UNIVERSIDAD CENTRAL DEL          ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÈDICAS                      2013     ESCUELA DE MEDICINASÍN...
ContenidoINTRODUCCION .......................................................................................................
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ................................................................................................ 3...
TRATAMIENTO..................................................................................................................
INTRODUCCIÓNLas   anomalías      cromosómicas    están   presentes   en   muchasenfermedades hereditarias, siendo también ...
material genético se conserva en el cromosoma alterado, laalteración es equilibrada, mientras que si se gana o pierde mate...
OBJETIVOSGENERALEl objetivo general de este trabajo ha sido realizar una revisión de ladiferentes clases de alteraciones c...
MARCO TEÒRICO                         LOS CROMOSOMASGENERALIDADES:Los cromosomas son las estructuras del núcleo celular do...
genética, algunos beneficiosos para la supervivencia de la especie yotros con efecto negativo para el nuevo ser. (10)Los c...
sexo del individuo. Para citar el cariotipo de un individuo se indicaprimero el número total de cromosomas y seguidamente ...
Los cromosomas acrocéntricos humanos tienen satélites unidos porun tallo, excepto el Y. Ellos son los cromosomas 13, 14, 1...
Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tinción standard conGiemsa    que   no   permitía   reconocer    a   cada    c...
Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrómero yhacia los telómeros. El centrómero no constituye una banda....
A los 25 años de edad, un 5-10% de la población presentapatologías donde el factor genético tiene un importante papel. Est...
Es probable que debamos abordar la enfermedad humana de basegenética como un continuo entre los patrones mendelianos y los...
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Las tetraploidías = 92 cromosomas son menos frecuentes.En las aneuploidías, existe un número de cromosomas que no esmúltip...
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La frecuencia en la población general es de 1 cada 500. Losportadores de las mismas son, en la mayoría de los casos, sujet...
muy elevado de hijos afectos porque los no viables acabarán enabortos. (15)InversionesSe producen dos roturas en un mismo ...
repercusiones clínicas, desde ser incompatible con el nacimiento atérmino en casos de deleciones muy 546 grandes hasta nac...
síndromes de Prader-Willi y Angelman (deleción 15q11-q13), elsíndrome de Smith-Magenis (deleción 17p11.2), el síndrome deR...
en la segregación meiótica (50% con deleción o duplicación, noambas).DuplicacionesPresencia de material cromosómico extra ...
El riesgo de efecto deletéreo viene marcado por la presencia deeucromatina (material cromosómico que contiene genes con ef...
isocromosoma que contiene dos brazos largos del cromosoma X:46,X,i(Xq) responsable de un 15-20% de los casos de síndrome d...
EL BANDEO CROMOSÓMICOCon la técnica convencional de tinción con Giemsa los cromosomasse tiñen intensamente y en forma homo...
Los estudios cromosómicos, cuya representación visual enmetafase se denomina cariotipo, son importantes para el pediatra,p...
corresponde al año 1995. El código ISCN escribe primero el númerode cromosomas del individuo, seguido por sus cromosomasse...
SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMASSINDROME DE DOWNINTRODUCCIÒNEl síndrome de Down es una discapacidad del desa...
Mosaiquismo. Es la menos común y sucede cuando las personastienen algunas células con un cromosoma 21 adicional y otras co...
Entre las principales tenemos:     Ojos inclinados hacia arriba     Macroglosia     Cardiopatías     Hipoacusia     Sublux...
No hay manera de predecir el desarrollo mental de un niño consíndrome de Down en función de sus características físicas. (...
Una vez que a los padres se les ha confirmado el diagnóstico,     los padres deben ser dirigidos a un programa de desarrol...
No se ha identificado una región cromosómica única, crítica,responsable del síndrome. Parece que es necesaria la duplicaci...
– Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/óinguinal, espacio intermamilar aumentado, onfalocele– Urogenita...
DIAGNÓSTICODemostración,     en     el   estudio    citogenético,     de   trisomía   delcromosoma 18 (22)DIAGNÓSTICO DIFE...
EVOLUCIÓNMortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suelesobrevivir más tiempo (La tasa de mortalidad en ...
INFORMACIÓN A LOS PADRESLa trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otraparte normales. En estos casos el ...
materna y paterna media están algo incrementadas (31,3 y33,7años respectivamente).Aproximadamenteun20%de casos sedeben a t...
Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto almasculino.CLÍNICALos recién nacidos con síndrome de Patau mu...
Los hallazgos clínicos más frecuentes son las anomalías de lasestructuras de la línea media, que incluyen holoprosencefali...
Los individuos con la traslocación t(13q14) presentan una narizlarga, con un labio superior pequeño, retromicrognatia, cli...
(que se distingue por la presencia de malformaciones renales yencefalocele) y el síndrome de PallisterHall. La forma sever...
RIESGO DE RECURRENCIA.CONSEJO GENÉTICOEs bajo y se sitúa por debajo del 1% en los casos de trisomía 13regular. En los paci...
SINDROME DE KLINEFELTERCONCEPTOEl síndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismomasculino debido a esclerohial...
CLÍNICAAunque existe una gran variabilidad clínica en las aneuploidías delos cromosomas sexuales, existen unas característ...
Sin embargo en los últimos años muchos casos se diagnosticanprenatalmente.El diagnóstico definitivo lo dará el estudio de ...
también puede adoptar una distribución femenina sobre todo a nivelde las caderas, y pueden presentar ginecomastia. La acti...
Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden tener untemblor intencional.SISTEMA VENOSOLa enfermedad varicosa y las ...
testicular (pero no la función) y el aumento de la masa muscularsiendo el resultado una apariencia más masculina. (42)Ello...
FENOTIPO-CLÍNICALa mayoría de los pediatras están familiarizados con lascaracterísticas clínicas clásicas del ST, por lo q...
de el periodo de la infancia a la niñez, es muy característico la tallabaja, motivo por el que en toda niña con talla cort...
DIAGNÓSTICOEl diagnóstico se sospecha por las diversas características clínicasque hemos descrito anteriormente. Cuando se...
1. Examen de los pulsos periféricos y toma de TA. No debemosolvidar que la hipertensión se presenta en el ST y debendescar...
SEGUIMIENTOEl seguimiento de los pacientes será diferente dependiendo de laedad    de    las   pacientes    con    S.deTur...
Valoración cardiaca completa incluyendo ecocardiografía. Profilaxisde endocarditis bacteriana si existe una cardiopatía co...
a) Información a los padres: vigilancia del crecimiento y desarrollo,de la dieta para prevenirla obesidad. Es importante e...
• Valoración anual de la audición.• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil si existepatología.• Estudio ...
• Estudio de función tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.• Valoración de posible mal oclusión dental.• Descarta...
• Descartar anomalías de columna vertebral sobre todo escoliosis.• Seguimiento de la adaptación escolar y de comportamient...
SNURF-SNRPN, gen complejo, forma parte del centro regulador dela impronta. Dentro de la unidad de trascripción se han iden...
Se observa en el 70-75% de los pacientes SPW. Implica la perdidaen el cromosoma 15 paterno de un fragmento de ADN de 4Mb q...
4. Reorganización cromosómica de la región 15q11-q13. Seobserva en <1%, el riesgo de recurrencia se estima en un 5-50%,en ...
maternos (disomía uniparental) o porque el paterno presentametilación, es decir, ambos alelos presentan impronta materna(d...
• Se ha descrito un coeficiente intelectual ligeramente más bajo enel grupo con deleción respecto al grupo con disomía uni...
– Mutación de la impronta.– Mutación del gen UBE3A.Existe un quinto grupo de pacientes que presenta una clínica de SAen el...
clínica derivada de la implicación de los mismos genes, aunqueexisten variaciones sutiles relacionadas con el tipo de defe...
Respecto a la correlación genotipo-fenotipo descrita, coincidimos enla presentación grave de los casos de deleciones. Tres...
Síndromes genéticos asociados a los cromosomas
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  1. 1. UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS MÈDICAS 2013 ESCUELA DE MEDICINASÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS IRM. LIN TOALOMBO MOREJÒN TUTOR: Dr. Ramiro Silva 25/03/2013
  2. 2. ContenidoINTRODUCCION ............................................................................................................................. 4OBJETIVOS ..................................................................................................................................... 6 GENERAL.................................................................................................................................... 6 ESPECÌFICOS .............................................................................................................................. 6MARCO TEÒRICO ........................................................................................................................... 7LOS CROMOSOMAS....................................................................................................................... 7 MORFOLOGÍA DE LOS CROMOSOMAS...................................................................................... 9 LOS GRUPOS CROMOSÓMICOS............................................................................................... 10 LA NOMENCLATURA CROMOSÓMICA INTERNACIONAL......................................................... 11CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES GENÉTICAS .................................................................... 12 GENERALIDADES...................................................................................................................... 12 CLASIFICACIÓN ........................................................................................................................ 15 Translocaciones ................................................................................................................... 18 Inversiones .......................................................................................................................... 20 Deleciones ........................................................................................................................... 20 Inserciones .......................................................................................................................... 22 Duplicaciones ...................................................................................................................... 23 Cromosomas en anillo ......................................................................................................... 23 Cromosomas marcadores ................................................................................................... 23 Isocromosomas ................................................................................................................... 24TÉCNICAS DIAGNÒSTICAS ........................................................................................................... 25 EL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIAL ................................................. 25 EL BANDEO CROMOSÓMICO................................................................................................... 26SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMAS ..................................................... 29 SINDROME DE DOWN ............................................................................................................. 29 INTRODUCCIÒN ................................................................................................................... 29 CAUSAS Y FACTORES DE RIESGO ......................................................................................... 29 CARACTERÌSTICAS FENOTÌPICAS ......................................................................................... 30 SINDROME de EDWARDS ........................................................................................................ 33 CONCEPTO ........................................................................................................................... 33 ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 33 CLÍNICA ................................................................................................................................ 34 DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 36 1
  3. 3. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ................................................................................................ 36 EVOLUCIÓN ......................................................................................................................... 37SÍNDROME DE PATAU ............................................................................................................. 38 CONCEPTO ........................................................................................................................... 38 ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 38 HISTORIAPRENATAL ............................................................................................................ 39 PREVALENCIA ...................................................................................................................... 39 CLÍNICA ................................................................................................................................ 40 DIAGNÓSTICODIFERENCIAL ................................................................................................. 42 PRONÓSTICO ....................................................................................................................... 43 RIESGO DE RECURRENCIA. .................................................................................................. 44 TRATAMIENTO..................................................................................................................... 44SINDROME DE KLINEFELTER .................................................................................................... 45 CONCEPTO ........................................................................................................................... 45 ETIOLOGÍA ........................................................................................................................... 45 CLÍNICA ................................................................................................................................ 46 DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 46 RECURRENCIA...................................................................................................................... 47 SEGUIMIENTO ..................................................................................................................... 47 TRATAMIENTO..................................................................................................................... 49SÍNDROME DE TURNER ........................................................................................................... 50 DEFINICIÓN.......................................................................................................................... 50 PREVALENCIA ...................................................................................................................... 50 FENOTIPO-CLÍNICA .............................................................................................................. 51 DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 53 TRATAMIENTO..................................................................................................................... 53 SEGUIMIENTO ..................................................................................................................... 55SÍNDROMEDEPRADER-WILLI ................................................................................................... 60 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 60 MECANISMOS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICO .............................................................. 61 PROTOCOLO DIAGNÓSTICO ................................................................................................ 63 CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPO .................................................................................. 64SÍNDROME DE ANGELMAN ..................................................................................................... 65 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 65 2
  4. 4. TRATAMIENTO..................................................................................................................... 71 SÍNDROME DE SMITH-MAGENIS ............................................................................................. 72 INTRODUCCIÓN ....................................................................................................................... 72 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ................................................................................................ 73 DIAGNÓSTICO ...................................................................................................................... 76 MANEJO Y TRATAMIENTO ................................................................................................... 79 SÍNDROME DE WILLIAMS ........................................................................................................ 82 INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 82 Epidemiología ...................................................................................................................... 82 Clínica .................................................................................................................................. 83 Consejo genético ................................................................................................................. 89 Correlaciones entre genotipo y fenotipo ............................................................................ 90 Diagnóstico .......................................................................................................................... 91 PAUTADE SEGUIMIENTO ..................................................................................................... 92CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 99BIBLIOGRAFÌA ............................................................................................................................ 101 3
  5. 5. INTRODUCCIÓNLas anomalías cromosómicas están presentes en muchasenfermedades hereditarias, siendo también causa de retraso mentaly de pérdidas gestacionales.Dichas anomalías cromosómicas se encuentran en el 0.3-1% de losnacidos vivos, en el 50% de los abortos espontáneos del primertrimestre, y en el 20% de segundo trimestre. (1)Aunque a mitad del siglo XVIII ya era posible visualizar almicroscopio los cromosomas, no fue hasta 1950, que las nuevastécnicas de cultivo, mejoró su visualización al conseguir su máximacondensación y separación. Todo ello permitió la elaboración decariotipos y por lo tanto la detención de alteraciones numéricas yestructurales. Si bien algunas alteraciones numéricas no pasabaninadvertidas, muchas anomalías estructurales comoreorganizaciones equilibradas y pequeñas deleciones pasabaninadvertidas. (11)Cualquier alteración en el número y/o en la morfología de loscromosomas constituye una alteración cromosómica.Cuando existen uno o más juegos de cromosomas completos, sehabla de euplodía (triploidía, tetraploidía y en general poliploidía).En el caso de existir un defecto de cromosomas, se habla demonosomía. Si el defecto o exceso es de cromosomas incompletos,se habla de aneuploidias. Las alteraciones estructurales se refierena cambios en la forma y/o tamaño de un cromosoma. Cuando el 4
  6. 6. material genético se conserva en el cromosoma alterado, laalteración es equilibrada, mientras que si se gana o pierde materialgenético, la alteración es desequilibrada. Son la consecuencia de larotura y uniones anómalas de los cromosomas bajo la influencia deagentes externos que la célula no puede reparar. Las alteracionesestructurales básicas son las roturas que ocasionan bien laformación de una delección (cromosoma al que le falta unfragmento) o de un fragmento sin centrómero. Casi la mitad de lasalteraciones cromosómicas que se encuentran en el recién nacidoson la presencia de un cromosoma extra (aneuploidía) ya que lasmonosomías totales son incompatibles con la vida. Las trisomíasconstituyen la anomalía cromosómica más frecuente y, dentro deestas, las más conocidas son la trisomía 21(síndrome de Down), latrisomía 18 (síndrome de Edwards) y la trisomía 13 (síndrome dePatau). Solo los niños con síndrome de Down sobreviven hasta laedad adulta, mientras que los que tienen trisomías 18 y 13 muerenpor lo general antes del primer año. (3,4,5)Los efectos de estas alteraciones se estudian a diario en diferenteslaboratorios del mundo con el fin de encontrar la solución a esosdefectos y brindar una mejor calidad de vida a aquellos individuosque se ven afectados por las diferentes enfermedades.Uno de las más grandes investigaciones que se han llevado a cabofue la del PROYECTO GENOMA hace mas de dos años en el quedescifraban cada uno de los cromosomas humanos y los síndromeso enfermedades que causaban en caso de presentar una anomalía. 5
  7. 7. OBJETIVOSGENERALEl objetivo general de este trabajo ha sido realizar una revisión de ladiferentes clases de alteraciones cromosómicas y su incidencia enla formación de síndromes clínicos, para ello ha sido necesario:ESPECÌFICOSRepasar las estructura normal y luego las alteraciones de loscromosomas.Clasificar los diferentes tipos de alteraciones en los cromosomas.Realizar una breve revisión de los métodos utilizados para eldiagnóstico, de dichas alteraciones.Estudiar los diferentes síndromes que provocan las alteraciones delos cromosomas. 6
  8. 8. MARCO TEÒRICO LOS CROMOSOMASGENERALIDADES:Los cromosomas son las estructuras del núcleo celular donde seencuentra la gran mayoría de nuestro ácido desoxirribonucleico(ADN). En ellos reside la información genética que se transmite degeneración en generación. Este ADN está formado por6.000.000.000 de pares de bases nucleotídicas que se empaquetany condensan para formar los cromosomas, visibles al microscopioen la fase de división celular. (5)La especie humana tiene 23 pares de cromosomas, haciendo unnúmero total de 46 cromosomas en cada célula diploide; losmiembros del mismo par de cromosomas se llaman homólogos ycada miembro del par es heredado habitualmente de uno de losprogenitores.Los primeros 22 pares de cromosomas se denominan autosomas yse numeran del 1 al 22 en orden decreciente de longitud, los del par23 se denominan sexuales y se representan X e Y. Las mujeresposeen habitualmente dos cromosomas X en este par, y losvarones un cromosoma X y otro Y. La división celular que seproduce para originar células sexuales se denomina meiosis; enella, una célula diploide (46 cromosomas) se divide para formarcélulas haploides (23 cromosomas) que, al unirse con la célulasexual del otro progenitor, darán lugar a un nuevo ser diploide.Durante la meiosis, se producen fenómenos de recombinación 7
  9. 9. genética, algunos beneficiosos para la supervivencia de la especie yotros con efecto negativo para el nuevo ser. (10)Los cromosomas son las estructuras en que se organiza lacromatina nuclear y que tienen una expresión dinámica en lasdistintas fases del ciclo celular. En la mitosis estas estructurascomienzan un proceso de compactación que alcanza su máximonivel en la metafase. Los cromosomas se tiñen fácilmente cuandoestán condensados y pueden ser individualizados con elmicroscopio óptico. Cada cromosoma contiene una molécula deADN lineal asociado a distintas proteínas y el contenido de geneses variable aunque está en relación con su tamaño. Por eso,cualquier alteración en el número o la estructura de los cromosomaspuede ser causa de enfermedades. Para la detección de estasalteraciones se desarrollaron numerosas técnicas y todas ellasrequieren de un observador entrenado que las interprete. Lacitogenética es la rama de la biología que se encarga del estudio delos cromosomas y sus anomalías. (10,12)Los humanos tenemos un número total de 46 cromosomas y estenúmero varía según las especies. Los 46 cromosomas estánconstituidos por 23 pares de homólogos y cada miembro del parproviene de un progenitor. El cariotipo es la constitucióncromosómica de un individuo y es un estudio de rutina en genéticamédica. Los cariotipos se pueden informar presentando todos lospares cromosómicos ordenados de acuerdo a su tamaño, que en unprincipio eran recortados de la fotografía de una metafase, y ahorase pueden hacer con analizadores automáticos. De los 23 pares, elpar de cromosomas sexuales se señala por separado para indicar el 8
  10. 10. sexo del individuo. Para citar el cariotipo de un individuo se indicaprimero el número total de cromosomas y seguidamente loscomponentes del par sexual precedido de una coma. Así, elcariotipo normal de un varón se escribe 46,XY y el de una mujer46,XX. Las anomalías cromosómicas son una causa másimportante de abortos espontáneos, retardo mental ymalformaciones. (8,9)MORFOLOGÍA DE LOS CROMOSOMASEL CROMOSOMA METAFÁSICOTodos los cromosomas alcanzan en la metafase su máximo gradode organización, ordenamiento y compactación. Cada cromosomametafásico está constituido por dos cromátides unidas por elcentrómero. Este centrómero o constricción primaria divide alcromosoma en dos brazos que se designan p (petit) para el brazocorto y q para el brazo largo. De esa manera, por ejemplo, 7p es elbrazo corto del cromosoma 7 e Yq es el brazo largo del cromosomaY. (7) La posición del centrómero permite clasificar a loscromosomas en tres tipos principales:Metacéntricos: cuando el centrómero es más o menos central y losbrazos son de aproximadamente igual longitud.Submetacéntricos: cuando el centrómero está alejado del centro ylos brazos son desiguales.Acrocéntricos: cuando el centrómero está cerca de uno de losextremos y uno de los brazos es muy corto. 4 9
  11. 11. Los cromosomas acrocéntricos humanos tienen satélites unidos porun tallo, excepto el Y. Ellos son los cromosomas 13, 14, 15, 21 y 22y dichos satélites están constituidos por heterocromatina.Fig. 1: Morfología de tres tipos principales de cromosomashumanos..LOS GRUPOS CROMOSÓMICOSExisten 24 cromosomas humanos distintos: los 22 autosomas, el Xy el Y. Estos se pueden clasificar en 7 grupos, A, B, C, D, E, F y G,de acuerdo a su morfología y su tamaño de mayor a menor. 10
  12. 12. Estos grupos se conformaron de acuerdo a la tinción standard conGiemsa que no permitía reconocer a cada cromosomaindividualmente y solo su pertenencia a un grupo. (12)De todos modos, sigue siendo de utilidad para denominarlos porgrupos cuando hay dificultades con el bandeo.Tabla 1: Los 7 grupos de cromosomas.LA NOMENCLATURA CROMOSÓMICA INTERNACIONALLa terminología básica para el bandeo cromosómico se establecióen París en 1971 y diseñó en primer ideograma con las bandastípicas de cada cromosoma a distintos niveles de resolución. Ensucesivas reuniones internacionales se fueron actualizando loscriterios de la nomenclatura cromosómica. La última fue en 1995 yel informe se conoce como International System for HumanCytogenetic Nomenclature (ISCN). 11
  13. 13. Las regiones y las bandas se enumeran a partir del centrómero yhacia los telómeros. El centrómero no constituye una banda. (6,7)Tabla 2: Algunas abreviaturas de la nomenclatura cromosómica CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES GENÉTICASGENERALIDADESUn 2-3% de los recién nacidos tienen una alteración genética quepuede ocasionar discapacidad, retraso mental y, en ocasiones, unamuerte precoz; aunque, en los últimos años, este porcentaje hadisminuido en relación con el diagnóstico prenatal y las leyes deinterrupción de la gestación. Las anomalías genéticas representanentre un 10-30% de los ingresos hospitalarios pediátricos con unaestancia superior a la media, son responsables de un 40-50% de lamortalidad infantil, del 50% de la ceguera y sordera infantiles y demás del 50% del retraso mental. (13) 12
  14. 14. A los 25 años de edad, un 5-10% de la población presentapatologías donde el factor genético tiene un importante papel. Estascifras incluso están subestimadas si tenemos en cuenta que no serealiza el despistaje en toda la población de estos defectos, que hayalteraciones genéticas oligosintomáticas o asintomáticas nodiagnosticadas y que en esta cifra no incluimos la etiología genéticade las pérdidas fetales ni la contribución a las enfermedadesfrecuentes del adulto, como el cáncer, la insuficiencia cardiacacongestiva y la diabetes mellitus. Por lo tanto, una proporción muyimportante de la población puede verse afectada por unaenfermedad con componente genético.Los avances técnicos y conceptuales en Genética han permitido laidentificación de un número muy extenso de genes implicados enenfermedades humanas, así como un mejor conocimiento de subase molecular, que está cambiando nuestra percepción de losmecanismos de transmisión. (7)Esto ha permitido un gran progreso en la práctica médica,especialmente en el diagnóstico, tratamiento, asesoramientogenético y cribaje de individuos con riesgo de padecerenfermedades genéticas.Actualmente, los pediatras, al igual que otros especialistas médicos,debemos estar familiarizados con las enfermedades de basegenética para, no sólo orientar el diagnóstico, si no se ha realizadotodavía, y el cuidado del niño, sino también para asesorar a lafamilia sobre la historia natural del defecto, las posibilidades derecurrencia en futuras gestaciones y en otros familiares y losmétodos que existen para su diagnóstico prenatal. 13
  15. 15. Es probable que debamos abordar la enfermedad humana de basegenética como un continuo entre los patrones mendelianos y lospatrones poligénicosvo multifactoriales y no como patrones estancoindependientes, aunque desde un punto de vista didácticomantengamos la clasificación de estas enfermedades en tresgrandes grupos: cromosómicas, monogénicas y multifactoriales; lasmonogénicas, a su vez, se subdividen, según el modo de herencia,en mendelianas y no mendelianas. (13)Todos estos grupos pueden manifestarse clínicamente en diferentesmomentos, tanto prenatales como postnatales. Las anomalíascromosómicas están en un extremo del espectro, con manifestaciónprenatal que continúa postnatalmente. El otro extremo del espectrocorresponde a las enfermedades de origen multifactorial donde muypocas de ellas tienen manifestación prenatal, como ejemplo, lafisura labiopalatina, y la mayoría debutan clínicamente a lo largo dela vida, muy frecuentemente en la edad adulta, por ejemplo lahipertensión arterial y la diabetes mellitus tipo 2. Las monogénicastienen una edad de manifestación intermedia, con un pico pocodespués del nacimiento y primeros años de la vida; pensemos,como ejemplo, en las enfermedades metabólicas congénitas ymuchos patrones malformativos.Hay un cuarto grupo de anomalías genéticas que no estánpresentes desde la concepción y son las adquiridas por las célulassomáticas en el curso de los millones de mitosis que tienen lugardurante nuestras vidas. Estas anomalías tienen un papel muyimportante en el desarrollo del cáncer, así como en la mayor 14
  16. 16. incidencia de ciertas enfermedades con la edad y en el propioenvejecimiento.CLASIFICACIÓNLas anomalías cromosómicas se clasifican en numéricas, queafectan al número de cromosomas, y estructurales, que afectan a laestructura, manteniendo el número global de 46. Ambas puedenafectar a todas las células corporales debido a anomalía en lascélulas sexuales previa a la fertilización, o en mosaico, originadaposteriormente, con líneas celulares afectas y otras no; laproporción del mosaicismo y los tejidos afectados determinarán laexpresión clínica del defecto.Las anomalías numéricas se subdividen en poliploidías yaneuploidías; en las poliploidías, las células contienen un juego/sextra de cromosomas, múltiplo de 23. La más común es la triploidía= 69 cromosomas, presente en aproximadamente 1 de cada 10.000recién nacidos vivos y mucho más frecuente en las pérdidasgestacionales, pues está presente en el 1-3% de todas lasconcepciones y representa aproximadamente el 15% del total de lasanomalías cromosómicas observadas en abortos y también enmolas. Aunque el objeto de esta revisión de clasificación no esdescribir los patrones fenotípicos correspondientes a las diferentesanomalías genéticas, sí comentar que las tripoidías sonincompatibles con supervivencias largas, ocurren de formaesporádica y en la mayoría de los casos es debido a la fertilizaciónde un óvulo haploide por dos espermatozoides haploides. (12) 15
  17. 17. Las tetraploidías = 92 cromosomas son menos frecuentes.En las aneuploidías, existe un número de cromosomas que no esmúltiplo del número haploide de cromosomas = 23, esta ganancia opérdida de cromosomas puede suceder tanto en los autosomascomo en los cromosomas sexuales. La adición de un únicocromosoma se llama trisomía y la pérdida de un único cromosoma,monosomía.Por lo tanto, una célula con trisomía 18 se caracteriza por tener 47cromosomas, incluyendo tres copias del cromosoma 18; una célulacon monosomía 6 tendría 45 cromosomas con sólo una copia delcromosoma 6. La causa más frecuente de aneuploidía es la nodisyunción meiótica; son muy frecuentes en los abortosespontáneos. Sólo la ganancia de unos pocos cromosomasespecíficos, la más frecuente la trisomía 21, o de los cromosomassexuales es compatible con la vida. (15)La única monosomía viable sin ser en mosaico es la pérdida de uncromosoma sexual, dando lugar a un individuo con 44 autosomas yun cromosoma X. Este hecho confirma una regla genética válida, nosólo para este tipo de anomalías, y es que se tolera mejor el excesoque el defecto de material genético.Las aneuploidías de los cromosomas sexuales tienenconsecuencias menos graves que las de los autosomas, siendo sufrecuencia mayor en los recién nacidos vivos, aproximadamente 1de cada 400 varones y 1 de cada 650 mujeres y, a excepción de lamonosomía completa del X que en ocasiones es letal, originandoabortos frecuentes, el resto es compatible con la vida. De ellas, las 16
  18. 18. más frecuentes son la referida monosomía X con una frecuencia de1/2.500-5.000 nacidos vivos, aunque sólo aproximadamente el 50%de los casos son monosomías completas; la trisomía X (47,XXX),con una frecuencia de 1/1.000 mujeres, que produce pocarepercusión clínica con frecuente infertilidad, y los cariotipos47,XXY, y 47,XYY con una frecuencia cada uno de ellos deaproximadamente 1/1.000 varones.Las alteraciones numéricas generalmente tienen un origenespontáneo y su riesgo de recurrencia es mínimo.El riesgo de tener un recién nacido con trisomía aumenta con laedad materna aunque no todas las aneuploidías se asocian con laedad materna; la causa más frecuente de monosomía X es lapérdida del cromosoma X paterno y ocurre en el 1% de lasconcepciones, aunque el 97- 98% acaban en pérdidas fetales.Durante la formación de los gametos pueden ocurrir, no sóloganancias o pérdidas de cromosomas completos, sino que puedenproducirse roturas con un subsiguiente reordenamiento en unaconfiguración diferente con pérdida(s) o duplicación de partes delcromosoma o alteración de su disposición. Estas alteracionesestructurales pueden presentarse de forma balanceada, elreordenamiento se produce sin pérdida o ganancia de materialgenético, o no balanceada, donde el reordenamiento origina unaganancia o pérdida de material cromosómico. (12,13,14)Los reordenamientos balanceados generalmente no producenrepercusión clínica, excepto los pocos casos donde los puntos derotura afectan a un gen funcional importante; sin embargo, los 17
  19. 19. portadores sanos de estos reordenamientos balanceados tienenfrecuentemente un riesgo elevado de producir gametos nobalanceados con consecuencias clínicas en su descendencia.Las anomalías estructurales pueden aparecer espontáneamente, denovo, o ser heredadas.Las anomalías cromosómicas estructurales más frecuentes son:translocaciones, inversiones, deleciones, inserciones, uplicaciones,cromosomas en anillo, cromosomas marcadores e isocromosomas.TranslocacionesSe producen por intercambio de material entre dos cromosomas nohomólogos. En las recíprocas se producen roturas en doscromosomas con intercambio mutuo de los fragmentos, dando lugara dos cromosomas resultantes llamados derivados. 18
  20. 20. La frecuencia en la población general es de 1 cada 500. Losportadores de las mismas son, en la mayoría de los casos, sujetossanos, sobre todo si son heredadas y los progenitores son sanos.Es importante este dato para el asesoramiento genético, cuandoson de novo el riesgo debemos estimarlo en 2-3 veces elpoblacional, esto es debido a la posibilidad de la existencia depérdidas o ganancias submicroscópicas no detectables en elcariotipo, a un posible mosaicismo o a un punto de roturaintragénico.El riesgo de las translocaciones recíprocas balanceadas es para ladescendencia por su comportamiento en la segregación meiótica,pudiendo originar gametos no balanceados con consecuencias depérdidas fetales o niños con anomalías múltiples.La translocación robertsoniana es un tipo especial de translocaciónrecíproca donde los puntos de rotura cromosómicos están situadosen o cerca de los centrómeros de dos cromosomas acrocéntricoscon la fusión subsiguiente de sus brazos largos; la pérdida de losbrazos cortos acrocéntricos no tiene significado clínico por nolocalizarse ahí material génico esencial. Se trata, pues, de unreordenamiento balanceado, aunque el número de cromosomas deestos individuos es 45; su incidencia en la población general es1/1.000. Como en las translocaciones recíprocas, el riesgo está enla segregación meiótica, con formación de gametos nobalanceados, con un porcentaje muy alto de monosomías ytrisomías cromosómicas que, en el caso de afectar a cromosomascon trisomías viables como, por ejemplo, el 21, suponen un riesgo 19
  21. 21. muy elevado de hijos afectos porque los no viables acabarán enabortos. (15)InversionesSe producen dos roturas en un mismo cromosoma con reinserciónen su lugar original pero en sentido inverso. Si el segmento afecta alcentrómero se denomina pericéntrica, si sólo afecta a un brazocromosómico, paracéntrica. Son reordenamientos balanceados queraramente originan problemas a los portadores a no ser que uno delos puntos de rotura haya originado la disrupción de un genimportante funcionalmente. Existe una inversión pericéntrica delcromosoma 9, frecuente en la población, que es una varianteestructural común o polimorfismo sin importancia funcional. Sinembargo, otras inversiones pueden dar lugar a disbalances en ladescendencia, con consecuencias clínicas importantes debido a lossobrecruzamientos meióticos dentro de los segmentos invertidoscon posible duplicación o pérdida de material en los cromosomasrecombinantes. El riesgo se puede estimar en un 5-10% de tener unniño con una anomalía cromosómica viable si ya se ha tenido unhijo previo patológico, el riesgo es menor si la inversión se hadetectado por una historia de abortos de repetición y es tambiénmuy bajo en la descendencia de portadores de inversionesparacéntricas. (1)DelecionesSuceden cuando existe pérdida de parte de un cromosoma. Laconsecuencia es la monosomía génica para ese segmentocromosómico que, en la mayoría de los casos, origina 20
  22. 22. repercusiones clínicas, desde ser incompatible con el nacimiento atérmino en casos de deleciones muy 546 grandes hasta nacidoscon malformaciones y retraso mental. Pueden estar localizadas enlos extremos cromosómicos = terminales o en segmentosintersticiales.En ocasiones, no se presentan como simples deleciones sinoasociadas a duplicaciones de otro segmento cromosómicooriginadas en el reordenamiento meiótico en un portador de unatranslocación; en este caso, el fenotipo responderá tanto a lamonosomía como a la trisomía parcial.Según el tamaño de las deleciones, éstas pueden verse almicroscopio en un cariotipo convencional, pueden ser sólo visiblesen cariotipos de alta resolución realizados en pro-metafase (unas 3-4 megabases de resolución) o pueden ser submicroscópicas y sólodetectarse por técnicas de citogenética molecular.Las deleciones más frecuentes en humanos son las que afectan ala pérdida de material terminal del brazo corto de un cromosoma: 4(4p-), 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p- y 18 q-, que se asocian conpatrones fenotípicos bien conocidos. (1)Las microdeleciones también se denominan síndromes de genescontiguos y se definen por el conjunto de manifestaciones clínicasoriginadas por una pequeña deleción cromosómica que afecta a doso más genes adyacentes. La más frecuente es el síndrome deDiGeorge/velocardiofacial originado por la deleción 22q11, con unaincidencia de 1/3.000-4.000 recién nacidos. Otras microdelecionesson el origen del síndrome de Williams (deleción 7q11.23), los 21
  23. 23. síndromes de Prader-Willi y Angelman (deleción 15q11-q13), elsíndrome de Smith-Magenis (deleción 17p11.2), el síndrome deRubinstein-Taybi (deleción 16p13.3), el síndrome de Miller-Dieker(deleción 17p13.3), el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia,anomalías genitourinarias y retraso de crecimiento y desarrollo condeleción 11p13) y la ictiosis ligada a X asociada a condrodisplasiapunctata e hipogonadismo (deleción Xp22.3). Es importante lasospecha clínica para poder orientar el estudio diagnóstico hacia lazona posiblemente afectada mediante técnicas de citogenéticamolecular. (12)Las microdeleciones subteloméricas, áreas cromosómicas muyricas en genes con elevado reordenamiento, se asocian a casos deretraso mental inespecífico con malformaciones menores; endiversas series se han encontrado en alrededor de un 3-5% deestos pacientes.Las microdeleciones del brazo largo del cromosoma Y son unacausa frecuente de esterilidad masculina. Globalmente, lasdeleciones son el grupo más frecuente de anomalías cromosómicascon significado clínico después de las aneuploidías.InsercionesCuando un segmento cromosómico se inserta en otra parte de uncromosoma.La mayoría origina cariotipos balanceados; el riesgo es elevadopara la descendencia por la producción de gametos no balanceados 22
  24. 24. en la segregación meiótica (50% con deleción o duplicación, noambas).DuplicacionesPresencia de material cromosómico extra de un cromosoma, originauna trisomía parcial del segmento duplicado; generalmente, sonconsecuencia de la segregación anómala en portadores de unatranslocación o inversión y suelen producir efectos menos gravesque las deleciones.Cromosomas en anilloSe originan cuando existen roturas en los dos extremos de uncromosoma con deleción de los segmentos terminales y unión de laporción central en forma de anillo. Son poco frecuentes, aunqueestán descritos en todos los cromosomas.Las consecuencias fenotípicas son muy variables y dependen delmaterial perdido; clínicamente, su expresión va desde la normalidadhasta rotura central con malformaciones congénitas. Existe unriesgo muy elevado para la descendencia debido a la inestabilidadde estos cromosomas en anillo, que originan gametos con trisomíao monosomía parcial.Cromosomas marcadoresEs la existencia en un cariotipo de material cromosómico extra enprincipio no identificable. Son producto de reordenamientos de lasregiones satélite y/o centrómeros y hay que recurrir a técnicas decitogenética molecular para su identificación. 23
  25. 25. El riesgo de efecto deletéreo viene marcado por la presencia deeucromatina (material cromosómico que contiene genes con efectoconocido), aunque también hay que tener en cuenta si en la regiónafecta existe impronta genética conocida o la presencia de disomíauniparental.Cuando se encuentra en un estudio prenatal, debemos realizarcariotipo a los padres, pues el riesgo es mínimo si uno de losprogenitores es portador sano. En los cromosomas marcadores denovo (aproximadamente 13%), es muy importante la identificaciónpor citogenética molecular del material extra para conocer lapresencia o no ausencia de eucromatina que nos dará el pronóstico.El cromosoma marcador más frecuente es debido a la duplicacióninvertida de la región centromérica del 15, ocasionando unatetrasomía parcial del segmento duplicado; en muchas ocasiones,ésta es pequeña y sólo afecta a heterocromatina pericentroméricasin repercusión clínica; cuando es más grande y afecta a regionesadyacentes, por ejemplo, la del Prader-Willi/Angelman, producepatología. (13)IsocromosomasEs un cromosoma que tiene dos copias de un brazo y ninguna delotro, son consecuencia de una división anómala del mismo,transversal en lugar de longitudinal.Existe una alteración sustancial del material genético, trisomía deun brazo y monosomía del otro, que suele ser letal en losautosomas. El más frecuente con mucho en los recién nacidos es el 24
  26. 26. isocromosoma que contiene dos brazos largos del cromosoma X:46,X,i(Xq) responsable de un 15-20% de los casos de síndrome deTurner. TÉCNICAS DIAGNÒSTICASEL CULTIVO CELULAR Y EL PROCESAMIENTO DEL MATERIALPara el estudio cromosómico se debe realizar el cultivo un tejido delindividuo donde las células crezcan y se dividan rápidamente. Eltejido más accesible para ese fin es la sangre y las células quecrecen son los linfocitos. La técnica comienza con la toma de unamuestra de sangre periférica por venopuntura con heparina comoanticoagulante. (2)Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y seincuba a 37ºC durante 72 horas. La estimulación de la divisióncelular se logra con la adición de un factor mitogénico como es lafitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solución decolchicina al medio para detener la división celular y evitar que lascélulas completen la mitosis. La colchicina actúa inhibiendo laformación del huso mitótico y las células que alcanzan la metafasese acumulan en el cultivo.(2)Luego se agrega una solución hipotónica que hace que lascélulas se hinchen y se las hace estallar con una técnica de goteosobre un portaobjeto y los cromosomas se liberan. Posteriormenteel material se fija y se tiñen de acuerdo a las diferentes técnicas. 25
  27. 27. EL BANDEO CROMOSÓMICOCon la técnica convencional de tinción con Giemsa los cromosomasse tiñen intensamente y en forma homogénea y se los puede contary agrupar por su aspecto general y eso era lo único que se podíahacer en los primeros cariotipos. La identificación de cadacromosoma vino posteriormente con las técnicas de bandeo. Estastécnicas que generan bandas transversales permiten definir a cadacromosoma y estudiar su estructura. Cada cromosoma tiene delpatrón de bandas característico y existen varias técnicas de tincióncon fines específicos (1). El bandeo G es el más utilizado en citogenética clínica.El bandeo G se logra con un tratamiento controlado con tripsinaantes de la coloración con Giemsa y produce bandas claras yoscuras en los cromosomas. Las bandas oscuras contienen ADNrico en bases A-T que replica tardíamente y son pobres en genesconstitutivos y las bandas claras contienen ADN rico en G-C quereplica tempranamente y tienen muchos genes constitutivos Cuandoun cromosoma está más elongado puede mostrar un mayor númerode bandas y esto se aprovecha para estudiarlo con mayoresdetalles. Esta metodología que permite buscar alteracionesestructurales mínimas se conoce como bandeo de alta resolucióny se logra sincronizando el cultivo y con preparaciones hechas enprofase o prometafase, es decir, antes que los cromosomasalcancen su compactación máxima. Los cromosomas en la mitad dela metafase muestran un nivel de resolución de 400 bandasmientras que los de alta resolución alcanzan niveles de resoluciónde 550 y hasta de 850 bandas. 26
  28. 28. Los estudios cromosómicos, cuya representación visual enmetafase se denomina cariotipo, son importantes para el pediatra,porque anomalías en el número y estructura de los cromosomasconducen a la presencia de determinados patrones de defectoscongénitos. Hoy en día disponemos para visualizar los cromosomasno sólo de técnicas de citogenética que, si se realizan con altaresolución, detectan hasta más de 850 bandas (segmentos claros yoscuros en que se dividen los cromosomas al teñirlos con diferentessustancias) que corresponden a una resolución de 3-4 megabases,sino la posibilidad de combinar con técnicas moleculares quemejoran sustancialmente la resolución, como la hibridaciónfluorescente in situ (FISH en sus siglas inglesas), la hibridacióngenómica comparada (CGH) y la multiplex ligation-probeamplification (MLPA). (1)Para representar todas las anomalías cromosómicas, existe unanomenclatura de consenso (International System for HumanCytogenetic Nomenclature: ISCN) para escribir el cariotipo sinnecesidad de visualizar las imágenes; su revisión más reciente 27
  29. 29. corresponde al año 1995. El código ISCN escribe primero el númerode cromosomas del individuo, seguido por sus cromosomassexuales y, posteriormente, por la descripción de cualquieranomalía si la hubiera; el punto de rotura se describe por unanumeración estándar basada en el patrón de bandas Giemsa de loscromosomas, subdividido en subbandas, este número es más altosegún se aleja del centrómero. 28
  30. 30. SÍNDROMES GENÉTICOS ASOCIADOS A LOS CROMOSOMASSINDROME DE DOWNINTRODUCCIÒNEl síndrome de Down es una discapacidad del desarrollo que secaracteriza por retraso mental, rasgos específicos de la cara, y confrecuencia, defectos cardíacos, infecciones y problemas visuales yauditivos.Se presenta aproximadamente en un niño de cada 1,000.CAUSAS Y FACTORES DE RIESGOLas causas del Síndrome de Down son genéticas y la más comúnes la presencia de un cromosoma de más. Sin embargo, existentres tipos de este síndrome:Trisonomía 21. Lo padecen el 95% de las personas con estesíndrome y se refiere a la presencia de tres cromosomas delnúmero veintiuno en lugar de dos. Cuando se juntan el óvulo y elespermatozoide se forman 23 pares de cromosomas, pero a vecesse produce un accidente en la formación del óvulo.Traslocación. Este tipo del síndrome se hereda del padre ysucede en sólo el 4% de los casos cuando parte del cromosoma 21adicional se adhiere a otro cromosoma. 29
  31. 31. Mosaiquismo. Es la menos común y sucede cuando las personastienen algunas células con un cromosoma 21 adicional y otras conla cantidad normal.Entre algunos factores de riesgo están: 1) Familias cuyos miembros presentan alguna característica aislada de este síndrome. 2) Por enfermedades infecciosas, crisis morales, y psíquicas durante el primer trimestre de gestación. 3) La edad de la madre al parecer también es un factor de riesgo: La incidencia global en todo el mundo está alrededor de 1 en 600-700 RN pero esto puede variar en función de la madre (17,18,19).CARACTERÌSTICAS FENOTÌPICASLa mayoría de los niños con síndrome de Down presenta algunasde estas características, pero no todas. 30
  32. 32. Entre las principales tenemos: Ojos inclinados hacia arriba Macroglosia Cardiopatías Hipoacusia Subluxación Hipotiroidismo Cataratas y glaucoma Malformaciones del tracto digestivo Orejas pequeñas y ligeramente dobladas en la parte superior Boca pequeña, lo que hace que la lengua parezca grande Nariz pequeña y achatada en el entrecejo Cuello corto Manos y pies pequeños Baja tonicidad muscular Baja estatura en la niñez y adultezEl grado de discapacidad intelectual varía considerablemente. En lamayoría de las personas afectadas, las discapacidadesintelectuales son de leves a moderadas y, con la intervenciónadecuada, pocos padecerán discapacidades intelectuales graves. 31
  33. 33. No hay manera de predecir el desarrollo mental de un niño consíndrome de Down en función de sus características físicas. (20)TratamientoCirugía en caso que se necesite, ya sea del corazón, del intestino ode los ojos. (16,17)Dieta. Muchos niños con síndrome de Down tienden a subir de pesocon el tiempo; se les puede tratar con una dieta controlada y unprograma de ejercicio.(16,17)Los niños con síndrome de Down deben de ser sometidos aexámenes al nacer o antes de los 3 meses para detectar la pérdidade la audición.Todos los niños con este síndrome deben ser sometidos aexámenes de visión y audición de forma regular para evitarproblemas en el desarrollo del habla.También deben recibir atención médica regularmente, incluidas lasvacunas infantiles normales, ya que pueden desarrollarbronquitis,neumonía, tiroides y leucemia.Terapias: La intervención temprana es un programa de terapiafísica, ejercicio y actividad diseñada para tratar los atrasos en eldesarrollo. El programa es individualizado para cumplir con lasnecesidades de cada niño en las áreas del desarrollo psicomotriz.Consejos útiles 32
  34. 34. Una vez que a los padres se les ha confirmado el diagnóstico, los padres deben ser dirigidos a un programa de desarrollo infantil e intervención temprana. (16) Se ha comprobado que la educación continua, la actitud positiva del público y un ambiente estimulante dentro del hogar toman parte en promover el desarrollo completo del niño.(16) Es muy importante que los padres y miembros del equipo escolar del niño no impongan limitaciones en cuanto a las capacidades intelectuales del niño. (16)SINDROME de EDWARDSCONCEPTOSíndrome polimalformativo, consecuencia de un imbalancecromosómico debido a la existencia de tres cromosomas 18. Sufrecuencia se calcula entre 1/6000-1/13000 nacidos vivos. Se da entodas las razas y zonas geográficas. (21)ETIOLOGÍATrisomía de toda ó gran parte del cromosoma 18. El 95-96% decasos corresponden a trisomía completa producto de no-disyunción,siendo el resto trisomía por traslocación. La trisomía parcial y elmosaicismo para trisomía 18 suelen presentar un fenotipoincompleto, con ausencia de algunas de las anomalías típicas del S.de Edwards. (21,22) 33
  35. 35. No se ha identificado una región cromosómica única, crítica,responsable del síndrome. Parece que es necesaria la duplicaciónde dos zonas, 18q12-21 y 18q23 para que se produzca el fenotipotípico de S. de Edwards, con una zona, 18q12.3-q21.1 con fuerteinfluencia en el retraso mental. (23)CLÍNICA– Retraso de crecimiento pre y postnatal (Peso medio al nacer:2340 g)– Nacimiento postérmino– Panículo adiposo y masa muscular escasa al nacer– Hipotonía inicial que evoluciona a hipertonía– Craneofacial: microcefalia, fontanelas amplias, occipucioprominente* con diámetro bifrontal estrecho, defectos oculares(opacidad corneal, catarata, microftalmía, coloboma de iris), fisuraspalpebrales cortas, orejas displásicas de implantación baja,micrognatia*, boca pequeña, paladar ojival, labio/paladar hendido(23,24, 31)– Extremidades: mano trisómica (posición de las manoscaracterística con tendencia a puños cerrados, con dificultad paraabrirlos, y con el segundo dedo montado sobre el tercero y el quintosobre el cuarto), uñas de manos y pies hipoplásicas, limitación a laextensión (>45º) de las caderas, talón prominente con primer dedodel pie corto y en dorsiflexión, hipoplasia/aplasia radial, sindactilia2º-3er dedos del pie, pies zambos 34
  36. 36. – Tórax-Abdomen: mamilas hipoplásicas, hernia umbilical y/óinguinal, espacio intermamilar aumentado, onfalocele– Urogenital: testes no descendidos, hipoplasia labios mayores conclítoris prominente, malformaciones uterinas, hipospadias, escrotobífido– Malformaciones renourológicas: riñón en herradura, ectopia renal,hidronefrosis, duplicidad ureteral, riñón poliquístico– Cardiovascular: cardiopatía congénita presente en 90% de casos(comunicación interventricular con afectaciónvalvular múltiple,conducto arterioso persistente, estenosis pulmonar, coartación deaorta, transposición de grandes arterias, tetralogía de Fallot, arteriacoronaria anómala)– Tracto gastrointestinal: divertículo de Meckel, páncreas ectópico,fijación incompleta del colon, ano anterior, atresia anal.– Sistema Nervioso Central: hipoplasia/Aplasia de cuerpo calloso,agenesia de septum pellucidum, circunvoluciones cerebralesanómalas, hidrocefalia, espina bífida– Piel: cutis marmorata, hirsutismo en espalda y frente – Signosradiológicos: esternón corto con núcleos de osificación reducidos,pelvis pequeñas, caderas luxadas. (25,26) 35
  37. 37. DIAGNÓSTICODemostración, en el estudio citogenético, de trisomía delcromosoma 18 (22)DIAGNÓSTICO DIFERENCIALClínicamente puede plantearse con:– Trisomía 13: Holoprosencefalia con fisura labial central, fisurapalatina, frente en declive, microftalmia, coloboma de iris,hipotelorismo, puente nasal prominente, ulceraciones tipo aplasiacutis en cuero cabelludo, cuello corto, uñas estrechas ehiperconvexas, polidactilia en manos y pies, mamilas hipoplásicas,pies "en mecedora", talón prominente, hemangiomas capilares,dextrocardia. [Cariotipo: trisomía 13] (22)– Secuencia de akinesia fetal [Síndrome de Pena-Shokeir I ó S. deMoessinger]: Polihidramnios, movilidad fetal escasa, cordónumbilical corto, hipertelorismo, fisura palatina, contracturasarticulares múltiples (camptodactilia, pies zambos...), hipoplasiapulmonar, testes no descendidos, pliegues de flexión palmo-plantares hipoplásicos, escasa movilidad postnatal. [Cariotipo:normal] (22,25)Es una entidad heterogénea. Deben investigarse anomalíasneuromusculares. 36
  38. 38. EVOLUCIÓNMortalidad del 95% en el primer año de vida. El 5% restante suelesobrevivir más tiempo (La tasa de mortalidad en los supervivienteses del 2% a los 5 años de vida). (31)Las niñas presentan mayor tasa de supervivencia. Causa principalde fallecimiento: cardiopatía congénita, apneas, y neumonía.Problemas más frecuentes en los supervivientes:– Dificultades en la alimentación: La mayoría necesitaránalimentación por sonda. Puede ser necesario recurrir a lagastrostomía. No obstante algunos consiguen tomar bien el biberón,y se ha conseguido lactancia materna en casos aislados. Muypocos serán capaces de comer solos. (22,31)– Escoliosis: Puede afectar mucho la calidad de vida de lossupervivientes. No parecen ser de utilidad los aparatos ortopédicos,lo mejor y más cómodo es usar almohadones o respaldos demadera que se coloca en la cuna ó en el carrito para modificar lapostura del niño (22,27)– Estreñimiento: Precisarán enemas– Infecciones: Neumonía, otitis media, e infecciones urinariasDesarrollo psíquico/motor: Importante retraso. En un grupo desupervivientes con edad media cronológica de 8 años, la edad dedesarrollo media fué de 6.8 meses.Pueden llegar a ser capaces de utilizar 4 ó 5 palabras 37
  39. 39. INFORMACIÓN A LOS PADRESLa trisomía 18 suele darse de forma aislada en familias por otraparte normales. En estos casos el riesgo de recurrencia estimadoes del 0.55%. En los casos de trisomía por traslocación, los padresdeben ser remitidos a un Servicio de Genética para estudiocitogenético. Es más frecuente en madres de edad avanzada. Apartir de los 35 años la frecuencia aumenta progresivamente desde1/2500 nacidos vivos a los 36 años hasta 1/500 a los 43. Enmujeres de edad >35 años, ó con hijo anterior con trisomía 18 debeofrecerse diagnóstico prenatal mediante amniocentesis en lossiguientes embarazos. (22, 29)Existe gran variabilidad en el desarrollo físico y psíquico en lossupervivientes a medio-largo plazo. Los pocos pacientes quealcanzan largas supervivencias tienen marcadas limitacionespsicomotoras.SÍNDROME DE PATAUCONCEPTOSíndrome cromosómico congénito polimalformativo grave, con unasupervivencia que raramente supera el año de vida, debido a laexistencia de tres copias del cromosoma13. (32)ETIOLOGÍAEl 75% de los pacientes presentan una trisomía de todo o de unagran parte del cromosoma 13. Al igual que otras trisomías humanas,se debe a una no-disyunción cromosómica durante la meiosis,principalmente en el gameto materno. En estos embarazos la edad 38
  40. 40. materna y paterna media están algo incrementadas (31,3 y33,7años respectivamente).Aproximadamenteun20%de casos sedeben a traslocaciones, siendo la t(13q14) la más frecuente. (32,33)También se han descrito casos de mosaicismo (5%) de la trisomía13, estos pacientes presentan un amplio rango fenotípico, quepuede ir desde las malformaciones típicas hasta un fenotipocercano a la normalidad, el grado de retraso mental es variable. Enestos casos la supervivencia es mayor.HISTORIAPRENATALLos fetos afectados de trisomía 13 presentan anomalías múltiplesque pueden ser detectadas antenatalmente por medio de laecografía. Entre ellas destacan las anomalías del sistema nerviosocentral (SNC), especialmente la holoprosencefalia, malformacionesfaciales, cardiacas y renales. Es frecuente el retraso de crecimientointrauterino. La asociación de dichas anomalías es indicaciónobligada de cariotipo fetal a través de amniocentesis o vellosidadescoriales. Aproximadamente un 30% de embarazos de trisomía 13presentan polihidramnios u oligohidramnios. (40,41,42)PREVALENCIASe trata de la tercera trisomía autosómica en cuanto a frecuenciadespués de la trisomía 21 (Síndrome de Down) y la trisomía 18(Síndrome de Edwards). La prevalencia se estimaaproximadamente entre 1:12.000 y 1:29.000 nacidos vivos. La tasade abortos espontáneos es elevada y representa alrededor del 1%del total de abortos espontáneos reconocidos. (32) 39
  41. 41. Existe un ligero exceso de casos del sexo femenino respecto almasculino.CLÍNICALos recién nacidos con síndrome de Patau muestran un conjunto demalformaciones características que permiten la sospecha clínicaen el momento del nacimiento (Tabla 3). 40
  42. 42. Los hallazgos clínicos más frecuentes son las anomalías de lasestructuras de la línea media, que incluyen holoprosencefalia (condiferentes grados de desarrollo incompleto de los nervios olfatoriosy ópticos),labio leporino con o sin fisura palatina (60-80% de lospacientes) y onfalocele. El 80%de los pacientes presentanmalformaciones cardiacas, como por ejemplo comunicacióninterventricular. (32)También son comunes las anomalías de las extremidades(camptodactilia, polidactilia, pies zambos), alteraciones en la visión(microftalmia, coloboma de iris, displasia retinal), malformacionesrenales, criptorquidia en varones y útero bicorne en las mujeres o lapresencia de arteria umbilical única. Otra característica típica deestos individuos es el retraso de crecimiento postnatal. El retrasopsicomotor grave es prácticamente constante y es evidente desdelos primeros meses de vida. (35,36)Existen otras anomalías menos frecuentes que afectan al sistemanervioso central(hipertonía, hipotonía, agenesis del cuerpo calloso,hidrocefalo, hipoplasia cerebelar, meningomielocele), defectos delcuero cabelludo, microcefalia, micrognatia, anomalía de DandyWalker, aumento de tamaño de la cisterna magna, trombocitopenia,defectos oculares (ciclopia, microftalmia con hipotelorimo ocular,ausencia de cejas) y exceso de piel en la zona posterior del cuellodebido a edema o higroma quístico antenatal. Se ha descritodisplasia pigmentaria (phylloid hypomelanosis) clasificada como detipo 3 de Happle) en un paciente con mosaicisimo. 41
  43. 43. Los individuos con la traslocación t(13q14) presentan una narizlarga, con un labio superior pequeño, retromicrognatia, clinodactiliadel 5º dedo y generalmente presentan un retraso mental grave.DIAGNÓSTICOEn el 80% de los fetos se detecta, mediante ultrasonidos prenatal,la holoprosencefalia, característica de este síndrome. Por ello,aunque el fenotipo de los fetos y recién nacidos con trisomía 13suele ser sugestivo de este diagnóstico, es imprescindible larealización de un cariotipo (pre- o postnatal) para confirmarlo. Lamayoría de los pacientes mostrarán una trisomía 13 regular, aunquepuede haber traslocaciones en cuyo caso es obligado el estudiocromosómico de los progenitores. (37,38)Además de estos se han descrito casos de mosaicismo, enconcreto se han descrito un par de paciente con un mosaicismoinusual, en el que se han encontrado dos y tres líneas celulares condistintas alteraciones en las que está involucrado uno de loscromosomas 13. En este último paciente algunas célulaspresentaban monosomía del cromosoma 13, lo que podría explicarque la clínica no sea tan grave como es normal en este síndrome.DIAGNÓSTICODIFERENCIALEl cuadro típico de la trisomía 13 es bastante sugestivo, aun así espreciso distinguirla principalmente del síndrome de Edwards(trisomía 18), con el que comparte numerosos hallazgos clínicos.También hay que considerar algunos síndromes que incluyenholoprosencefalia y polidactilia como el síndrome de Meckel-Gruber 42
  44. 44. (que se distingue por la presencia de malformaciones renales yencefalocele) y el síndrome de PallisterHall. La forma severa delsíndrome de Smith-Lemli-Opitz o el síndrome hidroletalus tambiéncomparten hallazgos aislados, pero presentan menos posibilidadesde confusión.PRONÓSTICOLa principal causa de fallecimiento en estos pacientes son lascomplicaciones cardiopulmonares. Alrededor del 50% fallecendurante elprimermesdevidayalos6meseshanfallecido el 70% de losnacidos vivos. La supervivencia de estos individuos por encima delaño de vida suele ser inusual, y sobrepasar los 10 añosexcepcional. Hasta la fecha sólo se han descrito siete pacientes porencima de esta edad, tres de los cuales tenía más de 18 años.En la literatura el caso de mayor supervivencia publicado es unamujer de 39 años. Se ha observado que la supervivencia es mayoren los casos de mosaicismos y traslocación cromosómica.En todos los casos el retraso psicomotor es grave, impidiendo laadquisición de las funciones básicas del desarrollo (sedestación,deambulación, lenguaje, etc.). El cociente intelectual medio de lospacientes con trisomía 13 es muy bajo, y tiende a disminuir con laedad. A pesar de todo, la mayoría suelen ser capaces de iraprendiendo cosas a lo largo de su vida, e incluso algunospacientes logran adquirir funciones como caminar o pedir susnecesidades. (32, 38) 43
  45. 45. RIESGO DE RECURRENCIA.CONSEJO GENÉTICOEs bajo y se sitúa por debajo del 1% en los casos de trisomía 13regular. En los pacientes contraslocación el riesgo de un nuevodescendiente afectado es algo superior, llegando al 5%, siendo másfrecuente la aparición de abortos espontáneos (20%).TRATAMIENTOLos recién nacidos con trisomía 13 suelen necesitar asistenciamédica desde el mismo momento del nacimiento debido a que 2/3de los casos obtienen puntuaciones inferiores a 7 en el test deApgar al primer minuto, cifra que desciende a 1/3 a los 5 minutos devida. Dado que las anomalías cardiacas representan la causaprincipal de mobimortalidad de la trisomía 13, se plantea elproblema ético de si su reparación quirúrgica está indicada dado elpésimo pronóstico del cuadro tanto desde el punto de vista físicocomo intelectual. Alrededor de 2/3 de los pacientes son dados dealta y precisan de atención especializada en el domicilio,requiriendo la intervención de un equipo multidisciplinario. Lospadres han de ser previamente entrenados para la realización dedeterminadas tareas y maniobras que pueden ser de importanciavital para la supervivencia del paciente. Actualmente existen tablasde crecimiento percentiladas para niños con trisomía 13 hasta los 3años de vida. (32) 44
  46. 46. SINDROME DE KLINEFELTERCONCEPTOEl síndrome de Klinefelter (SK) es una forma de hipogonadismomasculino debido a esclerohialinosis testicular con atrofia yazoospermia, ginecomastia, y tasa elevada de gonadotropinas. Esdebido a una anomalía de los cromosomas sexuales, de hecho, laprimera que fue descrita en humanos, y que tiene una incidencia de1 de cada 1000 varones nacidos. (42)ETIOLOGÍALas aneuploidías de los cromosomas sexuales son relativamentefrecuentes, y las variaciones en los cromosomas sexuales son lasmás habituales de las anomalías genéticas en humanos. El SKocurre sólo en varones y se debe a la presencia de un cromosomaX extra. Un 75% de estos individuos tienen un cariotipo 47,XXY.Aproximadamente un 20% son mosaicos cromosómicos, siendo elmás frecuente el 46,XY/47,XXY. También existen variantesincluyendo 48,XXYY, 48,XXXY, y 49,XXXXY en un 5% de casos. Enaproximadamente la mitad de las ocasiones se debe a errores en lameiosis I paterna, y el resto a errores en la meiosis I ó II materna.(47)Las alteraciones de los cromosomas sexuales suelen aparecercomo fenómenos aislados, aparentemente sin factorespredisponentes, a excepción de la edad materna avanzada queparece jugar un papel en los casos debidos a errores en la meiosis Imaterna. 45
  47. 47. CLÍNICAAunque existe una gran variabilidad clínica en las aneuploidías delos cromosomas sexuales, existen unas características diferencialescon los varones cromosómicamente normales. Fenotípicamente sonindividuos altos y delgados, con piernas relativamente larga.Físicamente no hay ningún dato anómalo hasta la pubertad, en quepueden objetivarse signos de hipogonadismo, con tendencia a laobesidad. En las variantes de SK que tienen más de doscromosomas X el fenotipo es más anormal, el desarrollo sexual esmás deficiente y el déficit intelectual más grave. Curiosamente seha encontrado un sorprendente parecido entre los individuos concariotipo 49,XXXXY y las personas con síndrome de Down. (42)Los hallazgos más frecuentes en los preadolescentes con SK sonlos genitales externos pequeños y las extremidades inferioreslargas. En los adultos la característica más común es la esterilidad.DIAGNÓSTICOEl SK puede presentarse como:1. Niño con retraso leve en las adquisiciones y comportamientoinmaduro.2. Adolescente con testículos pequeños y de menor consistencia3. Adulto con hábito eunucoide, ginecomastia y escaso desarrollomuscular4. Adulto con infertilidad 46
  48. 48. Sin embargo en los últimos años muchos casos se diagnosticanprenatalmente.El diagnóstico definitivo lo dará el estudio de los cromosomas. (42)RECURRENCIAEl riesgo de recurrencia, en el caso de una pareja con un hijo47,XXY es del 1%. Este riesgo aumenta en mujeres por encima delos 40 años.SEGUIMIENTOSe debe tener en cuenta que no todos los varones con cariotipo47,XXY manifestarán todas estas características.SISTEMA MUSCULOESQUELÉTICOLa masa muscular es poco desarrollada, por lo que el cansancio esmás fácil. Pueden presentar una displasia leve a nivel de laarticulación del codo, y clinodactilia del 5º dedo de las manos. Laosteoporosis aparece sobretodo en los individuos que no recibentestosterona. Los adolescentes presentan escoliosis con másfrecuencia que la población general. Los individuos con cariotipo48,XXXY pueden tener talla baja y sinóstosis radio-cubital. (42)DESARROLLO SEXUALLa pubertad aparece a una edad normal, pero los testículos no sedesarrollan y permanecen pequeños. Los caracteres sexualessecundarios se desarrollan poco. El vello corporal es escaso y ladistribución puede ser ginecoide. El tejido celular subcutáneo 47
  49. 49. también puede adoptar una distribución femenina sobre todo a nivelde las caderas, y pueden presentar ginecomastia. La actividadsexual generalmente es normal o levemente deprimida. Debido alexceso de gonadotropina se produce de forma progresiva unahialinización y fibrosis de los túbulos seminíferos, con unainadecuada producción de testosterona y azoospermia en lamayoría de casos, requiriendo por ello tratamiento con testosteronaa largo plazo. (42)La mayoría de ellos son infértiles.Ocasionalmente pueden presentar criptorquídia e hipospadias.CAPACIDAD INTELECTUALEl coeficiente intelectual de estos individuos es, ligera perosignificativamente, inferior que el de los varones con cromosomasnormales. Dos tercios tienen problemas de aprendizaje,especialmente dislexia. El lenguaje expresivo, la capacidad deprocesamiento auditivo y la memoria auditiva son deficientes, locual conlleva una menor habilidad para leer y escribir.CARÁCTERLos trastornos del comportamiento son frecuentes, especialmenteinmadurez, inseguridad, timidez, y poca capacidad de juicio. Lescuesta relacionarse con individuos de su grupo de edad y puedentener problemas de adaptación social. La depresión es frecuente enestos individuos.SITEMA NERVIOSO 48
  50. 50. Puede aparecer ataxia. Entre un 20 y un 50% pueden tener untemblor intencional.SISTEMA VENOSOLa enfermedad varicosa y las úlceras de extremidades inferiorespueden ser los primeros síntomas de los varones 47,XXY.ENFERMEDADES AU T O I N M U N E SExiste un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunescomo diabetes, artritis reumatoide, tiroiditis y el lupus eritematoso.NEOPLASIASLos varones XXY con ginecomastia tienen mayor riesgo de cancerde mama. Se ha descrito una mayor incidencia de tumoresgerminales extra gonadales con afectación principalmentemediastínica.TRATAMIENTOSin tratamiento estos niños tienen un mayor riesgo de presentarproblemas en el desarrollo. Sin embargo con una intervenciónprecoz facilitándoles un ambiente positivo en casa y en la escuela,con soporte cognitivo y psicológico, métodos de estudio adaptados,y seguimiento médico que incluya el tratamiento hormonal, estosvarones pueden desarrollarse de forma normal. El tratamientosustitutivo con testosterona debe empezarse cuando se inicia lapubertad, alrededor de los 12 años. Éste promoverá el desarrollo delos caracteres sexuales secundarios masculinos, el crecimiento 49
  51. 51. testicular (pero no la función) y el aumento de la masa muscularsiendo el resultado una apariencia más masculina. (42)Ello conlleva un aumento de la autoestima, y mayor energía yconcentración. El tratamiento debe ser monitorizado por unespecialista para individualizar la dosis en cada caso, y tambiénvigilar la aparición de posibles efectos secundarios comohipercolesterolemia y poliglobulia.La esterilidad no se beneficia de ningún tratamiento pero se hadescrito algún caso de varón 47,XXY que ha podido tenerdescendencia.SÍNDROME DE TURNERDEFINICIÓNEl síndrome de Turner (ST) es un trastorno cromosómico que secaracteriza por talla corta, disgenesia gonadal con infantilismosexual, pterigium colli, disminución del ángulo cubital, implantaciónbaja del cabello y monosomía parcial o total del cromosoma X. (43)PREVALENCIALa prevalencia al nacimiento es de 1/2.000 a 1/5.000 recién nacido(RN) vivos mujeres. Cerca de1a2% de todas las concepcionespresentan una monosomía X .De ellas la mayoría terminan enabortos espontáneos, generalmente durante el primer trimestre delembarazo. (43) 50
  52. 52. FENOTIPO-CLÍNICALa mayoría de los pediatras están familiarizados con lascaracterísticas clínicas clásicas del ST, por lo que el diagnostico sesospecha sobre todo por la talla baja, linfedema de manos y pies,cuello alado, línea de implantación del cabello baja en el cuello ycúbito valgo. Podemos encontrar un amplio rango de anomalíasclínicas que quedan reflejadas en la siguiente tabla:(43)La presentación clínica varía con la edad. En el 10-25 % de los RNcon ST aparece el linfedema de manos y pies, el pterigium colli y elexceso de piel en el cuello. En la infancia, es característico lapresentación de un soplo cardiaco debido a la coartación de aorta,estenosis aórtica valvular o válvula aórtica bicúspide. Además, es 51
  53. 53. de el periodo de la infancia a la niñez, es muy característico la tallabaja, motivo por el que en toda niña con talla corta debeconsiderarse en el diagnóstico diferencial el ST, sobre todo si seacompaña de soplo cardiaco. Durante la adolescencia sonfrecuentes un retraso de la pubertad o detención de la pubertad,con escaso desarrollo mamario y/o amenorrea primaria. El retrasode la menarquia con talla corta debe considerarse como STmientras no se demuestre lo contrario. La presencia de vello axilar ypúbico no debe considerarse como evidencia de pubertad, pues sedeben a la presencia de andrógenos de origen adrenal. (45,46)No obstante algunas mujeres con ST tienen menarquia. En lasmujeres adultas con talla corta, con infertilidad o irregularidades enla menstruación debe descartarse ST.La mayoría de las pacientes con ST no tienen retraso mental,aunque pueden existir trastornos de aprendizaje, sobre todo en loque se refiere a la percepción espacial, coordinación visual-motoray matemáticas. Por ello el resultado del cociente intelectual (CI)manipulativo es inferior al CI verbal.(45,46)Las características clínicas varían según la anomalía citogenéticaque presenta la paciente con ST. Los hallazgos clínicoscaracterísticos los presentan las pacientes con monosomía X, y dela variedad con isocromosoma del Xq; los pacientes con delecióndel Xp presentan sobre todo estatura corta y malformacionescongénitas y aquellas con deleción de Xq a menudo solo presentandisgenesia gonadal. 52
  54. 54. DIAGNÓSTICOEl diagnóstico se sospecha por las diversas características clínicasque hemos descrito anteriormente. Cuando se sospecha eldiagnóstico de ST, debe realizarse un cariotipo. Existe una granvariedad de anomalías cromosómicas en el ST. Cuando realizamosel estudio cromosómico convencional en cultivo de sangreperiférica, cerca de un 50% de los casos muestran una monosomíaX (45,X). Otros cariotipos que se encuentran en el ST, sonmosaicismos con otras líneas celulares, tales como 46,XX o 46,XYó 47,XXY. Las anomalías estructurales del cromosoma X sontambién frecuentes tales como isocromosoma de brazos largos delcromosoma X, deleciones, anillos o translocaciones. En los casosde mosaicismo, es muy importante investigar la presencia de unalínea celular que tenga el cromosoma Y. Una vez que hemosrealizado el diagnóstico de S. de Turner, debemos realizar estudiosmolecular es para descartar que la paciente tenga materialcromosómico del Y. Cuando un cromosoma Y está presente enmosaicismo en las pacientes con ST, existe un riesgo incrementadode 7-10% para desarrollar un gonadoblastoma y disgerminoma enla glándula disgenésica, por lo que se recomienda gonadectomíaprofiláctica. (42,43,44)TRATAMIENTOEl tratamiento de las pacientes con ST requiere la valoración yseguimiento periódico a diferentes edades. Debemos siempreconsiderar los siguientes puntos: 53
  55. 55. 1. Examen de los pulsos periféricos y toma de TA. No debemosolvidar que la hipertensión se presenta en el ST y debendescartarse causas cardiacas o renales.2. Valorar en cada visita la posibilidad de otitis media y otitis serosaque son causas frecuentes de hipoacusia.3. Tratamiento hormonal del fallo gonadal, es decir el tratamientoestrogénico para el desarrollo de los caracteres sexualessecundarios.4. Tratamiento del retraso de crecimiento con hormona decrecimiento (GH).5. Considerar realizar cirugía plástica del cuello si el pacientepresenta rasgos dismórficos marcados.6. Vigilancia de la dieta y control de peso para evitarla obesidad.7. Vigilancia anual de glucosa en orina para descartar la intoleranciaa la glucosa y/o diabetesmellitus.8. Apoyopsicológico.9. Estimular la colaboración con las asociaciones de enfermoscorrespondientes.10. Como comentamos anteriormente, cuando existe una variedadde mosaicismo y en algunas de las líneas celulares existe elcromosoma Y, hay que extirparla glándula disgenésica, por riesgode malignización (riesgo de gonadoblastoma). (42,43,44) 54
  56. 56. SEGUIMIENTOEl seguimiento de los pacientes será diferente dependiendo de laedad de las pacientes con S.deTurner. Así, tenemos:Periodoprenatala) Confirmar el diagnóstico: una vez que se ha sospechado eldiagnóstico mediante la ecografía prenatal (higromaquístico,linfedema, cardiopatía congénita) debe confirmarse por estudiocromosómico en líquido amniótico. Otras veces, el diagnóstico escasual, al haber realizado cariotipo por otro motivo (edad maternaelevada, triple screening alterado, etc.).b) Realizado el diagnóstico mediante cariotipo, debe darse unconsejo genético adecuado a la familia, en el que además delpronóstico se consideren las diversas posibilidades de tratamiento,terapia hormonal,etc.Periodo de recién nacido:a) Confirmar el diagnóstico y revisar el cariotipo.b) Información a los padres: debe realizarse una informacióncorrecta y completa a los padres, valorando el cariotipo, loshallazgos clínicos, el seguimiento y los problemas que se puedepresentar en el futuro, comentarla infertilidad y las posibilidadesterapéuticas disponibles.c) Manejodelpaciente: 55
  57. 57. Valoración cardiaca completa incluyendo ecocardiografía. Profilaxisde endocarditis bacteriana si existe una cardiopatía congénita.• Realizar ecografía renal.• Valoración cuidadosa de las caderas para descartar luxación delas mismas.• Considerarlos problemas frecuentes de alimentación quepresentan estos pacientes (reflejosdesucciónytragadosdeficientes).Periodo de 1-12mesesa) Información a los padres: debe vigilarse el crecimiento de formamás estricta. Debemos recordar que el linfedema desaparece ydisminuye durante la lactancia, y que se asocia con una diuresismás elevada. Debemos considerar los grupos de apoyo yasociaciones con la familia.b) Manejo del paciente:• Valoración oftalmológica, para descartar anomalía ocularasociada.• Valoración audiológica para descartar hipoacusia.• Descartar luxación de caderas.• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil si existecardiopatía o nefropatía.Periodo de 2-3 años 56
  58. 58. a) Información a los padres: vigilancia del crecimiento y desarrollo,de la dieta para prevenirla obesidad. Es importante en este periodovolver a comentar con los padres las condiciones asociadas al STpara favorecer su detección precoz.b) Seguimiento:• Seguimiento del crecimiento en las tablas para niña con ST.Seguimiento por endocrinólogo infantil.• Seguimiento anual de la TA.• Valoración anual de la audición.• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil si existepatología.Estudio de función tiroidea, para descartar hipotiroidismo(generalmente causado portiroiditis).Periodo de 4 a 6 añosa) Información a los padres: vigilancia del crecimiento y desarrollo,de la dieta para prevenir la obesidad. Considerar los problemas dellenguaje y de aprendizaje que pueden presentarse a esta edad.b) Seguimiento:• Seguimiento del crecimiento en las tablas para niña con ST.Seguimiento por endocrinólogo infantil.• Seguimiento anual de la TA. 57
  59. 59. • Valoración anual de la audición.• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil si existepatología.• Estudio de función tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.• Evaluación por especialista en terapia del lenguaje.• Descartar dificultades de aprendizaje, sobre todo problemas depercepción espacial.• Valoración de posible mal oclusión dental.• Descartar anomalías de columna vertebral sobre todo escoliosis.6) Periodode7 a10 años:a) Información a los padres: debemos seguir el crecimiento ydesarrollo y es el momento para plantearse el tratamiento hormonalcon GH para favorecer el crecimiento.b) Seguimiento:• Seguimiento del crecimiento en las tablas para niña con ST.Seguimiento por endocrinólogo infantil. Inicio de tratamiento conGH.• Seguimiento anual de la TA.• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil (si existepatología). 58
  60. 60. • Estudio de función tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.• Valoración de posible mal oclusión dental.• Descartar anomalías de columna vertebral sobre todo escoliosis.• Descartar dificultades de aprendizaje, déficits de atención yconcentración escolar, hiperactividad y desarrollo de las relacionessociales.Periodode11 años a la edad adultaa) Información a los padres: es el momento en el que los padresdeben hablar con su hija sobre el ST. Debe considerarse explicarlainfertilidad y los aspectos psicosexuales de estas pacientes.Considerar la ayuda psicológica por profesionales con experiencia.Plantearse el seguimiento por médico internista.b) Seguimiento:• Seguimiento del crecimiento en las tablas para niña con ST.Seguimiento por endocrinólogo infantil. Seguimiento con tratamientocon GH.Determinar niveles de FSH y LH. Iniciar terapia estrogénica.• Seguimiento anual de la TA.• Seguimiento por cardiólogo infantil y nefrólogo infantil (si existepatología).• Estudio de función tiroidea, incluyendo anticuerpos antitiroideos.• Descartar la presencia de nevus pigmentarios. 59
  61. 61. • Descartar anomalías de columna vertebral sobre todo escoliosis.• Seguimiento de la adaptación escolar y de comportamiento.• Valoración de adaptación social.• Valoración de las opciones reproductivas considerando consejogenético y diagnóstico prenatal.(42,43,44,45,46)SÍNDROMEDEPRADER-WILLIINTRODUCCIÓNEl síndrome de Prader-Willi (SPW) es una enfermedad genéticacompleja causada por diferentes mecanismos genéticos queresultan en la ausencia física o funcional de genes que se expresansolo a partir del cromosoma 15 paterno, y que no pueden sercomplementados al estar estos mismos genes silenciados en elcromosoma15 materno. (47)El SPW no es un trastorno monogénico, sino un síndrome de genescontiguos, no hay ningún individuo afecto de SPW en que se hayaidentificado la mutación de un solo gen de la región PW comoresponsable del cuadro clínico.La región 15q11-q13 está sometida a un sistema de control deexpresión genética denominado impronta genómica.La impronta genómica es una marca epigenética reversible queimplica la inactivación de determinados genes en función de suorigen parental. (47) 60
  62. 62. SNURF-SNRPN, gen complejo, forma parte del centro regulador dela impronta. Dentro de la unidad de trascripción se han identificadoun conjunto de ARN pequeños nucleolares (snoARN), que puedenser importantes en el fenotipo del SPW.• NECDIN (NDN), se expresa en los tejidos neuronales en particulara nivel hipotalámico.• MAGEL2, se expresa en el sistema nervioso central (SNC), comoel anterior, intervienen en la diferenciación y supervivencia deneuronas postmitóticas.• MKRN3,factor de transcripción de dedo de zinc.• Otros, IPW,WI-15897,WI-15028,WI-1379, y nuevos genesidentificados con impronta y transcritos de función desconocida.• En esta región 15q11-q13 también incluye genes de expresiónbialélica, no sometidos a impronta, el gen P (gen albinismooculocutáneo tipo II) y subunidades de los receptores del ácido a-aminobutírico (GABA): GABRB3, GABRA5 y GABRG3 quecontribuyen a algunos aspectos fenotípicos de los pacientes.(53)MECANISMOS GENÉTICOS Y CONSEJO GENÉTICOEl SPW puede originarse por deleción de la región 15q11-q13,disomía uniparental (DUP), defecto de la impronta (DI) y, en bajafrecuencia por reorganizaciones cromosómicas.1. Deleción paterna de la región 15q11-q13. 61
  63. 63. Se observa en el 70-75% de los pacientes SPW. Implica la perdidaen el cromosoma 15 paterno de un fragmento de ADN de 4Mb quecontiene genes responsables del SPW. Las deleciones entre lospuntos de rotura BP1 y BP3 se denominan de clase I y ocurren enel 40% de los pacientes, las deleciones entre BP2 y BP3 sedenominan de clase II y ocurren en el 60% de los pacientes. Elriesgo de recurrencia es bajo, inferior al1%. (51,52,53)2. Disomía uniparental materna. Se observa en el 20-25% de lospacientes. Implica la herencia de dos cromosomas 15 de la madre yninguno del padre. Ocurre por error en el reparto de cromosomasdurante la división celular. El riesgo de recurrencia es bajo, inferioral1%. (51,52,53)3. Defecto de impronta. Se observa en el 1- 5%de los pacientes.Implica la herencia de un cromosoma 15 paterno con improntamaterna. Ocurre por error en el mecanismo de cambio de improntamaterna a paterna en la línea germinal masculina. Impide que seexpresen genes que deberían haberse activado en la región SPW.Hay casos esporádicos y familiares, siendo el riesgo de recurrenciamuy variable, menor al 1% hasta el 50% respectivamente. Lamayoría de los defectos de impronta (85%) son los que presentanuna impronta incorrecta con ausencia de expresión paterna pero sinalteraciones en el ADN, debida a errores epigenéticos,considerados esporádicos con un riesgo menoral 1%. El15%restanteseoriginanpordelecionesenel centro de impronta (CI),que mayoritariamente son casos familiares con un riesgorecurrencia del 50%. (51,52,53) 62
  64. 64. 4. Reorganización cromosómica de la región 15q11-q13. Seobserva en <1%, el riesgo de recurrencia se estima en un 5-50%,en función de la reorganización y su origen parental.En todos los casos se ofrece un diagnóstico prenatal que puederealizarse a partir ADN extraído de una biopsia corial o de unaamniocentesis. La técnica de elección y que permite diagnosticar el99% de los casos es el test de metilación del exón alfa del genSNRPN mediante la técnica de M-PCR. Para determinar el tipo dealteración se aplicarán técnicas específicas. (51,52,53)PROTOCOLO DIAGNÓSTICOPara un laboratorio es necesario disponer de un protocolo deestudio genético para confirmar el diagnóstico clínico y conocer laetiología.• Cariotipo: Se realiza a todos los pacientes con sospecha clínica deSPW. Permite el estudio de reorganizaciones cromosómicas queafectan a la región15q11-q13.• Test demetilación (M-PCR): Técnica de análisis molecular que serealiza a todos los pacientes, y permite confirmar el diagnóstico delsíndrome causado por una deleción, una disomía uniparentalmaterna o un defecto de impronta,pero no permite diferenciar entreestas etiología.Un patrón de metilación normal será aquel en el que se obtenganambos alelos, y un patrón de metilación característico del SPW,será aquel en el que sólo se obtenga producto del alelo materno, yasea porque existe una deleción del paterno, porque ambos son 63
  65. 65. maternos (disomía uniparental) o porque el paterno presentametilación, es decir, ambos alelos presentan impronta materna(defecto de impronta). Para diferenciar entre deleción, disomíauniparental o defecto de impronta se han de aplicar técnicas deFISH y/o análisis de microsatélites. (48,49)• Hibridación in situ por fluorescencia (FISH): Dado que el 70-75%de los casos con SPW son causados por deleción, en los casos quepresentan un resultado positivo en el test de metilación se prosigueel estudio mediante la técnica de FISH Análisis de microsatélites:En los casos que la deleción no está presente se realizará elanálisis de microsatélites. Esta técnica permite diferenciar si amboscromosomas provienen del mismo origen parental (los dosprovienen de la madre) o si su origen es biparental (un cromosomaproviene del padre y el otro de la madre). En el primer casopodemos confirmar que se trata de una disomía uniparentalmaterna y en caso de obtener un resultado que confirme herenciabiparental, el diagnostico será, por exclusión, un defecto en laimpronta. (48,49)CORRELACIÓNGENOTIPO-FENOTIPOLas diferencias en el fenotipo de los individuos con SPW según elgenotipo son:• La hipopigmentación asociada apacientes con deleción, se debe ala pérdida de una de las copias del gen P. El gen P codifica unaproteína integral de membrana del melanosoma transportadora detirosina (precursor de melanina) que se implica en el albinismooculocutáneo. 64
  66. 66. • Se ha descrito un coeficiente intelectual ligeramente más bajo enel grupo con deleción respecto al grupo con disomía uniparental, ymás frecuencia y gravedad de ciertas conductas (rascarse la piel,abandono, agresión, hiperfagia) en individuos con deleción.• Se ha descrito una asociación entre el desarrollo de trastornospsicóticos en edad adolescente y adulta, en casos debidos adisomía uniparental o a defecto en la impronta.SÍNDROME DE ANGELMANINTRODUCCIÓNEl síndrome de Angelman (SA) es un trastorno de base genéticacausado por la falta de funcionamiento de ciertos genes localizadosen el cromosoma 15 de origen materno (15q11-q13). (54)La primera descripción clínica data de 1965 y la realizó HarryAngelman, pediatra inglés, sobre tres niños con retraso mentalgrave, ataxia, risa excesiva, convulsiones y microcefalia. (54)La expresión de 15q11-q13 es distinta en el alelo paterno y en elmaterno debido al mecanismo de impronta genómica; por ello,según deje de expresarse uno u otro, aparece el síndrome de rader-Willi (SPW) o el SA. El SA viene determinado por una falta deexpresión del gen UBE3A, ubicado en el segmento 15q11-q13. Lapérdida física o funcional puede tener cuatro orígenes distintos:– Deleción de 15q11-q13 de origen materno.– Disomía uniparental de 15q11-q13 de origen paterno. 65
  67. 67. – Mutación de la impronta.– Mutación del gen UBE3A.Existe un quinto grupo de pacientes que presenta una clínica de SAen el que se desconoce la etiología. Además, en un porcentaje muyreducido se detectan reorganizaciones cromosómicas. (54)La impronta es un mecanismo en el que intervienen diversosfactores, entre ellos la metilación, mediante el cual ciertos genes, ogrupos de genes, quedan modificados de forma distinta según elorigen parental; por ello se expresa de forma diferente el alelopaterno o materno. La regulación de la impronta de la región 15q11-q13 depende de dos regiones, una que regula la expresión degenes paternos responsable del SPW y otra región maternaresponsable del SA. (54)Si existe una deleción en el alelo procedente de la madre, la zonaborrada no puede resultar compensada por el alelo paterno a causade su impronta. En la disomía uniparental de origen paterno, ambosalelos llevan la impronta paterna; por este motivo, no puedeexpresarse la zona que debería aportar la madre, con efectosprácticos similares a la deleción de procedencia materna. Lamutación de la impronta materna también genera dos alelos conimpronta paterna, por tanto, en este caso ocurre lo mismo que en ladeleción materna. (54)Todas las variantes genéticas del SA se expresan clínicamente porrasgos físicos, por alteraciones neurológicas y por un perfil cognitivoy conductual. En todos los casos existe una alta especificidad 66
  68. 68. clínica derivada de la implicación de los mismos genes, aunqueexisten variaciones sutiles relacionadas con el tipo de defectogenético. (54)Los rasgos físicos característicos son: braquicefalia con el occipucioplano, boca grande, lengua prominente, dientes separados,microcefalia y manos y pies pequeños. En el ámbito neurológico secontempla: grave retraso intelectual y motor, epilepsia, ataxia,trastornos del sueño y ausencia del habla. El patrón de conducta secaracteriza por ataques de risa sin motivo aparente, apariencia feliz,fascinación por el agua, personalidad fácilmente excitable ehiperactividad. Como resultado de diversos estudios en grupos depacientes ha sido posible delimitar el complejo sintomático del SA,tal como se resume en la tabla. 67
  69. 69. Respecto a la correlación genotipo-fenotipo descrita, coincidimos enla presentación grave de los casos de deleciones. Tres de los casoscon estudio genético normal presentan menos microcefalia y unmejor desarrollo psicomotor, sobre todo en la marcha. No sabemossi se debe a una mutación del gen o a otra causa aún no descrita.La hipopigmentación no sólo está presente en los casos de 68

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