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Eicosanoides derivados de lípidos

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  • 1. Prostaglandinas y leucotrienosSon autacoides derivados de lípidos de membranas (eicosanoides).Eicosanoides prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano.Los eicosanoides derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonosque contienen 3,4 o 5 dobles ligaduras; entre otros, tiene importanciaen seres humanos el ácido araquidónico (ácido 5,8,11,14 – eicosate-traenoico) 4 dobles ligaduras.COOH8 511 14
  • 2. El ácido araquidónico proviene del ácido linoleico de los alimentos o seingiere como parte de la dieta. Existe en grandes cantidades enaceites de pescado (ácido araquidónico). También procede del ácidoesterificado en lípidos celulares como fosfolípidos de la membranacelular.La biosíntesis de eicosanoides es regulada y surge en reacción aestímulos físicos, químicos y hormonales.La fosfolipasa A2 (activada por la proteína PLAP) libera o separa alácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana de las células(ejemplo: vasos sanguíneos).El ácido araquidónico también procede de la separación realizada por lafosfolipasa C al separarlo del diacilglicerol (en plaquetas).
  • 3. Pueden activar la biosíntesis de eicosanoides:hormonas, los autacoides y otras sustancias, al interactuar conreceptores de membranas (de células) que se acoplan a proteínasreguladoras G. (con activación de fosfolipasas A2 o C ) conliberación de ácido araquidónico.El ácido araquidónico libre puede ser oxigenado (2 vías) por: Ciclooxigenasa. Lipooxigenasa.Productos de vía ciclooxigenasa.Primero: PGG2 (endoperóxido cíclico).El PGG2 es convertido en PGH2 (endoperóxido cíclico).Los endoperóxidos cíclicos (PGG2 y PGH2) son productos cíclicosintermediarios quimicamente inestables.
  • 4. La PGH2 da origen a la formación de prostaglandinas fisiologicamenteactivas : PGD2, PGE2, PGF2alfa, PGI2 y al tromboxano A2 (TXA2).Las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico llevan elsubindice 2 y son los más importantes en los mamiferos.Existen 2 isoformas de la enzima ciclooxigenasa: COX- 1 y COX- 2. Laciclooxigenasa 1 se encuentra en casi todas las células. La COX- 2 esinducida por factores séricos, citocinas, factores de crecimiento. Estosefectos son inhibidos por la dexametasona (un glucocorticoide).El TXA2 tiene T½ de 30 seg. y se degrada a TXB2 (es estable peroinactivo).La PGI2 llamada prostaciclina tiene T½ de 3 min. es hidrolizado a suforma inactiva 6 – ceto – PGF1alfa.Los endoperóxidos ciclicos (PGG2 y PGH2) son sintetizados muchostejidos Ej. pulmón, bazo.
  • 5. FOSFOLIPIDOFOSFOLIPASA A 2 GLUCOCORTICOIDES MEPACRINACICLOOXIGENASA LIPOOXIGENASAACIDO ARAQUIDONICOAcidoHidroxiperoxi-eicosatetraenoico(HPETE)EndoperoxidosCiclicosPGG 2 PGH 2ProstraglandinasPGD 2PGB 2PGF 2aPGl 2TROMBOXANO( TXA 2 )LEUCOTRIENOSLTA 4LTB 4LTC 4LTD 4LTE 4AcidoHidroxieicosa –tetraenoico(HETE)IMIDAZOLSALICILATOSINDOMETACINAIBUPROFENO
  • 6. El tromboxano se sintetiza principalmente en plaquetas y la PGI2 encélulas del endotelio de vasos.Productos de la vía lipooxigenasa.Hay 2 subvías de la lipooxigenasa. La 5 – lipooxigenasa. La 12 – lipooxigenasa.Las lipooxigenasas convierten el ácido araquidónico en ácidos (HPETE)hidroxiperoxieicosatetraenoicos. A partir del HPETE se obtienen losácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE) y los leucotrienos (LTA4,LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4).Las plaquetas cuentan sólo con 12- lipooxigenasa y sintetizan12 – HPETE. Los leucocitos contienen 5 – lipooxigenasa y12 – lipooxigenasa sintetizan 5 – HPETE y 12 – HPETE.
  • 7. La 5 – lipooxigenasa es la enzima más importante porque permite lasíntesis de los leucotrienos (LT).La 5 – lipooxigenasa es activada por la proteína FLAP; al igual que lafosfolipasa A2 que es activada por la proteína PLAP; ambasproteínas se encuentran en las células. Al aumentar el calciointracelular estas enzimas se unen a las proteínas.Inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides Falso ácido o sustrato: el ácido 5,8,11,14 – eicosatetrainoicoCOOH4 triples ligaduras. El ácido araquidónico (4 dobles ligaduras). Fármacos= glucocorticoides (dexametasona) suprime a COX – 2.
  • 8. AINE (aspirina, indometacina, ibuprofeno) inhiben la COX – 1.prostaglandinas pero leucotrienos y TXA2.Zileutón inhibe la 5 – lipooxigenasa leucotrienos.Catabolísmo95% de PGE2 es inactivado durante su paso por la circulación pulmonar.La degradación de LTC4 se lleva a cabo en pulmones, riñones e hígado.Los metabolitos se excretan por la orina.Propiedades farmacológicas de los eicosanoidesPGE2 arteriolasSon vasodilatadores potentes esfinteres precapilaresvénulas poscapilares
  • 9. Sigue PGE2 PA y flujo sanguíneo en casi todos los organos (corazón,mesenterio y riñón). Inhibe la diferenciación de linfocitos B en plasmocitos (anticuerpos).Retraso respuesta humoral. Relaja el músculo de bronquios y traquea. En embarazadas incrementa el tono (aborta) uterino. En mujeres no embarazadas relajan las tiras de útero (a mitad delciclo menstrual) Contrae el músculo longitudinal que va de estómago hasta el colon(diarrea)(colico). Inhiben la secreción de ácido en estómago. Inhibe la resorción de agua inducida por la ADH (hormonaantidiurética) Causa secreción de renina. Produce fiebre y dolor. concentraciones= ACTH, H. de crecimiento, prolactina ygonadotropinas.
  • 10. PGD2 Es un vasodilatador (vasos: mesentéricos, coronario, y renal); perotambién es un vasoconstrlctor a nivel pulmonar. Contrae el músculo bronquial (broncoconstrictor) Causa secreción de renina.PGF2 alfa Constrictor potente de arterias y venas pulmonares. Contrae el músculo bronquial ( en asmáticos causan intensobroncoespasmo) Contrae músculo longitudinal y circular que va del estómago hasta elcolon. Produce constricción uterina; y en embarazadas incrementa el tonouterino. (la oxitocina es más potente). Contrae las tiras de músculo del útero en no embarazadas ( es mayorantes de menstruación).
  • 11. PGI2 : Prostaciclina. Vasodilatador= puede producir hipotensión profunda (I.V.), es 5 vecesmás potente que PGE2, no es inactivado en grado importante enpulmón. Ocasiona broncodilatación; antagoniza la broncoconstricción inducidapor otros agentes. Inhibe la agregación de plaquetas, tiene propiedadesantitrombógenas de la pared vascular intacta. (Salvador Moncada).La PGI2 se sintetiza en el endotelio vascular. Inhibe la secreción de ácido en estomago, estimulada por alimentos,histamina o gastrina. Causa secreción de renina.
  • 12. TXA2: Tromboxano A2. Es sintetizado por las plaquetas;aumenta la agregación plaquetaria. Vasoconstrictor potente. Contrae el músculo liso bronquial (broncoconstricción). También esproducido por los endoperóxidos cíclicos PGG2 y PGH2. Contrae el músculo liso del útero en no embarazadas. flujo sanguineo renal, filtrado glomerular.
  • 13. Leucotrienos Bronconstricción (LTC4, LTD4 y LTE4)más intensa que la histamina (potencia es1000 veces más).Estimula secreción de moco y edema.Los 3 leucotrienos se les denominó LRS – A (sustancia dereacción lenta de la anafilaxia). permeabilidad vascular (vasodilatación) pequeños vasos (vénulasposcapilares) edema e hipotensión arterial.LTC4 y LTD4 potencia 1000 veces más que histamina. Leucotrieno B4 produce hiperalgesia ( dolor). Leucotrienos generan potentes efectos contráctiles víagastro intestinal
  • 14. Receptores de prostaglandinas, TXA2 y leucotrienosLocalizan = plaquetas y músculo liso.Clasifican = según afinidad de las prostaglandina natural yson 5 tipos:DP (PGD)FP (PGF)IP (PGI2)TP (TXA2)EP (PGE)No se cuenta con antagonístas de receptores.+ estimulación.Veáse lamina- inhibición.Para los leucotrienos se han identificado 3receptores diferentes:Uno para LTB4, otro para LTC4, y el tercero paraLTD4/LTE4 (todos activan la fosfolipasa c).
  • 15. Sub tipo deSub tipo deReceptor PGReceptor PGAgregaciónAgregaciónPlaquetariaPlaquetariaTono deTono deMúsculo lisoMúsculo lisoAgonistaAgonistaNaturalNaturalSegundoSegundomensajeromensajeroDP - PGD2 CAMP ( )EP1+ PGE, PGF2/1 IP3/DAG/Ca2EP2- PGE cAMP ( )EP3 +/- + PGE cAMP ( / )FP+ PGF2a IP3/DAG/Ca2IP - - PGI2 (PGE) cAMP ( )TP no plaquetario+ TXA2, PGH2(PGD2, PGF2a )IP3/DAG/Ca2TP Plaquetario + TXA2, PGH2 IP3/DAG/Ca2DIVERSIDAD EN LOS RECEPTORES DE PROSTAGLANDINA (PG) QUEDIVERSIDAD EN LOS RECEPTORES DE PROSTAGLANDINA (PG) QUEMODIFICAN LA AGREGACION PLAQUETARIA U EL TONO MUSCULO LISOMODIFICAN LA AGREGACION PLAQUETARIA U EL TONO MUSCULO LISO
  • 16. Se ha estudiado los mecanísmos de acción de los prostanoides(prostaglandinas y TXA2).Al unirse el TXA2 a su receptor en plaquetas (célula blanco) produce elefecto de agregación ¿Cómo lo hace o que cambios ocurre dentrode la célula o en la célula misma?Los receptores se acoplan a los mecanísmos efectores en queintervienen las proteínas G.Intervienen los sistemas de segundo mensajero:1. Estimulación adenilciclasa (> acumulación AMPc)2. Inhibición adenilciclasa (< acumulación AMPc)3. Estimulación de fosfolipasa C (mayor formación de diacilgliceroles einositol 1,4,5 trifosfato: IP3 que ocasiona aumento de laconcentración de calcio citosólico).Luego procede la respuesta = agregación plaquetaria o inhibiciónen caso de PGI2.
  • 17. Todas las células del cuerpo forman eicosanoides. La aspirina es un antiagregante plaquetario al inhibir la formación deTXA2 (por inhibición de COX – 1).Útil enfermedades trombóticas Ej. Enf. Coronaria.como prevención secundaria. Las prostaglandinas facilitan la concepción durante la reproducción ytambién en el parto. Al estimular músculo liso útero, cuello ytrompas de falopio. El semen contiene alta concentración deprostaglandinas.Menstruación liberan prostaglandinas (contrae mm. liso)provoca (dismenorrea). Las prostaglandinas (E2 e I2) modular el tono vascular. Permitenconservar el flujo sanguíneo arterial en órganos vitales, alantagonizar los efectos de los vasoconstrictores (equilibrio o estadoestable)
  • 18.  En pulmones se liberan sustancias broncodilatadoras (PGE2) ybroncoconstrictoras (PGF2 alfa, TXA2, LTC4) que deben funcionar enequilibrio. Si se desarrolla una reacción inmunológica Ag – AC.de tipo alérgico; debe recurrirse a broncodilatadores (fármacos)debido a la ineficacia de = inhibidores de COX antagonístashistaminérgicos. A nivel renal modulan la corriente sanguínea. Intervienen en respuesta inflamatoria (E2 e I2) al formar edema y deinfiltración de leucocitos en la zona inflamada. Respuesta inmunitaria a través de LTB4 que es quimioatrayentepotente de PMN. Y estimula la salida de exudado plasmático.
  • 19. Aplicaciones terapéuticas Aborto terpeútico = PGE2 y PGF2alfa inducen trabajo de parto(mifepristona) ( dilatación cuello uterino). Citoprotección gástrica = misoprostol (cytotec). Suprime la secreciónácida (útil en ulceras gástricas) Isquemia = no se ha demostrado sus beneficios en humanos.(prostaglandinas) Almacenamiento y transfusión de plaquetas (PGE e I2) útiles como laheparina. Impotencia = PGE1 inyección intracarvernosa.
  • 20. Factor activador de plaquetas (PAF)El Paf es 1-0-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina
  • 21. La síntesis es estimulada por:1. Reacciones antígeno-anticuerpo2. Péptidos quimiotácticos3. Colágena y otros autacoides4. Autoestimulación por el pafSe estimula fosfolipasa A2 (también se obtiene ácidoaraquidónico especialmente en neutrófilos))La fosfolipasa A2 actúa en el precursor:1-0 alquil-2-acil-glicerofosfocolina lípidos demembranas.
  • 22. El PAF es sintetizadoPlaquetas, neutrófilos, monocitos, células cebadas, eosinófilos,células mesangiales y medulares de riñones y del endoteliovascular.Propiedades farmacológicas Es un vasodilatador potente, RPV y PA sistémica. Intensifica la permeabilidad vascular estimula la salida delíquido. ( es 1000 veces más potente que lahistamina y bradicinina). Es un estimulador potente de la agregación plaquetaria.(trombocitopenia) Activa agregación de PMN estimula adherencia deneutrófilos a células endoteliales (neutropenia). Es factor quimiotáctico de eosinófilos, neutrófilos ymonocitos. Estimula agregación de monocitos y desgranula loseosinofilos. La administración sistémica del pafleucopenia(neutropenia).
  • 23.  Liberación de leucotrienos, enzimas lisosomicas generaciónde su peróxido. Contrae músculo liso de vías, útero y pulmones (son anuladaspor inhibidores de la síntesis de prostaglandinasen especial las de útero). Hiperreactividad bronquial, secreción moco y líquido enbronquios/traquea por permeabilidad de vasospulmonares finos ( el líquido se acumula en mucosa ysubmucosa edema. Contrae el fondo del estómago y es un agente ulcerogenopotente. El PAF también estimula la liberación de prostaglandinasvasodilatadoras, que tiende antagonizar la vasoconstricciónrenal. El PAF corriente sanguínea en riñones, FG,volumen de orina y excreción de sodio (animales)
  • 24. Mecanismo de acción (PAF)Célula blancoMembrana celular, receptores vinculados a proteína G el cualactivan fosfolipasas C, D y A2 los cuales forman IP3,diacilglicerol, ácido araquidónico. Al aumentarIP3 (1,4,5-trifosfato de inositol) el Ca intracelular(citosólico); seguidamente aparecen los efectos descritos.La formación de ácido araquidónico se transforma en =PGs, TXA2 y LT (leucotrienos) (amplian los efectos) = comomediadores.El Paf actúa en células sin salir de ellas; ej. La adherencia deneutrofilos en el endotelio de los vasos sanguíneos (la célulaendotelial contiene PAF).Antagonístas de receptores : ginkgolido B aislado delGinkgobiloba (un árbol chino).
  • 25. Efectos fisiológicos y patológicos (PAF)A diferencia de los eicosanoiedes, el PAF es sintetizado enciertas células por estimu lación.La agregación plaquetaria puede formar trombos en el sistemavascular, (obstrucción al paso de la sangre el cual produceisquemia y necrosis).La hiperreactividad bronquial insuf. Resp. en asma.El PAF puede contribuir (amplificar) en el aparecimiento ymantenimiento del choque anafilactico.El PAF es elaborado por leucocitos y células cebadas y poseeefectos proinflamatorios; Ej. La inyecciónintradermica de PAF duplican los sintomas y signos deinflamación : Mayor permeabilidad vascular Hiperalgesia Edema Infiltración de neutrofilos

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