Antihistaminicos
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  • 1. Histamina, bradicinina y sus antagonístas.Histamina o beta-aminoetilimidazol es una moléculahidrófila compuesta de un anillo imidazol y un grupoamino unidos por dos grupos metileno.
  • 2. La histamina es un “autacoide”que contribuye a larespuesta inflamatoria.El término autacoide procede del griego autos, propioy akos, agente medicinal o remedio.El término histamina con base en la raíz griega histos,que significa tejido.Los autacoides son sustancias que se liberanlocalmente con una vida media breve y que tienen susefectos locales produciendo inflamación; en respuestaa ciertos estímulos como ser: lesiones, inmunitariosetc.Los autacoides poseen actividades fisiológicas yfarmacológicas diversas.
  • 3. La histamina posee funciones paracrinas en laregulación de la secreción de ácido gástrico y no es unahormona paracrina como la gástrina.La histamina (acción vasodepresora), intervienerespuesta alérgica inmediata, reguladora secreción ácidaen estómago, neurotransmisor del SNC.Actúa en 3 clases de receptores diferentes: H1, H2, H3.
  • 4. La histamina puede ser ingerida (contaminaciónbacteriana del pescado genera histamina) o formadapor bacterias de vías gastrointestinales.Es metabolizado en hígado y excretado a nivel renal(los metabolitos excretados tienen poca o nulaactividad) N- metilhistamina.N-metilhistamina MAO ácido N-metilimidazol acético.FuncionesInterviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata yalérgicas (piel, músculo de bronquios y vasos sanguineos)Interviene regulación de ácido gástrico.Como neurotransmisor en el SNC (hipotálamo) intensifica elestado de vigilia (H1).
  • 5. ¿Cómo se libera la histamina de las células? Cébadas, basófilos.
  • 6. ¿Cómo se libera la histamina de las células?1. Reacción antígeno anticuerpo (IgE)2. Daño tisular: mecánico, químico, eléctrico, etc.3. Se libera histamina por drogas: antibióticos (vancomicina),venenos, luz solar, medios de contraste etc.Reacción antígeno anticuerpoLa fracción FC se une al receptor de membrana de célulassensibilizadas (cebada) se activan tirosincinasas (LYN ySYK) y hay fosforilación de sustratos proteínicos; luego semetabolizan los fosfolípidos de inositol y se libera ión calciode reservas intracelulares (aumento del calcio citosólico) elcual desencadena extrusión (salida) de granulos secretorespor exocitosis. ( se libera histamina y toda una gama demediadores de la inflamación.
  • 7. La estimulación de los receptores IgE activa fosfolipasa C yla hidrólisis de los fosfolípidos de inositol, activa lafosfolipasa A2 liberando sustancias que se derivan delácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.Leucotrieno D4 (es un constrictor potente del musculoliso bronquial); también se liberan cininas. Las célulascebadas secretan diversos compuestos.Efectos de la respuesta alérgica:Hipotensión arterial.Formación de edema.Producción de moco bronquialHipersecreción de ácido clorhídrico.Constricción bronquial.
  • 8. signos y sintomasUrticaria (zona eritematosa pruriginosa en piel). Enepidermis prurito y en dermis dolor.Dermografismo.Hiperemia facial.Efectos gastrointestinales como úlcera péptica.Disnea, sibilancias, hiperreactividad bronquial(broncoespasmo).Disminución de la PA (signos de hipotensión) (shock)vasodil permeabilidad edema volumensanguíneo efectivo retorno venoso GC PA.La histamina intensifica el estado de vigilia. (H1)hipotálamo.Hiperproducción de HCl (H2).
  • 9. Vasodilatación = participan receptores H1 y H2Hiperpermeabilidad capilar = vasos finosVenillas poscapilares = edema.Respuesta triple = rubor, hiperemia y pápula.La influencia espasmógena de los receptores H1 predominan en elmúsculo bronquial .En sujetos normales el efecto es mínimo y en asmáticos el efecto esmayor.La histamina contrae mm liso en intestino (receptores H1)Y también contrae mm del corazón (arritmias) (receptores H1 y H2)
  • 10. Mecanismo de acciónCélulas blanco (tejidos) Ej. Músculo liso: vasos, bronquios.Los receptores H1 y H2 están acoplados fosfolipasa C ysu activación (histamina) forma IP3 (inositol 1,4,5trifosfato ) y diacilgliceroles a partir de la membranacelular; la IP3 ocasiona liberación rápida de iones decalcio desde el retículo endoplásmico.Los diacílgliceroles (y el calcio) activan la proteincinasa cEl calcio activa la proteincinasas que dependen delcalcio/calmodulina y también la fosfolipasa A2 en lacélula blanco, luego se genera la respuestacaracterística.Los H2 guardan relación con la estimulación de laadenilciclasa proteincinasa cAMP
  • 11. Antagonistas de los receptores H1Son inhibidores competitivos reversibles de interacción de lahistamina con los receptores H1.A semejanza de la histamina, muchos de los antagonístas dereceptores H1 contienen una fracción etilaminasustituida, a diferencia de la histamina queposee un anillo aromático, casi todos losantagonístas de receptores H1 tienen un grupo aminoterciario unido por una cadena de 2 o 3 átomos a 2sustitutivos aromáticosFormula general Ar = anillos aromáticos.X = átomo de C, N o ester.N =grupo amino terciario.
  • 12. Se dividen en varias familiasI. Fármacos de primera generación. Etanolaminas: prototipo difenhidraminaPoseen actvidad antimuscarinica. Sedación intensa.50% de pacientes muestran somnolencia. Pocosefectos gastrointestinales. Puede usarce encinetosis. Etilendiaminas: prototipo pirilaminaProduce somnolencia (sedación), son comunes losefectos adversos en vías gastrointestinales. Alquilaminas: clorfeniraminaen algunos presentan sedación y en otros no.
  • 13.  piperazinas:Clorciclizina = mas antiguo (menos somnolencia)Hidroxizina=alergias cutaneas,acción antipruriginosa.Ciclizina y meclizina = utilizado en cinetosis, también se usala prometazina y defenhidramina. Más eficaz =escopolamina.Fenotiazinas = prometazinaTienen actividad anticolinergica, genera efectos sedantes ysus congéneres tienen acción antiheméticas.
  • 14. Fármacos de segunda generaciónPiperidinasPrototipo = terfenadina incluyen además el astemisoly loratadina. Tiene pocos efectos adversos = no sesedantes. No tiene acciones anticolinergicas, ni enel SNC
  • 15. Aplicaciones terapéuticasRinitis alérgica = alivian los estornudos, rinorrea y elprurito de ojos.Urticaria aguda (prurito, dermatitis atópica) usaresteroides.Urticaria crónica (H1 y H2).No es efectivo en alergias TGI. Ni en resfrio comun porrinovirus (por su efecto secante).Conjuntivitis alérgica.En asma no son útiles.Insomnio = se usa como hipnótico por su efecto sedante.Cinetosis, vertigo.En anafilaxia y angioedema su uso es coadyuvante.
  • 16. Efectos indeseablesSedación = excepto con piperidinas ( terfenadina,loratadina, astemizol).Mareo, fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia,nerviosismo, temblores, nauseas, vomitos, molestiasepigástricas, estreñimiento o diarrea, aumento del apetito,sequedad de vías respiratorias, retención urinaria,taquicardia ventricular (arritmias).Antagonistas H2Cimetidina, ranitidina, famotidina etc. Inhiben secrecióngástrica de HCl.Antagonístas H3 : (R) – alfa metilhistamina, tioperamida.Se usan solo para fines experimentales.
  • 17. Bradicinina, calidina y sus antagonístasSíntesisFuncionesPropiedades farmacológicas: efectos en s. cardiovascular yrenal.Inhibidores de calicreína.Antagonístas de receptores.
  • 18. Bradicinina, calidina y sus antagonístasBradicinina (nonapéptido) son cininasCalidina (decapéptido) son autacoidesHígado sintetizan cininógenos, precursores de cininas.cininógenos: 1. bajo peso molecular (LMW)2. alto peso molecular (HMW)Los cininógenos son sustratos de Calicreina (proteína-enzima) queconvierte a cininas.Calicreína (tisular) se sintetiza: páncreas, glándulas salivales,SNC,aparato cardiovascular.Calicreína (plasmática) procede de la precalicreína sintetizahígado.
  • 19.  Existe relación producción de cininas y cascada decoagulación. Colágena activa factor XII (Hageman) El factor XII activado convierte precalicreinaplasmática en calicreina plasmática. Calicreína plasmática convierte cininógenos de altoP.M. (HMWK) en bradicinina y calidina. Calicreína tisular (nivel local) convierte cininógenosde alto PM (HMWK) en calidina y los cininógenos debajo PM (LMWK) también son convertidos encalidina. La calidina es convertida (cierta cantidad) enbradicinina por acción enzimática (aminopeptidasa)al liberar un residuo adicional de lisina (unaminoácido) en el extremo terminal amino.
  • 20. La bradicinina y calidina son convertidos en metabolitosmuy activos (des-Arg9 bradicinina y des-Arg10 calidina) ytambién se producen metabolitos inactivos (péptidosinactivos) por acción de la cininasa II (enzima:Ej. ACEenzima en pulmón; convertidora de angiotensina).Los metabolitos activos se obtienen al separar (des –desaminación) el residuo de arginina en la terminación delcarboxilo c.Hay receptores de cininas ( bradicinina y calidina)llamados B1 y B2 localizados en casi todos los tejidos.La bradicinina tiene mayor afinidad para el receptor B2 ymenos para el B1.La calidina tiene igual afinidad para los dos receptores B1 yB2.
  • 21. Bradicinina y calidina son agonístas de los receptores B1 yB2 (Ej. Encuentran vasos sanguíneos, músculo liso, pieletc.)Los metabolitos activos = des-Arg9 bradicininades-Arg10 calidinason agonístas solamente parareceptores B1 (potentes)Las cininas tienen una vida media de 15 segundos y son destruidos porcininasa I y II.Las cininas se unen a los receptores.Los receptores (B2) se acopla a proteínas G y activa a las fosfolipasas A2 yC. La activación de la fosfolipasa C inducida por cinina hace queaumente IP3 (y con ello el calcio citosólico) y el diacilglicerol (y conello IP3 = inositol 1,4,5-trifosfato. La actividad de proteincinasa c
  • 22. La estimulación de la fosfolipasa A2 libera ácidoaraquidónico de los fosfolípidos de la membrana (sesintetizan: prostaglandinas, leucotrienos, PAF.)Los receptores B1 en células de inflamación, comomacrófagos producen mediadores inflamatorios: IL-1(interleucina 1) y TNF-alfa ( factor alfa de necrosistumoral)También hay síntesis y liberación de óxido nítrico (NO); yotras sustancias mediadoras de la inflamación. (Ej.Serotonina).
  • 23. El proceso inflamatorioVasodilatación pequeños vasosOcurre = edema paso líquido intravascular alintersticio; por separación de las membranas limitantespara dejar al descubierto la membrana basal (ciertaseparación entre células endoteliales.mayor permeabilidad venillas poscapilares (vasos finos).Paso de líquido acompañado de células, proteínas. Lasproteínas (aumentan presión coloidosmótica) atraen agua.La presión hidrostática; permite paso de líquido.Dolor ocasionado por las cininas (algésicos) es ardoroso.la bradicinina estimula neuronas sensitivas primarias y seliberan neuropéptidos (sustancia P, neurocinina A y elpéptido producido por el gen de calcitonina)
  • 24. En el dolor agudo, los receptores B2 median la algesia porbradicinina .El dolor cronico por inflamación participan un mayornumero de receptores B1.Contracción musculo liso extravascular bronquiosBroncoconstricción (broncoespasmo), en personas asmáticasAl inhalar o por inyección I.V. de cininas.En sujetos normales no produce broncoespasmo.Los inhibidores de ACE (cininasa II enzima) enzimaconvertidora de angiotensina I a II en pulmón.Vasoconstrictor potente. Captopril, enalapril disminuyenla PA en hipertensos.
  • 25. Al inhibir las cininasas no se forman los metabolitosinactivos se acumula bradicinina y calidina,produciendose como efecto secundario tos,angioedema, urticaria.Se ha detectado concentraciones altas de cininas enprocesos inflamatorios cronicos y puede intervenir en:artritis reumatoide, gota, enteropatias inflamatorias, asma.Etc.Cininas son 10 veces más potentes que la histamina comovasodilatadores. Disminución resistencia periféricavascular PA (sistólica y diastólica)hipotensiónEfectos complementarios = histamina y óxido nítrico.Las cininas regulan el volumen y la composición de la orina.Inten sifican la corriente sanguínea y el transporte decloruro en el túbulo colector.
  • 26. Inhibidores de calicreína y cinina son proteínasplasmáticas endógenas = aprotininainhibidor de la esterasa C1alfa2 macroglobulinaAntagonístas de receptores HOE 140Win64338 finesexperimen-tales.No se dispone para administrar en seres humanos.