Departamento de BioquímicaInstituto de Química
2      Drogas e Bioquímica               Qual é o barato?Departamento de Bioquímica - Instituto de Química                ...
3                                                           USP 2003Cronograma  Dia      Período            Tema abordado ...
ÍndiceCRONOGRAMA.............................................................................................................
APOPTOSE ....................................................................................................................
Estatísticas e Conceitos BásicosI Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas no Brasil  Realizado com 8589 pessoas, 12 ...
Primeira Análise        Bom, este é o panorama das drogas no Brasil, segundo a pesquisa da SENAD(Secretária Nacional Anti-...
Segunda Análise         Há diferença entre o consumo de drogas nos paises desenvolvidos quando comparado com os paises em ...
Terceira Análise        Nota-se alguma diferença no consumo de drogas, analisando-se por faixa etáriae sexo? Observe as dr...
Pais separados                     35,9Pais com companheiro                16Adotado                             4,6Abando...
Quarta Análise      Existe uma associação muito forte entre drogas e sexo. A maior evidencia dissoestaria em filmes (por e...
máximo 5 gramas por dia para uso próprio, afastando assim os consumidores das“drogas leves” do mercado negro.       Alguma...
André com certeza conhece histórias de pessoas que foram dados comoperdidos no mundo das drogas. Alguns melhoraram, outros...
Usuarios que se tornam dependentes, em % nos EUA        Inalantes  Tranquilizantes           Alcool   Aluciongenos        ...
CocaínaPotencial de abuso da cocaína      Observe a figura abaixo, ilustrando um dos experimentos clássicos utilizado emto...
alcançada (y ~ 70)? Qual seria a explicação para em ambos os casos ser atingido ummáximo de resposta (platô)?             ...
vias de administração apresentadas. A partir destes dados, descreva cada via deadministração com relação a:   -Pico de con...
OBS: t1/2 =meia-vida= tempo que leva para diminuir à metade o nível de uma   substância no organismo em decorrência de sua...
CafeínaFigura 1: Conteúdo de cafeína em alimentos populares, bebidas, refrigerantes e energéticos (Slavin &Joensen. Caffei...
30-100                                 Não                Usuário não habitual <20                                    Não ...
MecaniMecanismo de     Mecani1) o hormônio se l2) a Proteína G é a3) a Proteína G ati Funcionamen4) a adenilato cicla rece...
EfeitosEfeitos na fad   Efeitosreceptores delocalizados n cafeína: estimEfeitos na pe   Efeitosreceptores de
AnfetaminasAtividade 1      Elaborar em grupo um esquema a partir do texto “Anfetamina e Doping”utilizando cartolina, cane...
ser metabolizada na glicólise até ácido lático e para produção de ATP, fornecendoenergia para as atividades violentas e rá...
Texto 3: Ecstasy•   a liberação excessiva danifica terminações nervosas interferindo na tomada de    decisão, julgamento e...
Comparação das EstruturasModo de Ação das Anfetaminas
Álcool                                                               MAPA I                                               ...
O metabolismo do etanol inicia-se com as seguintes reações:                              OH                               ...
6. Sabendo que a conversão de aminoácidos a glicose (gliconeogênese) é um    processo importante para a manutenção da glic...
concentração de álcool relativamente alta. Quanto menor o diâmetro da fibra nervosa,maior será o efeito de uma dada quanti...
célula nervosa, através do fortalecimento da ligação da molécula de GABA e daabertura dos canais de Cl-.       Outro efeit...
InalantesTolueno           Figura 1. Danos ao cérebro de uma pessoa que abusava de tolueno       As imagens acima demonstr...
Figura 2. Deterioração das Fibras Nervosas em uma pessoa que abusava de inalantes      As regiões coradas mais escuras mos...
Bromopropanos       Foi realizado um estudo com ratos expostos a 1000 ppm de 2-bromopropano e1-bromopropano. Durante as 5 ...
n-HEXANO       O termo neuropatia (danos ao neurônio) por hexacarbonetos tem sido aplicadopara uma síndrome que induz quim...
A grande produção de metabólitos de benzeno no fígado é demonstrada peloseu transporte na medula óssea e outros órgãos.   ...
2.      Além dos efeitos neurológicos e ao DNA, a análise da tabela leva a outrasimplicações no organismo?NitritosFigura 6...
PERGUNTA:Descubra as palavras omitidas e encontre o texto relacionado às figuras anteriores.Esse estudo demonstrou uma dra...
TabacoAtividade 1          Interprete, com ajuda da legenda, o mecanismo de ação da acetilcolina no“centro da recompensa"....
Atividade 2       Como visto na animação, a nicotina atua no mesmo receptor da acetilcolina,ocasionando sua abertura e con...
2. Em um experimento (visando diferenciar a ação da nicotina/acetilcolina) foram      isolados neurônios que possuíam os r...
diferença da “medida da corrente neuronal” proposto no exercício anterior, você       conseguiria imaginar a causa dos com...
responsável pela dependência do ato de fumar e seu poder viciante já foi testado comomostra esse estudo utilizando a mesma...
Considerando o “mecanismo de ação” da nicotina qual seria a causa de tal      diferença nos dois grupos?   2. Comparando e...
Basicamente, os agentes carcinogênicos são capazes de alterar o materialgenético dessas bactérias permitindo que elas cres...
1. Através dos resultados observados nas placas 2 e 3, o que pode ser dito sobre o      potencial carcinogênico da nicotin...
MaconhaTexto 1 – O Uso da Cannabis(http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/planta.html)      “A espécie mais cons...
cannabis pode ser consumida. Hashish - o nome deriva da secção dos Mohammedanconhecidos como Hashishin ou "assassinos", qu...
Texto 2 – Maconha e a Ciência(http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/ciencia.html)      “Tudo começou com um gra...
obtiveram, de uma extração com hexano de uma amostra de hashish, várioscannabinóides, entre ele o ∆ -9-THC, na forma crist...
pode produzir uma supressão da liberação de neurotransmitores. Os principaissintomas da ativação destes receptores são a e...
grandes grupos: não-clássicos, clássicos, aminoalquilindols e eicosanóides. Ogrupo clássico são os derivados do dibenzopir...
mobilidade intestinal, a melhora da memória recente e aumenta a liberação deneurotransmissores por neurônios centrais e pe...
nos tornar cientes da existência dos receptores cannabinóides em nossos própriosorganismos!”Questões para discussão   1. D...
Os gráficos abaixo foram todos retirados de artigos científicos que tratam dosefeitos da maconha ou do THC em células. Faç...
Artigo 2 – Ruiz, L. R., Miguel, A., Díaz-Laviada, I. (1999) FEBS Lett.. 458, 400-404.Tipo celular estudado: cultura de cél...
Artigo 3 – Sarafian, T. A., Tashkin, D. P., Roth, M. D. (2001) Toxicol. Applied      Pharm. 174, 264-272.Tipo celular estu...
Artigo 4 – Chan, G. C., Hinds, T. R., Impey, S., Storm, D. R. (1998) J. Neurosci..      18(14), 5322-5332.Tipo celular est...
Artigo 5 – Zhu, W., Friedman, H., Klein, T. W. (1998) J. Pharm. Exp. Therapeutics      286, 1103-1109.Tipo celular estudad...
Fig. 3. Fragmentação de DNA. Ascélulas foram tratadas com e sem 1 µ MTHC por 5 dias as como na Fig. 1. Umgel representativ...
Artigo 7 – Mckallip, R. J., Lombard, C., Martin, B. R., Nagarkatti, M., Nagarkatti, P.      S. (2002) J. Pharm. Exp. Thera...
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  1. 1. Departamento de BioquímicaInstituto de Química
  2. 2. 2 Drogas e Bioquímica Qual é o barato?Departamento de Bioquímica - Instituto de Química Pró-Reitoria de Cultura e Extensão Professores Alexandre Dermargos Oliveira (dermargos@iq.usp.br) Elaine Cristina Favaro (ecfavaro@iq.usp.br) Flávia Riso Rocha (flaviarr@iq.usp.br) Larissa Martins Gonçalves (larissa@iq.usp.br) Luiz Eduardo Cabral von Dannecker (luizcvd@iq.usp.br) Maria Clara Maia Ceolin (mcceolin@uol.com.br) Paromita Majumder (majumder@iq.usp.br) Sérgio de Paula Moura (spmoura@yahoo.com) Silvia Lopes de Menezes (slmenez@iq.usp.br) Supervisor Bayardo B. Torres (bayardo@iq.usp.br)
  3. 3. 3 USP 2003Cronograma Dia Período Tema abordado Apresentação do curso Manhã Estatísticas sobre o uso de drogas06/01/03 Conceitos básicos Introdução ao sistema nervoso Tarde Alucinógenos Cocaína Manhã07/01/03 Cafeína Tarde Anfetaminas Manhã Heroína08/01/03 Álcool Tarde Inalantes Manhã Tabaco09/01/03 Tarde Maconha Manhã Debate sobre legalização Palestra sobre tratamento e detecção10/01/03 Tarde Avaliação do curso Encerramento
  4. 4. ÍndiceCRONOGRAMA...........................................................................................................................3ESTATÍSTICAS E CONCEITOS BÁSICOS.............................................................................6 I LEVANTAMENTO DOMICILIAR SOBRE O USO DE DROGAS NO BRASIL.........................................................6COCAÍNA....................................................................................................................................15 POTENCIAL DE ABUSO DA COCAÍNA....................................................................................................15 MODO DE AÇÃO NO SNC (SISTEMA NERVOSO CENTRAL)......................................................................16 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA COCAÍNA...............................................................................................16 METABOLISMO...............................................................................................................................17CAFEÍNA.....................................................................................................................................19ANFETAMINAS..........................................................................................................................23 ATIVIDADE 1.................................................................................................................................23 ATIVIDADE 2.................................................................................................................................24 BIOSSÍNTESE DA ADRENALINA..........................................................................................................25 COMPARAÇÃO DAS ESTRUTURAS.......................................................................................................26 MODO DE AÇÃO DAS ANFETAMINAS.................................................................................................26ÁLCOOL......................................................................................................................................27INALANTES................................................................................................................................32 TOLUENO......................................................................................................................................32 BROMOPROPANOS...........................................................................................................................34 N-HEXANO...............................................................................................................................35 BENZENO......................................................................................................................................35 NITRITOS......................................................................................................................................37TABACO......................................................................................................................................39 ATIVIDADE 1.................................................................................................................................39 ATIVIDADE 2.................................................................................................................................40 ATIVIDADE-3.................................................................................................................................42 ATIVIDADE-4.................................................................................................................................44MACONHA..................................................................................................................................47
  5. 5. APOPTOSE ....................................................................................................................................54 QUANDO A MÍDIA FALA SOBRE A MACONHA........................................................................................62 DETECÇÃO DE CANABINÓIDES EM AMOSTRAS BIOLÓGICAS .....................................................................64APÊNDICES................................................................................................................................66ESTATÍSTICAS E CONCEITOS BÁSICOS...........................................................................67 DADOS ESTATÍSTICOS.....................................................................................................................67 I LEVANTAMENTO DOMICILIAR SOBRE O USO DE DROGAS NO BRASIL (OUTROS DADOS)..............................68 CUSTOS SOCIAIS DECORRENTES DO USO ABUSIVO DE DROGAS.................................................................70 USO DE DROGAS ENTRE CRIANÇAS E ADOLESCENTES.............................................................................70 DROGAS E VIOLÊNCIA......................................................................................................................71 DROGAS E TRÂNSITO.......................................................................................................................73 DROGAS E TRABALHO......................................................................................................................74 DROGAS E AIDS...........................................................................................................................75 CONCLUSÕES.................................................................................................................................77 BIBLIOGRAFIA................................................................................................................................77 CONCEITOS GERAIS: DEPENDÊNCIA, ABSTINÊNCIA, TOLERÂNCIA.............................................................78 OUTROS ALUCINÓGENOS..................................................................................................................88 PARA PESQUISAR MAIS.....................................................................................................................90ÁLCOOL......................................................................................................................................92 O ÁLCOOL NO ORGANISMO...............................................................................................................92 ÁLCOOL E DOENÇAS........................................................................................................................95 SÍNDROMES AGUDAS DE ABSTINÊNCIA..............................................................................................101INALANTES..............................................................................................................................102 EFEITOS DOS INALANTES NO CÉREBRO.............................................................................................104 ENTREVISTA................................................................................................................................105 MORTE CARDÍACA SÚBITA E SUBSTÂNCIAS DE ABUSO......................................................................107
  6. 6. Estatísticas e Conceitos BásicosI Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas no Brasil Realizado com 8589 pessoas, 12 a 65 anos, outubro a dezembro de 2001, em 107 municípios com mais de 200 mil habitantes. Fonte: http://noticias.ul.com.br/inter/reuters/2002/09/04/ult27u25577.jhtmUsuários de drogas (%) Consumo de Ansiolíticos (%)Álcool 68,7 EUA 5,8Tabaco 41,1 Brasil 3,3Maconha 6,9Solventes 5,8Orexígenos 4,3 Consumo de Cocaína (%)Ansiolíticos 3,3 EUA 11,2Cocaína 2,3 Holanda 3,7Xaropes (codeína) 2,0 Dinamarca 3,1Estimulantes 1,5 Reino Unido 3,0Anticolinérgicos 1,1 Espanha 3,0Alucinógenos 0,6 Brasil 2,3Crack 0,4Merla 0,2 Consumo de AnorexígenosHeroína 0,1 ou Estimulantes (%) EUA 6,6Consumo de drogas na vida, Holanda 2,0exceto tabaco e álcool (%) Alemanha 2,0EUA 38,9 Suécia 2,0Brasil 19,4 Brasil 1,5Chile 17,1 Consumo de Heroína (%)Consumo de Maconha (%) EUA 1,2EUA 34,2 Brasil 0,1Reino Unido 25,0Dinamarca 24,3 Pessoas que seEspanha 22,2 consideram dependentes (%)Chile 16,6 Álcool 11,2Brasil 6,9 Tabaco 9,0Bélgica 5,8 Maconha 1,0Colômbia 5,4 Pessoas que se consideramConsumo de Solventes (%) dependentes de álcool (%), por faixaEUA 7,5 etáriaBrasil 5,8 12 A 17 ANOS 5,2Espanha 4,0 18 a 24 15,5Colômbia 1,4 25 a 34 13,5 > 35 10,3 TOTAL 11,2
  7. 7. Primeira Análise Bom, este é o panorama das drogas no Brasil, segundo a pesquisa da SENAD(Secretária Nacional Anti-Drogas). Você concorda com os resultados obtidos nestapesquisa? Eles são similares aos que você encontra a sua volta, no seu bairro, na suaescola, etc...Distribuição das prevalências de consumo de substâncias psicoativas na vida, por anoe localidade. Amostra com adolescentes em idade escolar (Dados em porcentagem) RibeirãoLocal EUA Londres Ontário Paris México Brasil PretoAno de coleta 1985 1988 1987 1977 1978 1989 1990Faixa etária 14 – 18 11 –16 14 – 18 14 – 18 14 – 18 13 – 18 13-19N 17000 3073 4267 499 3408 12335 1025Álcool 92,0 63,3 68,1 80,0 57, 80,5 88,9Tabaco 69,0 18,7 24,0 82,0 46,6 29,8 37,7Maconha 54,0 11,7 15,9 23,0 3,0 3,6 6,2Anfetaminas 26,0 3,2 3,1 4,0 3,7 4,1 **Solventes 18,0 11,0 6,1 - 4,4 18,6 31,1Cocaína 17,0 1,9 3,8 - - 0,8 2,7Barbitúricos 12,0 - 3,3 6,0 1,5 2,2 --Tranqüilizantes 12,0 2,7 3,0 6,0 2,2 7,8 --Alucinógenos 12,0 1,9 - - - 0,7 1,6Opiáceos 10,0 - - - - 0,5 0,3** Corresponde aos medicamentos (anfetaminas, tranqüilizantes, xaropes, barbitúricos e anticolinérgicos)= 10,5 %Fonte: Muza, GM; Bettiol, H; Barbieri, MA Consumo de substâncias psicoativas poradolescentes escolares de Ribeirão Preto, SP (Brasil). I - Prevalência do consumo porsexo, idade e tipo de substância Rev. Saúde Pública, 31 (1): 21-9, 1997
  8. 8. Segunda Análise Há diferença entre o consumo de drogas nos paises desenvolvidos quando comparado com os paises em desenvolvimento? Porcentagem de uso de drogas psicotrópicas por adolescentes de escolas com segundo grau, das redes pública e particular, de acordo com as categorias de usuários (dados ponderados). Pelotas, RS, 1998. N=2.410 Faixa etária (anos) SexoDrogas 10 a 12 13 a 15 16 a 18 19 Masculino FemininoÁlcool 48,9 84 95 92 86,6 87,6Tabaco 10,1 43 46 47,7 40,1 43Maconha 1,1 9,8 18,1 17,7 16,6 12,4Solventes 6,9 11,8 13,5 8,2 14,6 9,9Cocaína 0,5 1,6 4,2 6,6 4,5 2,4Ansiolíticos 2,1 7,6 9,9 7,1 5,7 10,1Anfetamínicos 0,5 2,4 5,3 9,5 2,9 5,5Outros * 3,8 3,5 2,8 1,9 4,2 2,1Alucinógenos 0,5 1,8 1,8 1,3 2,1 1,3Opiáceos 1,1 0,4 0,7 1,2 0,7 0,7 * Xaropes, barbituricos, orexígenos, anticolinérgicos Fonte: Tavares, BF; Bériab, JU e Lima, MS Prevalência do uso de drogas e desempenho escolar entre adolescentes Rev Saúde Pública 2001;35(2):150-158
  9. 9. Terceira Análise Nota-se alguma diferença no consumo de drogas, analisando-se por faixa etáriae sexo? Observe as drogas licitas e ilícitas. E explique porque há um consumo maiorde ansiolíticos e anfetamínicos em adolescentes do sexo feminino.Características sociodemográficas dos Variável %pacientes de um centro de tratamentopara dependência de drogas doNEPAD/UERJ, 1986-1993 (N = 468)Variável %Sexo Masculino 87,7 Feminino 12,3Idade 10 - 20 anos 23,7 21 -30 anos 54,8 > 30 anos 21,1Situação marital solteiro 62 casado 26,3 separado 11,7Raça Brancos 65,7 Pardos 24,6 Negros 9,8Situação ocupacional Trabalham e/ou estudam 58,4 Não trabalham e nem estudam 41,4Fonte: Passos, SRL, Camacho, LABCaracterísticas da clientela de um centro detratamento para dependência de drogas, Rev.Saúde Pública, 32 (1): 64-71, 1998.Características da historia pessoal dospacientes de um centro de tratamentopara dependência de drogas doNEPAD/UERJ, 1986-1993 (N = 468)
  10. 10. Pais separados 35,9Pais com companheiro 16Adotado 4,6Abandonado 13,6Pai ausente 49,6Rendimento escolar Repetição de ano 49,8 Expulsão 4,2Abuso físico 16Morte dos pais 14Relacionamento sexual Nenhum parceiro 54,2 Parceiro único 37,4 Múltiplos parceiros 7,1Procura ao serviço Espontânea 85,4 Não espontânea 14,6
  11. 11. Quarta Análise Existe uma associação muito forte entre drogas e sexo. A maior evidencia dissoestaria em filmes (por exemplo, Kids, Cristiane F, entre outros), em propagandas(Campanha contra AIDS do governo) e em “jargões”, como: Sexo, drogas e rock´n roll.Analisados os dados estatísticos você concorda com esta afirmação?Quinta Análise A Holanda, uma monarquia parlamentar e majoritariamente cristã é o país maispermissivo e tolerante do planeta, em matéria de sexo, drogas e suicídio. Lá épermitida a união civil de homossexuais, há uma legislação que controla ofuncionamento de bordéis e, recentemente, o Parlamento aprovou a eutanásia. Já o consumo de drogas não é definido pela legislação. Em contrapartida, éadmitido pela polícia e pelos tribunais. A tolerância abrange apenas a maconha ealguns alucinógenos, classificados de “drogas leves” pelas autoridades holandesas.Cocaína e heroína, ao contrário, são “drogas pesadas” e estão proibidas. A oferta de Cannabis, nome científico da maconha, consta dos cardápios de1.500 bares e cafés (coffee shops) da Holanda. Cada consumidor pode comprar no
  12. 12. máximo 5 gramas por dia para uso próprio, afastando assim os consumidores das“drogas leves” do mercado negro. Algumas pessoas contrárias à legalização de drogas leves, utilizam o argumentode que sem punição, o uso vai aumentar e usam alguns dados como este: “a Holandaliberou o uso de maconha e ele subiu 400%. Nos Estados Unidos, o uso de álcool caiu50% com a Lei Seca (1920-33) e só voltou ao nível anterior em 1970.”1. Comparandocom o gráfico acima, você concorda com estas afirmações? Como é o consumo dedrogas (maconha e cocaína) na Holanda comparada com os seus vizinhos europeus ecom o nosso Brasil?Conceitos Gerais: Dependência, Abstinência, Tolerância"Entre meus 16 e 23 anos, fiz de tudo que um drogado pode fazer. Fumei maconha,usei cocaína e crack. Depois que meu pai morreu, torrei uma poupança que ele haviadeixado e fui vendendo tudo o que havia em casa. Minha mãe internou-me em umaclínica, mas eu fugi - eles apenas trocavam a dependência da droga pela dosremédios. Mergulhei de novo na droga e certa vez fiquei oito dias praticamente semdormir, acordando e fumando sem parar. Via minha mãe chorando e não sentia nada.Em maio de 1997, aceitei ir para o Recanto de Vida, porque não era uma clínica.Acordava às 6 da manhã, fazia educação física, cuidava de plantas, aprendia acozinhar. Acabei gostando de cumprir as tarefas de todo dia. Quando saí, achando queestava bom, tive uma recaída; ironicamente, esta foi a melhor coisa que me aconteceu,pois me fez perceber que apenas eu, ninguém mais, poderia mudar a minha vida.Nesta segunda vez, internado por convicção, melhorei de verdade. Aprendi os meiosde me defender. Fiz um curso de consultor terapêutico e trabalho na própria Revim, acomunidade onde estive. Sei, hoje, que a grande alegria não é receber, mas ajudar".André Luiz G. Ribeiro, 29 anos, monitor.1 Texto adaptado da Revista Época (Edição 152 de 16/04/2001) e dos siteshttp://www.antidrogas.com.br/legislacao.asp e http://www.terravista.pt/Meco/1185/pshol2.html.
  13. 13. André com certeza conhece histórias de pessoas que foram dados comoperdidos no mundo das drogas. Alguns melhoraram, outros pioraram, uma porçãoretornaram seguidas vezes para uma clínica e, por fim, passaram a viver uma vidapraticamente normal. Passaram? Então por que há tanta gente que não volta? Por que outros morremde overdose? E quem garante que no futuro o dependente não vai voltar a consumir?São perguntas desafiadoras, numa sociedade onde meninos começam a consumircola, crack e maconha antes dos 12 anos e onde parece não ter fim o drama de figurascomo o ex-Polegar, Rafael Ilha Pereira, que com 26 anos de idade e dez dedependência, vive saindo de uma crise para entrar em outra. Não é preciso serespecialista para saber que, para cada Dinei (o jogador de futebol do Corinthians, quese safou da cocaína - ver depoimentos na próxima página) há um Maradona (o jogadorargentino que não consegue livrar-se dela); que para um Zé Ramalho (o cantor deMPB, outro a vencer a dependência), ou um Eric Clapton (que também se curou e atéabriu uma clínica para ajudar outros dependentes), há uma Elis Regina (a cantora quemorreu de overdose em 1982), ou um Chet Baker (o trompetista que se matou ao fimde uma longa dependência). Enfim, nesse campo é preciso ter cautela antes de secantar vitória. ‘As drogas de abuso constituem um grupo farmacológico extremamente heterogêneo, pouco existe em comum entre a morfina, a cocaína e os barbitúricos. O único elemento que os une é o fato das pessoas derivarem prazer da sensação produzida por essas substancia e tenderem a querer a repetir a mesma experiência. Isto se torna problemático, quando o desejo e tão intenso que passa a dominar a vida do individuo, impedindo de viver uma vida aceita pela sociedade e quando o próprio hábito causa danos ao individuo e ou a comunidade” .Você acabou de ler dois textos. O primeiro foi adaptado da Revista Galileu e o segundode um livro (Farmacologia Aplicada, Rang e Dale). Com base nos relatos acima, nosgráficos a seguir e com os seus conhecimentos prévios, como você definiria: • Dependência • Tolerância • Abstinência
  14. 14. Usuarios que se tornam dependentes, em % nos EUA Inalantes Tranquilizantes Alcool Aluciongenos Maconha Estimulantes Sedativos Cocaina Heroina Nicotina (1996) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Fonte: The Economist/EMCDDA 2000 Annual Report, FDA, SAMHSAIntensidade de tolerâncias farmacocinética e farmacodinâmica e dependênciaspsíquica e física induzidas por fármacos de uso não médico Fármaco Tolerância Dependênci Dependênci a psíquica a física Etanol ++ +++ +++ Barbitúricos ++ +++ +++ Opióides ++++ ++++ ++++ Anfetaminas +++ +++ + Cocaína + +++ + LSD +++ + ++ Maconha + + Solventes voláteis ++ + Nicotina ++ ++ ++OBS.: A intensidade da dependência física é ilustrada pela magnitude da síndrome deabstinência correspondente.
  15. 15. CocaínaPotencial de abuso da cocaína Observe a figura abaixo, ilustrando um dos experimentos clássicos utilizado emtoxicologia de drogas de abuso. Neste experimento, o animal tem à sua disposiçãouma alavanca que, quando pressionada leva à aplicação de um estímulo elétrico emdeterminada região do seu cérebro, mais especificamente, na região do sistemalímbico. Este experimento é feito variando-se a freqüência (ou seja, a intensidade)destes estímulos. Utilizando-se esta metodologia, foi obtida a curva em linha cheia (vide gráficoabaixo). Como poderia ser explicado o perfil desta curva? A curva em linha tracejada mostra uma outra situação: neste caso, o animal,antes de ser submetido à condição descrita acima, recebe uma injeção intraperitonealde cocaína e observa-se uma alteração no seu comportamento em relação aos“apertões” na alavanca. Como foi alterado o seu comportamento? Como isto poderiaser explicado? Como você imagina o comportamento do animal no máximo de resposta
  16. 16. alcançada (y ~ 70)? Qual seria a explicação para em ambos os casos ser atingido ummáximo de resposta (platô)? Avaliação de reforço primário da cocaína Camundongo (+) administração de cocaína Camundongo (-) administração de cocaína 90 80 70 "Apertões"/ min 60 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 Frequência do estímulo (Hz)Adaptado de: Wise et al,1992. Self-stimulation and drug reward mechanisms. Ann N YAcad Sci. 1992 Jun 28;654:192-8.Modo de ação no SNC (sistema nervoso central) 1. Apresentação da animação do efeito da cocaína no SNC no computador (peça auxílio a um dos professores). 2. Volte ao exercício anterior. Sabendo agora qual o mecanismo de ação da cocaína no SNC (sistema nervoso central), você teria hipóteses adicionais que pudessem explicar o perfil dos gráficos apresentados?Vias de administração da cocaína A cocaína pode ser administrada de diferentes modos: pela via oral (através dochá de coca ou mascando as folhas de coca), por via intravenosa, pulmonar (quandofumada) e nasal (aspiração do pó de cloridrato de cocaína). Abaixo temos um gráficoque relaciona os níveis plasmáticos de cocaína no passar do tempo para as diferentes
  17. 17. vias de administração apresentadas. A partir destes dados, descreva cada via deadministração com relação a: -Pico de concentração plasmática -Duração dos efeitos da cocaína -Tempo para iniciar o efeito -Intensidade do efeito Relembrando o conceito de reforço primário de uma droga: qual via deadministração da cocaína faz com que o usuário experimente um reforço maior paravoltar a usar a droga? Para responder, leve em conta também as seguintes informações:Concentração Plasmática Via Pureza % (teor de cocaína) Oral Mascar folha de coca: 0,5-1 Intranasal 20-80 i.v. 7-100 Pasta de coca: 40-85 Intrapulmonar Base livre: 90-100 (fumada) Crack 50-95Metabolismo Além do efeito central da cocaína, responsável pelo efeito prazeroso decorrentedo uso da droga, ocorrem também efeitos periféricos decorrentes do seu uso, comomidríase, hipertermia, taquicardia, aumento da pressão arterial, tremores e arritmias.Sabemos também que a cocaína possui uma meia-vida de ~50 minutos.
  18. 18. OBS: t1/2 =meia-vida= tempo que leva para diminuir à metade o nível de uma substância no organismo em decorrência de sua metabolização. Diferentes metabólitos podem ser formados a partir da cocaína. Dentre estes, oprincipal é a benzoilecgonina, que pode ser encontrada na urina 2 a 5 dias após o usoda droga (ou após 10 dias para altas doses) e é usada para detecção de usuários.Observe abaixo a reação que gera a benzoilecgonina. Cocaína Cocaína Benzoilecgonina Os usuários de cocaína muitas vezes costumam associar esta droga comoutras. Dentre estas associações, podemos citar como exemplo o bazuco, quandomaconha e cocaína são fumadas juntas, ou mesmo os speedballs, combinação decocaína com heroína. Contudo, a associação mais freqüente é a com o álcool, umdepressor do sistema nervoso central. Entretanto, tal associação gera, mediantereação entre a cocaína e o etanol, o metabólito denominado cocaetileno (estruturaabaixo), que é eqüipotente à cocaína e que possui meia-vida de ~ 2 h. Cocaetileno 1. Como você explicaria a razão para se associar a cocaína com o etanol? 2. Quais devem ser as conseqüências da geração de cocaetileno no organismo?
  19. 19. CafeínaFigura 1: Conteúdo de cafeína em alimentos populares, bebidas, refrigerantes e energéticos (Slavin &Joensen. Caffeine and sport performance. The Physician and Sports Medicine, 13:191-193, 1995). Produtos Cafeína (mg) Produtos Cafeína (mg) Café (xícara de 150 mL) Produtos com chá De máquina 110-150 Chá instantâneo 12-28 De coador 64-124 (Xícara de 150 mL) Instantâneo 40-108 Chá gelado 22-36 Descafeinado inst. 2-5 (Xícara de 350 mL) Chá Chocolate (Granel ou Saquinhos) (xícara de 150 mL) Feito a partir de mistura 6 Chocolate ao leite (28g) 6 Chocolate de conf. Infusão de 1 minuto 9-33 (28g) 35 Infusão de 3 minutos 20-46 Energéticos Infusão de 5 minutos 20-50 (mg/250mL) Refrigerantes (mg/350mL) Flash Power 80 Red Bull 80 Coca-Cola 46 Medicamentos Diet Coke 46 (mg/cápsula) Pepsi Cola 38.4 Diet Pepsi 36 Vivarin 200 Guaraná 30 Tylenol 0-30 Soda/Sprite 0 Aspirina 0-30Figura 2: Classificação do usuário em relação à ingestão diária de cafeína (Adaptadode Daniels et al., 1998; Graham & Spriet, 1991; Van Soeren et al., 1993). Quantidade de cafeína (mg/dia) Possibilidade de Habilitação Tipo de Usuário >720 Sim Usuário intencional 450-720 Sim Usuário moderado 120-150 Sim Usuário habitual
  20. 20. 30-100 Não Usuário não habitual <20 Não Não usuário Escreva nesta página as suas perguntas sobre a cafeína que você acha quepossam vir a serem esclarecidas nesta aula de bioquímica - alguma dúvida oucuriosidade que você sempre quis ver respondida sobre a cafeína, seus efeitos esensações.
  21. 21. MecaniMecanismo de Mecani1) o hormônio se l2) a Proteína G é a3) a Proteína G ati Funcionamen4) a adenilato cicla receptores de Efeitosde AMPc (adenosicíclico) Os receptores d
  22. 22. EfeitosEfeitos na fad Efeitosreceptores delocalizados n cafeína: estimEfeitos na pe Efeitosreceptores de
  23. 23. AnfetaminasAtividade 1 Elaborar em grupo um esquema a partir do texto “Anfetamina e Doping”utilizando cartolina, canetas coloridas e régua. Apresentar a montagem do esquema para a classe.Texto 1: Anfetamina e o Doping A anfetamina, a metanfetamina, a dextroanfetamina e outras, por induziremestimulação do SNC, propiciam maior quantidade de trabalho físico, e estão incluídascomo substâncias proibidas em competições esportivas. Essas drogas liberam grandesquantidades de adrenalina dos neurônios. A adrenalina, transportada pela correntesangüínea até as células musculares, liga-se a sítios receptores específicos namembrana celular do músculo e ativa a proteína G. Assim que estes sítios namembrana plasmática são ocupados, a adenilato ciclase é convertida de um estado derepouso inativo a um estado de atividade máxima. A adenilato ciclase produz o AMPcíclico (AMPc) a partir de ATP. O AMP cíclico está no interior da célula e ficaaumentado no músculo de 100 vezes ou mais. O AMP cíclico ativa a proteína quinasee esse é o primeiro passo numa amplificação em cascata que converte a proteínaquinase de sua forma inativa em ativa. Esta por sua vez transforma a fosforilase b(inativa) em fosforilase a (ativa) e esta estimulação da fosforilase promove a quebra doglicogênio produzindo grandes quantidades de glicose1-fosfato e, a partir dessa,glicose-6-fosfato. A conversão da fosforilase b a fosforilase a é considerada comomecanismo para aumentar a velocidade da glicogenólise. Por outro lado, não só afosforilase é ativada por uma elevação na concentração de AMP cíclico, mas também aproteína-quinase ativa converte a glicogênio-sintase ativa em sua forma inativa. Assim,o desdobramento e a síntese de glicogênio não ocorrem simultaneamente, um aspectoimportante do controle metabólico do glicogênio. Embora o músculo esquelético contenha pouca quantidade de glicogênio,quando comparado ao fígado, o glicogênio muscular é essencial ao organismo porquesua quebra pela fosforilase ativa fornece uma fonte imediata de glicose 6-fosfato para
  24. 24. ser metabolizada na glicólise até ácido lático e para produção de ATP, fornecendoenergia para as atividades violentas e rápidas.Atividade 2 Os professores receberam um crachá contendo parte de uma frase de doistextos: “Rebite e Ecstasy”. O grupo deve se organizar de modo a colocar as frases emuma seqüência lógica. Em seguida cada grupo deve apresentar as frases para orestante da classe. O outro grupo fará a leitura do texto e se julgar necessário deveráfazer alguma alteração na ordem das frases.Texto 2: Rebite• a pessoa tem insônia, inapetência, sente-se cheia de energia fala mais rápido ficando “ligada”• anfetaminas afetam os comportamentos humanos• ao parar de tomar a pessoa sente astenia ficando deprimida• bastante aumentado e excessivamente prolongado e a pessoa “apaga” de repente• caminhoneiros ingerem comprimidos conhecidos como rebites• doses exageradas provocam paranóia e alucinações• já imaginou as conseqüências se isso ocorre quando se está dirigindo?• o cansaço aparece horas mais tarde quando a droga já se foi do organismo• o principal fator de risco é quando passa o efeito, podendo acontecer antes do esperado• o sono vem mais rapidamente do que o habitual• o tempo de ação não é inteiramente previsível• os efeitos dependem da dose, do peso, da personalidade e da sensibilidade de cada um• produzem dilatação da pupila deixando os motoristas ofuscados pelos faróis à noite• provocam taquicardia, hipertensão, broncodilatação• se uma nova dose for tomada as energias voltam, mas com menos intensidade
  25. 25. Texto 3: Ecstasy• a liberação excessiva danifica terminações nervosas interferindo na tomada de decisão, julgamento e memória• a serotonina acaba e a biossíntese não atende a demanda• associado a bebidas alcoólicas pode provocar choques cardiorespiratórios• chega-se ao estado de depressão e esgotamento entre 6 e 8 horas após ingestão da droga• conhecido como ecstasy, X, E, XTC, Adam e tem intensa atividade psicotrópica• é o mesmo sítio ativado por drogas psicodélicas• é vendida na forma de pó, drágeas ou em cápsulas• está associado ao humor, euforia, as sensações amorosas• facilita a comunicação devido à supressão do medo e da insegurança• interfere nos neurônios que contém serotonina• liberando todo o seu estoque mesmo sem impulso nervoso• MDMA em 1912 foi sintetizado e patenteado pela Merck• nas raves os usuários costumam ingerir litros de água• por dificultar a sua recaptação e estimular sua liberação pelos neurônios pré- sinápticos• provoca espasmo muscular, elevação da temperatura até 42 ºC e intensa desidrataçãoBiossíntese da Adrenalina
  26. 26. Comparação das EstruturasModo de Ação das Anfetaminas
  27. 27. Álcool MAPA I ALIM TO EN S POLISSA RÍD S CA IO PROTEÍN S A LIPÍD S IO Glicose A inoácidos m Ácido Graxo CO 2 N D A + N D A H FAD FA H D 2 A P+P D i O2 H2O ATP MAPA II POLISSACARÍDIOS PROTEÍNAS LIPÍDIOS GLICOSE AMINOÁCIDOS ÁCIDOS GRAXOS Asp Gly Leu Glu Ala Ile Ser Lys Cys Phe NAD+ NADH Lactato Piruvato (3) CO2 Acetil-CoA (2) CO2 Asp – aspartato Oxaloacetato (4) Citrato (6) Gly – glicina Ala – alanina Malato (4) Isocitrato (6) Ser – serina Cys – cisteína CO2 Leu – leucina Fumarato (4) α Cetoglutarato (5) Ile – isoleucina CO2 Succinato (4)
  28. 28. O metabolismo do etanol inicia-se com as seguintes reações: OH O Enzima 1 H3C CH2 + NAD+ H3C C H + NADH + H+ Etanol Acetaldeído O O Enzima 2 H3C C H + H2O + NAD+ H3C C O- + NADH + 2 H+ Acetato O O Enzima 3 H3C C O- + ATP + CoA H3C C CoA + AMP + PPi Acetil-Coenzima AQuestões para Estudo 1. Quatro indivíduos, da mesma idade, peso e altura, fizeram adições à sua dieta. O indivíduo A adicionou 63 g de carboidrato; B, 28 g de lipídio; C, 63 g de proteína e D, 36 g de etanol. Consultando a tabela seguinte, prever qual dos indivíduos ganhará mais peso. Alimento Valor calórico (kcal/g) Carboidrato 4 Lipídio 9 Proteína 4 Etanol 7 2. Usando o Mapa II, estabelecer entre carboidratos, proteínas e lipídios, quais são as interconversões possíveis. 3. A quantidade celular de [NAD+ + NADH] é pequena e constante. Se houver uma ingestão de grandes quantidades de etanol, qual forma da coenzima deve predominar? 4. Que conseqüência acarreta a ingestão de grande quantidade de etanol sobre o equilíbrio entre piruvato e lactato? 5. Na condição descrita em 3 e 4, é possível converter glicina, alanina, serina e cisteína a glicose?
  29. 29. 6. Sabendo que a conversão de aminoácidos a glicose (gliconeogênese) é um processo importante para a manutenção da glicemia (concentração plasmática de glicose) durante os períodos de jejum, qual a conseqüência da alta ingestão de etanol sobre o nível glicêmico? 7. Indivíduos em pré-coma alcoólico são habitualmente tratados por administração intravenosa de glicose. Este procedimento é justificável? 8. A maior parte dos efeitos da embriaguez (náuseas, vômitos aumento da pressão arterial, rubor facial e desconforto geral) é provocada por níveis elevados de acetaldeído. Com base nas seguintes informações, comparar a sensibilidade a etanol entre as populações ocidental e oriental: a. A atividade da enzima 1 é maior nos orientais do que nos ocidentais. b. A atividade da enzima 2 é maior nos ocidentais do que nos orientais. 9. O medicamento Dissulfiram inibe a enzima 2. Por que sua administração é utilizada na tentativa de recuperação de alcoólatras? 10. Observe as reações de metabolização do etanol e indique qual metabólito do Mapa II terá sua concentração aumentada. 11. As concentrações dos metabólitos do Ciclo de Krebs são sempre constantes. Com base na sua resposta da questão anterior e nos equilíbrios do Mapa II, o que pode acontecer com as células hepáticas de um consumidor crônico de álcool (alcoolismo). 12. Sabendo que os lipídios precisam de proteínas para ser transportados do fígado para o tecido adiposo, que conseqüência terá a alta ingestão de etanol?Etanol no sistema nervosoEfeitos diretos na membrana: Da mesma forma que os hipnóticos, sedativos e agentes anestésicos gerais, oálcool é solúvel nos lipídios das membranas celulares, o que a torna mais densa emecanicamente estável. Este fato interfere em inúmeros processos que exigemmudanças rápidas e reversíveis na estrutura da membrana. As mudanças rápidas nos fluxos de Na+ e K+ que são as bases do potencial deação, sofrem redução. A condução do impulso nervoso e a contração muscular(músculos lisos, esqueléticos e cardíacos) são, portanto, deprimidas frente à
  30. 30. concentração de álcool relativamente alta. Quanto menor o diâmetro da fibra nervosa,maior será o efeito de uma dada quantidade de etanol. O transporte ativo de Na+, K+ e aminoácidos diminui em decorrência da inibiçãoda ATPase da membrana. Esta inibição diminui processos como, por exemplo,recaptura de noradrenalina nas terminações nervosas simpáticas, que é relacionadacom canais de Na+. O álcool fluidifica as membranas, dissolvendo o componente lipídico ediminuindo a viscosidade. Com o tempo, a membrana celular torna-se mais rígida emenos sensível ao efeito fluidificante do álcool. Estas alterações seriam consistentescom o desenvolvimento de tolerância (devido à menor sensibilidade da membrana,precisar-se-ia maior quantidade de álcool) e na ausência de álcool, o desarranjo damembrana pode contribuir para o aparecimento dos sintomas de abstinência. De fato,as membranas de células sinápticas de animais tolerantes ao álcool mostramresistência aos efeitos do etanol. Todavia este mecanismo é incapaz de explicar toda acomplexidade dos fenômenos de tolerância e dependência física.Etanol x GABA Para entender a ação do álcool é preciso examinar o papel dosneurotransmissores – moléculas que fazem a comunicação entre as células nervosasna altura das sinapses. A molécula de GABA (ácido gama-aminobutanóico), sintetizadoa partir do aminoácido glutamato, normalmente age ligando-se num sítio específico doscanais iônicos da célula nervosa de uma sinapse, inibindo a atividade celular. Essainibição resulta da distorção causada pelo GABA na estrutura local da membrana dacélula, alargando na essência os canais através dos quais os íons Cl- podem passarem direção à célula. A concentração interna mais alta desses ânions modifica a diferença depotencial através da membrana e a célula torna-se incapaz de disparar(hiperpolarização). O neurotransmissor GABA é responsável pela maior parte dainibição de sinapses do Sistema Nervoso Central. A molécula de etanol liga-se à mesma proteína que a molécula de GABA, masnuma posição vizinha, e a distorce ligeiramente. Em conseqüência, o GABA pode seligar mais facilmente à proteína. Portanto, a presença de etanol no fluido que circundaa sinapse influencia indiretamente o disparo e a voltagem graças à membrana da
  31. 31. célula nervosa, através do fortalecimento da ligação da molécula de GABA e daabertura dos canais de Cl-. Outro efeito fisiológico que acompanha a ingestão de bebidas alcoólicas é a suainterferência na produção de alguns hormônios antidiuréticos, o que conduz à secreçãoexacerbada de água. O álcool também causa a dilatação dos vasos sangüíneos,resultando num aumento da do fluxo de sangue através dos capilares subcutâneos, oque dá coloração rosada à face, juntamente com a sensação de calor.Questões para Estudo 1. 1 A partir do texto acima, explique se o álcool é depressor ou estimulante do SNC. 2. A figura abaixo mostra um esquema do canal de cloreto estimulado por GABA e os sítios de ligação para diversas drogas. Explique o que pode ocorrer se um indivíduo consumir álcool em associaçãocom as seguintes drogas: Aspirina, Valium (benzodiazepínico), Fenobarbital(antiepilético).
  32. 32. InalantesTolueno Figura 1. Danos ao cérebro de uma pessoa que abusava de tolueno As imagens acima demonstram visivelmente atrofia (encolhimento) do cérebrode uma pessoa que abusava de tolueno (B), comparado ao cérebro uma pessoanormal (A). Nota-se o tamanho menor e o grande espaço vazio (preto) no cérebro dapessoa que abusava de tolueno (O círculo externo branco, em ambas as imagens, é ocrânio). (site: http://www.nida.nih.gov/DrugPages/Inhalants.html)
  33. 33. Figura 2. Deterioração das Fibras Nervosas em uma pessoa que abusava de inalantes As regiões coradas mais escuras mostram áreas onde as fibras nervosasperderam a sua camada isolante, essa porção de tecido foi removida do cérebro deuma pessoa que abusava de inalantes.(site: http://www.nida.nih.gov/DrugPages/Inhalants.html) Figura 3
  34. 34. Bromopropanos Foi realizado um estudo com ratos expostos a 1000 ppm de 2-bromopropano e1-bromopropano. Durante as 5 primeiras semanas de exposição, ratos do grupo de 1-bromopropano começaram a andar com dificuldade, com o seu membro inferior sendoarrastado pelo chão com a pata virada para cima. Esses membros acabaram sofrendoparalisia. Os outros ratos demonstraram os mesmos sinais após 6 semanas deexposição. O peso corpóreo dos ratos paralisados diminuiu drasticamente e eleschegaram a emagrecer seriamente. Então, eles foram sacrificados para estudohistopatológico. O estudo histopatológico consiste em fazer lâminas com as células dos ratos everificar se houve alguma mudança nos seus tecidos e células. No caso desses ratosforam feitas lâminas dos neurônios e foi observado que no caso dos ratos controles,não expostos a bromopropanos, esses neurônios estavam normais. Porém, quandoforam analisados os neurônios dos ratos expostos a 1000 ppm de 2-bromopropano foiverificado o acúmulo de neurofilamentos nos nódulos de Ranvier, formando estruturasaumentadas como bolas (figura 4.). Além disso, também foi observado, nos ratosexpostos a 1-bromopropano, a destruição do axônio e da mielina dessas regiõesafetadas. (Environmental Research Section A 85, 48-52, 2001) Figura 4.PERGUNTA:1. O que é anatomicamente a camada isolante?2. O nosso corpo funciona através de sinais que chegam no nosso cérebro atravésdos neurônios, o que você esperaria se esses sinais fossem bloqueados ousimplesmente diminuíssem?
  35. 35. n-HEXANO O termo neuropatia (danos ao neurônio) por hexacarbonetos tem sido aplicadopara uma síndrome que induz quimicamente axonopatia, danos ao axônio, porque osagentes conhecidos por produzir essa axonopatia possuem todos 6 carbonos na suaestrutura. n-pentano, com 5 carbonos, e n-heptano, com 7 carbonos, nãodemonstraram indução a neuropatias nem distúrbios na velocidade de condução donervo. A exposição a n-hexano, com 6 carbonos, gera metabólitos como 2-hexadiona,5-hidroxi 2-hexadiona, 2,5-hexadiona, que são os responsáveis por esse efeito. (J.Toxicol. Environ. Health 6:621-31 1980) Assim como no exercício anterior, já está bem estabelecido que a neuropatia éprecedida de acúmulo neurofilamentos nos nódulos de Ranvier, no axônio. Esseacúmulo de neurofilamentos tem sido associado ao bloqueio da rapidez no transporteaxonal. Em resumo, a reunião de proteínas filamentares presentes no neurôniopróximas aos nódulos de Ranvier resultam na agregação neurofilamentar, levando aobstrução do transporte do impulso nervoso no axônio, e assim, causando adegeneração do neurônio. (Brain Res, 133:107-18) Uma diminuição da energia do metabolismo também tem sido proposta paraexplicar o mecanismo de ação neurotóxica desses compostos com 6 carbonos.Estudos levam a hipótese de que esses compostos inibem as enzimas da viaglicolítica, dependendo da dose. A inibição dessas enzimas também tem demonstradobloqueio na velocidade de condução no axônio. (Brain Res. 202:131-42, Ann. Rev. Pharmacol.Toxicol. 22: 145-66)PERGUNTAS:1. Um fabricante de cola lançou a seguinte campanha: “Não é tóxica por não contertolueno”, mas na sua formulação essa cola contém n-hexano. Será que a informaçãopassada pelo fabricante é verdadeira?2. Qual é a implicação da inibição das enzimas da via glicolítica?Benzeno Assistir ao software – RADICAIS LIVRES
  36. 36. A grande produção de metabólitos de benzeno no fígado é demonstrada peloseu transporte na medula óssea e outros órgãos. Figura 5. Aumento na Produção Dano ao DNA Benzeno HQ, HB e HT de Radicais LivresTabela 1. Impacto dos metabólitos do benzeno: a hidroquinona (HQ), a p-benzoquinona (BQ) e a 1,2,4-benzenotriol (BT), na produção de radicais livres e fatoresantioxidantes em células (Environmental Health Perspectives 104(6), 1996). Fator HQ BQ BT Superóxido ↑ ↑ ↑ Óxido Nítrico ↑ ↑ = Peróxido de Hidrogênio ↑ ↑ ↑ Catalase ↓ ↓ = SOD ↓ = ↓ Vitamina C = = = Glutationa (GSH) ↓ = ↓Legenda: (=) sem mudança, (↓ diminuição, (↑) aumento )Tabela 2. Número de linfócitos B (x 106/baço) em ratos que inalaram 0, 1, 10, 100 e200 ppm de benzeno por até 8 semanas (média de 3 ratos) (Toxicology 118: 137-148, 1997). Ar BenzenoSemanas de Exposição (controle) 1 ppm 10 ppm 100 ppm 200 ppm1 semana 70 ± 2 78 ± 9 63 ± 2 45 ± 8 31 ± 32 semanas 68 ± 6 62 ± 7 44 ± 6 27 ± 1 10 ± 24 semanas 68 ± 7 72 ± 6 63 ± 2 17 ± 7 5± 28 semanas 86 ± 1 82 ± 1 93 ± 9 27 ± 1 7 ± 0.2PERGUNTAS:1. De acordo com o esquema e a tabela mostrados o que se pode dizer dopotencial efeito tóxico do benzeno?
  37. 37. 2. Além dos efeitos neurológicos e ao DNA, a análise da tabela leva a outrasimplicações no organismo?NitritosFigura 6. Gráfico demonstrando a viabilidade de macrófagos tratados in vitro comnitritos.Figura 7. Viabilidade in vitro de nitritos inalantes. Macrófagos, células de defesa, foramexpostos por 45 minutos a 0, 1,5, 3 ou 6 mM de isobutil, isoamil ou butil nitrito. Célulasviáveis foram contadas usando exclusão por trypan blue (substância azul que penetraem células mortas, mas não consegue penetrar em células vivas). Várias concentrações de isobutil, isoamil, butil nitrito e peroxinitrito foramadicionados a culturas de células. Depois de 45 min. as preparações mitocondriaisforam testadas quanto à respiração celular, os resultados estão demonstrados nográfico acima. (Toxicology Letters 132, 2002, 37-45)
  38. 38. PERGUNTA:Descubra as palavras omitidas e encontre o texto relacionado às figuras anteriores.Esse estudo demonstrou uma dramática _____________ de células viáveis,macrófagos em cultura. Sugerindo que os ____________ __________ podem matardiretamente ____________ em cultura. A ________ significante da respiração (%)ocorreu em _________ concentrações de agente.
  39. 39. TabacoAtividade 1 Interprete, com ajuda da legenda, o mecanismo de ação da acetilcolina no“centro da recompensa".Legenda:1. Neurônio periférico que “conversa” com neurônios do “centro da recompensa” através da liberação deacetilcolina. O local onde ocorre essa “conversa” (onde são liberados os neurotransmissores) é a fendasináptica.2. População de receptores de acetilcolina na membrana dos neurônios que formam “centro darecompensa”3. Receptor de acetilcolina: proteína situada na membrana da célula neuronal composta de 5subunidades. Essa estrutura funciona como um canal, permitindo a passagem de cátions quandoestimulada por acetilcolina.4. Acetilcolina: neurotransmissor que se liga ao receptor de acetilcolina promovendo mudanças naestrutura do mesmo, levando à abertura do canal.5/6. Cátions (ex: Sódio): com o canal aberto, podem “entrar” na célula promovendo formação de correnteelétrica nos neurônios. Após ter compreendido o mecanismo de ação da acetilcolina, você seria capazde interpretar a animação do “mecanismo de ação da nicotina”? ReceptorCopyright 1996 Gayle Gross de Nunez and SAVANTES Molécula dehttp://www.neuroguide.com/nicotine.html Nicotina
  40. 40. Atividade 2 Como visto na animação, a nicotina atua no mesmo receptor da acetilcolina,ocasionando sua abertura e consequente passagem de cátions para dentro doneurônio, promovendo a formação da corrente elétrica. Entretanto, diferenças naativação desse “canal” determinam efeitos característicos dos dois compostos, o queexplica parte do mecanismo responsável pela dependência por nicotina, comoveremos:“Pesquisas recentes mostram que a corrente elétrica gerada pela ligação deacetilcolina em seus receptores é de grande intensidade mas de curto espaço detempo, ou seja, no caso do funcionamento normal do cérebro, há uma grandeestimulação do neurônio durante pouco tempo. Ao contrário, a nicotina estimula essesneurônios gerando corrente de pouca intensidade mas durante longo intervalo detempo, o que em parte poderia explicar o processo de dependência gerado pelanicotina.”Adaptado de: Dani et al, 2001. Cellular mechanisms of nicotine addiction. Pharmacology, Biochemistry,and Behavior. 70, 439-446 As questões abaixo visam esclarecer o trecho acima: 1. Sabendo que na fenda sináptica existem várias enzimas com atividade de estearase (enzimas que quebram ésteres) qual composto, nicotina ou acetilcolina, permaneceria por mais tempo na fenda sináptica? Observe as estruturas abaixo para responder a questão. N N O N Acetilcolina Nicotina O
  41. 41. 2. Em um experimento (visando diferenciar a ação da nicotina/acetilcolina) foram isolados neurônios que possuíam os reptores de acetilcolina, como os mostrados no esquema anterior. A resposta desses neurônios, frente aos dois compostos, pôde ser determinada através do uso de eletrodos que mediram a corrente gerada devido à entrada de cátions. Os resultados obtidos foram os seguintes: Estimulação dos neurônios com: Medida da corrente neuronal ( após última adição de Acetilcolina ) Acetilcolina durante 3 min +++++ Acetilcolina durante 3 min + reforço de +++++ Acetilcolina durante 3 min Nicotina durante 3 min + reforço de Acetilcolina + durante 3 min Analisando os dados da tabela, qual a diferença na função desses receptoresquando os mesmos são pré-tratados com nicotina ou acetilcolina?Você poderia propor a causa de tal diferença? 3. Um dos fatos mais marcantes em relação à dependência de nicotina é o aumento do número de receptores de acetilcolina nos neurônios das pessoas que fumam. Baseando-se nas respostas anteriores, qual seria a razão de tal aumento observado nos fumantes? Preencha a tabela abaixo, utilizando a mesma notação da Questão-2, sugerindoqual seria a “resposta” desse aumento do número de receptores na corrente deneurônios provenientes de um grupo de fumantes regulares e um grupo de fumantesque permaneceram em estado de abstinência durante 1 semana?Estimulação dos neurônios com acetilcolina Medida da corrente neuronalFumantes regularesFumantes em abstinência durante 1 semana 4. O grupo de fumantes que permaneceram sem fumar durante 1 semana apresentaram comportamentos muito característicos da “Síndrome de Abstinência” provocada pela retirada de nicotina do organismo. Baseando-se na
  42. 42. diferença da “medida da corrente neuronal” proposto no exercício anterior, você conseguiria imaginar a causa dos comportamentos mostrados no desenho abaixo?Atividade-3 “Foi-se o tempo em que cigarro na mão era sinônimo de bad boy oudesajustado, uma imagem sedutora para os que sofriam os revezes das explosõeshormonais. Hoje, a nicotina é mais democrática, atinge todas as tribos: playboys,patricinhas, a galera do fundão, nerds e skatistas. “O cigarro já pegou todo mundo” dizRonaldo Pelazari*,16, fumante desde os 14 que está tentando parar por ordem médica-ele sofre de asma e já teve uma parada respiratória. Segundo especialistas, a adesãodos adolescentes ao tabaco é facilitada por duas características: eles subestimam adependência e se iludem que podem parar quando quiserem. De acordo com dados daOMS (Organização Mundial da Saúde) 90% dos adultos fumantes começaram a fumarentre 5 e 18 anos, sem perceber o efeito viciante da nicotina.”Adaptado de “Fumaça na Matinê” in Revista da Folha, 15 de Setembro, 2002. *nome fictício. O tabaco, por ser uma droga lícita e “socialmente aceita”, é muitas vezes tidocomo menos perigoso do que as substâncias ilícitas, levando a impressões erradas,principalmente por parte dos adolescentes. A nicotina é o componente do cigarro
  43. 43. responsável pela dependência do ato de fumar e seu poder viciante já foi testado comomostra esse estudo utilizando a mesma metodologia do experimento de auto-administração em animais visto no exercício para cocaína. Assim como já descrito, um eletrodo é adaptado na cabeça do camundongopermitindo a estimulação elétrica específica da região do cérebro denominada “centroda recompensa”. O camundongo é acondicionado em uma gaiola contendo umaalavanca que, se pressionada, permite a descarga elétrica de freqüência controladanessa região cerebral do camundongo. Para cada ajuste de freqüência do eletrodo (0Hz / 10Hz / 20Hz....90Hz / 100Hz)foi anotada a quantidade de vezes por minuto que o camundongo pressionava aalavanca nos moldes do experimento já mostrado. Entretanto, nesse experimento, foiadministrada ao camundongo, ao invés de cocaína, uma injeção de nicotina, sendo osresultados resumidos no seguinte gráfico:Adaptado de: Wise et al,1992.Self-stimulation and drug reward mechanisms. Ann N Y Acad Sci. 1992Jun 28;654:192-8. 1. Comparando o perfil de resposta a diferentes estímulos elétricos nos dois grupos de camundongos (tratados ou não com injeção de nicotina), verificamos claramente que os tratados com nicotina apresentam um comportamento de A valiação de r e fo r ço pr im ár io d a nicotina Camundongo (+) administração de nic otina Camundongo (-) adminis traç ão de nic otina 80 70 60 "Apertões"/ min 50 40 30 20 10 0 0 20 40 60 80 100 Frequência do estímulo (Hz) “múltiplos apertões/min” em freqüências de estímulo elétrico baixas, que ainda não eram capazes de promover resposta no grupo de camundongos controle.
  44. 44. Considerando o “mecanismo de ação” da nicotina qual seria a causa de tal diferença nos dois grupos? 2. Comparando esse experimento com visto para cocaína é possível o cigarro de tabaco (nicotina) ser considerado uma droga que causa “menos dependência” do que outras drogas? 3. Recorde as seguintes definições e responda a pergunta a seguir:Reforço primário: efeitos farmacológicos agradáveis decorrentes de ação de umasubstância no “centro da recompensa” do cérebro, que condicionam sua auto-administração contínua.Reforço secundário: atitudes sociais ou estímulos ambientais que contribuem parafortalecer um padrão de comportamento de auto-administração da droga inteiramenteindependente de seus efeitos farmacológicos. Quais os “prós” e os “contras” que podem ser levantados em relação a esse tipode experimentos com animais que estabelecem o “poder viciante” de uma droga?Atividade-4 A folha de tabaco, além da nicotina, possui em sua constituição mais de 500compostos químicos. Entretanto, durante o ato de fumar, cerca de 5000 compostosdiferentes são formados sendo que 80 deles já foram descritos como tendo potencialcarcinogênico. O alcatrão é uma mistura destes compostos formada porhidrocarbonetos aromáticos policíclicos, nitrosaminas, íons metálicos entre muitosoutros. Em 1979, Bruce Ames criou um teste bastante sensível para a rápidadeterminação do potencial carcinogênico de compostos químicos. O teste, conhecidocomo “Teste de Ames”, consiste no uso de bactérias para determinar o risco de certassubstâncias em causar câncer.
  45. 45. Basicamente, os agentes carcinogênicos são capazes de alterar o materialgenético dessas bactérias permitindo que elas cresçam em um meio carente denutrientes. Isso porque essa “alteração no material genético” permite que a bactériaproduza o nutriente que não está disponível no meio de cultura, podendo assim semultiplicar com facilidade. Observe esquema abaixo: Agente com potencial carcinogênico Agente não carcinogênico Meio carente de nutrientesAdaptado de: Ames, B.N.,1979. Identifying environmental chemicals causing mutations and cancer.Science. 204: 587-593. Um aluno utilizou o “teste de Ames” para determinar o potencial carcinogênicoda nicotina e do alcatrão. Eles “semearam” uma mesma quantidade de “bactérias deAmes” em diferentes placas contendo meio carente de nutrientes e verificaram ocrescimento das bactérias após 2 dias (tempo suficiente para verificar se houvecrescimento) nas diferentes condições, conforme esquema seguinte:Resultados observados (obs: Cada “bolinha” presente na placa representa uma colônia de bactériasconstituída de milhares de indivíduos):Placa 1: bactérias de Ames (+) aplicação de água no centro da placa.Placa 2: bactérias de Ames (+) aplicação de nicotina no centro da placa.Placa 3: bactérias de Ames (+) aplicação de alcatrão no centro da placa.Placa 4: bactérias de Ames (+) aplicação de alcatrão no centro da placa (+) extrato de fígado decamundongo.Placa 5: bactérias de Ames (+) aplicação de alcatrão no centro da placa (+) extrato de fígado decamundongo exposto cronicamente à ingestão de etanol.
  46. 46. 1. Através dos resultados observados nas placas 2 e 3, o que pode ser dito sobre o potencial carcinogênico da nicotina e do alcatrão? As placas 3, 4 e 5 representam condições diferentes de teste do potencialcarcinogênico do alcatrão. Com base nessas diferenças, responda as questões abaixo: 2. Qual seria a razão da diferença dos resultados encontrados nas placas 3 e 4? Qual dos experimentos, placas (3 ou 4), deve correlacionar melhor com o que realmente ocorre no organismo humano? 3. Utilizando extrato de fígado de rato submetido cronicamente à ingestão de álcool (placa 5) verificamos o maior crescimento das bactérias de todo o experimento! Você poderia propor uma causa provável de tal resultado? Qual seria o perigo da associação entre álcool e nicotina no que se refere ao risco de câncer?
  47. 47. MaconhaTexto 1 – O Uso da Cannabis(http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/planta.html) “A espécie mais consumida é a Cannabis sativa (hemp): uma planta da famíliaCannabaceae, que há séculos tem sido cultivada por causa de sua fibra, suassementes e seu poder narcótico: das folhas e flores, duas drogas são extraídas: amarijuana e o hashish. Ao contrário do que muitos podem acreditar, o uso destaplanta como narcótico é, de longe, ultrapassado por suas fibras e sementes. O cultivo do hemp teve origem na Ásia central; na China, por exemplo, existemregistros do uso das fibras de hemp mesmo antes do ano 2800 A.C.. O hemp é umaplanta que cresce em zonas temperadas e é cortada anualmente. Pode atingir 5 metrosde altura, mas a altura média oscila entre 2 a 3 metros. As folhas são digitadas e asflores são pequenas e amareladas. As fibras são obtidas através de uma série de operações, incluindo odesfolhamento, a secagem, esmagamento e agitação, que separam as fibras damadeira, resultando em longas e finas fibras, de cerca de 1,8 metros. Estas fibras sãofortes e duráveis, e são utilizadas para a fabricação de cordas, cabos, esponjas,tecidos (similar ao linho) e fios. O óleo é obtido das sementes (cerca de 30% em peso)e é utilizado para o preparo de tintas, vernizes, sabões e óleo comestível. O maior usodas sementes, entretanto, é para a alimentação de pássaros domésticos. Os maioresconsumidores das sementes de hemp são a Itália, UK, Bélgica, Alemanha e França. Também da China vem o primeiro registro do uso da Cannabis sativa por seusefeitos narcóticos: no ano 2700 A.C. a cannabis era utilizada na medicina chinesacomo um analgésico, anestésico, antidepressivo, antibiótico e sedativo. No decorrer dahistória, vários povos encontraram usos medicinais para a cannabis. Maisrecentemente, no século XIX, a planta era indicada para o tratamento da gonorréia eda angina! O principal ingrediente ativo na Cannabis sativa é o tetrahidrocannabinol(THC), que está presente em praticamente todas as partes da planta, masprincipalmente nas flores e na resina das fêmeas. O uso como narcótico para fins não medicinais, entretanto, é bastante difundidono mundo inteiro, através de várias formas de preparto e consumo da erva. Marijuana,hashish, charas, ghanja, bhang, kef e dagga são algumas das maneiras que a
  48. 48. cannabis pode ser consumida. Hashish - o nome deriva da secção dos Mohammedanconhecidos como Hashishin ou "assassinos", que, liderados pelo Persa Hasan-eSabba, combateram as Cruzadas nos séculos XI e XII - é a forma mais potente doconsumo de cannabis (contém cerca de 15% de THC!), sendo cerca de 12 vezes maisforte do que a marijuana. Consiste, basicamente, na resina liberada pelas plantas(cannabin). Usuários africanos comem (misturado com bolos ou biscoitos) ou fumam ohashish; muitas vezes, utilizam o "cachimbo-dágua" - bong ou narguilé - para suavizara forte fumaça. Poucas regiões, entretanto, produzem plantas ricas em resinas osuficiente para a preparação do hashish. Esta droga foi introduzida na Europa duranteo período de Napoleão, e ainda hoje é bastante utilizada, sendo uma das formas maiscomuns na França e Inglaterra da cannabis. Na Índia, o hashish é preparado de umamaneira ligeiramente diferente e é chamado de charas. Ghanja é uma forma menos popular da cannabis; ao contrário do hashish echaras, que contém somente a resina das plantas, a ghanja é preparada também comas flores, folhas e alguns galhos da cannabis. Mesmo assim, a ghanja éparticularmente potente, pois é preparada com plantas selecionadas, generosamentericas em resina. Muito comum na Índia, a ghanja é fumada em cachimbos ou emcigarros. Também da Índia vem o bhang, uma preparação parecida com a ghanja masisenta das flores da cannabis. Por isso, contém menos resina e é menos potente.Muitas vezes, o bhang é também transformado em uma bebida: as folhas sãoreduzidas a um fino pó que é macerado com água. Após a ebulição, obtém-se umlíquido bastante narcótico, que também é utilizado em vários rituais Hindus. É,literalmente, um chá de cannabis. A marijuana é a forma preferencial do consumo da cannabis no hemisférioocidental. Consiste na mistura de várias partes da planta seca: folhas, galhos, flores esementes. É uma forma bem branda de consumo, tal como o bhang da Índia.Tipicamente, é fumada em cigarros (baseados) ou cachimbos. Ocasionalmente,entretanto, é ingerida sob a forma de chás ou cozida na forma de bolos. A potência damarijuana varia muito, em função da planta utilizada. O uso milenar da planta por suas sementes e fibras vem sido dificultado: emmuitos lugares o cultivo da cannabis é proibido, mesmo que para fins não narcóticos.Algumas variedades geneticamente modificadas - incapazes de produziremquantidades apreciáveis de cannabinóides - foram introduzidas na agricultura. Hoje,mesmo no Brasil, é possível se encontrar roupas e outros artefatos produzidos comfibras de cânhamo.”
  49. 49. Texto 2 – Maconha e a Ciência(http://www.quimica.matrix.com.br/artigos/maconha/ciencia.html) “Tudo começou com um grande erro. Em 1855, a Sociedade Farmacêutica deParis ofereceu um prêmio para o primeiro cientista capaz de isolar o princípio ativo daCannabis sativa. O contemplado foi J. Personee (J. Pharm. Chim. 1855, 28, 461–463),um químico francês. Nem um mês se passou para que a comunidade científica daépoca constatasse o equívoco: o óleo extraído por Personee não era ativo! Nãocontinha nenhum componente com atividade fisiológica - ao contrário da cannabis. FoiVignolo, um químico italiano, que descobriu o erro: o óleo de Personee era rico emsesquiterpenos, substâncias abundantes na cannabis, mas sem atividade biológica.Durante várias décadas, a busca pelo princípio ativo da cannabis continuou, em todo omundo. Enquanto que a morfina, a cocaína, a estricnina, a cafeína e outrosalcalóides eram isolados e caracterizados, nenhuma novidade aconteceu com acannabis. Isto porque, ao contrário dos alcalóides - que são facilmente isolados naforma de sais - os terpenóides (tal como o THC) requerem técnicas químicas maisapuradas, inexistentes até 80 anos atrás. O primeiro químico a obter um extrato ativoda cannabis foi Wood, em 1896, na Cambridge University (J. Chem. Soc. 1899, 75, 20-36). Segundo palavras do próprio autor: "O óleo vermelho é extremamente ativo e,tomado em doses de 0,05 g induz intoxicação seguida de sono. Os sintomasproduzidos por ele são característicos da Cannabis indica e, como nenhum dos outrosprodutos parece apresentar esta ação, esta substância deve ser considerada como ocomponente ativo da planta.” A história do THC na química é ainda mais bizarra: tivemos conhecimento daversão sintética antes de isolarmos a versão natural! Em 1930, Cahn isolou ocannabinol - extraído a partir do óleo de Wood. Na época, acreditava-se que ocannabinol fosse o principal ingrediente ativo da cannabis. O químico americanoAdams e o britânico Todd, na década de 1940, desenvolveram várias rotas sintéticaspara análogos do cannabinol. Para sua surpresa, uma das rotas levou a um compostocom intensa atividade biológica, muito maior do que o cannabinol. Era o ∆ -9-THC (J.Amer. Chem. Soc. 1949, 71, 1624-1628). Dentre os vários derivados preparados, o ∆ -9-THC era o mais ativo. Os químicos da época, então, desconfiaram que a cannabisdeveria ter, também, este terpenóide. Entretanto, foi somente em 1964 que a primeiraisolação do ∆ -9-THC na forma pura ocorreu. Os químicos Gaoni and Mechoulam
  50. 50. obtiveram, de uma extração com hexano de uma amostra de hashish, várioscannabinóides, entre ele o ∆ -9-THC, na forma cristalina. Maior até do que dos usuários, o interesse dos cientistas pela marijuana estásempre se renovando: todos ficam fascinados pelo poder que as substâncias contidasnesta planta exercem sobre o homem. Entretanto, foi somente em 1988 que a pesquisasobre a maconha deu um grande salto: Howlett et al. (Mol. Pharmacol. 33, 297-302)descobriram a existência de neurorecpetores para os compostos cannabinóides: isto é,determinados grupos de proteínas existentes em alguns neurônios cujo objetivo eraunicamente o de se ligar a compostos com estrutura química semelhante a doscannabinóides. Howlett chamou estes receptores de CB1; em 1993, outro grupo dereceptores para cannabinóides foi descoberto, desta vez por Munro et at. (Nature1993;365:61). Munro chamou este novo grupo de receptores como CB2.Receptores cannabinóides CB1 e CB2, sequenciados pelo GenBank. Ambos receptores sãopolipeptídeos com sete a-hélices transmenbrana e possuem N-terminais extracelulares glicosilados e C-terminais intracelulares. O receptor CB1 é maior do que o receptor CB2, nas regiões intra e extra celular.Na região transmembrana os dois receptores tem 78% de similaridade. Diversas pesquisas, desde então, mostraram que os efeitos farmacológicosda marijuana são mediados por estes dois receptores. Ambos ativam mecanismosde transdução similares, incluindo a inibição da adenilato ciclase e de canais de Ca 2+do tipo N. O CB1 ocorre no cérebro, onde é responsável por efeitos característicos dacannabis (relaxação, bem-estar, analgesia, aumento da percepção áudio-visual,depressão da atividade motora, analgesia e catalapsia) e também no sistema nervosoperiférico. Aí, os receptores CB1 são localizados pressinapticamente e sua ativação
  51. 51. pode produzir uma supressão da liberação de neurotransmitores. Os principaissintomas da ativação destes receptores são a estimulação do apetite, vasodilatação(particularmente dos vasos conjuntivos), taquicardia e inibição da mobilidade intestinal.Os receptores CB2, até agora, somente foram localizados fora do SNC (sistemanervoso central), principalmente em células do sistema imunológico. Muitos autoresrelacionam a ativação destes receptores com imunosupressão, efeitos anti-inflamatórios e analgesia associada a processos inflamatórios. Ao contrário dosreceptores CB1, pouco se sabe, ainda, sobre este grupo de receptores. Era quase inconcebível para a maior parte dos neurologistas que o cérebroanimal fosse gastar parte de seus nutrientes e mecanismos simplesmente paraelaborar um receptor para uma substância provinda de uma planta. Tal como com amorfina, a descoberta de receptores biológicos para cannabinóides exógenos levantoua possibilidade para a existência de cannabinóides endógenos. Muitos químicos ebioquímicos, então, focaram seus esforços no sentido de descobrir candidatos aocupar esta posição: cannabinóides endógenos. O primeiro ligante cannabinóide endógeno a ser isolado foi a etanolamida daaraquidonila, chamada de anandamida. O nome vem da palavra "ananda", cujosignifica em sânscrito é "prazer". Tão logo esta descoberta foi anunciada, centenas deveículos de comunicação publicaram manchetes como "Descoberta a molécula doprazer", ou "Cérebro produz maconha". Obviamente, um péssimo jornalismo científico,como sempre. Na verdade, a anandamida tem poucos efeitos similares ao THC, alémde ser facilmente hidrolisada quando em contato com o receptor. Porém, váriassituações estimulam o organismo a despejar grandes quantidades de anandamida nasfendas sinápticas: autores sugerem que esta droga esteja relacionada a momentos derelaxamento, prazer e calma. Um derivado sintético da anandamida - a metanandamida- possui uma potência mais elevada e maior estabilidade e mostrou-se portadora degrande efeito fisiológico. Outros derivados eicosanóides capazes de se ligarem aosreceptores cannabinóides já foram isolados dos mais distintos tecidos humanos. Entreestes, o 2-arachidoniglicerol, considerado um dos mais potentes cannabinóidesendógenos. (...) Tão logo se fez a descoberta dos receptores cannabinóides e doscannabinóides endógenos, cientistas do mundo todo passaram a brincar de químicaorgânica e sintetizar os mais variados agonistas e antagonistas cannabinóidespossíveis, para estudar as suas atividades biológicas. Embora o número seja imenso,os agonistas cannabinóides (incluindo os sintéticos) podem ser separados em 4
  52. 52. grandes grupos: não-clássicos, clássicos, aminoalquilindols e eicosanóides. Ogrupo clássico são os derivados do dibenzopirano - tal como o THC. O grupo não-clássico consiste em substâncias bicíclicas ou tricíclicas, similares ao THC, mas sem oanel pirano. O mais comum é o agonista sintético CP55940. Os demais grupos têmestruturas bastante distintas da do THC. Os cannabinóides antagonistas exercem um efeito completamente oposto nosreceptores CB1 e CB2 do que o dos agonistas. O composto SR141716A (patenteadopela empresa francesa Sanofi Recherche), por exemplo, é um dos antagonistas maisestudados. Seus efeitos, em ratos, incluem a supressão do apetite, o incremento da
  53. 53. mobilidade intestinal, a melhora da memória recente e aumenta a liberação deneurotransmissores por neurônios centrais e periféricos. Enquanto o debate sobre a liberação da maconha para uso medicinal continua,vários cannabinóides sintéticos já estão sendo utilizados pela indústriafarmacêutica ou estão prestes a entrar no mercado. A tabela abaixo mostra algumasaplicações terapêuticas para agonistas e antagonistas do sistema cannabinóideendógeno. Uso terapêutico para drogas cannabinóides Drogas Uso agonistas do CB1 • Tratamento do câncer • Dor pós cirúrgica • Anticonvulsivo • Antispástico em escleroses múltiplas agonistas do CB1 periférico • Incrementador do apetite • Disfunções glandulares agonistas do CB2 • Dor inflamatória periférica • Immunosupressão antagonistas do CB1 • Deficiência de memória • Tratamento da obesidade • Dependência alcoólica antagonistas do CB1 periférico • Disfunções glandulares Desde a sua descoberta, os endocannabinóides e os exocannabinóides têm sidofoco de centenas de trabalhos de química e bioquímica. Os receptores CB1 e CB2 jásão considerados alvos para muitas terapias farmacêuticas. E é este, agora, o campode ação para os pesquisadores e cientistas que trabalham com temas relacionados àcannabis. Isto prova que, de fato (como proclamam aos quatro ventos os defensoresda liberação da marijuana) a natureza nos deu a maconha com um objetivo: o de
  54. 54. nos tornar cientes da existência dos receptores cannabinóides em nossos própriosorganismos!”Questões para discussão 1. De acordo com as informações do texto, o que é mais relevante, o uso da Cannabis como narcótico ou como fonte de fibras e sementes? Por quê? E na sua opinião, o que é mais importante? Justifique sua escolha. 2. Qual a relação de tempo entre o uso da Cannabis e a pesquisa científica a ela relacionada? No que estava focalizado o interesse dos cientistas pela planta? Por quê? 3. Como se desenvolveu a pesquisa sobre a maconha (tempo, linearidade, etc.)? Isto é comum na pesquisa científica?Apoptose
  55. 55. Os gráficos abaixo foram todos retirados de artigos científicos que tratam dosefeitos da maconha ou do THC em células. Faça uma análise e procure identificar sehá evidências de apoptose.Artigo 1 – Campbell, V. A. (2001) Neuropharm. 40, 702-709.Tipo celular estudado: cultura primária de neurônios do córtex de ratos % de neurônios em degeneração Fig. 1. (a) Porcentagem de neurônios em degeneração: neurônios expostos a THC (5 µ M) por 30-160 min. Os resultados foram expressos como média para 5 observações, *,** estatisticamente relevantes. (b) Porcentagem de células com fragmentação de DNA: pré-incubação de neurônios com o antagonista do receptor CB1 AM251 (10 µ M) por 30 min. Os resultados foram expressos como média para 7 observações, ** estatisticamente relevantes.
  56. 56. Artigo 2 – Ruiz, L. R., Miguel, A., Díaz-Laviada, I. (1999) FEBS Lett.. 458, 400-404.Tipo celular estudado: cultura de células de próstata humanas Fig. 1. Metabolismo oxidativo mitocondrial. A: células cultivadas em meio sem soro e na presença de concentrações crescentes de THC por 3 dias. B: células cultivadas em meio sem soro na ausência (°) e na presença (•) de 1 µ M THC pelos tempos indicados. Cada ponto representa determinações em triplicata e os resultados são baseados em pelo menos 3 experimentos independentes. Fig. 4. Porcentagem de células apoptóticas. B: análise quantitativa de 3 experimentos independentes. Significantemente diferentes (*,** estatisticamente relevantes) versus incubação com veículo.
  57. 57. Artigo 3 – Sarafian, T. A., Tashkin, D. P., Roth, M. D. (2001) Toxicol. Applied Pharm. 174, 264-272.Tipo celular estudado: cultura de células de câncer de pulmão humanasCitação – “Ensaios TUNEL realizados 12 e 24 h depois da exposição à fumaça demaconha revelaram que menos de 1 % das células mortas foram coradaspositivamente para fragmentação de DNA característica de apoptose (dados nãomostrados).” Fig. 1. Porcentagem de viabilidade celular. Curso de tempo para a morte de células A549 que segue a exposição por 20 min à fumaça de cigarros de maconha (MJ), placebo (Plac) ou tabaco (Tob) de massa equivalente. (...) os valores representam médias de 4 determinações; o experimento foi repetido 2 vezes com resultados similares. Fig. 8. Porcentagem de células mortas. A concentração de THC indicada foi adicionada e as células foram mantidas em um incubador de CO2 a 37 ºC por 24 h. Os resultados mostrados são representativos de 3 experimentos com resultados semelhantes.
  58. 58. Artigo 4 – Chan, G. C., Hinds, T. R., Impey, S., Storm, D. R. (1998) J. Neurosci.. 18(14), 5322-5332.Tipo celular estudado: cultura primária de neurônios do hipocampo de ratosCitação – “Os neurônios corticais em cultura foram muito menos sensíveis ao THC doque neurônios de hipocampo (dados não mostrados).” Fig. 1. Porcentagem de viabilidade celular. Os neurônios foram tratados com várias concentrações de THC a altas doses (A) (em µ M): quadrados abertos, 3,5; triângulos abertos, 5,0; círculos cheios, 7,5; triângulos cheios, 10; quadrados cheios, 20; ou baixas doses (B) (em µ M): quadrados abertos, 0,20; triângulos abertos, 0,38; círculos cheios, 0,50; triângulos cheios, 1,0; quadrados cheios, 2,0. Em C, os neurônios foram tratados com 3,5 µ M THC pelos períodos indicados (15, 30 ou 45 min ou 20 h), seguidos pela remoção da droga e reincubação em meio condicionado overnight.
  59. 59. Artigo 5 – Zhu, W., Friedman, H., Klein, T. W. (1998) J. Pharm. Exp. Therapeutics 286, 1103-1109.Tipo celular estudado: cultura primária de macrófagos peritoneais e linfócitos do baçode camundongosFig. 3. Porcentagem de fragmentação de DNA e viabilidade celular. As células de baçoforam incubadas por 2, 4 e 24 h com THC ou DMSO. Um total de 900 células foicontado por amostra. Os dados são representativos de 4 experimentos.Artigo 6 – Sánchez, C., Galve-Roperh, I., Canova, C., Brachet, P., Guzmán, M. (1998) FEBS Lett.. 436, 6-10.Tipo celular estudado: cultura de células de gliomaFig. 1. Metabolismo oxidativo mitocondrial. A: as células foram cultivadas em meio semsoro na ausência (°) e na presença (•) de 1µ M THC pelos tempos indicados. B: ascélulas foram cultivadas em meio sem soro na presença das concentrações indicadasde THC por 5 dias. Os resultados correspondem a 4 experimentos diferentes.
  60. 60. Fig. 3. Fragmentação de DNA. Ascélulas foram tratadas com e sem 1 µ MTHC por 5 dias as como na Fig. 1. Umgel representativo está sendo mostrado.Resultados similares foram obtidos em2 outros experimentos.Fig. 5. (...) Células de glioma C6.9,astrocitoma U373 MG, neuroblastomaN18TG2, astrócitos primários eneurônios primários foram cultivadoscom 1 µ M THC por 5 (glioma C6.9) ou10 dias (...). Os resultados estãoexpressos como uma porcentagem decélulas sobreviventes com respeito aincubações do respectivo controle (...) ecorrespondem a 4 diferentes culturaspara cada tipo celular. *significativamente diferentes (p<0,01)versus incubações sem adição.
  61. 61. Artigo 7 – Mckallip, R. J., Lombard, C., Martin, B. R., Nagarkatti, M., Nagarkatti, P. S. (2002) J. Pharm. Exp. Therapeutics 302, 451-465.Tipo celular estudado: suspensão de baço e timo de camundongosFig. 7. Porcentagem de células viáveis in vitro. Os timócitos foram cultivados por 16 h.Em A, os dados foram expressos como porcentagem de decréscimo na viabilidadecelular quando comparado com o controle. Os dados são uma média de culturas emtriplicata. Asteriscos indicam diferenças estatisticamente significantes entre os gruposde tratamento THC e THC + SR144528.Fig. 8. Viabilidade celular in vivo. Camundongos foram injetados com veículo ou váriasconcentrações de THC (1, 5, 10, 20 e 50 mg/kg massa corpórea) intraperitonealmente.O timo e o baço foram armazenados 24h depois e a viabilidade foi determinada. Osdados representam uma média de grupos de 4 camundongos.

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