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nutritional aspects of biotransformation nutritional aspects of biotransformation Presentation Transcript

  • NUTRITIONAL ASPECTS OF BIOTRANSFORMATIONMs. Latika Yadav (Research Scholar), Dept. of Foods and Nutrition, College of H.Sc,Maharana Pratap University of Agriculture and Technology, MPUAT, Udaipur, rajasthan-313001, email.id: a.lata27@gmail.com
  • INTRODUCTIONBiotransformation is  the  chemical  modification  (or modifications)  made  by  an  organism  on  a  chemical compound.  If  this  modification  ends  in  mineral  compounds like  CO2,  NH4+,  or  H2O,  the  biotransformation  is called mineralisation.Biotransformation  means  chemical  alteration  of  chemicals such as (but not limited to) nutrients, amino acids, toxins, and drugs  in  the  body.  It  is  also  needed  to  render  nonpolar compounds polar  so  that  they  are  not  reabsorbed  in  renal tubules  and  are  excreted.  Biotransformation  of  xenobiotics can  dominate toxicokinetics and  the  metabolites  may  reach higher  concentrations  in  organisms  than  their  parent compounds.Biotransformation of XenobioticsBiological basis for xenobiotic metabolism: To  convert  lipid-soluble,  non-polar,  non-excretable  forms of chemicals to water-soluble, polar forms that are  excretable in bile and urine
  • Exposure to a variety of chemicals, including food additives, drugs, insecticides, industrial chemicals, and pollutants collectively called xenobiotics ( fromGreek: xenos, foreign; bios, life).The  primary  purpose  of  detoxication  is  to  convert  toxic  substances  into  polar compounds,  which  are  thus  less  lipid  soluble.  The  object  is  to  decrease permeability of the compound through the lipid membranes, thus protecting the cell interior, and also to increase the water solubility and hence the excretion of the compound from the body via the urine or bile depending on molecular size.  The detoxication process decreases or abolishes the toxicity of the compound.  however,  the  detoxified  products  are  more  toxic  than  the  parent  compounds.  Therefore,  biotransformation  is  the  term  commonly  used  for  the  process  that  involves not only a reduction in toxicity but also an increase in toxicity.
  • The Truck-Hitch-Trailer Analogy to Xenobiotic Biotransformation Foreign Chemical (xenobiotic) TRUCK •lipophilic •not charged •not water soluble •poorly excretable
  • The Truck-Hitch-Trailer Analogy to Xenobiotic Biotransformation
  • The Truck-Hitch-Trailer Analogy to Xenobiotic Biotransformation
  • •Many  xenobiotics  undergo  chemical  transformation  (biotransformation; metabolism) when introduced into biologic systems like the human body.•Biotransformation is often mediated by enzymes•End result of biotransformation is either alteration of the parent molecule, or conjugation of the parent molecule (or its metabolites) with endogenous substances in the body. •Enzymes  involved  in  biotransformation  can  act  on  either  endogenous  or xenobiotic compounds, especially if the xenobiotics are structurally similar to endogenous compounds•The  products  of  biotransformation  can  be  either  less  toxic,  more  toxic,  or about as toxic as the parent molecules.•Enzymes  involved  in  biotransformation  are  sometimes  called  “drug metabolizing  enzymes”.    Although  strictly  speaking  this  is  a  misnomer because  many  of  the  substrates  are  not  drugs,  the  term  is  still  commonly used.
  • DETOXICATION PROCESSThe chemical reactions ofenzymatic biotransformation areclassified as Phase I and PhaseII reactionsPhase I reactions convert theparent compound to polarmetabolite by oxidation,reduction, or hydrolysis. Theresulting metabolite may benontoxic, less toxic, oroccasionally more toxic than theparent compound.Phase II reactions involve thecoupling of the parent substanceor its metabolite with an The net result of phase I and phase IIendogenous substrate such as reactions is to greatly decrease the toxicityglucuronate, glycine, or and increase the excreatibility of toxicglutathione. substances.
  • Biotransformation Enzyme- Containing Cells in Various Organs organs Cell(s) Liver Parenchymal cells (hepatocytes) Kidney Proximal tubular cells (S3 segment) Lung Clara cells, Type II alveolar cells Intestine Mucosa lining cells Skin Epithelial cells
  • Major Biotransformation Reactions Phase I Phase II1.Oxidation 1.Sulfation2.Reduction 2.Glucuronidation3.Hydrolysis 3.Acetylation 4.Methylation 5.Glutathione conjugation
  • PHASE I REACTIONS 1. OXIDATIONThe  oxidation  of  xenobiotics  is  achieved  either  by  the  removal  of  hydrogen  or  the  addition of oxygen.There are enzymes  that catalyze the oxidation of a variety of aliphatic alcohols.Alcohol dehydrogenase, which present in liver cytosol, in the presence of nicotinamide  adenine dinucleotide (NAD) catalyzes the Ethyl alcohol + NAD                 Acetaldehyde + NADHAcetaldehyde dehydrogenase converts acetyldehyde in the presence of NAD to acetic  acid which can be further oxidized to carbon di oxide and water or can be used for  the synthesis of physiological compounds.Monoamine oxidase (MAO),  a  mitochondrial  enzyme  found  in  all  tissues  except erythrocytes,  oxidatively  deaminates  both  endogeneous  amines  (  epinephrine, norepinephrine and serotonin) and exogeneous amines to their corresponding aldehydesMAO  has  an  important  protective  function  in  coping  with  our  chemical  environment such as metabolism of tyramine that is present in cheese and some other food.
  • The  most  important  enzyme  systems  involved  in  phase  I  reactions  are  the  Cytochrome P450  containing  monooxygenases,  also  called  mixed  function oxidases (MFOs), which are localized in the hepatic endoplasmic  reticulum. This system is composed of two enzymes: 1. a heme protein called cytochrome P450 and 2. a flavin enzymes called Cytochrome P450 reductase.            The enzyme system requires NADPH and molecular oxygen.The enzymes are present in all mammalian cell types except mature red blood  cells and skeletal muscle cells. The  liver  has  the  highest  concentration  of  total  cytochrome  P450  concentration  of  any  organ  and  is  thus  the  main  site  of  XENOBIOTIC  metabolism.
  • 2. ReductionEnzymes in the endoplasmic reticulum and cytosol of the liver and other tissues can catalyse these reduction: •Azo reduction – reduction of an azo bond (N=N) to two amines  (NH2) •Nitro reduction – reduction of a nitro group (NO2) to an amine e.g. transformation of inactive form of drug ( prontosil) to the active  form  ( sulfanilamide). 3. HydrolysisLiver  and  other  tissues  contain  a  number  of  nonspecific  esterases  and  amidases  that  can  hydrolyze  ester  and  amide  linkages  in  foreign  compounds • Addition  of  water  (H2O)  to  an  ester  bond  (CO-O-C)  to  form  an  alcohol (C-OH) and a carboxylic acid (COOH) e.g.  Aspirin  (  acetylsalicylic  acid)  undergoes  hydrolysis,  forming  acetate and salicylic acid. Acetate is either oxidized or used for the  synthesis  of  physiological  compounds,  and  salicylic  acid  is  excreted as such or in conjugated form by the kidney.
  • Phase II reactions Involve addition of a cofactor to a substrate to form a new product.  Therefore, the rate of these reactions can be limited by the  availability of the cofactor. Phase  II  enzymes  may  be  either  microsomal  or  cytosolic.    This  is  because the primary purpose of the Phase II reactions is not so much  to increase the polarity of the parent compound (although that is part  of what they accomplish).  The primary purpose is to increase the molecular weight of the parent compound to make it a better substrate for active transport mechanisms in the biliary tract. Various factors can affect the availability of cofactors.  For example,  fasting markedly reduces the amount of glutathione available in the  liver.
  • 1. Sulfation• Replacement of a hydrogen atom (H) with a sulfonate (SO3-)• Uses the enzyme sulfotransferase• Uses the cofactor called PAPS (phosphoadenosine phosphosulfate)• Produces a highly water-soluble sulfuric acid ester.
  • 2. Glucuronidation • Replacement of a hydrogen atom with a glucuronic acid • Uses the enzyme UDP-glucuronosyl transferase (UDP-GT) • Uses the cofactor called UDPGA (uridine diphosphate glucuronic acid) • One of the major Phase II enzymatic pathways Example: Conjugation of a phenol and a carboxylic acid with glucuronic  acid 3. Acetylation • Replacement of a hydrogen atom with an acetyl group • Uses the enzyme acetyltransferase • Uses the cofactor called acetyl CoA (acetyl coenzyme A) • Sometimes results in a less water-soluble product
  • 4. Methylation •Replacement of a hydrogen atom with a methyl group •Uses the enzyme methyltransferase •Uses the cofactor called SAM (S-adenosyl methionine) •Common but relatively minor pathway5.Glutathione conjugation • Adds a glutathione molecule to the parent compound, either by direct  addition  or  by  replacement  of  an  electrophilic  substituent  (e.g.,  a  halogen atom) • Uses the enzyme glutathione transferase (GST) • Uses the cofactor called glutathione (a tripeptide made up of glycine,  cysteine, and glutamic acid • One of the major Phase II enzymatic pathways
  • Significance of Biotransformation Reactions in Toxicology• Biotransformation is a major part of the pathway for  elimination of many xenobiotic compounds.• Biotransformation can result in either a decrease or an increase  (or no change) in toxicity.• Biotransformation can result in the formation of reactive  metabolites.
  • Factors affecting xenobiotic metabolism1. Age:  The  metabolizing  enzymes  in  neonates  are  not  fully  developed,  therefore those cannot efficiently metabolize drugs. Also in the elderly,  enzymatic systems may not function well leading to same conclusion.2.   Sex:  Males  who  are  deficient  in  glucose  -6-phosphate  dehydrogenase  are  more  prone  to  hemolysis  when  subjected  to  some  drugs  like  sulfonamides.3.  Pregnancy:   Hepatic metabolism of drugs is decreased in pregnancy.4.   Nutritional status/ liver dysfunction:  Malnutrition  can  cause  a  decreased level of some enzyme system and liver dysfunction can lead  to decreased metabolism5.   Bioactivation:  Some  drugs  may  be  transformed  to  more  toxic  metabolites6. Enzyme induction / inhibition: A result of this is either an increase in  the metabolism or a decrease in the drug metabolism.7.   Changes in the kinetic mechanism:  depending  on  whether  the  concentration of drug is in the therapeutic or overdose range.
  • REFERENCES 1. www.healthadviceonline2. S.Vishwanathan, 2012, “Nutritional aspect of  biotransformation”, clinical nutrition,p553:565,CRC  Press.3. Text book of Biopharmaceutics & pharmacokinetics,  Dr.Sobha Rani R. Hiremath, Prism Books Pvt Ltd,  Bangalore, 2000 Pg.no. 157-166.4. www.pharmacology.com
  • THANK YOU