Information från Läkemedelsverket #2 2010

  • 5,788 views
Uploaded on

Årets andra nummer av Information från Läkemedelsverket fokuserar på två terapiområden; cytomegalvirusinfektioner och alkoholabstinens. Du kan även läsa om olaga försäljning av sibutramin och hur LV …

Årets andra nummer av Information från Läkemedelsverket fokuserar på två terapiområden; cytomegalvirusinfektioner och alkoholabstinens. Du kan även läsa om olaga försäljning av sibutramin och hur LV agerar när ett läkemedel är restnoterat.

  • Full Name Full Name Comment goes here.
    Are you sure you want to
    Your message goes here
    Be the first to comment
    Be the first to like this
No Downloads

Views

Total Views
5,788
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0

Actions

Shares
Downloads
1
Comments
0
Likes
0

Embeds 0

No embeds

Report content

Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
    No notes for slide

Transcript

  • 1. Information från Läkemedelsverket Årgång 21 • nummer 2 • april 2010 sid 7 Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation Den tidigare rekommendationen för farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner har nu uppdaterats. Förbättrad diagnostik har lett till att den farmakologiska profylax- och behandlingsstrategin behövde ändras. Sedan föregående rekommendation har valganciklovir godkänts. Dessutom bör behandling med intravenöst ganciklovir övervägas till barn som är yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom. sid 33 Behandling av alkoholabstinens – ny rekommendation Bensodiazepiner är förstahandsalternativ vid behandling av alkoholabstinens. Det finns däremot inget underlag att rekommendera något speciellt preparat ur denna grupp före något annat. Preparatens beroendepotential är inte ett problem vid kortvarig abstinensbehandling, men kan bli det vid upprepade behandlingar eller vid långtidsbehandling. sid 4 Varning för sibutramin på nätet sid 6 Restnoteringar Substansen sibutramin är vanligt förekommande – vad gör Läkemedelsverket? i icke godkända bantningspreparat som säljs på När ett restnoterat läkemedel inte kan ersättas av nätet. Läkemedelsverket befarar att dessa illegala ett annat likvärdigt preparat kan Läkemedelsverket produkter kommer att öka i samband med att exempelvis ge dispens för utländska förpackningar Reductil inte längre får säljas. eller bevilja licens för ett likvärdigt preparat som inte är godkänt i Sverige. sid 48 Nya läkemedel sid 58 TLV informerar Doribax (doripenem) Ellaone (ulipristalacetat) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan- dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco- nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • www.lakemedelsverket.se
  • 2. L e da r s I da Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet Ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket läkemedelsanvändning. Detta är spännande! Med vår sam- innebär – i de flesta fall – nya rekommendationer för läkeme- lade kunskap om läkemedel kan detta befästa vår naturliga delsbehandling. I det här numret fokuserar vi på två ganska roll som den myndighet som tar det övergripande ansvaret olika terapiområden – cytomegalvirusinfektioner (CMV) för läkemedel i Sverige. och alkoholabstinens. Förbättrad diagnostik och nya be- Det är lätt att glömma bort att det är en lång resa för en handlingsmöjligheter har gjort att den tidigare rekommen- lovande substans innan den kan bli ett nytt läkemedel. Till- dationen om farmakologisk behandling för CMV behövde sammans med branschorganisationen, SwedenBIO, har Lä- uppdateras och förhoppningen är att denna nya rekommen- kemedelsverket genomfört en mycket uppskattad seminarie- dation ska ge er vägledning i diagnostik och läkemedelsval. serie runt om i Sverige, för att utbilda om kliniska prövningar. I rekommendationen för behandling av alkoholabstinens Dessutom har vi tillsammans med Läkemedelsakademien konstateras att bensodiazepiner är förstahandsmedel vid ordnat två temadagar om prekliniska krav inför första dos i abstinensbehandling. Preparatens beroendepotential är vid människa. Mindre bolag har ofta spännande forskning, men kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan inte motsvarande kunskap i regulatoriska utvecklingsfrågor. innebära ett problem vid upprepade behandlingar eller vid Den positiva responsen från dessa bolag fortplantade sig övergång till långtidsbehandling. Denna rekommendation snabbt till akademien och en liknande ”road show” för uni- är ett led i ett regeringsuppdrag som innebär att Läkeme- versitetsforskning planeras nu. Vi är oerhört glada över detta delsverket ska utarbeta behandlingsrekommendationer inom fantastiska mottagande och samspel som vi nu fått igång terapiområden där narkotikaklassade läkemedel används. med både akademi och forskande industri. Vill du läsa mer om vilka expertmöten och behandlings- Den omreglerade apoteksmarknaden fortsätter att aktivt rekommendationer som är inplanerade finns numera en ge- utvecklas med de nya apoteks- och OTC-aktörerna. Ett led i mensam lista över pågående projekt från Läkemedelsverket, apoteksreformen är det planerade lagkravet att alla apotek Socialstyrelsen, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket ska använda sig av den nya nationella apotekssymbolen som samt SBU. Listan ligger på SBUs webbplats, men du når den visar att de fått tillstånd av Läkemedelsverket att bedriva sin även via www.lakemedelsverket.se. Ta gärna en titt på den! verksamhet. Detta lagkrav väntas träda i kraft den 1 juni i år Ja, hög aktivitet är det både inom denna typ av ”rekom- och innebär en viktig milstolpe. Alla fundament är då på plats mendationsprojekt” och annan verksamhet. Förra året ökade för den omreglerade marknaden och det blir enklare och vi antalet avslutade ärenden inom godkännande av läkemedel tydligare för allmänheten att se med 6 %. Trots att Sverige är en så liten marknad är Läkeme- vilka apotek som har fått tillstånd av delsverket en av Europas mest välrenommerade läkemedels- Läkemedelsverket. myndigheter, vilket gör att vi får tillfälle och möjlighet att Försäljningen av receptfria lä- påverka och bestämma i viktiga läkemedelsfrågor. Sett i ett kemedel i livsmedelsaffärer och internationellt perspektiv ansvarade vi för 16 % (!) av alla ve- bensinstationer har också tagit tenskapliga rådgivningar till läkemedelsindustrin inom EU, fart. Ganska vältajmat till vårvin- jämfört med 10 % under 2008. Inom medicinteknik ökade terns förkylningar… Själv testade antal ärenden med 20 % i fjol, samtidigt som vi fått en fram- jag häromdagen för första gången skjuten expertposition även inom detta område i Europa. att i närbutiken köpa nässpray Läs mer om detta och annat i vår årsredovisning för 2009 samtidigt som mjölk. Det gick på vår webbplats. alldeles utmärkt! Vår starka internationella position gör att vi också kan bygga en stark närvaro här hemma. I detta sammanhang är det glädjande att kunna meddela Christina Åkerman att vi av Socialdepartementet utsetts till den lämpligaste in- Generaldirektör stansen att ansvara för bildandet av ett centrum för bättre Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Information från Läkemedelsverket Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Box 26, 751 03 Uppsala Kommunikationsenheten, Medicinsk information Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 ISSN 1101-7104 E-post: tidningsredaktion@mpa.se Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 3. Innehåll Observanda Behandling av alkoholabstinens Sibutramin – inte bara i Reductil ............................ 4 – Ny rekommendation ........................................... 33 Dosrekommendationer för intravenöst – Bakgrundsdokumentation ................................. 39 Relenza och Tamiflu.................................................. 5 Behandling av alkoholabstinens Brist på Sinemet Depot och Sinemet – en preliminär uppdatering av evidensläget Depot Mite ................................................................ 6 efter SBU-rapporten ................................................. 39 Läkemedlet är restnoterat Tiamin vid alkoholberoende .................................... 43 – vad gör Läkemedelsverket? .................................... 6 Avgiftning – några organisatoriska överväganden ..................... 44 Behandling av alkoholabstinens inom kriminalvården............................................................ 46 Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner Läkemedelsmonografier – Uppdaterad rekommendation ........................... 7 – Bakgrundsdokumentation ................................. 19 Doribax (doripenem) ................................................ 48 Diagnostik av CMV-infektioner .............................. 19 Ellaone (ulipristalacetat) ........................................... 53 Behandling och profylax av cytomegalvirus- infektioner vid transplantation av solida organ ...... 26 CMV-infektioner efter stamcells- transplantation ......................................................... 29 Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar TLV informerar ......................................................... 58 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett .................................................. 61 Vad skall rapporteras .................................................. 62 Biverkningsblankett för djur .................................... 63 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 3
  • 4. o b s e r va n da Sibutramin – inte bara i Reductil Substansen sibutramin är vanligt förekommande i icke ”Tea Polyphenol” funnit 25,5 mg sibutramin, alltså även i godkända preparat som säljs på nätet. Läkemedelsverket detta fall 2,5 gånger begynnelsedosen av Reductil. Produk- befarar att dessa illegala produkter på nätet kommer att ten salufördes som ”natural herb slimming” och det framgick öka i samband med att Reductil försvinner från markna- inte att den innehöll sibutramin. den och varnar nu för dessa produkter. Ett annat exempel är ”Pai You Go Slim”, kapslar som den schweiziska myndigheten rapporterade innehålla 20 mg si- På grund av säkerhetsproblem har EU-kommissionen tills butramin. I Österrike har man analyserat ett bantningste, vidare återkallat försäljningstillståndet för Reductil. Men si- ”PaiYouJI”, liksom föregående produkt sannolikt införd butramin är även vanligt förekommande i andra produkter från Kina. Detta te innehöll i likhet med Super Slim en som inte är godkända, kontrollerade läkemedel. Dessa pro- kombination av sibutramin och fenolftalein. Den nederländ- dukter saluförs ofta på nätet under olika namn och med högst ska läkemedelsmyndigheten har upptäckt sibutramin i ”Fruta skiftande innehåll. Läkemedelsverket varnar för produkterna, Plant” och ”La Jiao Shou Shen”. Inga av ovannämnda pro- som kan utgöra en stor hälsorisk för användaren. dukter är godkända, kontrollerade läkemedel i Sverige. Ytterligare ett exempel är att den amerikanska myndighe- ten FDA och Storbritanniens MHR A har hittat förfalskad Super Slim Alli. Alli är ett godkänt läkemedel som innehåller orlistat Höga halter sibutramin har till exempel återfunnits i bant- med indikationen viktminskning hos vuxna med BMI > 28 ningsmedlet Super Slim, som säljs på flera sajter på nätet. kg/m 2. Kapslarna om 60 mg säljs receptfritt i Sverige. Men Analyser utförda vid Läkemedelsverkets laboratorium har de förfalskade produkterna, som såldes på nätet, visade sig i påvisat halter av sibutramin som är 2,5 gånger högre än i stället innehålla sibutramin. begynnelsedosen av Reductil, alltså cirka 25 mg. Produk- terna analyserades initialt därför att privatpersoner mått dåligt och blivit uppmanade att sända in produkterna till Läkemedelsverkets egna analyser Läkemedelsverket. Läkemedelverkets laboratorium har under drygt ett år analy- Super Slim har dessutom visat sig innehålla fenolftalein, serat ett 20-tal produktprover, som inte är godkända som tidigare använt som laxermedel. Substansen har dock för- läkemedel men som visat sig innehålla sibutramin. Preparaten svunnit i moderna läkemedel på grund av misstänkt cancer- är ofta polisbeslag men även privatpersoner har lämnat pro- framkallande effekt. Ingen av dessa ingredienser har deklare- dukter för analys. rats på förpackningarna. Förutom i Super Slim har sibutramin även hittats vid la- Eftersom Super Slim inte är godkänt för försäljning som boratorieanalys av produkterna Meizitang Botanical Slim- läkemedel har Läkemedelsverket polisanmält de företag som ming, Sibutramine, Sibu Slim, Accent, Obety-15 och Super står bakom försäljningen av Super Slim för eventuellt brott Slim Pomegranate. Mängden sibutramin i de olika produk- mot läkemedelslagen. Läkemedelsverket samarbetar med flera terna har varierat, från 6 mg av landets polismyndigheter i dessa ärenden. upp till 19 mg per kapsel. I två andra produkter har analyser visat att kapslarna inte innehöll sibutramin utan två närbesläk- tade substanser, norsibutramin respektive dinorsibutramin. Läkemedelsverkets analyser har också visat att innehållet i en och samma produkt kan va- riera från förpackning till för- packning och att även innehål- lets ursprung skiftar. Endast i ett fåtal fall stod det på blisterförpackningen att ta- bletterna innehöll sibutramin. De flesta förpackningar som la- SuperSlim. boratoriet fått in för analys har haft kinesisk text och även när Läkemedelsverket fått texten En mängd bantningsprodukter med översatt så framgick det inte att sibutramin på nätet bantningsprodukterna innehöll Andra läkemedelsmyndigheter i Europa har också rapporte- sibutramin. rat fynd av sibutramin i olika typer av produkter. Den tyska myndigheten rapporterade tidigare i år att man i en kapsel Sibu Slim. 4 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 5. o b s e r va n da Risk att nätförsäljning ökar till exempel kinesiska, vilket gör det omöjligt för flertalet När Reductil försvinner från marknaden finns en risk att svenskar att förstå informationen. försäljningen av andra produkter som innehåller sibutramin Då riskerna med legalt försålt Reductil nu bedöms över- på nätet ökar. Läkemedelsverket uppmanar därför konsu- stiga nyttan, är riskerna förknippade med bantningsproduk- menterna att vara vaksamma vid inköp av bantningsproduk- ter innehållande sibutramin som inte är godkända som läke- ter som inte är godkända för försäljning som läkemedel. medel sannolikt avsevärt större. Patienter som är i behov av Exemplen ovan visar att sibutramin kan återfinnas i bant- behandling för sin övervikt bör vända sig till sin läkare för ningsprodukter som marknadsförs under olika namn och i att diskutera alternativa åtgärder. Eftersom sibutramin olika former. Därtill kan andra mer eller mindre farliga in- ännu finns kvar som godkänt läkemedel i USA kommer gredienser återfinnas. Innehållet och mängden av ingående eventuellt en viss licensförskrivning av Reductil att accep- substanser är oftast inte deklarerade eller kan vara skrivna på teras av Läkemedelsverket. Fler foton i färg på olagliga läkemedel hittar du på www.lakemedelsverket.se Reductil – faktaruta På grund av säkerhetsproblem har EU-kommissionen tills vidare återkallat försäljningstillståndet för Reductil. Eftersom Reductil nu försvinner från marknaden bör de patienter som för närvarande behandlas med detta läkemedel boka en tid för ett återbesök hos sin läkare för att diskutera den fortsatta behandlingen. Det är inte nödvändigt att sluta ta Reductil omedelbart men patienter som så önskar kan avbryta behandlingen direkt utan att successivt minska dosen. Dosrekommendationer för intravenöst Relenza och Tamiflu På Läkemedelsverket webbplats finns dosrekommendationer En så kallad beredskapslicens har beviljats och läkemedlet för intravenös behandling med zanamivir (Relenza) och kan endast beställas från Apoteket CW Scheele i direkt an- oseltamivir (Tamiflu) till patienter med livshotande influ- slutning till pågående patientbehandling. ensa. Oseltamivir för intravenöst bruk finns tillgängligt för Du hittar dosrekommendationerna för båda dessa sub- licensförskrivning efter individuell ansökan via Apoteket stanser och mer information på www.lakemedelsverket.se CW Scheele. Zanamivir för intravenöst bruk finns ännu en- samt på EMAs webbplats www.ema.europa.eu. dast tillgängligt i mycket begränsad mängd. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 5
  • 6. o b s e r va n da Brist på Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite I februari gick företaget MSD ut med information om lingsalternativ. Sverige tillhör inte de prioriterade länderna att det inom kort kommer att bli brist på läkemedlen eftersom det finns två generiska depotprodukter hos oss, Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite i Sverige. Rest- nämligen Levodopa/Carbidopa från Ratiopharm och Levo- situationen beräknas kvarstå under hela 2010. De gene- car från Sandoz. riska preparaten Levodopa/Carbidopa och Levocar kan Observera att restsituationen inte berör Sinemet 10 mg/ användas i stället. 100 mg, Sinemet 12,5 mg/50 mg, Sinemet 25 mg/100 mg, eller Sinemet 25 mg/250 mg. Under våren kommer det att bli brist på kombinationsläke- Anledningen till bristsituationen är att företaget bytt le- medlen Sinemet Depot (karbidopa/levodopa 50 mg/200 verantör för en av komponenterna i läkemedlet och i samband mg) och Sinemet Depot Mite (karbidopa/levodopa 25 med detta har problemet uppstått. mg/100 mg) som används för behandling av Parkinsons Situationen kommer inte att vara löst förrän tidigast mot sjukdom. slutet av året. Bristen berör alla länder och företaget kommer att priori- tera de kvarvarande lagren till länder med få andra behand- Läkemedlet är restnoterat – vad gör Läkemedelsverket? Ett restnoterat läkemedel kan många gånger få stora Ompackning, ommärkning och licenser konsekvenser i sjukvården och drabba patienter på ett När ett läkemedel är på väg att bli restnoterat ska företaget oönskat sätt. Läkemedelsverket kan i dialog med företa- kontakta Läkemedelsverket så tidigt som möjligt för en dia- get vidta åtgärder för att minska de oönskade effekterna log om den rådande situationen. Det är en gemensam strävan i dessa situationer. att lösa situationen på bästa möjliga sätt. Läkemedelsverket Det finns många anledningar till att läkemedel ibland blir kan till exempel ge dispens för ommärkning av utländska restnoterade. Ofta handlar det om produktionsproblem men förpackningar, ompackning till andra godkända förpack- det kan även vara andra orsaker som till exempel upptäckta ningsstorlekar eller för användande av utländsk bipacksedel. felaktigheter med produkten, en ökad efterfrågan eller att en Om det finns en likvärdig produkt på den internationella parallellimportör oväntat slutar att tillhandahålla ett läke- marknaden kan Läkemedelsverket bevilja licens för denna. medel som haft en stor del av marknaden. En bristsituation är sällan en annan lik och ofta krävs ett När ett läkemedel tillfälligt tar slut kan situationen många pragmatiskt förhållningssätt för att lösa problemet. Läkeme- gånger lösas genom ett byte till ett likvärdigt läkemedel. Ett delsverket arbetar många gånger med flera alternativa lös- exempel på detta är den aktuella bristsituationen för Sinemet ningar samtidigt för att maximera chanserna att hitta en Depot och Sinemet Depot Mite, som kan lösas tack vare att lösning som innebär att patienterna inte behöver stå utan det finns två generiska preparat att tillgå. behandling. Men det är inte alltid som det finns något bra ersättnings- preparat i Sverige och då uppstår en situation där patienten riskerar att inte får den behandling som behövs. Beroende på Informationsansvar vilket läkemedel det är som saknas kan situationen bli Företaget har informationsansvaret vid en restnotering och mycket allvarlig. ska meddela både Läkemedelsverket, apoteken och relevanta mottagare inom hälso- och sjukvården om den rådande si- tuationen. I vissa fall går även Läkemedelsverket ut med infor- mation om en restsituation på sin webbplats och i tidskriften Information från Läkemedelsverket. 6 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 7. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation Nedanstående rekommendation utarbetades vid ett expertmöte som anordnades den 10 september 2009 av Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (R AV). För utförlig information inom respektive område hänvisas till bakgrundsdokumentationen. Huvudbudskap • Förbättrad diagnostik, särskilt kvantitativ realtids-PCR, möjliggör uppdatering och ändring av nuvarande profylax- och behandlingsstrategi vid CMV-infektion. • Ett nytt antiviralt medel mot CMV, valganciklovir, har godkänts sedan föregående rekommendation om farmakologisk behandling av CMV-infektioner. Valganciklovir rekommenderas för profylax, preemptiv behandling och behandling av sjukdom med lindriga till måttliga symtom hos organtransplanterade. • Behandling med intravenöst ganciklovir bör övervägas till barn yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom. • Vid CMV-retinit rekommenderas behandling med valganciklovir/ganciklovir. Cidofovir ska endast användas då dessa läkemedel bedömts vara olämpliga. Bakgrund rande siffra för fertila kvinnor/medelålders och personer Majoriteten av befolkningen får sin primärinfektion under > 60 år är 70 % respektive 80 %. Kongenital CMV-infektion barndomen. I länder och miljöer med hög hygien är primär- är vanligt förekommande. I Sverige beräknas årligen ungefär infektion vanligt även hos vuxna. De flesta infektioner är 1/500 barn, det vill säga cirka 200 barn totalt, födas med subkliniska eller ger upphov till okarakteristisk febersjuk- kongenital CMV-infektion. dom. Virus etablerar livslång persistens/latens efter primär- CMV smittar via olika kroppsvätskor såsom urin, saliv, infektionen. Aktiverade CMV-infektioner och sannolikt sädesvätska, cervixsekret och bröstmjölk. Närkontakt krävs även reinfektioner är vanligt förekommande och förlöper för smittöverföring. Andra viktiga smittvägar är via blod- som regel utan symtom. Hos immunsupprimerade patienter transfusion och organtransplantation. Om blodprodukter och hos barn som smittas av modern under graviditeten har leukocytfiltreras är dock risken för överföring mycket liten. CMV stor medicinsk betydelse, eftersom sjukdomar av va- Mor-till-barn-smitta kan ske såväl under graviditet som vid rierande svårighetsgrad ses vid både primära och reaktive- förlossning och amning. Hos kongenitalt och postnatalt rade infektioner. CMV-infekterade barn, liksom hos immunsupprimerade Idag finns ett flertal antivirala medel som är aktiva mot individer, kan virusutsöndring pågå under flera år men CMV. Diagnostik, behandling och monitorering av behand- smittrisken till omgivningen är låg om god handhygien lingen är komplex och behovet av riktlinjer är därför stort. upprätthålls. Efter puberteten sker smitta sannolikt huvud- sakligen via sexuell kontakt eller från små barn. Etiologi och epidemiologi CMV (humant herpesvirus 5) är ett beta-herpesvirus. Her- Klinik pesvirus är höljeförsedda DNA-virus som etablerar livslång Smitta från mor till barn persistens/latens efter infektion. CMV kan överföras transplacentärt, perinatalt eller postna- Många olika cellslag kan infekteras av CMV, och makro- talt (exempelvis vid amning). Den intrauterint förvärvade fager och monocyter utgör en reservoar. CMV-genomet är (kongenitala) infektionen, som är betydligt ovanligare än cirka 250 000 baspar stort och kodar för över 200 proteiner. peri-postnatal infektion, utgör dock det huvudsakliga kli- Virus inaktiveras lätt och är därför känsligt för bland annat niska problemet. Symtombilden vid CMV-infektion hos den provtransport. gravida kvinnan skiljer sig inte från den som ses hos i övrigt Prevalensen av CMV-antikroppar hos befolkningen varie- friska vuxna personer. Både primär och sekundär (aktivering rar mellan olika länder, samhällsklasser och åldersgrupper. eller reinfektion) maternell infektion kan överföras till bar- Variationen anges från 50 till 95 %. I Sverige har 30–40 % av net under hela graviditeten. Störst risk för transplacentär barn vid ett års ålder antikroppar mot CMV, medan motsva- smittöverföring till fostret/barnet föreligger om modern får I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 7
  • 8. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n en primär CMV-infektion. Risken anges då vara cirka mjölksbanker pastöriseras på flertalet neonatalavdelningar i 30–40 %. Vid sekundärinfektion är risken betydligt mindre, Sverige och då finns ingen risk för överföring av CMV. Det cirka 1–3 %, sannolikt till följd av moderns befintliga im- finns ingen tradition i Sverige att testa mammor till prema- munsvar från tidigare CMV-infektion. Risken för allvarliga turfödda barn beträffande CMV och inte heller att värme- skador är sannolikt störst tidigt under graviditeten, men behandla bröstmjölk som ges till det egna barnet. Av prak- svårighetsgraden av CMV-infektionen hos barnet kan inte tiska skäl fryses dock ofta den egna bröstmjölken och tinas helt relateras till tidpunkten för smittöverföringen. innan den används. Detta minskar sannolikt smittrisken Hos majoriteten (85–90 %) av CMV-infekterade nyfödda beträffande CMV men undanröjer den inte helt. Majoriteten barn förlöper den kongenitala infektionen asymtomatiskt av extremt prematurfödda barn får under vårdtiden både och har då oftast god prognos, men hos cirka 10–15 % ut- donerad och moderns egen bröstmjölk. vecklas dock bestående handikapp. Hörselskada är vanligast I Sverige ges idag endast leukocytfiltrerat blod. Detta men även neurologisk funktionsstörning förekommer. minskar risken för såväl kongenital som postnatal CMV-in- Tio till femton procent av kongenitalt CMV-infekterade fektion på grund av blodtransfusion. barn har lindriga till svåra symtom i nyföddhetsperioden. De kliniska manifestationerna innefattar prematurfödsel, tillväxthämning, cerebrala skador med förkalkningar samt CMV-infektion hos immunkompetenta patienter generaliserad infektion med hepatosplenomegali, ikterus, Primärinfektion med CMV hos immunkompetenta patienter trombocytopeni och hudblödningar. Mera ovanligt är ögon- förlöper vanligen subkliniskt och ger sällan påtagliga sym- engagemang och mikrocefali. En betydande andel (cirka tom. Vid symtomgivande CMV-infektion är långdragen 20 % i ett svenskt material, mer än 50 % i en amerikansk un- feber (en till fem veckor, i undantagsfall längre) det domine- dersökning) av de neonatalt symtomatiska barnen får per- rande symtomet, ibland tillsammans med diffus led- och manenta skador. Kvarstående neurologiska skador inkluderar muskelvärk samt trötthet. Ovanliga komplikationer är en- sensorineural hörselnedsättning, synnedsättning, cerebral terokolit, meningoencefalit, hematologiska rubbningar, pares, mental retardation och epilepsi i kombination eller myokardit, interstitiell pneumoni och Guillain-Barrés syn- som enskild funktionsnedsättning. CMV-infektioner har drom. Svår CMV-sjukdom hos immunkompetenta individer visats vara den enskilt främsta orsaken till icke-genetisk är ovanligt. Prospektiva kliniska studier saknas, men i ett medfödd sensorineural hörselnedsättning. Hos barn som antal retrospektiva studier som sammanställts har man fun- har en medfödd hörselskada eller utvecklar en i övrigt oför- nit att gastrointestinala komplikationer är den vanligaste klarad hörselskada rekommenderas att eventuell CMV-genes manifestationen. Detta drabbar främst äldre patienter (> 55 utreds genom analys av CMV från PKU-prov. år) med co-morbiditet såsom till exempel diabetes mellitus, Primär CMV-infektion under tidig graviditet utgör ingen njurinsufficiens och odiagnostiserade tumörer. klar abortindikation. Kunskapsutvecklingen inom området Laboratoriemässigt ses ofta leverpåverkan och lymfocy- är snabb, varför samråd med obstetriker, infektions- eller tos med atypiska lymfocyter. Totalantalet vita blodkroppar barnläkare som har erfarenhet inom CMV-området rekom- kan variera från leukopeni – särskilt tidigt i sjukdomsför- menderas. loppet – till måttlig leukocytos. Ibland förekommer trom- Smitta till barnet via sekret i förlossningskanalen, eller bocytopeni och anemi. Bilden liknar EBV-orsakad mono- post partum via bröstmjölk, ger sällan några symtom/skador nukleos, men tonsillit och uttalad lymfadenopati är ovanligt hos fullgångna barn. Hos underburna barn (< vecka 30) som vid CMV-infektion. infekterats via bröstmjölk har CMV-associerade symtom och laboratoriefynd av varierande svårighetsgrad beskrivits. Dessa prematurfödda barn infekteras under en period då deras CMV och inflammatorisk tarmsjukdom neurologiska utveckling kan anses motsvara den period Under de senaste åren har allt fler publikationer belyst en under utvecklingen då intrauterint smittade barn visats eventuell koppling mellan CMV, särskilt primär CMV-in- kunna utveckla neurologiska resttillstånd. Det finns begrän- fektion, och exacerbation av tarmsymtom hos patienter med sat med information från långtidsuppföljningar, men hit- inflammatory bowel disease (IBD). Särskilt fokus har lagts tillsvarande studier har inte visat på någon ökad risk för på ett eventuellt samband mellan så kallad steroidresistenta resttillstånd. Sådana kan dock inte uteslutas. IBD-skov och CMV-infektion, inklusive CMV-reaktivering men konklusiva data saknas ännu. Prevention För gravida kvinnor, speciellt de som arbetar som daghems- CMV-infektion hos transplantationspatienter och vårdpersonal vilka ständigt kommer i kontakt med barn CMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen som utsöndrar CMV, ska vikten av god handhygien och hematopoetisk stamcellstransplantation. Under 1980-talet undvikande av munkontakt med saliv från små barn fram- dog 5–15 % av transplanterade patienter i CMV-sjukdom. hållas. Detta bör ytterligare inskärpas vid graviditet hos Under de senaste decennierna har stora framsteg gjorts och personal som arbetar med barn med känd CMV-utsöndring. dödligheten hos så kallade lågriskpatienter har sjunkit till Serologisk undersökning eller omplacering på arbetsplatsen under 1 %. Under samma tid har dock nya kategorier av pa- av smittskyddsskäl är inte befogad. tienter blivit aktuella för stamcellstransplantation. Nya me- Inom neonatalvården är det vanligt att donerad bröst- toder har även introducerats, framför allt användning av al- mjölk ges till prematurfödda barn. Sådan mjölk från bröst- ternativa donatorer, det vill säga andra än HLA-identiska 8 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 9. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n syskon och transplantation med navelsträngsceller. Hos dessa visst värde genom att infektiöst CMV, som förökats i cellkul- patienter finns ökad risk för CMV-sjukdom. Dödligheten vid tur inte bara är tillgängligt för biologisk analys utan även för uppkommen CMV-sjukdom är fortfarande hög, särskilt vid DNA-sekvensering av önskad del av virusgenomet. pneumonit. Risken för CMV-sjukdom hos organtransplanterade pa- tienter beror på vilken typ av transplantation som utförs (se Diagnostik vid kongenital CMV-infektion nedan). Generellt kan sägas att transplantation av organ från Prenatal (fetal) CMV-diagnostik kan utföras på amnionvät- seropositiva donatorer till seronegativa patienter innebär den ska med nukleinsyrapåvisning och virusisolering. Sådan un- högsta risken för CMV-infektion och sjukdom hos organ- dersökning kan diskuteras om modern har en säkerställd transplanterade patienter. Det är dock idag ovanligt med primär CMV-infektion. Vid neonatal diagnostik rekommen- dödsfall direkt orsakade av CMV-infektion i denna patient- deras i första hand PCR på urin och/eller virusodling. Påvi- grupp, men en betydande morbiditet föreligger. sande av CMV hos barnet inom två veckor efter förlossning Den allvarligaste kliniska manifestationen av CMV är bekräftar en kongenital infektion. Antikroppspåvisning hos pneumonit, men även gastroenterit, hepatit, encefalit och mamma och barn utgör stöd för diagnosen. Om frågeställ- retinit förekommer. En typisk klinisk bild är feber tillsam- ningen kongenital CMV-infektion uppkommer när barnet mans med benmärgshämning (så kallat CMV-syndrom) blivit äldre än två veckor kan PCR på PKU-lapp göras. Skrift- framför allt i samband med primär CMV-infektion hos organ- ligt tillstånd från vårdnadshavarna fordras för sådan analys. transplanterade patienter. Primär CMV-infektion hos modern diagnostiseras genom Sannolikt har indirekta effekter av CMV hos transplanta- jämförelse av IgG-nivåer i akut- och konvalescentprov, alter- tionspatienter, såsom CMV-utlöst immunhämning, stor be- nativt i prov som tagits i tidig graviditet (”rubellaprov”) och tydelse med ökade risker för andra infektioner som följd. nytaget prov, samt med IgM-test. Test avseende IgG-anti- CMV anses även ha en roll i utvecklingen av ateroskleros och kropparnas aviditet har rapporterats vara ett värdefullt kom- organskada efter organtransplantation. plement, men utförs för närvarande endast på vissa virusla- boratorier. Vid kliniska eller serologiska tecken på aktuell primär infektion kan PCR på akutserum konfirmera den se- CMV-infektion hos HIV-infekterade rologiska diagnosen. Tidigare var retinit den vanligaste manifestationen av CMV Reaktiverad infektion hos modern är svår att diagnostisera. hos HIV-infekterade patienter. Sedan modern antiretroviral Kontakt med viruslaboratorium rekommenderas, eftersom terapi introducerades 1996 har incidensen av CMV-retinit strikta riktlinjer för diagnostik inte kan ges. sjunkit betydligt då den i stort sett enbart förekommer hos patienter med CD4 T-cellstal under 50 × 106/L. Idag är CMV-retinit mycket ovanlig hos HIV-patienter. Övriga ma- Diagnostik hos immunkompetenta personer nifestationer av CMV vid HIV-infektion är mindre vanliga, Tidigare genomgången CMV-infektion fastställs tillförlitligt till exempel är pneumonit extremt sällsynt. Långdragen, med IgG-serologi. Primär CMV-infektion diagnostiseras i oklar feber kan vara uttryck för en CMV-viremi. Gastroin- första hand genom serologisk påvisning av specifika IgM- testinal CMV-infektion kan ge upphov till esofagit och kolit. antikroppar. Påvisande av IgG-serokonversion eller säker- Engagemang av nervsystemet kan yttra sig som encefalit, ställd IgG-titerstegring ger säkrast diagnos, men kräver att myelit, polyradikulit och polyneuropati. Även adrenalit har uppföljningsprov tas efter två till tre veckor. Även IgM-anti- associerats med CMV-infektion. kroppar kan ibland påvisas först ett par veckor efter insjuk- nandet. CMV-infektion i CNS diagnostiseras genom nukle- insyrapåvisning i likvor, medan infektioner med andra Diagnostik lokalisationer kräver biopsimaterial från aktuellt organ eller Tillgängliga tester annat lämpligt provmaterial. Resultat, i synnerhet med PCR Det finns flera olika typer av tester för att påvisa aktuell eller på biopsimaterial, bör tolkas med försiktighet, eftersom före- genomgången CMV-infektion (Faktaruta 1). Testval beror komst av virus-DNA i organ inte alltid är liktydigt med att på frågeställning och patientkategori. För immunkompe- CMV orsakar de aktuella symtomen. tenta patienter används i allmänhet antikroppstester. Hos immunsupprimerade patienter används mestadels polymerase chain reaction (PCR) för diagnostik av CMV-infektion. För Diagnostik hos organ- och stamcellstransplanterade att påvisa CMV i biopsimaterial används antigenpåvisning Hos transplanterade och andra immunsupprimerade är det alternativt DNA-hybridisering. viktigt att ha en genomtänkt strategi för diagnostik och Den traditionella metoden för virusisolering innebär att monitorering av CMV-infektion. CMV-antikroppsstatus hos provmaterial inokuleras på permissiva celltyper som efter in- donator och mottagare ska alltid bestämmas före organ- och kubation producerar nytt virus under utvecklande av karak- stamcellstransplantation. CMV-infektion efter transplanta- täristisk cytopatogen effekt, vilket normalt tar lång tid (da- tion monitoreras och diagnostiseras med kvantitativ PCR. gar–veckor). Ett sätt att öka effektiviteten är att virusprovet Virusisolering är endast nödvändig om fenotypisk resistens- anrikas till cellytan genom centrifugering av cellkulturerna bestämning mot antivirala medel är indicerat. Idag utförs under cirka 1 000 g i så kallade shell vials. Metoden används dock främst genotypisk resistensbestämning. sparsamt vid diagnostik av CMV-infektioner, men har ett Forts. på sid 11. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 9
  • 10. 10 Faktaruta 1. Diagnostiska test för CMV. • Komponent* Undersökningsmaterial Vanliga metoder i Sverige Indikationer Prestanda Tidsåtgång (system*) på lab virusgenom (pCr) edta-blod (plasma), polymerase chain reaction monitorering av transplantations- mycket hög sensitivitet; negativt 1 dag serum, likvor, urin, (pCr); kvantitativ pCr med patienter och andra immun- fynd utesluter infektion. amnionvätska, glaskropp, realtidsteknik supprimerade patienter, likvor- varierande specificitet för Cmv- bronklavage, biopsimaterial diagnostik, intrauterin diagnostik av orsakad sjukdom, beroende på pku-prov fetal infektion, diagnostik av provmaterial och patientkategori. kongenital infektion hos nyfödda och äldre barn. antikroppar serum, plasma enzyme-linked påvisande av Hög sensitivitet och specificitet 2 timmar–1 u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n (IgG, Igm) Immunosorbent assay genomgången infektion. vid immunitetsundersökningar. dygn (eLIsa, eIa) diagnostik av pågående infektion Cmv Igm kan ibland vara Indirekt hos immunfriska. ospecifikt positivt. immunfluorescens Cmv-antikroppar kan ses 1–3 (If) veckor efter symtomdebut vid primärinfektion. virusantigen biopsimaterial If eller andra antikropps- snabbdiagnostik av virusförekomst Hög specificitet för Cmv-orsakad 2 dagar baserade detektionsmetoder sjukdom I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 virusgenom Celler från biopsimaterial In situ-hybridisering Cellulär lokalisation av infektion relativt låg sensitivitet, special- 2–5 dagar (påvisning med hybridi- önskvärd undersökning. seringstekniker) Infektiöst virus urin, nasofarynxsekret, odling på cellkultur inklusive påvisande av infektiöst relativt låg sensitivitet eftersom 3 dagar–8 sputum, bronklavage, saliv, snabbodling med antigen- virus; nödvändigt för fenotypisk virus lätt inaktiveras under trans- veckor heparinblod, biopsimaterial detektion resistensbestämning port m.m. (amnionvätska) Hög specificitet. IgG-aviditet serum, plasma eLIsa vidareutredning av primär/ sannolik differentiering upp till 1 dag sekundär Cmv-infektion 3–4 mån efter primärinfektion Genotypisk resistens- edta-blod, likvor, urin, pCr med efterföljande terapisvikt vid antiviral behandling 2 dagar bestämning glaskropp m.m. sekvensering *Benämning enligt IUPAC-kod
  • 11. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Diagnostik hos organ- och stamcells- kan/bortfall uppkommer vid centralt engagemang av retina. transplanterade, forts. CMV-infektionen leder obehandlad till irreversibla retinaska- Studier saknas beträffande diagnostik av CMV hos andra dor med blindhet som följd. CMV-retinit kan ha ett smy- grupper av immunsupprimerade patienter, men serologi eller gande förlopp och uppmärksamhet på tidiga symtom är av PCR kan vara aktuella tester beroende på patientgrupp. Pa- stor betydelse. HIV-infekterade med CD4 T-celler under 50 tienter behandlade med T-cellsantikroppar (såsom lymfom- × 106/L bör kontrolleras av ögonläkare regelbundet tills patienter) kan behöva monitoreras eller diagnostiseras för CD4+ T-cellerna stigit till > 75 × 106/L på grund av den CMV på grund av klinisk misstanke. Detta görs vanligen antiretrovirala behandlingen. med PCR. På övriga patienter utförs diagnostik beroende på symtom. Oftast innebär detta PCR-diagnostik, men även serologi kan bli aktuell. Diagnostik hos HIV-infekterade patienter Följande falldefinitioner används internationellt vid diag- Andra CMV-orsakade sjukdomar än retinit kan ses vid något nostik av CMV-sjukdom hos transplantationspatienter med högre CD4 T-cellstal. Dessa diagnostiseras i första hand med typiska symtom från respektive organsystem. Dessa definitio- PCR på prov från affekterat organ såsom lever och tarm. ner kan även användas för diagnostik av CMV-sjukdom hos Undersökning av biopsimaterial med bland annat identifie- HIV-patienter och andra immunsupprimerade. ring av CMV-inklusionskroppar kan också vara av värde. För diagnostik av gastrointestinal infektion rekommenderas skopi med biopsi för histologisk bedömning. CMV-adrenalit Pneumonit kan förekomma hos patienter med avancerad immundefekt Påvisande av CMV i bronkoalveolär lavagevätska (BAL), i och är oftast inte symtomgivande. Diagnosen ställs indirekt borstprov vid BAL eller av typiska CMV-infekterade celler i genom tecken på sviktande binjurebarksfunktion. biopsi från lungvävnad krävs. Snabbodling med efterföl- Påvisande av virus-DNA i likvor talar för CMV-sjukdom i jande antigenpåvisning har högre positivt prediktivt värde, CNS. men tar längre tid än PCR och utförs inte på laboratorier i Sverige. Metoden finns att tillgå internationellt på ett fåtal laboratorier. Påvisande av CMV-antigen i lungmakrofager Antivirala medel har låg sensitivitet, men ett positivt fynd talar starkt för Fyra antivirala läkemedel, ganciklovir, valganciklovir, foskar- CMV-orsakad pneumonit. Cytologisk undersökning av net (på licens) och cidofovir, används idag vid systemisk be- BAL-celler, gärna kombinerad med antigendetektion eller handling av CMV-infektioner. För samtliga dessa medel sker nukleinsyrehybridisering kan också vara av värde. Enbart utsöndringen helt eller huvudsakligen renalt. Njurfunktions- positiv PCR på celler från BAL räcker ej för diagnos, efter- nedsättning kräver dosjustering och utgör kontraindikation som virus-DNA ofta kan påvisas oavsett om patienten har för cidofovir (se Faktaruta 2 och FASS-text). Utöver dessa CMV-pneumonit eller ej. En positiv PCR på BAL-vätska medel kan aciklovir och dess prodrug valaciklovir användas har ett lågt positivt prediktivt värde, medan ett negativt som profylax. fynd utesluter aktuell CMV-infektion. Nukleosidanalogerna är de mest använda antivirala med- len och har som verkningsmekanism att hämma virusreplika- Hepatit tionen genom effekter på det virala DNA-polymeraset. Gan- CMV-antigen, typiska CMV-infekterade celler påvisade i lever- ciklovir måste först fosforyleras av ett protein som kodas av biopsi eller positiv virusisolering krävs. Enbart positiv PCR på UL97-genen i CMV. leverbiopsi räcker ej för diagnos. Gastroenterit Biverkningar CMV-antigen, typiska CMV-infekterade celler eller positiv Aciklovir/valaciklovir virusisolering i mag-tarmbiopsi från inflammerat område eller Frekvensen allvarliga biverkningar är låg. Risken för CNS- sår krävs. Enbart positiv PCR på biopsi räcker ej för diagnos. biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion måste dock beaktas. Encefalit Positiv PCR på likvor. Ganciklovir/valganciklovir Risken för neutropeni varierar mellan olika patientgrupper. Retinit Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) Klinisk diagnos med biomikroskopi. Om den kliniska diag- löper risk för uttalad neutropeni (evidensgrad 2a). Risken för nosen är oklar rekommenderas diagnostisk vitrektomi med neutropeni är betydligt lägre hos organtransplanterade pa- följande PCR. tienter. Risk för njurpåverkan. I djurförsök ses teratogenicitet och påverkan på spermatogenesen. CMV-retinit hos immunsupprimerade Foskarnet CMV-retinit är en härdformig, inflammatorisk sjukdom i Risk för njurpåverkan. Denna risk kan reduceras genom do- näthinnan med atrofi utan smärta eller tecken till vitrit. In- sering utifrån njurfunktionen och hydrering. Kontroll av se- termediär och perifer lokalisation av retiniten är vanligast rumelektrolyter är viktigt. med diskreta symtom i form av grumlingar. Synfältspåver- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 11
  • 12. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Cidofovir Antiviral känslighetsbestämning Risk för njurpåverkan. Samtidig hydrering och behandling För antiviral känslighetsbestämning kan feno- och genoty- med probenecid är viktigt för att minska risken för tubulära piska test användas. Med fenotypiska test påvisas den dos av njurskador. Risk för uveit. läkemedlet som hämmar virusförökning till 50 % (IC50). Fe- Generellt föreligger vid intravitreala injektioner risk för notypiska test är svåra att standardisera och utförs i Sverige okulär hypertoni, katarakt, näthinneavlossning, glaskropps- enbart på Smittskyddsinstitutet (SMI). Dessa tester rekom- blödning och infektion. menderas för närvarande inte för rutinmässigt kliniskt bruk, men kan vara indicerade i specialfall (utförs efter diskussion med ansvarig på SMI). Resistensutveckling Med genotypiska tester påvisas resistensmutationer i Behandlingssvikt kan bero på bristande följsamhet, otillräck- UL97-genen och polymerasgenen. Analys av mutationer i lig läkemedelskoncentration eller nedsatt känslighet hos virus UL97-genen kan övervägas hos patienter som uppvisar tecken för läkemedlet i fråga. på resistens mot läkemedlen i form av höga virusnivåer trots Resistensutveckling finns dokumenterad för samtliga antiviral behandling. Ett fåtal laboratorier utför analyser för CMV-läkemedel som är registrerade för systemisk behand- UL97-mutationer samt polymerasgenen. ling. Risken är störst vid långvarig behandling av immunsupp- rimerade patienter. Generellt har resistensproblematiken för CMV minskat då profylax och preemptiv behandling riktat Koncentrationsbestämning mot CMV har reducerat antalet patienter med långdragen Koncentrationsbestämning av antivirala medel i plasma er- CMV-infektion samt hos HIV-patienter på grund av effektiv bjuds för aciklovir, en aciklovirmetabolit (CMMG) och gan- antiretroviral behandling. Resistens mot ganciklovir orsakas i ciklovir, medan koncentrationsbestämning av foskarnet och 95 % av fallen av mutationer i kinasgenen, UL97, vilket oftast cidofovir för närvarande inte utförs i Sverige. Relationen mel- också leder till korsresistens mot aciklovir. Mutationerna i lan koncentration–effekt och koncentration–toxicitet är varia- UL97-genen är väl karaktäriserade, relativt lätta att påvisa och bel för aktuella preparat, och några terapeutiska intervall går utvecklas ofta gradvis. Om ganciklovirbehandlingen fortsätts inte att definiera. Indikation för koncentrationsbestämning kan mutationer uppträda även i polymerasgenen. Resistens kan dock föreligga då clearance är svårskattat (exempelvis vid mot cidofovir och foskarnet samt 5 % av resistensen mot gan- uttalad njursvikt eller kontinuerlig hemodialys). Målkoncen- ciklovir beror på mutationer i polymerasgenen. Samtliga mu- tration i sådana fall är ungefär de koncentrationer som ses vid tationer som leder till cidofovirresistens ger korsresistens mot rekommenderade doser vid normal njurfunktion. Även vid ganciklovir. Hittills har endast en mutation påvisats som intoxikationsfrågeställningar kan koncentrationsbestäm- medför multiresistens mot såväl foskarnet som ganciklovir ningar vara av värde. Detta gäller exempelvis vid misstanke och cidofovir. om CNS-biverkningar till följd av aciklovirbehandling. Prov för koncentrationsbestämning bör tas omedelbart före läke- medelsadministration. Faktaruta 2. Antivirala substanser med effekt mot CMV. Generiskt namn aciklovir och ganciklovir och cidofovir foskarnet valaciklovir valganciklovir Verkningsmekanism polymerashämmare polymerashämmare polymerashämmare polymerashämmare (nukleosidanalog) (nukleosidanalog) (nukleotidanalog) (pyrofosfatanalog) Administrationsväg intravenöst intravenöst intravenöst intravenöst peroralt peroralt intravitrealt Eliminering 90 % renalt renalt renalt renalt 10 % levermetabolism Viktiga biverkningar vid njurfunktionsned- benmärgssuppression nefrotoxicitet, uveit, kontraindika- nefrotoxicitet, sättning: allvarliga tion vid njurfunktionsnedsättning elektrolytrubbningar neurologiska och (kreatininclearance < 55 mL/min psykiska reaktioner eller proteinuri ≥ 100 mg/dL = 2+) och om patienten behandlas med läkemedel med nefrotoxisk potential. behandling med nefrotoxiska läkemedel bör om möjligt avslutas en vecka innan behandling med cidofovir inleds 12 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 13. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Behandling och profylax det vara värdefullt att säkra adekvat CMV-diagnostik hos Behandling av kongenitala infektioner IBD-patienter som inte svarar på steroidterapi och att i dessa Data från en randomiserad studie av barn yngre än fyra fall överväga antiviral behandling (rekommendationsgrad D). veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom har visat att sex veckors intravenös ganciklovirbehandling (12 mg/kg/dygn delat på två doser) motverkar hörselför- Behandling och profylax av transplanterade och sämring upp till sex månaders ålder och sannolikt förebygger immunsupprimerade patienter ytterligare försämring mellan sex och tolv månaders ålder. I Eftersom CMV är en av de viktigaste infektionerna hos behandlingsgruppen sågs även mindre uttalad utvecklings- transplantationspatienter och orsakar såväl död som betydel- försening vid sex och tolv månaders ålder jämfört med i sefulla organmanifestationer är det viktigt att det finns en väl kontrollgruppen. Dessutom noterades i behandlingsgruppen genomtänkt förebyggande strategi mot CMV-sjukdom för en snabbare normalisering av transaminaser, men en högre alla patienter. Denna kan innebära generell profylax eller andel patienter hade neutropeni jämfört med kontrollgrup- preemptiv terapi alternativt båda i kombination (rekommen- pen. Bortfall av studiepatienter försvårar slutsatserna, främst dationsgrad A) (Faktaruta 3). i hörselstudien. Underlag för utvärdering av långtidseffekter Valet av strategi ska i första hand baseras på patientens risk av ganciklovirbehandling hos små barn saknas. att utveckla CMV-sjukdom. Det kan dock finnas flera alter- Behandling med ganciklovir hämmar virusreplikationen nativ. Då jämförande studier mellan de olika strategierna i de temporärt men virusutsöndringen återkommer när behand- flesta fall saknas, får andra faktorer vägas in, till exempel risk lingen avslutas. Det är möjligt att längre behandlingstid kan för läkemedelsbiverkningar, praktiska aspekter samt kostna- påverka prognosen gynnsamt. En klinisk studie som utvär- den för de olika alternativen. derar sex veckors gentemot sex månaders behandling med oralt valganciklovir pågår. Faktaruta 3. Definitioner av behandling/profylax. Mot bakgrund av nuvarande kunskap kan antiviral be- Profylax handling med ganciklovir (12 mg/kg/dygn delat på två Förebyggande behandling av alla patienter som bedöms doser i sex veckor) övervägas till barn yngre än fyra veckor ha risk för att utveckla CMV-infektion/sjukdom. med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom, avvi- Riktad profylax kande neuroradiologiska fynd eller CMV-DNA i likvor Förebyggande behandling av vissa grupper med särskilt (rekommendationsgrad B). Blodstatus bör monitoreras två hög risk för CMV-sjukdom, t.ex. D+/R– patienter gånger per vecka under behandlingen. Det är angeläget att (se Faktaruta 4). barnen följs upp avseende psykomotorisk utveckling och Preemptiv terapi hörsel så att behandlingseffekten kan utvärderas (för vidare Insättning av antiviral terapi efter påvisning av CMV vid information var god se www.infpreg.se). monitorering med PCR hos asymtomatisk patient. Det finns inget vetenskapligt stöd för användning av in- Behandling travenöst immunglobulin (IVIG) i förebyggande syfte eller Antiviral terapi till patient med symtomatisk CMV- som behandling av CMV hos underburna eller fullgångna sjukdom. nyfödda barn. Det finns inte heller något stöd, annat än i form av några fallrapporter, för att IVIG-behandling av barn med symtomgivande kongenital CMV påverkar akuta sym- tom, sjukdomsförlopp eller mortalitet. Riskvärdering Risken att utveckla CMV-sjukdom efter stamcellstransplan- tation och organtransplantation beror på flera riskfaktorer: Behandling av infektioner hos immunkompetenta a) Patientens och donatorns CMV-serologiska status påverkar patienter starkt risken för CMV-sjukdom. Hos allogent stamcells- Det är mycket ovanligt att immunkompetenta individer med transplanterade patienter är seropositivitet hos patienten den symtomatisk CMV-infektion behöver behandlas med antivi- starkaste riskfaktorn medan hos organtransplanterade pa- rala medel. Detta gäller även gravida kvinnor. I sällsynta fall tienter är risken störst i de fall donatorn är seropositiv och med allvarlig sjukdomsbild kan behandling vara indicerad recipienten seronegativ. Därför ska alla patienter och donato- och då i första hand med ganciklovir intravenöst. Ett problem rer som är tilltänkta för transplantation utredas avseende med ganciklovir (liksom med cidofovir) är risken för terato- CMV-serologiskt status (Faktaruta 4). D–/R– ska endast genicitet. Gravida kvinnor bör därför endast behandlas om ges blodprodukter som är filtrerade eller som kommer från de är svårt sjuka (rekommendationsgrad D). För europeisk CMV-seronegativa blodgivare (rekommendationsgrad A). multicenterstudie av behandling med CMV-immunglobulin b) En annan viktig riskfaktor är graden av immunsuppres- av gravid kvinna med primär CMV-infektion och konstaterad sion, framför allt behandling med anti-tymocytglobulin fosterinfektion – se www.infpreg.se. (ATG) och anti-CD3 monoklonala antikroppar (OKT3) Tillgängliga data ger inget riktigt stöd för antiviral be- vid induktion, rejektion eller GvHD. handling av immunkompetenta individer som dock kan över- c) Risken att utveckla CMV-sjukdom är också beroende på vägas hos svårt sjuka patienter med organpåverkan enligt ovan. vilket organ som transplanterats. Patienter som genom- Det saknas även evidens för eller mot antiviral behandling gått allogen stamcellstransplantation, lung-, hjärt/lung- hos patienter med IBD- och CMV-infektion. Trots detta kan och tarmtransplantation löper störst risk medan övriga grupper har lägre risk. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 13
  • 14. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Preemptiv terapi Faktaruta 4. Förkortningar för CMV-serologiskt Preemptiv terapi är idag den mest använda strategin och status hos recipient och donator. medför minskad risk för CMV-sjukdom och förlänger över- R– = CMV-seronegativ recipient levnaden (rekommendationsgrad A). Behandlingstiden bör R+ = CMV-seropositiv recipient pågå minst två veckor (rekommendationsgrad B). Det kan D– = CMV-seronegativ donator bli aktuellt med upprepade perioder med preemptiv terapi D+ = CMV-seropositiv donator (rekommendationsgrad B). Ganciklovir och foskarnet är sannolikt likvärdiga behandlingsalternativ vid preemptiv terapi (evidensgrad 1b). Valganciklovir är sannolikt likvär- digt med ganciklovir vid preemptiv behandling (evidensgrad Monitorering 2b). Cidofovir kan användas vid behandlingssvikt med såväl Monitorering för CMV-infektion/sjukdom ganciklovir som foskarnet (evidensgrad 3). Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) • Allogena SCT: Alla patienter skall monitoreras med CMV-PCR på blod (rekommendationsgrad A). Prov- Behandling av verifierad CMV-sjukdom tagning bör utföras varje vecka under de tre första må- Det saknas kontrollerade randomiserade studier av behand- naderna. Därefter görs individuell bedömning av beho- ling av etablerad CMV-sjukdom. CMV-pneumonit behand- vet. Patienter som haft CMV-infektion under de första las vanligen med ganciklovir i kombination med högdos in- tre månaderna, patienter med GVHD och/eller patien- travenöst immunglobulin (IVIG) (rekommendationsgrad ter som förväntas ha en långsammare immunrekonsti- B). Tillägget av IVIG har ej övertygande visats tillföra tution (navelsträngsblod, missmatch) bör följas under någon terapeutisk vinst, men anses ändå vara standardbe- längre tid. handling. Tillägg av IVIG till antiviral behandling vid annan • Autolog SCT: Data talar för att rutinmässig monitore- form av CMV-sjukdom rekommenderas ej (rekommendations- ring ej behövs (rekommendationsgrad B). grad B). Foskarnet eller cidofovir kan övervägas vid dålig effekt av standardbehandlingen eller då benmärgssvikt gör behand- Patienter som genomgått transplantation av solida organ ling med ganciklovir olämplig (rekommendationsgrad B). • Organtransplanterade patienter bör monitoreras med CMV-PCR på blod, såvida inte generell profylax ges (rekommendationsgrad B). Provtagning sker var till var- Autolog SCT samt patienter med maligna annan vecka, vanligen under de tre första månaderna. hematologiska sjukdomar som behandlas med T-cellssuppression CMV-sjukdom är ovanlig i dessa grupper, varför generell Monitorering av antiviral behandling profylax inte är indicerad. De studier som gjorts avseende Monitorering av preemptiv terapi rekommenderas hos trans- preemptiv terapi stöder ej denna strategi (rekommenda- planterade patienter (rekommendationsgrad B) och sker med tionsgrad B). Det finns dock subgrupper, framför allt de kvantitativ CMV-PCR på blod (evidensgrad 2b). som fått kraftigt T-cellshämmande behandling, där monito- rering och preemptiv terapi kan övervägas (rekommenda- tionsgrad B). Dokumentationen för såväl detta som val av Profylax och behandling av patienter som behandling är begränsad. Vid behandling av visceral CMV- genomgått hematopoetisk stamcells- sjukdom rekommenderas ganciklovir (rekommendationsgrad C). Valganciklovir kan användas hos patienter som har feber transplantation och CMV detekterat i blod (rekommendationsgrad B). Allogen stamcellstransplantation (SCT) Generell profylax Aciklovir i hög dos eller valaciklovir (Fakatruta 5) kan an- vändas för profylax, men måste kompletteras med monitore- Profylax och behandling av patienter som ring och med preemptiv terapi vid behov (rekommenda- har genomgått transplantation av solida tionsgrad A). organ Ganciklovirprofylax i.v. minskar risken för tidig CMV- Allmänt infektion (< 100 dagar, det vill säga under den tid som be- Patienter som transplanteras med lunga, lunga/hjärta och handling givits i publicerade studier). Någon överlevnads- tarm har störst risk att utveckla allvarlig CMV-sjukdom. vinst har inte kunnat påvisas (evidensgrad 1a). Ganciklovir Risken är något lägre vid transplantation av pankreas/njure, medför risk för neutropeni och neutropeniassocierade in- pankreas och hjärta, och ytterligare lägre för lever och njure. fektioner, varför profylax generellt ej kan rekommenderas. För alla organtransplanterade gäller att risken också ökar vid Immunglobulin (IVIG) minskar risken för CMV-infek- intensifierad immunsuppression. En annan mycket viktig tion något, men idag finns effektivare och mer kostnadsef- riskfaktor är recipientens och donators CMV-serostatus. fektiva medel varför IVIG inte rekommenderas som generell Seronegativa recipienter som får organ från seropositiva profylax (Rekommendationsgrad A). donatorer (D+/R–) löper en mycket hög risk att utveckla CMV-sjukdom. Seropositiva recipienter (R+) har en lägre risk och för seronegativa recipienter som får organ från sero- negativa donatorer (R–/D–) är risken mycket liten. 14 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 15. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Profylax och preemptiv terapi minst två veckor (rekommendationsgrad A). Vid mild till Lever, hjärta, njure måttlig CMV-sjukdom ger valganciklovir 900 mg × 2 p.o. i Profylax eller preemptiv terapi rekommenderas till alla tre veckor lika god effekt som ganciklovir 5 mg/kg × 2 i.v. i D+/R– och R+-patienter (rekommendationsgrad A). Profy- tre veckor då båda terapierna följs av underhållsbehandling lax med antivirala medel minskar risken för CMV-sjukdom med halva dosen valganciklovir 900 mg × 1 i fyra veckor och död i CMV-sjukdom (evidensgrad 1a). Detta gäller (rekommendationsgrad A). Vid terapisvikt kan foskarnet oavsett om patienten får behandling med antikroppar mot eller cidofovir övervägas (rekommendationsgrad D). Vid T-celler och oavsett patientens serostatus, med undantag för svår organinvasiv sjukdom kan tillägg med immunglobulin D–/R–. (IVIG) övervägas (rekommendationsgrad D). Profylax med såväl aciklovir, ganciklovir i.v., ganciklo- vir p.o. som valganciklovir har visats ha effekt vid lever-, hjärt- och njurtransplantation (evidensgrad 1a). Effekten Behandling av HIV-infekterade patienter av aciklovir är lägre än för ganciklovir (evidensgrad 2b). CMV-retinit Högdos valaciklovir som profylax minskar risken för Patienter med aktiv CMV-retinit bör behandlas oberoende CMV-sjukdom (D+/R–, R+) och akut rejektion (D+/R–) av lokalisation i retina (rekommendationsgrad B). HIV-pa- vid njurtransplantation (evidensgrad 1b). Högdos valaci- tienter med CMV-retinit som påbörjar ART kan läka utan klovir och oralt ganciklovir har likvärdig effekt vid njur- specifik CMV-terapi, men måste monitoreras. Även sym- transplantation (evidensgrad 2b). tomgivande infektion gastrointestinalt eller i nervsystemet Längre profylax med ganciklovir i.v. är svårgenomförd bör behandlas (rekommendationsgrad D). Vid feber av praktiskt och ger ökad risk för komplikationer av central okänd genes och positiv PCR på blod kan antiviral behand- venkateter (evidensgrad 2a). R iktad profylax med ganci- ling övervägas (rekommendationsgrad D). Huvuddelen av klovir i.v. i samband med tillförsel av antikroppar mot T- behandlingsdata härrör från tiden innan antiretroviral celler minskar risken för CMV-sjukdom (evidensgrad 2b), kombinationsbehandling fanns tillgänglig, varför dagens vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi (rekom- rekommendationer präglas av osäkerhet. Kontrollerade stu- mendationsgrad B). dier som belyser behandlingstidens längd saknas. Det finns Monitorering och preemptiv terapi med ganciklovir idag konsensus om att antiviral CMV-behandling hos HIV- i.v. eller valganciklovir rekommenderas om inte profylax infekterade patienter kan avbrytas. Behandling av retinit ges (rekommendationsgrad B). Preemptiv terapi förebyg- inleds med oralt valganciklovir under 21 dagar med 900 mg ger CMV-sjukdom jämfört med placebo (evidensgrad två gånger dagligen (induktionsbehandling). Denna be- 1a). Preemptiv terapi med valganciklovir är likvärdigt handling är ekvivalent med parenteral ganciklovir i.v. 5 mg/ profylax med valganciklovir för att förebygga CMV- kg två gånger dagligen. sjukdom (evidensgrad 2b). Ytterligare jämförande studier Efter den initiala induktionsbehandlingen ges oralt val- behövs för att man ska kunna bedöma vilken strategi som ganciklovir 900 mg en gång dagligen som underhållsbe- är mest optimal. handling så länge tecken på aktiv retinit föreligger. Vid upprepade CD4 T-cellsnivåer över 50–100 (med minst tre månaders intervall) kan behandlingen avslutas om samtidig Lunga, lunga/hjärta, pankreas, pankreas/njure, tarm HAART pågår (evidensgrad 2a). Randomiserade, kontrollerade studier saknas. På grund av Som alternativ till systemisk terapi kan intravitreal be- den höga risken för svår CMV-sjukdom rekommenderas handling med ganciklovir ske. Speciellt vid benmärgspåver- profylax eller preemptiv terapi till alla (rekommendations- kan av valganciklovir kan denna behandling övervägas, men grad A). Profylax med ganciklovir i.v., ganciklovir p.o. och även vid behandlingssvikt eller recidiv av CMV-retinit (re- valganciklovir minskar risken för CMV-sjukdom och död i kommendationsgrad B). CMV-sjukdom vid lungtransplantation (evidensgrad 2b). ”Immunreaktiveringsvitrit” förekommer hos patienter Tät monitorering och preemptiv terapi rekommenderas som blivit insatta på HAART-behandling och vars immun- om inte profylax ges. På många centra kombineras dessa försvar förbättrats. Detta uppfattas som en lokal inflamma- båda strategier då genombrott inte är ovanligt trots profylax tion orsakad av en reaktion på kvarvarande CMV-antigen i (rekommendationsgrad D). ögat av det aktiverade immunsystemet. Rekommenderad behandling är lokal tillförsel av steroider (rekommenda- tionsgrad C). Huruvida intensifierad antiviral behandling Alla solida organ förbättrar behandlingssvaret är inte klarlagt. Immunglobulin (IVIG) ger i kombination med antiviral profylax ingen ytterligare positiv effekt jämfört med enbart antiviral profylax (evidensgrad 1a), varför det inte kan re- Övriga CMV-manifestationer kommenderas (rekommendationsgrad A). Vid gastrointestinal CMV-infektion ges induktionsbehand- ling med ganciklovir under tre veckor beroende på kliniskt terapisvar (rekommendationsgrad B). Underhållsbehandling Behandling av verifierad CMV-sjukdom rekommenderas ej. Vid infektioner i CNS ges antiviral terapi Randomiserade placebokontrollerade studier för behandling enligt samma principer som vid retinit (rekommendations- av CMV-sjukdom saknas, men ganciklovir i.v. har erfaren- grad C). Symtomgivande adrenalit med sviktande binjure- hetsmässigt visat god effekt. Vid misstänkt CMV-sjukdom barkfunktion behandlas med hormonell substitutionsterapi. rekommenderas behandling med ganciklovir i.v. under I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 15
  • 16. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Biverkningar Behandling av andra immunsupprimerade Biverkningarna av systemterapi är desamma som för andra patienter patientgrupper. Lokal behandling intravitrealt med injek- Inga data finns tillgängliga när det gäller CMV-behandling tioner kan orsaka infektion, näthinneavlossning, katarakt av andra kategorier av immunsupprimerade patienter än de och blödning. ovan nämnda. Faktaruta 5. Dosering av antivirala medel för profylax och behandling av CMV. Profylax aciklovir* 500 mg/m2 i.v. 3 ggr/dag följt av 800 mg p.o. 4 ggr/dag. valaciklovir** 2 g p.o. 4 ggr/dag. Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling 5 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag eller 6 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag i 5 dagar/vecka. valganciklovir* 900 mg × 1 ges till organtransplanterade patienter. Preemptiv behandling Ganciklovir* sCt-patienter: 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar, ev. följt av underhållsbehandling 6 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag 5 dagar/vecka vanligen i 14 dagar. organtransplanterade patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges. valganciklovir* 900 mg 2 ggr/dag i minst 14 dagar (induktionsbehandling), ev. följt av underhållsbehand- ling 900 mg/dag. foskarnet * (licenspreparat) sCt-patienter: 60 mg/kg i.v. 2 ggr dagligen vanligen i 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling 90 mg/kg givet 1 gång/dag. extra hydrering måste ges. organtransplanterade patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges. Behandling av CMV-sjukdom Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i minst 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). total behandlingstid måste avpassas individuellt. Hos sCt-patienter med Cmv-pneumoni kan behandling kombineras med immunoglobulin i.v. 500 mg/kg varannan dag under 10–14 dagar. valganciklovir* organtransplanterade patienter med mild till måttlig Cmv-sjukdom 900 mg × 2 i 21 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling 900 mg/dag. retinit hos HIv-patienter: 900 mg × 2 i 21 dagar (induktionsbehandling) följt av underhålls- behandling 900 mg/dag. foskarnet* (licenspreparat) 60 mg/kg i.v. 3 ggr/dag, alternativt 90 mg/ i.v. 2 ggr/dag, vanligen i 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). total behandlingstid måste avpassas individuellt. extra hydrering måste ges. Cidofovir* 3–5 mg/kg i.v. 1 gång/vecka vanligen minst tre doser, eventuellt följt av underhållsbehandling med samma dos given varannan vecka. probenecid och extra hydrering måste ges. Behandling av kongenital CMV- infektion med neurologiska symtom hos barn yngre än en månad Ganciklovir*** 6 mg/kg i.v. × 2 i 6 veckor *Dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. Var god se FASS, för foskarnet http://gateway.nlm.nih.gov/MeetingAbstracts/ma?f=102213479.html. **Valaciklovir är en prodrug till aciklovir ***Monitorering av blodstatus 2 ggr/vecka. Halverad dos vid neutropeni < 0,5 × 10 9/L 16 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 17. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Kvalitetsgradering av evidens (efter nHs research and developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlev- de utan behandling men med behandling överlever alla 2 a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”utfallsstudier” (”outcomes research”) 3 a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer a baseras på evidensgrad 1a, b eller c b baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C baseras på evidensgrad 4 d baseras på evidensgrad 5 Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se Docent Mia Brytting Senior expert Barbro Gerdén Avdelning för virologi Läkemedelsverket Smittskyddsinstitutet Box 26 171 82 Solna 751 03 Uppsala Bitr överläkare Mona-Lisa Engman Assistent Malika Hadrati Barnmedicin B88, ALB Läkemedelsverket Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge Box 26 141 86 Stockholm 751 03 Uppsala Professor, överläkare Bo-Göran Ericzon Överläkare, klinikchef Bo Hedquist Transplantationskirurgiska kliniken Ögonkliniken Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge Södersjukhuset 141 86 Stockholm 118 83 Stockholm Överläkare Britt-Marie Eriksson Med dr Filip Josephson Infektionskliniken Läkemedelsverket Akademiska sjukhuset Box 26 751 85 Uppsala 751 03 Uppsala Docent Marianne Forsgren Farmacevt Karin Klintberg Klinisk mikrobiologi, virologi Läkemedelsverket Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge Box 26 141 86 Stockholm 751 03 Uppsala Överläkare Vanda Friman Docent, överläkare Ilona Lewensohn-Fuchs Infektionskliniken Klinisk mikrobiologi, virologi Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge 416 85 Göteborg 141 86 Stockholm I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 17
  • 18. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Professor, verksamhetschef Per Ljungman Docent, överläkare Karlis Pauksens Hematologiskt Centrum Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge Akademiska sjukhuset 141 86 Stockholm 751 85 Uppsala Överläkare Lars Navér Verksamhetschef Elda Sparrelid Barnkliniken Barnens sjukhus Infektionskliniken Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge Karolinska Universitetssjukhuset/Huddinge 141 86 Stockholm 141 86 Stockholm Professor Sigvard Olofsson Professor Ingrid Uhnoo Virologiska laboratoriet Läkemedelsverket Sahlgrenska Universitetssjukhuset Box 26 Guldsmedsg 10B 751 03 Uppsala 413 46 Göteborg Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2010 finns på www.lakemedelsverket.se 18 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 19. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Diagnostik av CMV-infektioner Sigvard Olofsson, Ilona Lewensohn-Fuchs Inledning stora antalet mätpunkter ett extremt stort mätintervall från Efterfrågan på snabb och säker diagnostik av infektioner enstaka tiotal till mer än tio miljarder CMV-kopior per mL i med humant cytomegalovirus (CMV) har accentuerats av provet. Kvantifiering av CMV-DNA i svensk laboratorie- det starkt ökande antalet transplantationspatienter och andra diagnostik är främst baserad på egenutvecklade in house- immunsupprimerade patientkategorier, för vilka CMV-in- metoder, utvecklade vid landets större virologiska laborato- fektionen fortfarande utgör ett betydande hot. Vidare är rier (1,2). Metoden kan användas för ett stort antal typer av CMV också en av de viktigaste orsakerna till kongenital in- provmaterial inkluderande serum, helblod, likvor, amnion- fektion. Eftersom behandling av CMV-infektioner i många vätska, urin och biopsier. Dock krävs höggradigt renat DNA fall är förenad med betydande biverkningar är laboratoriets som erhålls via automatiserad extraktion, oftast enligt påvisning och monitorering av CMV-infektion en viktig Boom´s princip som innebär upplösning av provmaterialet komponent i behandlingsrutinen. Även den serologiska di- med hjälp av högmolära lösningar av kaotropjoner och selek- agnostiken av CMV-infektioner är ett viktigt instrument, tiv adsorption av DNA till fastfas-silica (3). I likhet med de eftersom reaktiverad CMV-infektion i de flesta situationer flesta PCR-tekniker förstärks endast ett litet utsnitt, repre- har en betydligt gynnsammare prognos än en nyinfektion. senterande mindre än en promille av det detekterade virus- Under den senaste fem- till sjuårsperioden har påvisnings- genomet, vilket medför att relevanta följdanalyser avseende diagnostiken helt revolutionerats genom införande av kvan- till exempel behandlingsresistens och virulensfaktorer sällan titativ realtids-PCR, som i det närmaste helt ersatt metodik är möjliga. Metodens diagnostiska prestanda diskuteras i baserad på virusisolering, antigendetektion och äldre, kon- avsnittet ”Provtagning och metodologiska aspekter”. ventionell PCR-metodik. Avsikten här är att presentera de nuvarande laboratoriemetoderna och deras användbarhet RNA-analys och begränsningar vid diagnostiken av CMV-sjukdomar hos Eftersom de tidiga CMV-generna transkriberas redan ett par olika patientkategorier. timmar efter det att en cell blivit infekterad har riktad RNA- analys mot dessa gener en potential att tidigt detektera pågå- ende CMV-infektion. Främst har tekniker baserade på Laboratoriediagnostikens metodarsenal NASBA, en amplifieringsmetod för RNA vid konstant tem- Påvisningsdiagnostik inkluderande virusisolering peratur, etablerats för RNA-baserad diagnostik av CMV-in- Kvantitativ realtids-PCR fektioner. Trots att metoden visat viss klinisk användbarhet Under ideala förhållanden fördubblas antalet amplifierade (4) har den aldrig förmått konkurrera ut genomkvantifiering DNA-kopior för varje temperaturcykel som en PCR-reak- baserad på realtids-PCR. tion genomlöper. Till skillnad från vad som är möjligt genom traditionell PCR-metodik innebär realtidskonceptet Metoder för isolering av infektiöst virus att man kan mäta utfallet av PCR-reaktionen direkt efter Den traditionella metoden för virusisolering innebär att varje genomförd temperaturcykel. Detta förhållande inne- provmaterial inokuleras på permissiva celltyper som efter bär två stora fördelar: För det första har man möjlighet att inkubation producerar nytt virus under utvecklande av ka- mäta PCR-produkten tidigt i förloppet där de ovan nämnda raktäristisk cytopatogen effekt, vilket normalt tar lång tid ideala fördubblingsförhållandena råder, vilket är förutsätt- (dagar till veckor). Ett sätt att öka effektiviteten är att virus- ning för tillförlitlig kvantifiering. För det andra innebär det provet anrikas till cellytan genom centrifugering av cellkul- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 19
  • 20. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n turerna under cirka 1 000 g i så kallade shell vials (5). Metoden CMV-misstänkta sjukdomssymtom. I övrigt endast om sär- används sparsamt vid diagnostik av CMV-infektioner, men skilda skäl föreligger. har ett visst värde genom att infektiöst CMV, som förökats i Diagnostiken hos den gravida kvinnan bygger på serolo- cellkultur inte bara är tillgängligt för biologisk analys utan gisk diagnostik avseende förekomst av CMV-IgM och IgG- även för DNA-sekvensering av önskad del av virusgenomet. antikroppar. Samtidig jämförande analys av CMV-IgG i serum taget tidigt i (eller före) graviditeten kan vara av stort Antigenemidetektion värde. Om serokonversion inträffat det vill säga omslag från Metoden innebär att leukocyter från perifert blod fixeras negativ IgG till positiv CMV-IgG så talar detta för att pri- och analyseras i mikroskop efter infärgning med CMV-spe- märinfektion ägt rum under aktuellt tidsintervall. I de fall cifik antikropp, varvid andelen CMV-infekterade blodceller IgG påvisats i aktuella prov så kan ett aviditetstest, som mäter kan analyseras. Antigenemidetektion var tidigare en använd- bindningsförmågan mellan CMV-antigen och antikropp, bar diagnostikmetod innan de ovan beskrivna realtidsmeto- vara till hjälp. Tidigt efter infektionen är bindningsförmågan derna etablerats eftersom den till skillnad från dåtidens låg och ökar sedan successivt med tiden. Påvisning av CMV- PCR-metoder kunde beskriva CMV-infektionen med en DNA i blod kan vara ett komplement för att säkerställa kvantitativ parameter. Metoden används knappast längre i CMV-infektion. Säkra metoder för att påvisa en sekundärin- Sverige, men förekommer i studier, som fortfarande publice- fektion under pågående graviditet saknas. ras i fackpressen (6). Diagnostik vid misstänkt kongenital infektion före partus Infektion hos fostret kan fastställas genom undersökning av Serologiska metoder amnionvätska med nukleinsyrapåvisning och virusodling. IgM-analys Negativt utfall av dessa undersökningar utesluter dock ej Eftersom CMV är ett komplext virus med mer än 100 virus- aktuell infektion (11). Utredningen skall alltid kompletteras specifika proteiner påverkas utfallet av såväl IgG- som IgM- med serologisk utredning av modern. bestämningar av hur valet av antigen skett. Det finns flera kommersiella CMV IgM-tester, baserade på enzym- eller Diagnostik av CMV-infektion hos det nyfödda barnet chemoluminiscens-immunoassayer där virala lysat eller re- efter partus men före två till tre veckors ålder kombinanta CMV-proteiner är målantigen, som alla uppvisar För att säkerställa diagnosen kongenital infektion måste en hög grad av överensstämmelse (7). In house-tester base- prov tas före två till tre veckors ålder. Diagnostiken bygger rade på indirekt immunofluorescens med fixerade CMV- på påvisande av CMV i urin med PCR eller virusodling. plaque som målantigen, har i tidigare jämförelser uppvisat Kompletterande analys med CMV-DNA-detektion i blod godtagbara prestanda jämfört med kommersiella immunas- och likvor är också av stort värde för bedömning av infektio- sayer (8). För alla metoder gäller att risken för korsreaktivitet nen och behandling. CMV-specifik IgM-aktivitet i serum är med övriga herpesgruppens virus måste beaktas. påvisbar hos cirka 75–80 % av barnen och ger ytterligare en möjlighet till snabb diagnos. IgG-analys IgG-analysen kan klargöra status efter eventuellt genom- Diagnostik av CMV-infektion hos barn efter två till tre gången CMV-infektion samt verifiera en CMV-infektion veckors ålder genom konstaterad serokonversion. Denna senare applika- Från två till tre veckors ålder är påvisande av CMV eller tion är ett viktigt komplement till IgM-analysen. Det finns CMV-DNA i urin eller annan kroppsvätska ej liktydigt med flera kommersiella CMV-IgG-analyser med utmärkta pre- kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid standa och god överensstämmelse. I Sverige används även in födelsen eller via bröstmjölk. För att nå längre med diagnos- house-tester baserade på traditionell ELISA och dessa upp- tiken i dessa fall kan påvisande av CMV-DNA i PKU-prov visar hög tillförlitlighet enligt nationella jämförelser. (rutinprov som tas på tredje till femte levnadsdagen på alla Förekomst av IgG-antikroppar med låg aviditet mot barn födda i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar) CMV anses som en tillförlitlig markör för primärinfektion. vara av värde. Positivt fynd konfirmerar klinisk misstanke Numera finns två kommersiella aviditetsanalyser för CMV- om kongenital infektion. Förälders skriftliga tillstånd liksom specifikt IgG, den ena baserad på interferens med de lågavida uppgift om förlossningsklinik och moderns fullständiga antikropparnas reaktion via kaotropa joner, den andra base- personnummer behövs för att få tillgång till PKU-provet. rad på neutralisation av högavida antikroppar genom be- handling med lösligt CMV-antigen (9,10). Trots de olika CNS-infektioner analysprinciperna visar de båda metoderna god överens- CNS-infektioner med CMV förekommer även hos immun- stämmelse. kompetenta individer och kan drabba både vuxna och barn (12,13). I likhet med flera andra herpesvirus kan infektioner med CMV i CNS ge upphov till olika och ibland överras- Provtagningsstrategi och metodval kande symtombilder. Kvantitativ CMV-PCR, som är ett ut- Diagnostik av misstänkt CMV-infektion under märkt diagnostiskt instrument i detta sammanhang, bör graviditet och fastställande av kongenital/neonatal därför ingå i ett block av neurotropa virus vid utvidgad infektion analys av CSF-prover. Diagnostik hos den gravida kvinnan CMV-diagnostik hos gravida bör begränsas till säkerstäl- lande av primärinfektion i de fall man söker förklaring till 20 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 21. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Diagnostik av CMV-infektioner hos Konklusion immunsupprimerade patienter Påvisnings- och kvantifieringsdiagnostiken av CMV- Den viktigaste metoden idag för att detektera och följa sjukdomar har genomgått en betydande kvalitetshöjning CMV-infektionen hos immunsupprimerade patienter är att genom införande av realtids-PCR, som till stor del ersatt kvantifiera mängden CMV-genom genom realtids-PCR av andra tekniker. Särskilt gäller detta för monitorering av prover, representerande serum, plasma eller helblod (total- CMV-infektion och behandling hos den immunsuppri- blod). De stora regionala laboratorierna använder ofta merade patienten. Möjligheten att kunna göra kvantifie- egenutvecklade metoder (in house), och det har utvecklats ringar vid andra sjukdomstillstånd där CMV kan vara en god samstämmighet mellan resultat från olika laborato- orsak är också angeläget och utgör ett viktigt komplement rier (14). Tidigare förespråkades molekylära metoder, som till annan CMV-diagnostik. detekterar tidigt viralt RNA, eftersom detta teoretiskt När det gäller den diagnostiska arsenalen för serolo- skulle kunna spåra en uppblossande aktiverad CMV-infek- gisk diagnostik av CMV-infektioner så har den utökats tion tidigare (4). Eftersom replikationen vid systemisk in- med nya tillförlitliga kommersiella tester för IgG-aviditet. fektion av CMV oftast är snabb med en fördubblingshastig- Dessa kan användas som hjälpmedel för att skilja en pri- het understigande 24 timmar är realtids-PCR i de flesta fall märinfektion med CMV från en tidigare genomgången ett adekvat instrument för att tidigt identifiera även snabba infektion. transienter i virusförökningen (15). Även tidigare frekvent använda så kallade antigenemimetoder har i praktiken för- svunnit vid rutinmässig CMV-monitorering eftersom de är Referenser 1. Kullberg-Lindh C, Olofsson S, Brune M, et al. Comparison of serum mer arbets- och tidskrävande än DNA-kvantifiering som and whole blood levels of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus DNA. ändå har likvärdiga eller bättre prestanda (6). Transplant Infectious Disease 2008;10(5):308–15. Monitorering av CMV-infektionen hos organtransplan- 2. Yun Z, Lewensohn-Fuchs I, Ljungman P, et al. Real-time monitoring of cy- tomegalovirus infections after stem cell transplantation using the TaqMan terade och andra immunsupprimerade patienter via kvanti- polymerase chain reaction assays. Transplantation 2000;69(8):1733–6. tativ realtids-PCR är genom sin snabbhet och tillförlitlighet 3. Boom R, Sol C, Beld M, et al. Improved silica-guanidiniumthiocyanate viktig för styrning och uppföljning av behandling oavsett DNA isolation procedure based on selective binding of bovine alpha- casein to silica particles. J Clin Microbiol 1999;37(3):615–9. om en profylax eller en preemptive strategi tillämpas. Det 4. Keightley MC, Rinaldo C, Bullotta A, et al. Clinical utility of CMV förhållandevis höga antalet olika organ som numera kan early and late transcript detection with NASBA in bronchoalveolar lava- transplanteras innebär bland annat stora skillnader i graden ges. J Clin Virol 2006;37(4):258–64. 5. Tanabe K, Tokumoto T, Ishikawa N, et al. Comparative study of cytome- av immunsuppression hos olika patientkategorier (16), vilket galovirus (CMV) antigenemia assay, polymerase chain reaction, serology, innebär att provtagningsrutiner och resultattolkningsprin- and shell vial assay in the early diagnosis and monitoring of CMV infection ciper varierar beroende på dessa. Det har debatterats huru- after renal transplantation. Transplantation 1997;64(12):1721–5. 6. Baldanti F, Lilleri D, Gerna G. Monitoring human cytomegalovirus in- vida serum/plasma eller helblod är det bästa provmaterialet fection in transplant recipients. J Clin Virol 2008;41(3):237–41. för sådan monitorering. Kullberg-Lindh och medarbetare 7. Revello MG, Gerna G. Diagnosis and management of human cytomega- visade i omfattande en studie att skillnaderna mellan serum lovirus infection in the mother, fetus, and newborn infant. Clin Micro- biol Rev 2002;15(4):680–715. och helblod var små avseende såväl kvantitativa parametrar, 8. de Ory F, Leon P, Domingo C, et al. Comparison of four methods for positivitetsfrekvens som möjlighet till tidig diagnos (1). Det screening of cytomegalovirus antibodies in normal donors and immu- finns dock även studier som stöder uppfattningen att kvan- nocompromised patients. Eur J Clin Microbiol 1987;6(4):402–5. 9. Curdt I, Praast G, Sickinger E, et al. Development of fully automated tifiering av CMV i helblod regelmässigt identifierar en upp- determination of marker-specific immunoglobulin G (IgG) avidity blossande CMV-infektion tidigare än serumprov (17). based on the avidity competition assay format: application for Abbott Äldre studier tyder på att kvantifiering av CMV-DNA i Architect cytomegalovirus and Toxo IgG Avidity assays. J Clin Micro- biol 2009;47(3):603–13. BAL-prov har ett begränsat värde för diagnostik av CMV- 10. Lagrou K, Bodeus M, Van Ranst M, et al. Evaluation of the new architect sjukdom inkluderande pneumonit vilket motiverar komplet- cytomegalovirus immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgG avidity as- tering med motsvarande analys av serum eller helblod (18). says. J Clin Microbiol 2009;47(6):1695–9. 11. Goegebuer T, Van Meensel B, Beuselinck K, et al. Clinical predictive Relativt få utvärderingar av kvantifiering av CMV i BAL har value of real-time PCR quantification of human cytomegalovirus DNA dock publicerats och fler studier omfattande olika patientka- in amniotic fluid samples. J Clin Microbiol 2009;47(3):660–5. tegorier behövs för att värdera virusnivåernas betydelse för 12. Bergström T, Olofsson S, Studahl M, et al. Gendetektion med PCR vid virala CNS-infektioner ger snabb och specifik diagnostik av herpesgrup- utvecklande av CMV-sjukdom. Negativitet med avseende på pens virus. Lakartidningen 1995;92:427–32. CMV-DNA i BAL-prov har dock ett högt negativt predik- 13. Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Varbobitis IC, et al. Severe cytomega- tivt värde. lovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review. Virol J 2008;5:47. Påvisande av CMV-DNA i biopsimaterial behöver inte 14. Wolff DJ, Heaney DL, Neuwald PD, et al. Multi-Site PCR-based CMV nödvändigtvis avspegla aktiv CMV-replikation i den aktu- viral load assessment-assays demonstrate linearity and precision, but lack ella vävnaden utan reaktionen kan vara förorsakad av passiv numeric standardization: a report of the association for molecular pat- hology. J Mol Diagn 2009;11(2):87–92. genomströmning av virusinnehållande blod. Ett fynd av 15. Emery VC, Sabin CA, Cope AV, et al. Application of viral-load kinetics betydligt högre virusnivåer i biopsimaterialet än i motsva- to identify patients who develop cytomegalovirus disease after trans- rande serum- eller helblodsprov styrker aktiv virusreplikation plantation. Lancet 2000;355(9220):2032–6. 16. Kullberg-Lindh C. Opportunistic viral infections adter paedratic trans- i den vävnad som biopsin representerar. platation. Gothenburg: The Sahlgrenska Academy; 2009. 17. von Muller L, Hinz J, Bommer M, et al. CMV monitoring using blood cells and plasma: a comparison of apples with oranges? Bone Marrow Transplant 2007;39(6):353–7. 18. Riise GC, Andersson R, Bergstrom T, et al. Quantification of cytome- galovirus DNA in BAL fluid : A longitudinal study in lung transplant recipients. Chest 2000;118(6):1653–60. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 21
  • 22. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Kongenitala cytomegalvirusinfektioner Mona-Lisa Engman, Marianne Forsgren Sammanfattning den gravida kvinnan anses den nära kontakten med egna vi- Kongenital cytomegalvirus (CMV)-infektion är den vanli- rusutsöndrande småbarn eller sexuellt överförd smitta från gaste intrauterina infektionen i Sverige med en födelsepreva- partnern vara (2,6,9,10). lens på 0,2–0,5 %. Vid primärinfektion hos modern är risken Mellan en och fyra per 100 mottagliga kvinnor rapporte- störst (30–40 %) för kongenital infektion, men även vid se- ras få en primär CMV-infektion under graviditeten (4,6). kundärinfektion finns risk för överföring till fostret (1–3 %). Enligt en prospektiv Malmöstudie (år 1977–1985) saknade Endast 10–15 % av barnen har symtom i neonatalperioden i 28 % av svenska kvinnor CMV-IgG vid första besöket på form av petekier, hepatosplenomegali, ikterus, tillväxthäm- mödravårdscentralen. 1,1 % av de seronegativa kvinnorna ning och/eller mikrocefali. Både barn som är symtomatiska fick en primärinfektion under andra eller tredje trimestern (40–58 %) och asymtomatiska (10–15 %) i neonatalperioden (6). I amerikanska studier anges att kvinnor i åldrar under riskerar framtida handikapp i form av hörselskada eller neu- 20 år och i lägre samhällsklasser infekteras i högre grad (1,2), rologisk funktionsstörning. Fördröjd symtomdebut och inga något som inte kunde visas i den svenska Malmöstudien eller obetydliga symtom i neonatalperioden gör att omfatt- (6). ningen av CMV-relaterade handikapp underskattas. Antiviral Till följd av skillnaden i utbredningen av CMV i befolk- behandling i neonatalperioden av barn med CNS-engage- ningen varierar också prevalensen kongenital infektion mel- mang har visat möjlig förbättring av prognos för hörsel i en lan olika länder, från 0,2 % till 2,5 % (genomsnitt 0,6–0,7 %) randomiserad studie. Biverkningar, främst neutropeni, är (1,5–8). I studien från Malmö fann man kongenital CMV- vanliga. Randomiserade studier pågår för att utvärdera effekt infektion diagnostiserad genom virusisolering i urinen hos av behandling med peroralt valganciklovir i sex veckor versus 0,5 % av alla nyfödda (76/16 474 barn) (6). I senare sex månader. Vaccin mot CMV bedöms ha hög prioritet men (2003–2004) prospektiv studie av 6 060 barn i södra Stock- effektivt vaccin är inte inom räckhåll. I förebyggande syfte holm fann man en något lägre prevalens (0,2 %) baserat på rekommenderas gravida kvinnor ha god handhygien speciellt screening av PKU-prov (tolv barn med CMV-DNA i PKU- vid skötsel av småbarn. Neonatal screening är enda möjlig- prov och virusutsöndring i urin) (7). Seroprevalensen hos heten att diagnostisera alla barn som riskerar att utveckla mödrarna var densamma som i den tidigare Malmöstudien. CMV-orsakade handikapp, men anses inte försvarbar innan Grovt skattat skulle då cirka 200–500 barn årligen födas med prognostiska markörer och effektiv profylax/behandling CMV-infektion och uppskattningsvis 20–100 (10–20 %) få kan erbjudas. Nationell kartläggning av barn med symtom- neurologiska och/eller audiologiska resttillstånd av varie- givande kongenital CMV-infektion är dock angelägen och rande svårighetsgrad (6,7). Det skulle således finnas ett stort pågår via INFPREG. Alla barn med sensorineural hörsel- antal (upp till 1 000–2 000) handikappade barn och ungdo- skada utan känd orsak bör oavsett ålder erbjudas diagnostik mar under tjugoårs ålder i Sverige, som har fått sin skada av av kongenital CMV – en femtedel av skadorna orsakas av en kongenital CMV-infektion. kongenital CMV. Smittöverföring från mor till barn Bakgrund Kvinnans infektion är oftast asymtomatisk eller förenad med Kongenitala cytomegalvirus (CMV)-infektioner är en av de vanligen lindriga symtom i form av långdragen feber, lever- vanligaste intrauterina infektioner som ger upphov till bestå- påverkan, led- eller muskelvärk (2,4,9,10). Smittöverföring ende skador hos barnet (1–5). Ett stort antal vetenskapliga till barnet kan ske antingen under fosterlivet via placenta, studier har gjorts i olika länder för att kartlägga epidemiolo- under förlossningen av cervixsekret eller efter förlossningen giska data (1,2,6,7,8). Det finns också ett flertal prospektiva vid amning. Smittan orsakas antingen av en primärinfektion studier som belyser det nyfödda barnets symtombild och eller en sekundärinfektion (reaktivering eller reinfektion bestående skador (2,3,5,6,8,9). med en ny CMV-stam) hos modern (1,2,4,6,8). Vid en pri- märinfektion utsöndras virus i högre mängd och längre tid än vid en sekundärinfektion (4). Epidemiologi Moderns immunstatus spelar sannolikt en stor roll för att Epidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data inte minska risken för virusöverföring till fostret genom att för- är överförbara från ett land till ett annat. Beroende på ålder, hindra placentainfektion eller mildra den inflammation och boendeland och sociala förhållanden skiljer seroprevalensen dysfunktion som kan framkallas av CMV (11,12). Vid en för CMV hos gravida kvinnor mellan olika populationer primär maternell infektion, det vill säga då modern saknar med variationer mellan 35 och 95 % (2,4,6–8). CMV smittar skyddande antikroppar, överförs infektionen till fostret i mellan individer via olika kroppsvätskor som urin, saliv, 30–40 %, i Malmöstudien 6/14 barn (43 %). Överföringen semen, cervixsekretion och bröstmjölk och kräver således kan ske när som helst under graviditeten (4,9,10). Vid sekun- närkontakt för att överföras (4). Främsta smittkällorna för dära infektioner, som är mycket vanligare (10–30 % av sero- 22 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 23. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n positiva kvinnor får en sekundärinfektion under graviditeten) betecknas som neonatala symtom är dock inte enhetligt defi- överförs infektionen till barnet i 1–3 % via placenta (1,4). nierat i olika studier (1,8). Detta gör det svårt att relatera Risken för svår skada är störst vid primärinfektion i tidig barnens neurologiska följdtillstånd till om de varit symtoma- graviditet men kan även inträffa senare (9,11). Skaderisken tiska i neonatalperioden eller inte. De barn som beskrivits föreligger även vid maternell sekundärinfektion (4,6,8). I som asymtomatiska neonatalt har i regel bedömts ha en god Malmöstudien fann man att lika många fall av kongenitalt långtidsprognos (4). I Malmöstudien framkom dock att CMV-infekterade och skadade barn orsakades av en sekundär barn uppvisade neurologiska skador både om de uppgivits ha infektion som av en primär, eftersom de förra numerärt är symtom eller varit asymtomatiska i neonatalperioden. Dessa betydligt vanligare än de senare (6). fynd har bekräftats i flera andra studier där genomsnittligt Hälften av de kvinnor som under förlossningen utsöndrar 13 % av asymtomatiska barn utvecklar någon form av handi- CMV smittar sina barn via cervix eller vagina, och bröst- kapp, vanligen hörselnedsättning (3,5,8). Debuten av hör- mjölksöverföring vid amning är mycket vanlig (13), men selskadan kan vara fördröjd, ända upp till sex till tio års ålder barn som smittats under förlossningen eller via bröstmjölk (4,10,16). Hörselskada vid kongenital CMV karaktäriseras utvecklar inga bestående resttillstånd. Undantag är dock vidare av att den kan försämras, förbättras eller fluktuera prematurfödda barn (med födelsevikt under 1 000 gram och över tid (4,16). Neonatal hörselscreening beräknas upptäcka gestationsålder lägre än 30 veckor), som visat sig kunna ut- endast hälften av de CMV-orsakade hörselskadorna (3,4). veckla symtomatisk CMV-infektion, ibland med sepsislik- Det är således angeläget med fortlöpande kontroller av hör- nande sjukdomsbild (14). seln under barndomen vid känd kongenital CMV-infektion. (3,16). Kunskapen om betydelsen av kongenital CMV- infektion för uppkomsten av mera subtila utvecklingsneuro- Kliniska symtom vid en kongenital logiska avvikelser av typ inlärningssvårigheter eller koncen- CMV-infektion trationssvårigheter (ADHD) är begränsad då prospektiva Symtom i nyföddhetsperioden långtidsuppföljningar är få (5,6,18,19). Tio till 15 % av de kongenitalt infekterade barnen uppges i olika studier ha neonatala symtom (1,5). Till neonatala ma- nifestationer av en kongenital CMV-infektion räknas prema- Diagnostik av kongenital CMV-infektion turfödsel, tillväxtretardation eller en generaliserad sjukdoms- Det nyfödda barnet före två veckors ålder bild med förekomst av petechier, hepatomegali, splenomegali, 1. Påvisning av virus leverpåverkan med ikterus eller pneumonit (cytomegalic in- • virusisolering från urin clusion disease – CID). Tecken till CNS-engagemang • CMV-DNA-detektion med PCR i urin, blod, likvor innefattar mikrocefali, kramper, hypotoni, vidgning av eller PKU-prov hjärnventriklarna, cerebrala förkalkningar och/eller cere- 2. serologisk undersökning: CMV-IgM/IgG. brala missbildningar (2,4,15). Oftalmologisk påverkan före- kommer i form av optikushypoplasi, retinit, mikroftalmi och Samtidig undersökning av modern katarakt (2, 4). Hörselnedsättning/dövhet kan numera di- 1. Serologisk undersökning: CMV-IgM/IgG. agnostiseras redan neonatalt med hjälp av otoakustisk emis- Samtidig jämförande analys av CMV-IgG-serum sion (OAE). Rapporterade prognostiskt ogynnsamma taget under graviditet (och eventuellt tidigare) och tecken i neonatalperioden för bestående framtida handikapp post partum. är mikrocefali, neuroradiologiskt avvikande fynd samt hög Om modern vid förlossningen saknar antikroppsaktivi- virusutsöndring (3,4). tet mot CMV är kongenital CMV hos barnet mycket osannolik. Vid fynd av positiv CMV-IgG-aktivitet kan aviditets- Neurologiska sequelae hos barnet analys av antikroppsaktivitet ge ytterligare belysning av I de flesta studier uppges att 10–20 % av barnen (i den svenska tidpunkten för eventuell CMV-infektion (4,20). studien 18 %) får neurologiska skador efter en kongenital Diagnosen kongenital CMV-infektion bygger på att virus CMV-infektion, oftast efter att barnet uppvisat neonatala detekteras före två veckors ålder. Därefter går det inte att symtom (4,5). De klassiskt beskrivna neurologiska skadorna skilja en kongenital infektion från en mycket vanligare post- utgörs av cerebral pares, mental retardation, autism och epi- natalt förvärvad infektion (4,20). Om barnet är äldre än två lepsi i olika svårighetsgrader, sensorineural hörselnedsättning, veckor finns möjlighet till retrospektiv diagnos genom analys uni- eller bilateral, och synnedsättning, antingen som enskild av CMV-DNA på barnets PKU-prov (4,7,21). Vårdnadsha- funktionsnedsättning eller i olika kombinationer (4). Olika vares skriftliga tillstånd liksom uppgift om moderns fullstän- studier visar att CMV-infektion är den vanligaste enskilda or- diga födelsenummer och förlossningsklinik behövs för analys saken till medfödd icke hereditär sensorineural hörselnedsätt- av PKU-provet. ning (3,4,16). I de svenska studierna har 5–8 % av de kongeni- talt smittade barnen haft hörselskada (6,7). I en svensk studie Fosterdiagnostik med retrospektiv diagnostik av 90 barn/ungdomar med svår CMV-DNA-detektion med PCR i amnionvätska kan påvisa sensorineural hörselnedsättning av okänd genes visade sig 19 fosterinfektion. Känslighet och specificitet rapporteras (21 %) ha kongenital CMV-infektion (17). mycket hög (90–98 % respektive 92–98 %) förutsatt att am- Barn med symtomgivande infektion i neonatalperioden niocentesen utförs i graviditetsvecka 21–22 (20). Fostrets har högst risk (40–58 %) för framtida sequelae (5). Vad som virusutsöndring är tillräckligt hög först vid denna sena tid- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 23
  • 24. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n punkt. I tidigare tagen amnionvätska är risken för falskt ne- obehandlade barn. Resultaten antyder en bättre prognos gativa resultat högre. avseende psykomotorisk utveckling vid tolv månaders ålder Virusodling på amnionvätska kan användas för ytterligare hos behandlade barn (28) men detta fynd behöver konfirme- konfirmering men har en lägre känslighet (70–80 %) och en ras. Oral beredning av valganciklovir ger plasmakoncentra- alltför lång svarstid. tioner jämförbara med tillförsel av ganciklovir i.v. (22,29). Positivt fynd indikerar endast fosterinfektion. Utredning En preliminär konferensrapport (26) talar om gynnsam ef- med ultraljud/radiologisk undersökning kan spåra skada fekt på CNS-symtom, dock inte hörsel av 12–18 månaders men känsligheten är låg (20). Andra markörer för framtida valganciklovirbehandling men utvärderade behandlingsstu- prognos finns inte. Mängden CMV-DNA har inte visat sig dier finns ännu inte. En randomiserad multicenterstudie av korrelera till framtida prognos i det enskilda fallet. sex månaders behandling versus sex veckors behandling med Fosterdiagnostik kan utföras hos gravid kvinna med sä- oral valganciklovir pågår i USA (30). I Europa har ett be- kerställd primär eller oklar CMV-infektion och/eller miss- handlingsregister upprättats dit behandlade och obehand- tänkt virusorsakad fosterskada efter noggrann information lade fall bör rapporteras (24). Kontaktpersoner se www.in- till föräldrarna i samråd med obstetriker och laboratorium fpreg.se: nationell rapportering av fall. med erfarenhet av problemställningarna. Det har visat sig att barn med grav hörselskada orsakad av CMV är hjälpta av cochleaimplantat för att främja språkut- veckling och kognitiv utveckling (31). Behandling Antiviral terapi och immunterapi De antivirala medel som används för behandling av CMV- Profylaktiska åtgärder infektioner (ganciklovir, foskarnet och cidofovir) har visat Vaccin mot CMV har i USA mycket hög prioritet (1). Ef- sig vara teratogena i djurförsök och rekommenderas därför fektivt vaccin finns ännu inte inom räckhåll (25) även om ett inte under graviditeten (22). rekombinant CMV envelope glycoprotein gB-vaccin nyligen Gravida kvinnor, som vill fortsätta graviditeten trots att har visat sig ha cirka 50 % skyddande effekt räknat per antal fostret har en säkerställd CMV-infektion och befarad skada, infektioner/100 personår (32). har behandlats med högdos valaciklovir 8 g/dag. Adekvata Som förebyggande åtgärder mot att bli smittad under blodkoncentrationer hos kvinnan och fostret har påvisats vid graviditeten bör man betona god hygienisk standard denna dos (23). Data som visar effekt föreligger inte, en eu- (1,3,4,10), (det vill säga handtvätt efter kontakt med saliv ropeisk randomiserad studie av behandling på dessa indika- och urin, undvika att smaka på barns använda matskedar, tioner har påbörjats (24). inte pussa andras barn på munnen), något som ytterligare CMV-immunglobulin har i en okontrollerad studie angi- bör inskärpas vid arbete med kända virusutsöndrare. Gravid vits ha framkallat regress av intrauterina fosteranomalier vid daghems/sjukvårdspersonal har ständigt kontakt med barn maternell primär CMV-infektion (11). Påverkan av CMV- som utsöndrar CMV. Svenska och flertalet utländska studier framkallad placentadysfunktion har föreslagits som verk- visar att kvinnor som arbetar på dagis eller sjukhus inte har ningsmekanism (11). Placebokontrollerade studier påbörjas ökad risk att få barn med CMV-skador jämfört med kvinnor i USA och Europa (24). i andra yrken (2). Serologisk undersökning eller omplacering Det finns ännu ingen etablerad behandlingsmetod för det till annan arbetsplats är inte befogad. Av psykologiska skäl kongenitalt infekterade barnet med neonatala symtom (25). kan dock den nära vården av CMV-skadat litet barn lämpli- Intravenös ganciklovirbehandling har i fallrapporter och gen lämnas till inte gravid kollega. mindre serier rapporterats ha positiv effekt på bestående Neonatal screening är enda möjligheten att diagnostisera neurologiska symtom (26). I en multicenterstudie i USA majoriteten barn som löper risk att utveckla CMV-relaterade randomiserades barn med neurologiska symtom (< 1 månad handikapp på ett systematiskt sätt. Screening kan utföras gamla) till behandling med sex veckors i.v. behandling med genom CMV-DNA-analys av PKU-provet (7,20,21) eller ganciklovir (6 mg/kg × 2) versus ingen behandling (27,28). urin på disk lagd i barnets blöja (33). Vidare kartläggning av Hörsel kontrollerades vid behandlingsstart samt vid sex skadepanoramat med hjälp av screening och strategier för månaders ålder. Hörselförbättring eller stationär hörsel profylax och behandling är angelägna att utveckla, men fanns hos 21/25 (84 %) behandlade jämfört med 10/17 screeningprogram bedöms inte vara aktuella i Sverige förrän (59 %) obehandlade barn. Inget behandlat barn hade för- prognostiska markörer och effektiv profylax/behandling sämrad hörsel jämfört med sju av de 17 kontrollbarnen finns att tillgå. Alla barn med sensorineural hörselskada utan (41 %). Vid ettårsuppföljning hade hörseln försämrats hos känd orsak bör däremot oavsett ålder erbjudas diagnostik av 5/24 (21 %) tidigare ganciklovirbehandlade barn jämfört kongenital CMV. Nationell kartläggning av barn med diag- med 13 av 19 (68 %) kontrollbarn. Nästan två tredjedelar av nostiserad symtomgivande kongenital CMV-infektion är barnen hade neutropeni under ganciklovirbehandlingen, mycket angelägen och pågår via INFPREG (10). Inom det bland kontrollbarnen endast 23 %. Virusutsöndring under- europeiska samarbetets ram (24) har Sverige möjlighet att trycktes under behandlingen men återkom sedan. Det stora registrera barn med kongenital CMV-infektion och ta del av bortfallet (58/100 rekryterade barn) försvårar dock bedöm- samlad erfarenhet (se vidare INFPREG). ningen av resultaten. Psykomotorisk utveckling vid sex veckor, sex månader och tolv månaders ålder (mätt med Denver II-test) har också undersökts hos behandlade och 24 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 25. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Referenser 18. Ivarsson SA, Lernmark B, Svanberg L. Ten-year clinical, developmental, 1. Kenneson A, Cannon MJ. Review and meta-analysis of the epidemiology and intellectual follow-up of children with congenital cytomegalovirus of congenital cytomegalovirus (CMV) infection. Rev Med Virol infection without neurologic symtoms at one year of age. Pediatrics 2007;17:253–76. 1997;99:800–3. 2. Stagna S, Britt W. Cytomegalovirus. In infectious diseases of the foetus 19. Kashden J, Frison S, Fowler K, et al. Intellectual assessment of children and newborn infant. 6 th edition eds. Remmington J.O. Klein C.B. with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Dev Behav Wilson & C.J. Baker. Philadelphia: W.B. Saunders Company 2006:739– Pediatr 1998;19:254–9. 81. 20. Lazzarotto T, Guerra B, Lanari M, et al. New advances in the diagnosis 3. Grosse SD, Ross DS, Dollard SC. Congenital cytomegalovirus (CMV) of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Virol 2008;41:192–7. infection as a cause of permanent bilateral hearing loss: a quantitative 21. Barbi M, Binda S, Caroppo S. Diagnosis of congenital CMV infection via assessment. J Clin Virol 2008;41:57–62. dried blood spots. Rev Med Virol 2006;16:385–92. 4. Malm G, Engman ML. Congenital cytomegalovirus infections. Semin 22. Marshall BC, Koch WC. Antivirals for cytomegalovirus infection in Fetal Neonatal Med 2007;12:154–9. neonates and infants: focus on pharmacokinetics, formulations, dosing, 5. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of and adverse events. Paediatr Drugs 2009;11:309–21. neurological and sensory sequelae and mortality associated with conge- 23. Jacquemard F, Yamamoto M, Costa JM, et al. Maternal administration nital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol 2007;17:355–63. of valaciclovir in symptomatic intrauterine cytomegalovirus infection. 6. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a long-term study of mater- BJOG 2007;114:1113–21. nal and congenital cytomegalovirus infection in Sweden. Review of 24. The European Congenital CMV Initiative (E.C.C.I.) www.ecci.ac.uk. prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 25. Cheeran MC, Lokensgard JR, Schleiss MR. Neuropathogenesis of con- 1999;31:443–57. genital cytomegalovirus infection: disease mechanisms and prospects for 7. Engman ML, Malm G, Engstrom L, et al. Congenital CMV infection: intervention. Clin Microbiol Rev 2009;22:99–126. prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect 26. Nigro G. Oral ganciclovir for severe cerebropathy due to congenital cy- Dis 2008;40:935–42. tomegalovirus infection. Data presenterade vid Congenital Cytomegalo- 8. Mussi-Pinhata MM, Yamamoto AY, Moura Brito RM, et al. Birth preva- virus Conference, CDC USA November 5–7 2008. www.congenitalcmv. lence and natural history of congenital cytomegalovirus infection in a org/congenitalcmvbook.pdf 0-13. highly seroimmune population. Clin Infect Dis 2009;49:522–8. 27. Kimberlin DW, Lin CY, Sanchez PJ, et al. Effect of ganciclovir therapy 9. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, et al. Congenital cytomegalovirus on hearing in symtomatic congenital cytomegalovirus disease involving infection following first trimester maternal infection: symtoms at birth the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr and outcome. J Clin Virol 2006;35:216–20. 2003;143:16–25. 10. www.infpreg.se 28. Oliver S, Cloud G, Sánchez P, et al. Neurodevelopmental outcomes follo- 11. Nigro G, Torre RL, Pentimalli H, et al. Regression of fetal cerebral ab- wing ganciclovir therapy in symtomatic congenital cytomegalovirus infec- normalities by primary cytomegalovirus infection following hyperim- tions involving the central nervous system. J Virol 2009;465:522–6. munoglobulin therapy. Prenat Diagn 2008;28:512–7. 29. Galli L, Novelli A, Chiappini E, et al. Valganciklovir for congenital CMV 12. Pereira L, Maidji E. Cytomegalovirus infection in the human placenta: infection: a pilot study on plasma concentration in newborns and infants. maternal immunity and developmentally regulated receptors on tropho- Pediatr Infect Dis J 2007;26:451–3. blasts converge. Curr Top Microbiol Immunol 2008;325:383–95. 30. CASG 112 (DMID#06-0046) A Phase III Study to Evaluate the Safety 13. Ahlfors K, Ivarsson SA. Cytomegalovirus in breast milk of Swedish milk and Efficacy of Ganciclovir in CMV Babies. http://wwwcasg.uab.edu./ donors. Scand J Infect Dis 1985;17:11–3. Clinical trials/Pediatric trials. 14. Hamprecht K, Maschmann J, Jahn G, et al. Cytomegalovirus transmis- 31. Ciorba A, Bovo R, Trevisi P, et al. Rehabilitation and outcome of severe sion to preterm infants during lactation. J Clin Virol 2008;41:198–205. profound deafness in a group of 16 infants affected by congenital cyto- 15. de Vries LS, Gunardi H, Barth PG, et al. The spectrum of cranial ultra- megalovirus infection. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266:1539– sound and magnetic resonance imaging abnormalities in congenital cy- 46. tomegalovirus infection. Neuropediatrics 2004;35:113–9. 32. Pass RF, Zhang C, Evans A, et al. Vaccine prevention of maternal cyto- 16. Foulon I, Naessens A, Foulon W, et al. A 10-year prospective study of megalovirus infection. N Engl J Med 2009;360:1191–9. sensorineural hearing loss in children with congenital cytomegalovirus 33. Nozawa N, Koyano S, Yamamoto Y, et al. Real-time PCR assay using infection. J Pediatr 2008;153:84–8. specimens on filter disks as a template for detection of cytomegalovirus 17. Karltorp E. Personlig information. in urine. J Clin Microbiol 2007;45:1305–7. Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 25
  • 26. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Behandling och profylax av cytomegalvirus- infektioner vid transplantation av solida organ Britt-Marie Eriksson Behandling Det saknas studier av organtransplanterade, som visar att Alltsedan man började transplantera solida organ på 1950- tillägg av immunglobulin (IVIG eller CMVIG) till annan talet har cytomegalvirus (CMV)-infektion utgjort ett stort antiviral terapi ger ökad effekt. Vid svåra organinvasiva problem. Incidensen av symtomgivande CMV-infektion är CMV-infektioner kan man dock överväga behandling med utan preventiva åtgärder omkring 10–30 %. Risken är minst immunglobulin (IVIG) även i denna patientgrupp. för njurtransplanterade och störst för lungtransplanterade. Cidofovir, som visats effektivt vid behandling av CMV- Risken ökar i alla grupper vid CMV-mismatch, D+/R–, då infektion hos HIV-patienter, har ej systematiskt prövats vid incidensen är så hög som 50–100 % eller om seropositiva organtransplantation. Dess njurtoxiska bieffekter gör det mottagare behandlas med tung immunsuppression (1). Att dock mindre lämpligt vid behandling av njurtransplanterade incidensen varierar i olika studier kan bero på faktorer som eller till patienter som behandlas med njurtoxiska medel som andel seronegativa recipienter, nekrodonatorer, retransplan- ciklosporin eller takrolimus. terade, immunosuppressiv terapi, definition av CMV-sjuk- dom och virologiska metoder. Sjukdomsmanifestationerna sträcker sig från CMV- Profylax och preemptiv terapi syndrom – ett tillstånd med feber, myalgi, artralgi, leukopeni Profylax innebär att alla patienter ges läkemedel för att före- och/eller trombocytopeni – till svår organinvasiv sjukdom bygga infektion eller symtom. Preemptiv terapi bygger på att som hepatit, gastroenterit, pneumonit eller retinit. Förutom man regelbundet tar laboratorieprover för att påvisa infek- direkta effekter av CMV-infektion har man observerat indi- tion, numera vanligen CMV-DNA i blod. Vid positivt test rekta effekter såsom ökad frekvens bakterie- och svampinfek- insätts behandling. Profylax är lämpligt att ge då man vet att tioner, ökad frekvens akuta rejektioner, ökad graftförlust och ett stort antal individer inom en subgrupp kommer att ut- mortalitet. Belägg finns för att CMV kan bidra till utveckling veckla sjukdom, som till exempel seronegativa mottagare av av ateroskleros i transplantat. seropositiva organ (D+/R–). Så kallad riktad profylax kan ges Genom behandling med antivirala medel som blev till- till undergrupper av patienter som löper hög risk att utveckla gängliga på 1980-talet har komplikationer och mortalitet CMV-sjukdom vid speciella förutsättningar, till exempel avsevärt reducerats. Det ansågs, redan på ett tidigt stadium, seropositiva recipienter som får ”tung” rejektionsbehandling att placebokontrollerade studier inte var etiskt försvarbara med antithymocytglobulin eller OKT-3. Hos patienter med och kunskapen om behandling av CMV-infektion bygger på hög virusmängd och stor risk att utveckla CMV-sjukdom kan kliniska iakttagelser och på ett flertal okontrollerade studier. suboptimal profylaktisk terapi under längre tid leda till ut- Förstahandsmedlet för behandling av CMV-sjukdom är veckling av terapiresistenta stammar. Detta har till exempel ganciklovir. Vanlig behandlingsdos är 5 mg/kg × 2 i.v. i två iakttagits vid profylax med oralt ganciklovir till CMV mis- till tre veckor med eller utan uppföljande suppressions- matchade pankreasrecipienter (5). Till profylax kan man också behandling. räkna åtgärden att endast ge seronegativa eller filtrerade blod- Som andrahandsmedel, till exempel vid terapisvikt eller produkter till transplanterade patienter. toxicitet, används foskarnet (Foscavir) i dosen 60 mg/kg × 3 i.v. Detta preparat är väl prövat för behandling av CMV-reti- nit hos AIDS-patienter men studier gjorda på organtrans- planterade är få. En okontrollerad studie av njurtransplante- Profylax I en nyligen publicerad meta-analys drog man slutsatsen att rade visade viss effekt (2). Försiktighet med doseringen profylax med såväl aciklovir, ganciklovir som valaciklovir måste iakttas hos patienter med nedsatt njurfunktion. signifikant minskar risken för att utveckla både CMV-infek- Det finns inga studier som visar att oralt ganciklovir, oralt tion och CMV-sjukdom jämfört med placebo eller ingen aciklovir eller intravenöst aciklovir kan användas för terapi, behandling alls (6). Mortaliteten blir lägre, huvudsakligen och teoretiska överväganden gör att man inte rekommende- beroende på minskad dödlighet i CMV. Man såg också en rar detta. Däremot har man i en stor multicenterstudie visat minskad risk för infektioner orsakade av herpes simplex, att peroralt valganciklovir ger lika god effekt som intravenöst herpes zoster, bakterier och protozoer. Däremot minskades ganciklovir vid behandling av CMV-sjukdom med lätta till ej frekvensen av svampinfektion, akut rejektion eller graft- måttliga symtom (3). I denna studie gavs ganciklovir 5 mg/ förlust. Detta gällde både R+ och D+/R– i såväl njur-, lever- kg × 2 eller valganciklovir 900 mg × 2 p.o. i tre veckor med som hjärttransplantationsgrupperna. I en jämförelse mellan uppföljande valganciklovir 900 mg × 1 i fyra veckor. Kvar- de olika preparaten fann man att oralt ganciklovir hade varande CMV-DNAemi dag 21 efter insatt behandling var bättre effekt än aciklovir och att valganciklovir är lika effek- den enda variabeln som predikterade återinsjuknande, vilket tivt som ganciklovir intravenöst och peroralt. Endast i två skedde hos 15 % av patienterna, lika i båda grupperna (4). studier har valaciklovir jämförts med ganciklovir; båda stu- 26 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 27. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n dierna rörde njurtransplanterade och ingen skillnad i effekt Ett flertal studier har publicerats med ganciklovir eller valgan- noterades. En senare rapport har ifrågasatt om valganciklovir ciklovir som profylax vid njurtransplantation (6). I Payas stora kan betraktas som likvärdigt med andra profylaxregimer, då studie där valganciklovir 900 mg × 1 jämfördes med oralt man menar att valganciklovir ger en ökad frekvens ”delayed ganciklovir 1 g × 3 som profylax i tre månader vid organtrans- onset disease” och fler biverkningar i form av neutropeni (7). plantation såg man ingen skillnad i incidens av CMV-sjukdom I en stor registerundersökning med långtidsuppföljning mellan grupperna, varken hos njur- eller hjärttransplanterade har man kunnat konstatera att såväl mortalitet som graftför- (16). Profylax med lågdos valganciklovir 450 mg ×1 har prö- lust är lägre hos D+/R– patienter som fått CMV-profylax vats men randomiserade studier saknas (17). jämfört med dem som ej fått profylax (8). Denna skillnad kunde ej iakttas hos seropositiva recipienter. Vid profylax förskjuts debuten av CMV-symtom till tiden Njur- och pankreastransplantation efter att profylaxläkemedlet satts ut. Det är en fördel i så måtto, Recipienter av njure- och pankreas löper högre risk att ut- att vid denna tidpunkt har patienten mindre immunsuppres- veckla CMV-sjukdom än de som får enbart njure. Inga ran- sion och kan sannolikt lättare klara av infektionen. Det före- domiserade studier finns. Dessa patienter behöver sannolikt faller dock som att ju effektivare profylaxläkemedel som an- ”tuffare” prevention än de som får enbart njurtransplantat. I vänds desto högre blir andelen så kallad late-onset en okontrollerad studie såg man att de som fick ganciklovir CMV-sjukdom. Vid aciklovirprofylax ses ”late-onset disease” hade lägre frekvens CMV-infektion än de som fått aciklovir hos 0–5 %, vid ganciklovir 2,6–7 % och vid valganciklovir eller ingen profylax (18). 9,9 % (9). Detta är än mer uttalat i D+/R– gruppen. I två re- trospektiva studier kunde man visa att patienter som fått pro- fylax i form av ganciklovir eller valganciklovir inom loppet av Levertransplantation ett par år utvecklade primär CMV-sjukdom i 26 % (lever) res- I en randomiserad dubbelblind-studie av 304 patienter visa- pektive 29 % (njure) (10,11). Studier pågår med profylax som des att oralt ganciklovir 3 g per dag i tre månader förebygger ges under längre tid, upp till ett halvår, efter transplantation. CMV-sjukdom (19). Incidensen CMV-sjukdom vid sex må- Möjligen kan detta minska ”late-onset disease”. Å andra sidan nader var 4,8 % i behandlingsgruppen jämfört med 18,9 % i såg man i den ovan nämnda Cochraneanalysen ingen skillnad placebogruppen (p < 0,001). Bland D+/R– patienter var in- i incidens av CMV-sjukdom om profylax gavs kortare respek- cidensen 14,8 vs. 44 % (p = 0,02), bland patienter som fick tive längre tid än sex veckor (6). antithymocytglobulin (ATG) 4,6 % vs. 32,9 % (p = 0,002). I en annan Cochranerapport som tittat på immunglobulin I en annan prospektiv, randomiserad dubbelblindstudie som profylax fann man att risken för död i CMV jämfört av 55 levertransplanterade patienter visades högdos aciklovir med placebo eller ingen behandling minskas, men att det i tre månader signifikant förebygga eller fördröja CMV- inte tillför något som tillägg till antivirala medel (12). sjukdom jämfört med placebo (HR 0,31; 95 % CI = 0,13, 0,78; p = 0,013) (20). I Payas studie fann man att incidensen CMV-sjukdom hos Njurtransplantation levertransplanterade efter sex månader var högre i valganciklo- Redan 1989 visades i en placebokontrollerad, dubbelblind- virgruppen, 19 % mot 12 % i gruppen som fick oralt ganciklo- studie att profylax med aciklovir 800 mg × 4 i tre månader vir. Även andelen vävnadsinvasiv sjukdom var högre. Detta post-transplantation signifikant sänkte insjuknandet i CMV- föranledde FDA att inte godkänna valganciklovir som profylax sjukdom inom tre månader, från 29 % i kontrollgruppen till för just denna grupp till skillnad mot njur-, hjärt- och pankre- 7,5 % i behandlingsgruppen (13). Största effekten sågs i astransplanterade. Trots det är valganciklovir det preparat som D+/R– gruppen. I en stor likaledes placebokontrollerad, vanligen används även för levertransplanterade (21). dubbelblind-studie av 616 patienter publicerad 1999 visades att valaciklovir i dosen 2 g × 4 i tre månader minskade inci- densen CMV-sjukdom inom tre månader från 45 till 3 % hos Hjärttransplantation D+/R– patienter och från 6 till 0 % hos R+-patienter (14). Hjärttransplanterade har en något högre frekvens CMV- Vid en längre observationstid insjuknade dock ytterligare sjukdom än njurtransplanterade. Även i denna grupp ser man patienter och andelen med CMV-sjukdom inom sex månader, positiva effekter av antiviral profylax (6). så kallad late-onset disease, för D+/R– blev 45 % i kontroll- gruppen mot 16 % i valaciklovirgruppen. Symtomen var lindriga och ingen avled i CMV-sjukdom. Som positiva sido- Hjärt-lung- och lungtransplantation effekter sågs en minskad frekvens av akut rejektion samt Denna grupp har en mycket hög incidens av CMV-sjukdom minskad frekvens av Herpes Simplex- och candidainfektioner. och är fortfarande mycket problematisk ur CMV-synpunkt. Som negativ sidoeffekt sågs neurotoxiska biverkningar med Få randomiserade studier finns. I en öppen studie med GCV hallucinationer hos 5 % i valaciklovirgruppen. I en retrospek- 5 mg/kg i.v. till alla de första veckorna, och därefter ganci- tiv studie av 102 konsekutiva D+/R– njurtransplanterade klovir i.v. fem dagar per vecka till ena gruppen och oralt aci- som fått profylax i form av lågdos valaciklovir 1 g × 3 i tre klovir 3,2 g/dag till den andra gruppen i 90 dagar, sågs en månader noterades CMV-sjukdom hos 25 % men inga neuro- minskad incidens av CMV-infektion och bronchiolitis obli- toxiska biverkningar (15). Femårs-graftöverlevnaden skiljde terans i ganciklovirgruppen Efter två år var dock denna sig ej från den hos registerpatienter som också fått profylax. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 27
  • 28. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n skillnad borta (22). Valentine, et al. föreslår livslång ganci- 3. Asberg A, Humar A, Rollag H, et al. Oral valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus disease in klovirprofylax till lungtransplanterade (23). Många centra solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2007;7:2106–13. ger immunglobulin som profylax men evidens saknas. 4. Asberg A, Humar A, Jardine AG, et al. Long-term outcomes of CMV disease treatment with valganciclovir versus iv ganciclovir in solis organ transplant recipients. Am J Transplant 2009;5:1205–13. 5. Limaye AP, Corey L, Koelle DM, et al. Emergence of ganciclovir-resis- Preemptiv terapi tant cytomegalovirus disease among recipients of solid-organ trans- Det finns även en Cochranerapport med analys av preemptiv plants. Lancet 2000;356:645–9. 6. Hodson EM, Craig JC, Strippoli GF, et al. Antiviral medications for behandling (24). I denna ingår betydligt färre randomiserade preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. studier – sju med njur- och två med levertransplanterade. En Cochrane Database Syst Rev 2008;2: CD003774. väsentligt minskad andel CMV-sjukdom jämfört med placebo 7. Kalil AC, Freifeld AG, Lyden ER, et al.Valganciclovir for cytomegalo- virus prevention in solid organ tranplant patients: An evidence-based eller standardbehandling noterades. Ingen skillnad sågs för reasessment of safety and efficacy. PloS One 2009;4:e5512. mortalitet, akut rejektion, graftförlust, andra infektioner 8. Opelz G, Dohler B, Ruhenstroth A, et al. Cytomegalovirus prophy- eller leukopeni. Vid tidpunkten för denna Cochraneanalys laxis and graft outcome in solid organ transplantation: a collaborative transplant study report. Am J Transplant 2004;4:928. fanns inga studier på preemptiv behandling eller profylax 9. Sun HY, Wagener NM, Singh N. Prevention of posttransplant cytome- med valganciklovir. En sådan översikt har dock presenterats galovirus disease and related outcomes with valganciclovir: a systematic nyligen, valganciklovir som profylax gav CMV-sjukdom hos review. Am J Transplant 2008;10:2111–8. 10. Jain A, Orloff M, Kashyap R, et al. Does valganciclovir hydrochloride i genomsnitt 9,9 %och preemptiv terapi hos 2,6 % (25). (valcyte) provide effective prophylaxis against cytomegalovirus infection För preemptiv terapi talar att färre patienter exponeras in liver transplant recipients? Transplant Proc 2005;37(7):3182–6. under kortare tid med läkemedlet ifråga vilket teoretiskt 11. Arthurs SK, Eid AJ, Pedersen R A, et al. Delayed-onset primary cyto- megalovirus disease and the risk of allograft failure and mortality after borde leda till färre biverkningar och mindre grad av resi- kidney transplantation. Clin Infect Dis 2008;46(6):840–6. stensutveckling. Man har också väsentligen mindre problem 12. Hodson EM, Jones CA, Strippoli GF, et al. Immunglobulines, vaccines med ”late-onset” – CMV-sjukdom som tycks vara vanligare or interferon for preventing cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD005129. än man tidigare trott vid profylax. Mot preemptiv terapi talar 13. Balfour HH Jr, Chace BA, Stapleton JT, et al. A randomized placebo- att man inte får samma minskning av CMVs indirekta effek- controlled trial of oral acyclovir for the prevention of cytomeglovirus ter som vid profylax. Det vetenskapliga underlaget är betyd- disease in recipients of renal allograft. N Engl J Med 1989;320:1381–7. 14. Lowance D, Neumayer HH, Legendre CM, et al. Valacyclovir for the ligt mindre för preemptiv terapi än för profylax. prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. In- ternational Valacyclovir Cytomegalovirus Prophylaxis Transplantation Study Group. N Engl J Med 1999;340:1462–70. 15. Sund F. Doctoral dissertation, Uppsala University. Cytomegalovirus Sammanfattning infection in immunocompetent and renal transplant patients 2008http:// Inga placebokontrollerade studier finns för behandling av urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:uu:diva-9324. 16. Paya C, Humar A, Dominguez E, et al. Efficacy and safety of valgan- CMV-sjukdom hos recipienter av solida organ. En stor studie ciclovir vs. oral ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in finns som visar att peroralt valganciklovir ger lika god effekt solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2004;4:611–20. som intravenöst ganciklovir vid behandling av CMV-sjukdom 17. Pescovitz MD. Is low-dose valganciclovir the same as appropriate-dose valganciclovir? Transplantation 2007;84(1):126. med lindriga till måttliga symtom. Ett stort antal randomise- 18. Ricart MJ, Malaise J, Moreno A, et al. Cytomegalovirus: occurrence, rade studier finns rörande CMV-profylax med antivirala lä- severity, and effect on graft survival in simultaneous pancreas-kidney kemedel vid organtransplantation. Dessa har sammanfattats transplantation. Nephrol Dial Transplant 2005;Suppl 2:ii25–ii32, ii62. 19. Gane E, Saliba F, Valdecass GJ, et al. Randomised trial of efficacy and i en Cochranestudie och det har visats att profylax minskar safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease såväl CMV-sjukdom som ett antal indirekta effekter. Mindre in liver-transplant patients. Lancet 1997;350:1729–33. underlag finns för att dra slutsatser om preemptiv terapi men 20. Barkholt L, Lewensohn-Fuchs I, Ericzon B-G, et al. High-dose acyclo- vir prophylaxis reduces cytomegalovirus disease in liver transplant pa- även denna behandlingsform tycks minska frekvensen CMV- tients. Transpl Infect Dis 1999;1:89–97. sjukdom. 21. Levitsky J, Singh N, Wagener MM, et al. A survey of CMV prevention Många av profylaxstudierna bygger på oralt ganciklovir strategies after liver transplantation. Am J Transpl 2008; 8:158–61. 22. Duncan SR, Grgurich WF, Iacono AT, et al. A comparison of gancic- som inte längre finns tillgängligt. Detta kanske har mindre lovir and acyclovir to prevent cytomegalovirus after lung transplanta- betydelse då man i en stor studie visat att valganciklovir har tion. Am J Resp Crit Care Med 1994;150:146–52. huvudsakligen likvärdig effekt. 23. Valentine VG, Weill D, Gupta MR, et al. Ganciclovir for cytomegalo- virus: a call for indefinite prophylaxis in lung transplantation. J Heart Lung Transplant 2008;8:875–81. 24. Strippoli GF, Hodson EM, Jones CJ, et al. Pre-emptive treatment for Referenser cytomegalovirus viremia to prevent cytomegalovirus disease in solid 1. Rubin RH. Prevention and treatment of cytomegalovirus disease in organ transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev 2006;1: heart transplant patients. J Heart and Lung Transpl 2000;19:731–5. CD005133. 2. Ringdén O, Lonnqvist B, Paulin T, et al. Pharmacokinetics, safety and 25. Sun HY, Wagener MM, Singh N. Prevention of posttransplant cytome- preliminary clinical experiences using foscarnet in the treatment of galovirus disease and related outcomes with valganciclovir; a systematic cytomegalovirus infections in bone marrow and renal transplant reci- review. Am J Transplant 2008;8:2111–8. pients. J Antimicrob Chemother 1986;17:373–87. 28 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 29. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n CMV-infektioner efter stamcellstransplantation Per Ljungman Bakgrund En meta-analys visade dock en minskad risk för CMV-sjuk- CMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen dom hos de patienter som behandlats med immunglobulin stamcells- (tidigare benmärgs-) transplantation. Under 1980- (6). Denna studie visade också att så kallad hyperimmun- talet dog 5–15 % av transplanterade patienter i CMV-sjukdom globulin med höga antikroppshalter mot CMV inte hade varav den allvarligaste var pneumonit. Under det senaste bättre effekt än konventionellt immunglobulin. Dessa stu- decenniet har stora framsteg gjorts och dödligheten hos så dier genomfördes innan dagens diagnostiska tekniker fanns kallade lågriskpatienter har sjunkit till under 1 % (1). Under och innan effektiva antivirala medel rutinmässigt användes samma tid har dock nya kategorier av patienter blivit aktu- för profylax eller behandling av dokumenterad CMV-infek- ella för stamcellstransplantation och nya metoder framför tion. Inga jämförande studier har gjorts mellan immunglo- allt användning av alternativa donatorer (mismatchade famil- bulin och andra nyare strategier hos stamcellstransplanta- jemedlemmar eller obesläktade frivilliga) samt navelsträngs- tionspatienter. De slutsatser som kan dras från icke cellstransplantation har introducerats. Dessa patienter har kontrollerade studier är dock att det idag finns mer effektiva ökad risk för CMV-sjukdom och även dödligheten i CMV- metoder för att förebygga CMV-sjukdom än immunglobulin. sjukdom hos dessa patienter är högre. CMV har också indi- Därutöver har höga doser immunglobulin visats öka risken för rekta effekter hos transplantationspatienter, framför allt är så kallad venocklusiv leversjukdom och då immunglobulin är CMV immunosuppressivt med ökade risker för andra infek- väsentligt dyrare än alternativen har immunglobulin idag ingen tioner som följd. Tillsammans ger dessa olika effekter att plats som CMV-profylax efter stamcellstransplantation. patienter som är CMV-seropositiva har en ökad transplanta- Aciklovir har en begränsad in vitro-effekt mot CMV. tionsrelaterad dödlighet jämfört med CMV-seronegativa Höga koncentrationer ger dock hämmande koncentrationer. patienter (2). Det är därför nödvändigt att alla centra som Två stora kontrollerade studier har genomförts där aciklovir utför allogen stamcellstransplantation har en genomtänkt i hög dos (500 mg/m 2 × 3) givits intravenöst följt av höga strategi för handhavande av CMV-infektioner. Denna stra- perorala doser (800 mg × 4). Meyers och medarbetare jäm- tegi måste inkludera förebyggande av primärinfektion, åtgär- förde hög dos aciklovir med ingen behandling (7) medan der för att förebygga CMV-sjukdom hos redan CMV-seropo- Prentice och medarbetare jämförde hög- och normaldos sitiva patienter samt behandling av etablerad CMV-sjukdom. samt därtill kort- och långtidsbehandling (8). Bägge studi- erna visade att patienter behandlade med höga doser av aci- klovir hade en lägre risk för CMV-infektion och viremi än Förebyggande av primära infektioner de patienter som fick låga doser eller inget aciklovir. Över- Serologiskt status skall fastställas hos patienter som kan bli levnaden var också högre hos de patienter som fick högdos aktuella för allogen stamcellstransplantation. För seronega- aciklovir. tiva patienter är det viktigt att i möjligaste mån välja en sero- Valaciklovir är en prodrog till aciklovir och medger där- negativ donator och dessa bör också få antingen blodpro- med högre koncentrationer vid peroral behandling. En stor dukter från seronegativa blodgivare eller blodprodukter som randomiserad studie inkluderande cirka 750 patienter har filtrerats med syfte att reducera antalet leukocyter i produk- genomförts som jämförde högdos aciklovir med högdos terna. Dessa bägge tekniker är sannolikt jämförbara för att valaciklovir (9). Valaciklovir minskade risken för CMV-in- reducera risken för överföring av CMV via blodprodukter fektion och viremi samt behovet av preemptiv behandling (3). Immunglobulin har ingen påvisad skyddande effekt med andra antivirala medel. Risken för CMV-sjukdom och mot primärinfektion och är inte indicerat (4,5). Det förelig- överlevnaden var dock desamma i bägge studiearmarna. ger inga data från studier där antivirala medel använts som Ganciklovir är effektivt mot CMV in vitro. Två placebo- profylax mot primärinfektion. kontollerade randomiserade studier av ganciklovirprofylax har genomförts (10,11). Ganciklovir är benmärgstoxiskt vilket innebär att profylaxen inte kan inledas innan patien- Förebyggande av CMV-sjukdom terna fått ett stabilt benmärgsanslag vanligtvis innebärande CMV-sjukdom kan uppstå på grund av primärinfektion eller tre till fyra veckor efter transplantationen. Bägge studierna reaktiverad infektion hos tidigare seropositiva patienter. De visade att ganciklovir kunde i stort sett helt förhindra CMV- strategier som är tänkbara är generell profylax eller så kallad sjukdom under den tid som profylaxen gavs. Ganciklovir gav preemptiv behandling av påvisad CMV-infektion. dock inte någon överlevnadsfördel gentemot placebo. De huvudsakliga skälen till detta var en ökad risk för neutrope- Generell profylax niassocierade bakterie- eller svampinfektioner och en ökad Det första medel som studerades som profylax mot CMV- risk för CMV-sjukdom efter det att profylaxen avslutades. infektion var intravenöst immunglobulin givet i höga doser. Foskarnet har inte studerats i kontrollerade studier och Ett större antal stadier genomfördes med olika preparationer det är därför svårt att dra några slutsatser om dess effektivi- och olika design vilket försvårar tolkningen av resultaten. tet. Fördelen med foskarnet jämfört med ganciklovir är att I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 29
  • 30. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n det kan användas även under granulocytopen fas. Foskarnet studier har utförts med resultat jämförbara med historiska är dock njurtoxiskt vilket kan innebära problem vid samtidig kontroller (21,22). Preliminära data från en randomiserad behandling med andra njurtoxiska droger som ciklosporin A studie visar jämförbar effektivitet och toxicitet av ganciklovir och amfotericin B. och valganciklovir (23). Behandlingstiderna har varierat mellan olika studier. Under senare år har de flesta centra givit behandling mellan Preemptiv behandling två och fyra veckor. Kortare behandlingstid ger mindre risk Definitionen av preemptiv behandling är att en antiviral för biverkningar men ökar risken för att upprepade behand- drog sätts in vid första tecken på CMV-infektion men innan lingar behöver ges (16,19). sjukdom uppkommit. Strategin baserades ursprungligen på att CMV-påvisning i blod var starkt prediktivt för uppkom- sten av CMV-sjukdom (12). Goodrich och medarbetare Behandling av CMV-sjukdom jämförde ganciklovirbehandling med placebo i en studie där Det finns inga kontrollerade studier av behandling av CMV- CMV påvisats med så kallad snabbisolering som användes sjukdom. Fram till slutet av 1980-talet var dödligheten i som startpunkt för behandling (13). Studien visade att CMV-pneumonit mer än 90 %. Tre samtidigt publicerade preemptiv behandling kunde minska risken för CMV-sjuk- okontrollerade studier visade att kombinationen av ganciklo- dom och förbättra överlevnaden. Emellertid så utvecklade vir och höga doser av intravenöst givet immunglobulin redu- 12 % av patienterna CMV-sjukdom innan antiviral behand- cerade den akuta dödligheten till cirka 50 % (24–26). Denna ling kunde inledas vilket visade på behovet av mer känsliga kombination har sedan blivit accepterad som standardbe- diagnostiska tekniker kapabla att upptäcka CMV-infektion handling trots att värdet av immunglobulintillägget har tidigare än snabbisolering. ifrågasatts under senare år (27,28). Idag används betydligt känsligare diagnostiska tekniker, Dödligheten i CMV-sjukdom har under dessa drygt tio framför allt den så kallade antigenemitesten samt PCR (var år förblivit väsentligen oförändrat hög trots given antiviral god se Diagnostik av CMV-infektioner) som tillåter snab- behandling (29). Ljungman och medarbetare visade i en bare diagnostik av CMV-infektion. Boeckh och medarbe- okontrollerad studie att cidofovir kan vara effektiv behand- tare jämförde i en randomiserad studie antigenemibaserad ling för patienter med CMV-pneumonit som progredierar ganciklovirbehandling med ganciklovir givet som profylax trots standardbehandling (30). (14). Ganciklovirprofylax var effektivare fram till dag 100 Vid behandling av andra typer av CMV-sjukdom än efter transplantationen men vid dag 180 var resultaten av de pneumonit som till exempel gastroenterit talar existerande två strategierna lika. I denna studie användes en något data för att tillägg av immunglobulin till antiviral behand- okänslig variant av antigenemi. I en icke-kontrollerad upp- ling inte förbättrar behandlingsresultatet även om kontrol- följningsstudie i vilken man använde en känsligare variant så lerade studier saknas (31). kunde man reducera risken för CMV-sjukdom under de första 100 dagarna till jämförbara nivåer som vid ganciklo- virprofylax (15). CMV-infektion och sjukdom hos autologt PCR för påvisande av CMV-DNA är en mycket känslig stamcellstransplanterade patienter teknik. Einsele och medarbetare jämförde i en randomiserad CMV är ett väsentligt mindre problem efter autolog än efter studie leukocytbaserad PCR med snabbisolering och patien- allogen stamcellstransplantation men kan dock orsaka såväl ter som följdes med PCR-baserad diagnostik löpte mindre morbiditet som mortalitet till exempel i CMV-pneumoni risk att utveckla CMV-sjukdom och hade bättre överlevnad än (32). De studier som har utförts har inte kunnat påvisa patienter som följdes med snabbisolering (16). Ljungman och någon positiv effekt av profylax eller behandling med antivi- medarbetare visade med multivariatanalys att PCR-baserad rala medel (33,34). Det kan dock finnas subgrupper av pa- preemptiv behandling minskade risken för CMV-sjukdom, tienter där riskerna för svår CMV-sjukdom är högre och där minskade dödligheten i CMV-sjukdom, samt minskade risken intervention med antivirala medel skulle kunna ha bättre för transplantationsrelaterad dödlighet (17). Idag används effekt (35). nästan uteslutande kvantitativ PCR som har fördelarna att mängden CMV-DNA såväl det som initialt mäts upp, maxvär- det samt takten som virusmängden sjunker under antiviral Andra aspekter behandling har prognostisk betydelse (1,18). Tidigare utvecklades CMV-sjukdom vanligen under de för- Såväl ganciklovir som foskarnet kan användas för preemp- sta tre månaderna efter stamcellstransplantation. Under se- tiv behandling. Reusser och medarbetare visade jämförbar nare år har CMV-sjukdom uppträtt allt senare efter trans- risk för utveckling av CMV-sjukdom och överlevnad mellan plantationen (29). Risken för denna komplikation varierar ganciklovir och foskarnet (19). Ganciklovir gav dock en dock mycket mellan olika centra sannolikt beroende på ur- ökad frekvens av granulocytopeni medan risken för njurpå- valet av de patienter som genomgår transplantation (1). verkan var lika. Valganciklovir är prodrogen till ganciklovir Därtill har nya former av CMV-sjukdom såsom retinit börjat och har fördelen att den kan användas peroralt. Farmako- uppträda hos stamcellstransplantationspatienter. Den mest kinetiska studier har visat att drogen tas upp väl efter allogen betydelsefulla faktorn för utveckling av sen CMV-sjukdom stamcellstransplantation (20). Flera okontrollerade fas II- är oförmåga att utveckla ett specifikt immunsvar mot CMV 30 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 31. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n (29). Ganciklovirbehandling kan, framför allt om det ges 8. Prentice HG, Gluckman E, Powles RL, et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic som profylax, ges under längre tid eller som upprepade kurer bone marrow transplantation. European Acyclovir for CMV Prophy- av preemptiv behandling fördröja utvecklingen av ett CMV- laxis Study Group. Lancet 1994;343(8900):749–53. specifikt immunsvar (36). Upprepade reaktiveringar av 9. Ljungman P, De La Camara R, Milpied N, et al. A randomised study of valaciclovir as prophylaxis against CMV reactivation in allogeneic CMV som kräver upprepade antivirala behandlingar ökar bone marrow transplant recipients. Blood 2002;73:930–6. risken för antiviral resistens eller toxicitet som gör det svårt 10. Goodrich J, Bowden R, Fisher L, et al. Ganciclovir prophylaxis to att använda registrerade antivirala medel. Effekt av alterna- prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118:173–8. tiva droger som maribavir, leflunomid och artesunat har 11. Winston DJ, Ho WG, Bartoni K, et al. Ganciklovir prophylaxis of cy- rapporterats hos enstaka patienter. tomegalovirus infection and disease in allogeneic bone marrow Nya strategier såsom infusion av CMV-specifika cytotox- transplant recipients. Results of a placebo- controlled, double-blind trial. Ann Intern Med 1993;118(3):179–84. iska lymfocyter har använts i ett flertal fas II-studier men 12. Meyers JD, Ljungman P, Fisher LD. Cytomegalovirus excretion as a kan ännu ej anses vara standardbehandling (37,38). En predictor of cytomegalovirus disease after marrow transplantation: annan möjlighet är att bestämma CMV-specifik immunitet importance of cytomegalovirus viremia. J Infect Dis 1990;162(2):373– 80. och anpassa användningen av preemptiv behandling bero- 13. Goodrich JM, Mori M, Gleaves CA, et al. Early treatment with ganci- ende på resultatet (39). Slutligen pågår utvecklingen av klovir to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic bone mar- CMV-vacciner som också kan tänkas förbättra det CMV- row transplantation. M Eng J Med 1991;325(23):1601–7. 14. Boeckh M, Gooley TA, Myerson D, et al. Cytomegalovirus pp65 an- specifika immunsvaret (40). tigenemia-guided early treatment with ganciclovir versus ganciclovir at engraftment after allogeneic marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood 1996;88(10):4063–71. Faktaruta 1. Strategier hos stamcells- 15. Boeckh M, Bowden R A, Gooley T, et al. Successful modification of a transplanterade patienter. pp65 antigenemia-based early treatment strategy for prevention of cytomegalovirus disease in allogeneic marrow transplant recipients • Undvika primärinfektion [letter]. Blood 1999;93(5):1781–2. – val av donator 16. Einsele H, Ehninger G, Hebart H, et al. Polymerase chain reaction – val av blodprodukter monitoring reduces the incidence of cytomegalovirus disease and the duration and side effects of antiviral therapy after bone marrow trans- plantation. Blood 1995;86(7):2815–20. • Allmän profylax 17. Ljungman P, Aschan J, Lewensohn-Fuchs I, et al. Results of different • Riktad profylax (högriskpatienter) strategies for reducing cytomegalovirus-associated mortality in allogeneic stem cell transplant recipients. Transplantation 1998;66(10):1330–4. • Preemptiv behandling 18. Emery VC, Sabin CA, Cope AV, et al. Application of viral-load kinetics • Behandling av etablerad sjukdom to identify patients who develop cytomegalovirus disease after trans- plantation. Lancet 2000;355(9220):2032–6. 19. Reusser P, Einsele H, Lee J, et al. Randomized multicenter trial of foscar- net versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stemcell transplantation. Blood 2002;99(4):1159–64. Faktaruta 2. Preemptiv behandling. 20. Einsele H, Reusser P, Bornhauser M, et al. Oral valganciclovir leads to higher exposure to ganciclovir than intravenous ganciclovir in patients fol- • Definition: Behandling insätts vid första tecken på lowing allogeneic stem cell transplantation. Blood 2006;107(7):3002–8. CMV-infektion. 21. Ayala E, Greene J, Sandin R, et al. Valganciclovir is safe and effective as • Viktiga frågor: pre-emptive therapy for CMV infection in allogeneic hematopoietic stem- cell transplantation. Bone marrow transplant 2006;37(9):851–6. – Vilken diagnostisk teknik skall användas? 22. van der Heiden PL, Kalpoe JS, Barge RM, et al. Oral valganciklovir as – Vilken drog skall användas? pre-emptive therapy has similar efficacy on cytomegalovirus DNA load – Hur länge skall behandling ges? reduction as intravenous ganciclovir in allogeneic stem cell transplanta- tion recipients. Bone marrow transplantation 2006;37(7):693–8. 23. Volin L, Barkholt L, Nihtinen A, et al. An open-label randomised study of oral valganciklovir versus intravenous ganciklovir for pre-emptive th- erapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplanta- Referenser tion. Bone marrow transplant 2008;42(Suppl 1):47. 1. Ljungman P, Perez-Bercoff L, Jonsson J, et al. Risk factors for the 24. Emanuel D, Cunningham I, Jules EK, et al. Cytomegalovirus pneu- development of cytomegalovirus disease after allogeneic stem cell monia after bone marrow transplantation successfully treated with the transplantation. Haematologica 2006;91(1):78–83. combination of ganciclovir and high-dose intravenous immune glo- 2. Meijer E, Dekker AW, Rozenberg-Arska M, et al. Influence of cytome- bulin. Ann Intern Med 1988;109(10):777–82. galovirus seropositivity on outcome after T cell-depleted bone marrow 25. Reed E, Dandliker P, Meyers J. Treatment of cytomegalovirus pneu- transplantation: contrasting results between recipients of grafts from monia with 9-[2-Hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethoxymethyl]guanine related and unrelated donors. Clin Infect Dis 2002;35(6):703–12. and high-dose corticosteroids. Ann Intern Med 1986;105:214–5. 3. Bowden R, Cays M, Schoch G, et al. Comparison of filtered blood 26. Schmidt GM, Kovacs A, Zaia JA, et al. Ganciclovir/immunoglobulin (FB) to seronegative blood products (SB) for prevention of cytomega- combination therapy for the treatment of human cytomegalovirus- lovirus (CMV) infection after marrow transplant. Blood associated interstitial pneumonia in bone marrow allograft recipients. 1995;86:3598–603. Transplantation 1988;46(6):905–7. 4. Bowden R A, Fisher LD, Rogers K, et al. Cytomegalovirus (CMV)- 27. Machado CM, Dulley FL, Boas LS, et al. CMV pneumonia in alloge- specific intravenous immunoglobulin for the prevention of primary neic BMT recipients undergoing early treatment of pre-emptive ganci- CMV infection and disease after marrow transplant [see comments]. klovir therapy. Bone marrow transplant 2000;26(4):413–7. J infect Dis 1991;164(3):483–7. 28. Ljungman P, de la Camara R, Cordonnier C, et al. Management of 5. Ruutu T, Ljungman P, Brinch L, et al. No prevention of cytomegalo- CMV, HHV-6, HHV-7 and Kaposi-sarcoma herpesvirus (HHV-8) virus infection by anti-cytomegalovirus hyperimmune globulin in se- infections in patients with hematological malignancies and after SCT. ronegative bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Trans- Bone marrow transplant 2008;42(4):227–40. plant 1997;19:233–6. 29. Boeckh M, Leisenring W, Riddell SR, et al. Late cytomegalovirus di- 6. Bass E, Powe N, Goodman S, et al. Efficacy of immune globulin in sease and mortality in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell preventing complications of bone marrow transplantation: a meta- transplants: importance of viral load and T-cell immunity. Blood analysis. Bone marrow transplantation 1993;12:179–83. 2003;101(2):407–14. 7. Meyers JD, Reed EC, Shepp DH, et al. Acyclovir for prevention of cy- tomegalovirus infection and disease after allogeneic marrow transplan- tation. N Eng Med 1988;318(2):70–5. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 31
  • 32. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n 30. Ljungman P, Deliliers GL, Platzbecker U, et al. Cidofovir for cytome- 36. Li CR, Greenberg PD, Gilbert MJ, et al. Recovery of HLA-restricted galovirus infection and disease in allogeneic stem cell transplant reci- cytomegalovirus (CMV)-specific T-cell responses after allogeneic pients. The Infectious Diseases Working Party of the European Group bone marrow transplant: correlation with CMV disease and effect of for Blood and Marrow Transplantat Blood 2001;97(2):388–92. ganciklovir prophylaxis. Blood 1994;83(7):1971–9. 31. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H, et al. Use of intravenous im- 37. Einsele H, Roosnek E, Rufer N, et al. Infusion of cytomegalovirus mune globulin in addition to antiviral therapy in the treatment of (CMV)-specific T cells for the treatment of CMV infection not respon- CMV gastrointestinal disease in allogeneic bone marrow transplant ding to antiviral chemotherapy. Blood 2002;99(11):3916–22. patients: a report from the European Group for Blood and Marrow 38. Walter EA, Greenberg PD, Gilbert MJ, et al. Reconstitution of cellular Transplantation (EBMT). Infectious Diseases Working Party of the immunity against cytomegalovirus in recipients of allogeneic bone EBMT. Bone marrow transplantation 1998;21(5):473–6. marrow by transfer of T-cell clones from the donor. N J Eng Med 32. Reusser P, Fisher LD, Buckner CD, et al. Cytomegalovirus infection 1995;333(16):1038–44. after autologous bone marrow transplantation: occurrence of cytome- 39. Avetisyan G, Aschan J, Hagglund H, et al. Evaluation of intervention galovirus disease and effect on engraftment. Blood 1990;75(9):1888– strategy based on CMV-specific immune responses after allogeneic 94. SCT. Bone marrow transplant 2007;40(9):865–9. 33. Boeckh M, Gooley TA, Reusser P, et al. Failure of high-dose acyclovir 40. Grigoleit GU, Kapp M, Hebart H, et al. Dendritic Cell Vaccination in to prevent cytomegalovirus disease after autologous marrow transplan- Allogeneic Stem Cell Recipients: Induction of Human Cytomegalovi- tation. J Infect Dis 1995;172(4):939–43. rus (HCMV)-Specific Cytotoxic T Lymphocyte Responses Even in 34. Boeckh M, Stevens AT, Bowden R A. Cytomegalovirus pp65 antigene- Patients Receiving a Transplant from an HCMV-Seronegative Donor. mia after autologous marrow and peripheral blood stem cell transplan- J Infect Dis 2007;196(5):699–704. tation. J Infect Dis 1996;174(5):907–12. 35. Holmberg LA, Boeckh M, Hooper H, et al. Increased incidence of cyto- megalovirus disease after autologous CD34- selected peripheral blood stem cell transplantation [see comments]. Blood 1999;94(12):4029– 35. Prenumerera på nyheter från Läkemedelsverket www.lakemedelsverket.se 32 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 33. n y r e ko m m e n dat I o n Behandling vid alkoholabstinens – ny rekommendation Läkemedelsverket anordnade den 7 oktober 2009 ett expertmöte om behandling av alkoholabstinens. Mötet var ett led i regeringsuppdraget till Läkemedelsverket att utarbeta behandlingsrekommendationer inom terapiområden där narkotika- klassade läkemedel används. Sammanfattning • Vid abstinensbehandling är bensodiazepiner förstahandsalternativet. Bensodiazepiner är den enda preparatgrupp med dokumenterad effekt vid ospecifika abstinenssymtom och profylaktisk effekt mot abstinenskramper och delirium tre- mens. Det finns däremot inget underlag att entydigt framhålla något speciellt preparat ur denna grupp. • Symtomstyrd medicinering, alltså när patientens objektiva och subjektiva abstinenssymtom ligger till grund för dosering av bensodiazepiner, är som regel att föredra. • Preparatens beroendepotential är vid kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan innebära ett problem vid upprepade behandlingar eller vid övergång till långtidsbehandling. • Även karbamazepin och klometiazol har dokumenterad effekt för behandling av ospecifika abstinenssymtom, men har ingen evidens för profylax av abstinenskramper och delirium tremens. • Långvarigt intag av alkohol, med eller utan dålig näringstillförsel, leder till låga tiaminnivåer vilket kan ge upphov till kliniska symtom i samband med alkoholabstinens. Tiamin ska därför i normalfallet ges till alla patienter med alkoholabstinens. • Vid delirium tremens är behandlingsprincipen densamma som för abstinensbehandling med korstoleranta preparat, i första hand bensodiazepiner. • När det gäller att bedöma gränsen mellan öppen och sluten vård behöver man väga in hur vårdorganisationen är upp- byggd, till exempel övervakningsmöjligheter, omvårdnadsmiljö samt personalens kompetens. Löpande tillgång till lä- karbedömning och ordinationer liksom snabb tillgång till en välfungerande akutmottagning ökar möjligheterna att klara fler patienter med allvarliga abstinenstillstånd i öppen vård. Inledning problematik. I praktiken arbetar man numera med vårdked- De organisatoriska strukturerna varierar avsevärt mellan jor där man måste se de olika delarna – akut öppen- och akut kommuner, landsting och regioner när det gäller missbruks- slutenvård samt långsiktig öppen- och långsiktig slutenvård och beroendevården i Sverige. Landsting respektive kom- – som ett vårdsystem och hitta former för att hantera vårdö- muner har historiskt tilldelats olika ansvar och även inom vergångar och samtidigt distribuera vård från flera huvud- organisationerna har ansvaret för missbruks- och beroende- män både parallellt och integrerat. Socialstyrelsen framhåller frågorna varierat. Landstingen har haft ansvaret för den i sina riktlinjer 2007 att prognosen förbättras när sluten- akuta abstinensbehandlingen eftersom den kräver läkeme- och öppenvård kombineras. En statlig utredning, Miss- del, medan kommunerna ansvarat för den fortsatta behand- bruksutredningen, gör för närvarande en samlad översyn lingen. Vissa kommuner har tagit ansvar för tillnyktring över den svenska missbruks- och beroendevården utifrån medan det i andra delar av landet är ett landstingsåtagande. kommunernas, landstingens och statens insatser. Utred- Storstadsområden har specialiserad beroendevård men ningen kommer att slutredovisa uppdraget under 2010 och med olika organisation och i flera landsting är behandling- ta ställning till en förändrad ansvarsfördelning. en av beroendetillstånd helt integrerad inom allmänpsykia- trin. Primärvården har på flera ställen tagit ett stort ansvar. En generell utveckling är dock att behandling i slutenvård Läkemedelsbehandling minskar såväl i landsting som i primärkommunerna. Denna behandlingsrekommendation syftar till att ge en Man kan också se en utvecklingslinje mot ökad samver- uppdatering av evidensgradläget för läkemedelsbehandling kan, bland annat i form av gemensamma verksamheter där av alkoholabstinens, inklusive prevention av abstinenskom- både landsting och socialtjänst samordnar sitt behandlings- plikationer såsom abstinenskramper och delirium tremens. och serviceutbud. Det finns troligen flera skäl till den ut- Farmakologisk behandling av alkoholabstinenssyndromet vecklingen. Ett skäl är att man inte kunnat visa att sluten- belystes utförligt i SBU-rapporten ”Behandling av alkohol- vårdsalternativen varit mer konstnadseffektiva än motsvarande och narkotikaproblem” som publicerades 2001. Därefter öppenvårdsalternativ. Ett annat skäl är att läkemedelsbehand- har tre Cochrane-översikter publicerats, för bensodiazepi- ling blivit vanlig även som återfallsprofylax. Ytterligare ett ner, antiepileptika och för lustgas i abstinensbehandlingen. skäl är en ökad medvetenhet om målgruppernas komplexitet Även ett antal översiktsartiklar har publicerats på senare år. med behov av samtidigt psykiatriskt, beteendevetenskapligt Abstinensgraden kan bedömas med hjälp av särskilda och socialt perspektiv, särskilt för patienter med tyngre skattningsskalor varav CIWA-AR (Clinical Institute Withdra- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 33
  • 34. n y r e ko m m e n dat I o n wal Assessment – Alcohol Revised) är den mest använda att initialt ge upprepade doser av diazepam 10–20 mg med (Apendix). Genom att använda denna skattningsskala kan en täta intervall (var 30:e minut till varannan timme) till dess preliminär bedömning av patienten göras och man kan patienten uppvisar en klinisk förbättring och/eller mild se- snabbt få en indikation på om abstinensgraden motiverar dation och CIWA-AR < 10. Oftast är 50–60 mg diazepam farmakologisk behandling. tillräckligt för att ge lugn och sedation. Genom att använda ett preparat med lång halveringstid såsom diazepam behövs som regel ingen ytterligare behandling. Bensodiazepiner Ett fast schema kan av praktiska skäl ibland vara att före- I SBU-rapporten från 2001 drogs slutsatsen att bensodiaze- dra. Vid ospecifika abstinenssymtom (takykardi, svettning, piner i studier och metaanalyser hade den bästa dokumenta- insomnia, tremor, ångest etc.) kan följande exempel ses som tionen vid alkoholabstinensbehandling, och att detta är den en generell vägledning, men varje fall måste bedömas indivi- enda preparatgrupp som hade visat en signifikant effekt för duellt, och doseringen anpassas efter den kliniska bilden: prevention av abstinenskramper och delirium tremens (evi- Öppenvård: Oxazepam 25 mg × 3–4 första dygnet, där- densgrad 1a). En Cochrane-review från 2005 kunde be- efter 15 mg × 3–4. kräfta den skyddande effekten mot abstinenskramper. Slutenvård: Diazepam 10 mg × 4 första dygnet, därefter Det finns i dagsläget ingen övertygande evidensgrad för 5 mg × 4 följande dygn. att framhålla något enskilt bensodiazepinpreparat som mer Även när ett fast schema används bör en individualisering lämpligt än andra. Det finns dock en statistisk trend som av dos och doseringsintervall eftersträvas med hänsyn till pekar på sämre effekt hos kortverkande bensodiazepiner. Å bland annat indikation och ålder. andra sidan kan risken för läkemedelsackumulation, till ex- empel vid leverskador eller hos äldre, i vissa situationer möj- ligen tala för preparat med kortare halveringstid. Generellt är Antiepileptika dock bensodiazepiner med medellång eller lång halveringstid Karbamazepin är det preparat i gruppen antiepileptika som att föredra. är bäst studerat. SBU-rapporten 2001 konstaterade att evi- Risken för reboundsymtom och återfall efter abstinensbe- densgradläget för substansen var otillräckligt, med ett min- handling med bensodiazepiner har diskuterats och har i vissa dre antal studier som visade effekt jämfört med placebo eller jämförelser med antiepileptika visat sig vara till nackdel för likvärdig effekt med bensodiazepiner (evidensgrad 2b). bensodiazepinbehandling (se nedan under avsnittet om an- Sedan dess har data publicerats avseende en jämförelse tiepileptika). Slutsatsen kan inte anses konklusiv och ytterli- mellan karbamazepin och lorazepam för behandling av alko- gare forskning krävs. holabstinens i öppenvård. Substanserna var likvärdiga med Det finns inga stora säkerhetsproblem med bensodiazepi- avseende på minskning av abstinenssymtom, men med signi- ner vid behandling av alkoholabstinens. Interaktionsrisken fikant ökad risk för återfall i lorazepamgruppen. Från samma ska dock beaktas vid påverkan av opiater, alkohol eller andra studie rapporterades även bättre effekt på ångest och sömn i sederande preparat. Preparatens beroendepotential är vid karbamazepingruppen. Några slutsatser om skillnader i ef- kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan fekt mot abstinenskramper och delirium kunde inte dras på innebära ett problem vid upprepade behandlingar eller vid grund av materialets begränsade storlek. övergång till långtidsbehandling. Karbamazepin visar i flera studier lovande resultat för behandling av abstinenssymtom, och möjligen en lägre återfallsrisk i förhållande till bensodiazepiner (evidensgrad Dosering av bensodiazepiner 2b). Biverkningsprofilen och läkemedelsinteraktioner be- Dosering av bensodiazepiner kan antingen styras av patien- gränsar substansens användning och några definitiva slutsat- tens symtom eller ges enligt ett bestämt (fixt) schema. Det ser avseende effekten vid svår abstinens med epilepsianfall saknas kontrollerade studier där olika doser av bensodiazepi- eller delirium tremens går inte att dra. ner jämförts avseende effekt på abstinenssymtomen. Nedan- Även andra antiepileptika såsom gabapentin och valproat stående dosrekommendationer bygger alltså väsentligen på har studerats men resultaten är inte entydiga och kunskaps- klinisk erfarenhet (evidensgrad 5). läget bedöms som otillräckligt. Symtomstyrd medicinering, alltså när patientens objektiva och subjektiva abstinenssymtom ligger till grund för dose- ring av bensodiazepiner, har dock undersökts i jämförelse Klometiazol med fasta doser. Det finns indikationer på att totaldosen lä- Klometiazol har använts i stor omfattning som läkemedel kemedel kan reduceras vid symtomstyrd behandling, sym- vid avgiftning i bland annat Sverige och Tyskland. I flera tomkontrollen blir bättre och komplikationsrisken minskar. studier har effekten bedömts som likvärdig jämfört med I en välgjord studie av symtomstyrd bensodiazepinbehand- såväl bensodiazepiner som karbamazepin avseende övergri- ling vid alkoholabstinens visade det sig att i gruppen som pande abstinenssymton. Trots lång klinisk erfarenhet är do- behandlades med symtomstyrd behandling behövde endast kumentationen för klometiazol i randomiserade studier 39 % av patienterna oxazepam. Den genomsnittliga dosen fortfarande relativt liten och den förebyggande effekten mot var 38 mg oxazepam. I den grupp som behandlades med ett abstinenskramper och delirium tremens osäker (evidensgrad fixt dosschema fick 100 % av patienterna oxazepam och den 2b med avseende på symtomlindring, ej som profylax av ab- genomsnittliga dosen var 231 mg oxazepam. stinenskramper och delirium tremens). En strategi (Ed Sellers Loading dose administration) är 34 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 35. n y r e ko m m e n dat I o n Övriga läkemedel tom på bristtillståndet får klinisk relevans tre veckor efter Flera andra läkemedel, såsom neuroleptika, GHB, baklofen, det att vitamintillförseln fallerat. akamprosat, lustgas och klonidin har studerats i detta sam- En beskrivning av den kliniska bilden vid Wernickes en- manhang. Resultaten ger inte underlag för några rekom- cefalopati faller utanför dessa rekommendationers målsätt- mendationer. Det saknas även evidensgrad för effekten av ning. Korsakoffs psykos anses bero på upprepade attacker av olika läkemedelskombinationer. akut Wernicke encefalopati och karakteriseras bland annat av en progredierande demens med konfabulationer. Sammanfattning och rekommendation Den grundläggande principen är att minska risken för Behandling abstinenskramper och delirium tremens, och i andra Det är inte bara mekanismerna bakom tiaminbristens bety- hand är det viktigt att minska ospecifika abstinenssym- delse för skadeutvecklingen som är otillräckligt undersökta tom (takykardi, svettning, insomnia, tremor, ångest utan även när det gäller behandlingsinsatsen är kunskapen etc.). bristfällig. Bensodiazepiner är den enda preparatgrupp som har Den forskning som finns ger inte underlag för en evi- evidensgrad för att förebygga abstinenskramper och densgradbaserad farmakologisk behandlingsstrategi. Den delirium tremens och har också evidensgrad för be- kliniska erfarenhet som presenteras i litteraturen lyfter dock handling av ospecifika abstinenssymtom (evidensgrad fram tre problem vid behandling av tiaminbrist: Tiamin ges 1a). En sammantagen bedömning är att preparat med i alltför liten dos, ges för sent eller på felaktigt sätt. Det råder medellång till lång halveringstid och enkel kinetik bör dock enighet om att Wernickes encefalopati ska behandlas vara förstahandsval (evidensgrad 5). I vissa situationer akut. Alla patienter som kan misstänkas ha eller få Wer- där risk för läkemedelsackumulation föreligger, till ex- nickes encefalopati ska omedelbart behandlas med tiamin empel hos äldre och hos patienter med grava leverskador, intravenöst eller intramuskulärt för att säkerställa adekvat kan i sluten vård preparat med kort halveringstid ha upptag (evidensgrad 5). fördelar (evidensgrad 5). Karbamazepin har i flera studier visat en effekt lik- värdig med bensodiazepiner för behandling av ospeci- Profylaktisk behandling av riskpatienter fika abstinenssymtom (evidensgrad 2b), men har ingen I förebyggande syfte ges Betabion 4 mL (= 200 mg tiamin) evidens för profylax av abstinenskramper och delirium i.v. dagligen i fyra till sju dagar. Allvarlig abstinensutveckling tremens. Preparatet kan vara ett alternativ då man be- och dålig nutrition hos alkoholberoende patienter är alltid dömer att risken för sådana komplikationer är låg. indikation för denna behandling. Behandlingen ska starta Klometiazol (Heminevrin) har vetenskapligt doku- omedelbart, det vill säga även under alkoholpåverkan. menterad effekt när det gäller behandling av abstinens- Vidare rekommenderas efter den akuta fasen fortsatt be- symtom (evidensgrad 2b), men inte för profylax av ab- handling med tiamin (30 mg två gånger dagligen) per os i stinenskramper och delirium tremens. Preparatet ytterligare månader. uppvisar biverkningar, främst ökad sekretion i and- ningsvägarna, samt en risk för andningsdepression, och kräver noggrann monitorering i slutenvård (på sjukhus). Akut Wernickes encefalopati För att behandla en fulminant Wernicke-encefalopati ges tiamin (400–500 mg i.v. i tre dagar, och därefter 200 mg/ dag (i.m. eller i.v.) i fem dagar. Lägre tiamindoser återställer inte vitaminstatus och ger ingen förbättring. Tiamin måste Tiaminbrist vid alkoholberoende ges före intravenös tillförsel av glukos när Wernickes encefa- Bakgrund lopatidiagnos misstänks. Magnesium i serum ska kontrolle- De sjukdomstillstånd som huvudsakligen är kopplade till ras och vid hypomagnesemi ges substitutionsbehandling. tiaminbrist är beriberi och Wernicke-Korsakoffs syndrom. Trots en femtioårig kunskap om kopplingen mellan tiamin- brist och dessa hjärnskadesyndrom är den etiologiska bak- grunden långt ifrån klarlagd. Sannolikt är nutritionsbristen Sammanfattning och rekommendation viktigast för utveckling av tiaminbrist och Wernickes ence- Långvarigt intag av alkohol, med eller utan dålig nä- falopati (WE). Det finns emellertid också andra orsaker: ringstillförsel, leder till låga tiaminnivåer vilket kan leda födointaget blir under pågående alkoholmissbruk oftast till kliniska symtom i samband med alkoholabstinens. mer kaloririkt än vitaminrikt, tarmabsorptionen av tiamin Tiamin ska därför i normalfallet ges till alla patienter blir dramatiskt försämrad, lagringen av vitamin B i levern med alkoholabstinens. Till följd av dålig biotillgänglighet försämras liksom fosforyleringen till tiaminfosfater. vid oral tillförsel rekommenderas parenteral tillförsel Hos individer med långvarigt stort alkoholintag kan med peroral uppföljning under längre tid (evidensgrad malnutrition leda till att tiaminabsorptionen från tarmen 5). Vid ökad risk för Wernicke-Korsakoffs syndrom bör minskar med upp till 70 %, vilket leder till en drastisk tiamin ges omedelbart i hög dos och före allt intag av minskning av serumtiaminet. Även enbart alkohol, utan kolhydrater. nutritionsbrist, kan kraftigt minska tiaminnivåerna. Sym- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 35
  • 36. n y r e ko m m e n dat I o n Indikationer för slutenvård, delirium Vid ökad risk för abstinenskramper bör bensodiazepiner tremens och abstinenskramper väljas i första hand (evidensgrad 1a). Det finns dock en lång Man brukar dela upp de kliniska tillstånden i tillnyktring, klinisk erfarenhet av tillägg av karbamazepin som kan ges i okomplicerad abstinens och delirium tremens. mixtur 400–600 mg som initialdos följt av 200 mg i tablett- Medan tillnyktring inte behandlas farmakologiskt så kan form två till tre gånger dagligen (evidensgrad 5). Man bör abstinens behandlas specifikt med korstoleranta medel, dock beakta att de högre doserna ofta är förenade med för framför allt bensodiazepiner. Vid båda tillstånden kan sym- patienten besvärande biverkningar. Samtidig behandling tomatisk behandling ske mot ångest, sömnstörningar, tremor med karbamazepin och diazepam kan leda till en minskad med mera. Vid abstinensbehandling tillkommer, förutom plasmakoncentration av diazepam. Denna interaktion rap- den symtomdämpande aspekten, förebyggandet av absti- porteras inte för karbamazepin och oxazepam. nenskramper och delirium tremens. Delirium tremens är ett tillstånd som medför minskad överlevnad akut och försäm- rad långsiktig prognos när det gäller grundsjukdomen. Deli- Delirium tremens riumbehandling ska ske i sluten vård medan övriga tillstånd I en del fall leder abstinensen till hotande eller manifest deli- även kan behandlas i öppen vård. rium tremens. Personer som fått generaliserade krampanfall När det gäller att bedöma gränsen mellan öppen och slu- under abstinensen har en ökad risk att utveckla delirium tre- ten vård vid tillnyktring och abstinensbehandling behöver mens, men alla med abstinenskramper får inte delirium tre- man väga in hur vårdorganisationen är uppbyggd, till exem- mens. Delirium tremens går oftast tillbaka inom några dygn pel övervakningsmöjligheter, omvårdnadsmiljö samt perso- oberoende av behandling, men leder i många fall till så påtag- nalens kompetens med mera. Löpande tillgång till läkarbe- lig påverkan på cirkulation/autonoma nervsystemet att till- dömning och ordinationer liksom snabb tillgång till en ståndet blir livshotande. Manifest delirium tremens är relativt välfungerande akutmottagning och ett välfungerande nät- ovanligt, men obehandlat kan tillståndet leda till döden. Tidi- verk ökar möjligheterna att klara fler patienter med allvarliga gare var mortaliteten hög, cirka 30 %, men numera är den vid abstinenstillstånd i öppen vård. effektiv behandling så låg som 3–5 %. Delirium tremens ka- rakteriseras av konfusion, hallucinationer, motorisk oro och Särskild observans och ibland sjukhusvård krävs påverkat allmäntillstånd. Det är ett allvarligt sjukdomstillstånd för patienter som i möjligaste mån måste förebyggas. • med alkoholkoncentrationer över 70–90 mmol/L (3–4 ‰). Så höga koncentrationer medför hos icke alko- Ökad risk för delirium tremens föreligger holtoleranta individer risk för medvetslöshet och kräver • vid puls > 120 slag/minut, därför övervakning. Höga alkoholkoncentrationer hos • vid tecken till förvirring/hallucinos, kända alkoholberoende patienter talar för ökad risk för • under andra till tredje abstinensdygnet, svår abstinens när alkoholen har gått ur kroppen. Alko- • efter en långvarig (3 veckor) missbruksperiod, med holkoncentrationen bör följas med alkometer. minst 75 cL starksprit per dag samt hög promillehalt • med insulinbehandlad diabetes mellitus under perioden, • som tidigare drabbats av krampanfall eller delirium • hos dem som tidigare haft delirium tremens eller absti- tremens under tillnyktringsfasen. nenskramper, Patienter med andra kända allvarliga somatiska eller psykia- • vid samtidigt somatiskt sjukdomstillstånd, till exempel triska tillstånd måste värderas särskilt, till exempel personer subduralhematom, urinvägsinfektion, lobär pneumoni med pneumoni och personer med avancerat blandmissbruk. eller trauma, såsom frakturer och skalltrauma. Behandlingsprincipen är densamma som för abstinens- behandling med korstoleranta preparat, i första hand benso- Abstinenskramper diazepiner. Ökad risk för abstinenskramper föreligger • om patienten haft abstinenskramper tidigare, • vid långvarigt missbruk, inklusive dåligt nutritions- tillstånd, • om patienten fått läkemedel som sänker kramptröskeln, • under första till andra abstinensdygnet. 36 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 37. n y r e ko m m e n dat I o n Appendix. CIWA-Ar skalan Poäng ................................................... Namn ................................................................ Personnr ............................................... Datum .................... Puls...................../min Blodtryck ...................../....................... Illamående och kräkningar Hörselförändringar Är du illamående? Har du kräkts? Är dina hörselintryck förstärkta eller skrämmande? Hör du något som oroar dig? Hör du saker som inte 0 ej illamående/kräkning finns? 1 lätt illamående 2 antydda taktila förändringar 0 inga hörselförändringar 3 måttligt illamående, med kväljning 1 antytt förstärkta hörselintryck 4 konstant illamående, kväljningar och kräkningar 2 lätt förstärkta hörselintryck 3 måttligt förstärkta hörselintryck Tremor – utsträckta armar och särade fingrar 4 lätta hörselhallucinationer 5 kraftiga hörselhallucinationer 0 ingen tremor 6 mycket kraftiga hörselhallucinationer 1 måttlig tremor med utsträckta armar 2 kraftig tremor trots stöd för armarna Synförändringar Känns ljusets styrka eller färg onormalt? Ser du Svettning någonting som oroar dig? Ser du saker som inte finns? 0 ingen svettning 1 fuktiga handflator 0 inga förändringar 2 synliga svettdroppar på pannan 1 antydda synförändringar 3 kroppen blöt av svett 2 lätta synförändringar 3 måttliga synförändringar 4 måttliga synhallucinationer Ångest – känner du dig orolig? 5 kraftiga synhallucinationer 6 mycket kraftiga synhallucinationer 0 ingen ångest, lugn 7 ständiga synhallucinationer 1 mycket lätt ångest 2 måttlig ångest eller spänd Huvudvärk 3 panikkänsla, mycket stark ångest Har du huvudvärk? Känns det som ett band runt pannan? Obs, bedöm inte ev. yrsel. Psykomotorisk oro 0 ingen huvudvärk 1 mycket lätt huvudvärk 0 normal aktivitet 2 lätt huvudvärk 1 något förhöjd aktivitet 3 måttlig huvudvärk 2 måttligt orolig och rastlös 4 kraftig huvudvärk 3 kan inte sitta eller ligga stilla alls 5 kraftigare huvudvärk 6 mycket kraftig huvudvärk Taktila förändringar 7 extremt kraftig huvudvärk Känner du någon klåda eler brännande känsla? Känns det som smådjur på eller under huden? Orientering Vad är dagens datum? Var är vi någonstans? 0 inga taktila förändringar Vem är du? 1 antydda taktila förändringar 2 lätta taktila hallucinationer 0 normalt orienterad 3 måttliga taktila hallucinationer 1 osäker beträffande datum 4 kraftiga taktila hallucinationer 2 desorienterad för datum med högst 2 dgr 5 ständiga taktila hallucinationer 3 desorienterad för datum med mer än 2 dgr 4 desorienterad för datum, plats och/eller person Översättning: Docent Claes Hollstedt I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 37
  • 38. n y r e ko m m e n dat I o n Kvalitetsgradering av evidens (efter nHs research and developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet. 1 b minst en stor randomiserad kontrollerad studie. 1 c ”allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla. 2 a systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet. 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.). 2 c ”utfallsstudier” (”outcomes research”). 3 a systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet. 3 b Individuella fall-kontrollstudier. 4 fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet. 5 expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer a baseras på evidensgrad 1a, b eller c. b baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b. C baseras på evidensgrad 4. d baseras på evidensgrad 5. Deltagarlista En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se Professor emeritus Mats Berglund Dr Anders Håkansson Beroendecentrum Beroendecentrum Skånes universitetssjukhus, Malmö Skånes universitetssjukhus, Malmö 205 02 Malmö 205 02 Malmö Docent Bo Bergman Apotekare Malin Johansson Läkemedelsverket Läkemedelsverket Box 26 Box 26 751 03 Uppsala 751 03 Uppsala Docent Stefan Borg Professor, överläkare Lars von Knorring Beroendecentrum Allmänpsykiatri Box 17314 Akademiska sjukhuset 118 95 Stockholm 751 85 Uppsala Överläkare Eva Edin Medicinsk rådgivare Lars Håkan Nilsson Beroendekliniken Kriminalvården HK Sahlgrenska Universitetssjukhuset 601 80 Norrköping 413 45 Göteborg Överläkare Bengt Sternebring Adj professor, verksamhetschef Johan Franck Beroendecentrum Centrum för psykiatriforskning Skånes universitetssjukhus, Malmö Karolinska Institutet 205 02 Malmö 171 77 Stockholm Docent Bo Söderpalm Assistent Malika Hadrati Östra sjukhuset Läkemedelsverket Beroendekliniken avd 368 Box 26 Smörflottsg 1 751 03 Uppsala 416 88 Göteborg Överläkare Jan Hallgren Dr Sven Wåhlin Nordhemskliniken Bålsta vårdcentral Box 7145 Centrumleden 402 33 Göteborg 746 32 Bålsta 38 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 39. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Behandling vid alkoholabstinens – bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Behandling av alkoholabstinens – en preliminär uppdatering av evidensläget efter SBU-rapporten Anders Håkansson Sammanfattning Sammanfattningsvis kvarstår bensodiazepiner som den enda preparatgrupp som vid alkoholabstinens både har visat symtom- lindrande effekt och preventiv effekt mot abstinensepilepsi och delirium tremens. En ökande mängd forskning tyder på för- delar hos antiepileptika, men resultaten är inte konklusiva, och aggregation av data har inte kunnat visa statistiskt säker- ställda effekter. Någon övertygande effekt mot abstinensepilepsi och delirium tremens har inte kunnat visas. Rapporterna om ökad rebound-effekt och återfallsrisk efter medicinering med bensodiazepiner är intressanta och kräver fortsatta studier. Inte heller några andra preparatgrupper kan visa säkerställda effekter mot abstinenskomplikationer, bland annat då det totala antalet studerade individer har varit för litet. Beträffande GHB finns en ökande internationell uppmärksamhet och en plau- sibel farmakologisk verkningsmekanism, men också en missbrukspotential som torde försvåra preparatets användbarhet i klinisk praxis. Akamprosat som avgiftningspreparat kräver ytterligare studier för att slutsatser ska kunna dras. Denna rapport syftar till att ge en uppdatering av evidenslä- Bensodiazepiner get för behandling av alkoholabstinens, inklusive prevention SBU-rapporten drog slutsatsen att bensodiazepiner i studier av abstinenskomplikationer såsom abstinensepilepsi och och meta-analyser hade den bästa dokumentationen vid al- delirium tremens, och med målsättningen att uppdatera koholabstinensbehandling, och att detta är den enda prepa- detta efter SBU-rapporten som publicerades 2001 (SBU- ratgrupp som hade visat en signifikant effekt för prevention rapport 156/1). Litteratursökningen har väsentligen följt av abstinenskramper och delirium tremens. En Cochrane- samma princip som SBU-rapporten, och har i första hand review 2005 sammanfattade evidensläget för bensodiazepi- omfattat kontrollerade studier publicerade på Pubmed ner i alkoholavgiftning. Trots 57 randomiserade kontrolle- (Medline) från och med år 2001, samt de referenser i dessa rade studier komplicerades slutsatserna av att studierna artiklar som är publicerade 2001 eller senare. I ungefärlig använder olika resultatmått. Man kunde emellertid slå fast likhet med SBU-rapporten har följande sökord använts: en klart signifikant skyddande effekt mot abstinensepilepsi ”alcohol withdrawal”, ”psychoses, alcoholic”, ”substance jämfört med placebo, men ingen skyddande effekt i jämfö- withdrawal delirium” (och i denna genomgång även sökor- relse med antiepileptika. Beträffande abstinenssymtom, be- den ”delirium tremens” och ”alcohol seizure”), i kombina- dömda med CIWA-Ar, hade bensodiazepiner som grupp tion med ”controlled trial” och ”randomized controlled ingen signifikant bättre behandlingseffekt än andra läkeme- trial”. Dessutom har relevanta meta-analyser eftersökts i del (1). Efter SBU-rapporten har enstaka kontrollerade stu- The Cochrane Library. Vidare har de identifierade studier- dier bedömt effekten hos bensodiazepiner, men i flera fall nas referenser (publicerade 2001 eller senare) tagits med. har ett bensodiazepinpreparat varit kontroll vid testning av Endast artiklar som avser läkemedelsbehandling har inklu- annat läkemedel. Det fanns i SBU-rapporten ingen överty- derats. För att finna ytterligare kunskapsgenomgångar och gande evidens för att framhålla något enskilt bensodiaze- ge ytterligare stöd för kunskapsinhämtningen har också en pinpreparat. I en ny indisk studie som jämförde två olika sökning gjorts i Pubmed för review-artiklar med sökordet bensodiazepiner (lorazepam och chlordiazepoxid) sågs ”alcohol withdrawal”. ingen skillnad i symtomkontroll (8). Risken för rebound- Sedan SBU-rapporten publicerades 2001 har tre Cochra- symtom och återfall efter avgiftning med bensodiazepiner ne-reviewer publicerats, för bensodiazepiner respektive an- har diskuterats, och har i vissa jämförelser med antiepilep- tiepileptika i abstinensbehandling (1,2) och för lustgasbe- tika visat sig vara till nackdel för bensodiazepinbehandling handling (3). Vidare har flera review-artiklar publicerats på (se avsnittet om antiepileptika). senare år (4–7), vilka också har gåtts igenom. Symtomstyrd medicinering har undersökts i jämförelse I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 39
  • 40. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n med fasta doser, och i Daeppens och medarbetares studie ningar sågs en signifikant förbättrad sömn med karbamaze- kunde symtomstyrd medicinering reducera den totala dosen pin jämfört med lorazepam (16). Seifert och medarbetare oxazepam betydligt, och endast 39 % behövde då faktiskt testade karbamazepin mot klometiazol, och rapporterar oxazepam (9). En liknande reduktion av läkemedelsbehov kortfattat att ingen skillnad sågs avseende effekt på absti- sågs med symtomstyrd behandling med lorazepam (10). nenssymtom (CIWA-Ar), men studien fokuserade på kogni- Även i IVA-vård, där flunitrazepam, haloperidol och kloni- tiv kapacitet i avgiftning och visar en gynnsam effekt för din gavs som symtomstyrd eller fast behandling, gav karbamazepin på verbalt minne (17). Karbamazepin har symtomstyrd behandling bättre symtomkontroll och mindre också undersökts i kombination med dopaminantagonisten komplikationer (11). tiaprid, i jämförelse med klometiazol och diazepam, men Behandling med etanolinfusion, som också har förekom- studien var inte blind och det går inte att dra några slutgiltiga mit i litteraturen, gav i en studie på intensivvårdspatienter slutsatser av resultaten (18). Karbamazepin visar i flera stu- ingen fördel jämfört med diazepam (12), och en tidigare dier lovande resultat för behandling av abstinenssymtom, kunskapsgenomgång beträffande etanolbehandling fann och den lägre återfallsrisken i förhållande till bensodiazepi- inget stöd för denna behandling (13). ner är intressant. Förutom biverkningsprofilen och läkeme- delsinteraktioner begränsas också substansen av att befintliga studier inte tillåter några definitiva slutsatser avseende svår Antiepileptika abstinens med epilepsianfall eller delirium tremens. Bland de mest centrala frågorna i de senaste årens avgift- För den med karbamazepin besläktade substansen oxkar- ningsstudier har varit användandet av antiepileptika i jämfö- bazepin är studieresultaten inte heller konklusiva. En sentida relse med bensodiazepiner eller andra preparat. I SBU-rap- dubbelblind studie kunde inte påvisa någon effekt i jämfö- porten konstaterades att evidensläget för antiepileptika ännu relse med placebo (19). Schik och medarbetare testade ox- var för svagt, och att det saknades dokumentation för en ef- karbazepin i jämförelse med karbamazepin, och såg en fekt mot abstinensepilepsi och delirium tremens. Sedan dess signifikant förbättrad alkoholcraving. Effekten för absti- har en Cochrane-review studerat antiepileptika som absti- nensbehandling mättes i termer av hur mycket klometiazol nensmedicinering vid alkoholabstinens, och fann totalt 48 som behövdes, och visade ingen skillnad mellan prepara- randomiserade kontrollerade studier till och med 2004. Ef- ten, men mycket små doser klometiazol (i genomsnitt tersom outcome-mått och design i studierna varierar, vilket 70 mg/dag) användes, varför det torde vara svårt att genera- gjorde det svårare att aggregera data, kunde få slutsatser lisera fynden till patienter med svår alkoholabstinens (20). dras. Antiepileptika som grupp kunde i flera mätningar en- Lamotrigin, memantin och topiramat prövades i en studie av dast uppvisa en statistisk trend utan statistisk signifikans, Krupitsky och medarbetare (i syfte att studera farmaka med såsom förbättrat behandlingsutfall jämfört med placebo, antiglutamaterg verkan), var och en för sig i jämförelse med och minskad risk för epilepsianfall. För karbamazepin redo- diazepam och placebo, och visade signifikant effekt för visas en signifikant bättre effekt än bensodiazepiner i slutet samtliga utvärderade läkemedel jämfört med placebo och av behandlingen, men baserat på fyra studier med totalt 260 inga skillnader mot diazepam (21). randomiserade patienter, medan jämförelsen med bensodia- Sedan SBU-rapporten publicerades har gabapentin stude- zepiner efter 48 timmar inte visade någon signifikant skill- rats i ökande omfattning, men endast i ett fåtal kontrollerade nad. Inte heller sågs någon signifikant skillnad mellan anti- studier. Resultaten är inte entydiga. I en icke-blind och epileptika och bensodiazepiner med avseende på prevention mycket liten studie (totalt arton patienter fullföljde) sågs av delirium tremens, och i jämförelsen med placebo kunde ingen signifikant skillnad i effekt mellan gabapentin och ingen slutsats dras eftersom inga fall av delirium inträffade i phenobarbital (22). Bonnet och medarbetare visade ingen de tre studier som analyserades. Till följd av divergerande effekt för gabapentin som tillägg till klometiazol, varken studiedesign och resultatmått kan Cochrane-studien inte med avseende på subjektiva eller objektiva abstinenssymtom belägga effekten hos antiepileptika, ej heller mot abstinens- (23) eller behov av klometiazol (24). Resultaten avseende epilepsi (2). gabapentin har dock inte varit konsekventa. En nyligen pu- Karbamazepin är det preparat i gruppen antiepileptika blicerad studie jämför gabapentin och lorazepam i öppen som är bäst studerat. SBU-rapporten konstaterade att evi- vård med tre olika doseringar för gabapentin, och i likhet densläget för substansen var otillräckligt, med ett mindre med karbamazepinstudierna analyserades återfall i drickande antal studier som visade effekt jämfört med placebo eller under de första dygnen i abstinensen. Gabapentin i dygnsdos likvärdig effekt med bensodiazepiner, klometiazol eller bar- 600 mg avslutades efter två icke-bevittnade misstänkta bital. Sedan dess har en amerikansk forskargrupp publicerat krampanfall i gruppen. Den högsta dygnsdosen 1 200 mg data som jämför karbamazepin och lorazepam i en dubbel- hade bättre effekt på abstinenssymtom (CIWA-Ar) än lora- blind design med 136 randomiserade patienter i öppenvårds- zepam. Gabapentin kunde mer effektivt än lorazepam för- avgiftning. Substanserna var likvärdiga för behandling av hindra drickande under behandlingen. Man drog slutsatsen, abstinenssymtom, men med signifikant ökad risk för återfall i detta öppenvårdsmaterial, att gabapentin behandlar absti- i lorazepamgruppen. Risken att börja dricka kort efter av- nenssymtom minst lika bra som lorazepam, men med lägre giftning var tre gånger förhöjd hos lorazepambehandlade, återfallsrisk under de första dygnen i abstinensen (25). Då och mängden alkohol ungefär tre gånger större (14). Från resultaten inte har varit konsekventa, krävs ytterligare studier samma material rapporterades bättre effekt på ångest och för att utvärdera substansens effekt, inte minst avseende sömn i karbamazepingruppen (15). I en senare studie från svårare abstinenstillstånd. samma grupp studerades sömnkvalitet i öppenvårdsavgift- För valproat har rapporterats att preparatet är signifikant ning, och bland patienter med en historia av tidigare avgift- bättre än placebo mot abstinenssymtom i en randomiserad 40 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 41. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n dubbel-blind studie (26), och en mycket liten randomiserad patienter som behandlas med akamprosat i en dubbelblind, pilotstudie (open-label) visade bättre effekt på abstinens- randomiserad och placebokontrollerad studie (33). Samma symtom än för bensodiazepiner (27). Även om det finns grupp visade också att akamprosat förbättrade sömn i absti- data som pekar på en effekt vid alkoholabstinens, krävs yt- nensfas jämfört med placebo (34). I en spansk placebokon- terligare studier för att klargöra preparatets effekt. I en re- trollerad studie sågs ingen förbättrad effekt av akamprosat view-artikel 2006 bedömdes kunskapsläget som otillräckligt på abstinenssymtom jämfört med placebo, men symtomen (28). mättes endast efter en veckas abstinens (35). En sentida Sammanfattningsvis är evidensläget för antiepileptika randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie kunde fortfarande alltför svagt för att kunna befästa en eventuell emellertid inte visa några skillnader mellan akamprosat och effekt mot svår abstinens såsom abstinensepilepsi och deli- placebo under avgiftning, varken med avseende på retention, rium tremens. behandlingstid eller oxazepambehov (36). Mer forskning behövs för att bekräfta en eventuell effekt av akamprosat på abstinenssymtom, och några slutsatser avseende prevention Klometiazol av abstinenskomplikationer kan inte dras. Klometiazol, som har använts i stor omfattning som av- giftingspreparat i bland annat Sverige och Tyskland, stude- rades i Cochrane-artikeln bland antiepileptika. De tre artik- Lustgas (N2O) lar i Cochrane-rapporten som jämför klometiazol och Lustgas har varit en kontroversiell behandling av alkoholab- bensodiazepiner (däribland en artikel senare än SBU-rap- stinens som lanserades i Sydafrika, och som har testats där. porten, [18]) fann likvärdig effekt mellan preparaten. Jäm- Metoden har kritiserats då den inte har kunnat beläggas ve- fört med andra preparat som grupp hade klometiazol en tenskapligt av oberoende forskare (37). Från metodens före- icke-signifikant trend talande för bättre effekt. Jämfört med språkare rapporteras bättre effekt än för bensodiazepiner på karbamazepin sågs inte några signifikanta skillnader på kort sikt (38,39), men i en dubbelblind, randomiserad och övergripande abstinenssymton (2). Trots lång klinisk erfa- placebokontrollerad studie från Finland rapporterades att renhet är dokumentationen för klometiazol i randomiserade lustgas inte hade någon effekt på abstinenssymtom i jämfö- studier fortfarande relativt liten, även om klometiazol också relse med syrgas respektive vanlig luft (40), och att behand- har analyserats som kontrollgrupp vid testning av andra lä- lingen snarare verkade aktiverande än symtomlindrande kemedel (29,30). (37). Något övertygande stöd för behandlingsmetoden kan inte beläggas i litteraturen. Gamma-hydroxy-butyrat (GHB) En ökande mängd litteratur har studerat GHB för akut ab- Neuroleptika stinensbehandling. Nimmerrichter och medarbetare fann Neuroleptika studerades inte i SBU-rapporten 2001. En dub- likvärdig effekt för GHB och klometiazol i abstinensfas belblind och randomiserad studie från Frankrike har tillkom- (30), och i en icke-blind randomiserad studie på IVA- mit därefter. Här jämfördes cyamemazin (neuroleptikum av patienter hade GHB bättre effekt än klometiazol (29). I en fentiazintyp) med diazepam, med likvärdig effekt mot alko- italiensk studie gavs GHB respektive diazepam till patienter holabstinens (41). Neuroleptika har beskrivits som olämpliga under tre veckor i abstinensfas, och GHB hade bättre effekt som ensamt avgiftningspreparat då de inte anses minska på abstinenssymtom, även om författarna själva diskuterar risken för abstinenskramper eller delirium tremens (7). huruvida diazepam hade givits i för låg dos i förhållande till GHB (31). GHB är i Sverige registrerat på indikationen ka- taplexi vid narkolepsi, och det finns en osäkerhet kring pre- Antiadrenerga alfa-agonister paratets användbarhet eftersom det i Sverige framför allt har Alfa-agonister med antiadrenerg effekt, såsom klonidin och fått uppmärksamhet som missbruksdrog med överdos som lofexidin, diskuterades i SBU-rapporten, med hållpunkter komplikation. för en effekt på vegetativa sympatikussymtom, men sanno- likt utan verkan på exempelvis abstinensepilepsi eller deli- rium tremens. I en något nyare studie jämfördes lofexidin Baklofen och placebo, som tillägg till klordiazepoxid i inneliggande Baklofen är ytterligare ett av de GABAerga preparat som avgiftning. Lofexidin gav ingen symtomförbättring och inte har studerats vid alkoholabstinens. Addolorato och medar- förbättrad retention, utan tvärtom mer symtom och biverk- betare har presenterat data från en randomiserad singel- ningar, och bedömdes av författarna vara olämpligt som blind studie där baklofen och diazepam hade likvärdig tilläggsbehandling för alkoholavgiftning (42). behandlingseffekt (32). Referenser 1. Ntais C, Pakos E, Kyzas P, et al. Benzodiazepines for alcohol withdra- wal. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005063. Akamprosat 2. Polycarpou A, Papanikolau P, Ioannidis JPA, et al. Anticonvulsants for Med anledning av den antiglutamaterga verkningsmekanis- alcohol withdrawal. Review. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD005064. men hos akamprosat har substansen övervägts även som 3. Gillman MA, Lichtigfeld FJ, Young TN. Psychotropic analgesic nitrous abstinensbehandling. Boeijinga och medarbetare har visat oxide for alcoholic withdrawal states. Cochrane Database Syst Rev minskad EEG-mässig ”arousal”-nivå under abstinens hos 2007;CD005190. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 41
  • 42. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n 4. Leggio L, Kenna GA, Swift RM. New developments for the pharmaco- 24. Bonnet U, Banger M, Leweke M, et al. Treatment of acute alcohol logical treatment of alcohol withdrawal syndrome. A focus on non-ben- withdrawal with gabapentin: results from a controlled two-center trial. J zodiazepine GABAergic medications. Prog Neuropsychopharmacol Clin Psychopharmacol 2003;23:514–9. Biol Psychiatry 2008;32:1106–17. 25. Myrick H, Malcolm R, Randall PK, et al. A double-blind trial of gaba- 5. McKeon A, Frye MA, Delanty N. The alcohol withdrawal syndrome. J pentin versus lorazepam in the treatment of alcohol withdrawal. Alc Clin Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:854–62. Exp Res 2009;33:1582–8. 6. Ait-Daoud N, Malcolm RJ, Johnson BA. An overview of medications for 26. Reoux JP, Saxon AJ, Malte CA, et al. Divalproex sodium in alcohol the treatment of alcohol withdrawal and alcohol dependence with an withdrawal: a randomized double-blind placebo-controlled clinical emphasis on the use of older and newer anticonvulsants. Addict Behav trial. Alc Clin Exp Res 2001;25:1324–9. 2006;31:1628–49. 27. Longo LP, Campbell T, Hubatch S. Divalproex sodium (Depakote) for 7. Kosten TR, O’Connor PG. Management of drug and alcohol withdra- alcohol withdrawal and relapse prevention. J Addict Dis 2002;21:55– wal. N Engl J Med 2003;348:1786–95. 64. 8. Kumar CN, Andrade C, Murthy P. A randomized, double-blind compa- 28. Lum E, Gorman SK, Slavik RS. Valproic acid management of acute alco- rison of lorazepam and chlordiazepoxide in patients with uncomplicated hol withdrawal. Ann Pharmacother 2006;40:441–8. alcohol withdrawal. J Stud Alcohol Drugs 2009;70:457–74. 29. Elsing C, Stremmel W, Grenda U, et al. Gamma-hydroxybutyric acid 9. Daeppen J-B, Gache P, Landry U, et al. Symtom-triggered vs fixed- versus clomethiazole for the treatment of alcohol withdrawal syndrome schedule doses of benzodiazepine for alcohol withdrawal. Ach Intern in a medical intensive care unit: an open, single-center randomized Med 2002;162:1117–21. study. Am J Drug Alc Abuse 2009;35:189–92. 10. Weaver MF, Hoffman HJ, Johnson RE, et al. Alcohol withdrawal 30. Nimmerrichter AA, Walter H, Gutierrez-Lobos KE, et al. Double-blind pharmacotherapy for inpatients with medical comorbidity. J Addict controlled trial of gamma-hydroxybutyrate and clomethiazole in the Dis 2006;25:17–24. treatment of alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol 2002;37:67–73. 11. Spies CD, Otter HE, Hüske B, et al. Alcohol withdrawal severity is de- 31. Nava F, Premi S, Manzato E, et al. Gamma-hydroxybutyrate reduces creased by symtom-oriented adjusted bolus therapy in the ICU. Inten- both withdrawal syndrome and hypercortisolism in severe abstinent al- sive Care Med 2003;29:2230–8. coholics: an open study vs diazepam. Am J Drug Alc Abuse 12. Weinberg JA, Magnotti LJ, Fischer PE, et al. Comparison of intravenous 2007;33:379–92. ethanol versus diazepam for alcohol withdrawal prophylaxis in the 32. Addolorato G, Leggio L, Abenavoli L, et al. Baklofen in the treatment of trauma ICU: results of a randomized trial. J Trauma 2008;64:99–104. alcohol withdrawal syndrome: a comparative study vs diazepam. Am J 13. Hodges B, Mazur JE. Intravenous ethanol for the treatment of alcohol Med 2006;119:276.e13–8. withdrawal syndrome in critically ill patients. Pharmacotherapy 33. Boeijinga PH, Parot P, Soufflet L, et al. Pharmacodynamic effects of 2004;24:1578–85. Akamprosate on markers of cerebral function in alcohol-dependent 14. Malcolm R, Myrick H, Roberts J, et al. The effects of carbamazepine subjects administered as pretreatment and during alcohol abstinence. and lorazepam on single versus multiple previous alcohol withdrawals in Neuropsychobiology 2004;50:71–7. an outpatient randomized trial. J Gen Intern Med 2002a;17:349–55. 34. Staner L, Boeijinga P, Danel T, et al. Effects of Akamprosate on sleep 15. Malcolm R, Myrick H, Roberts J, et al. The differential effects of medi- during alcohol withdrawal: a double-blind placebo-controlled polysom- cation on mood, sleep disturbance, and work ability in outpatient alcohol nographic study in alcohol-dependent subjects. Alc Clin Exp Res detoxification. Am J Addict 2002b;11:141–50. 2006;30:1492–9. 16. Malcolm R, Myrick H, Veatch LM, et al. Self-reported sleep, sleepiness, 35. Gual A, Lehert P. Akamprosate during and after acute withdrawal: a and repeated alcohol withdrawals: a randomized, double blind, control- double-blind placebo-controlled study in Spain. Alcohol Alcohol led comparison of lorazepam vs gabapentin. J Clin Sleep Med 2001;36:413–8. 2007;3:24–32. 36. Kampman KM, Pettinati HM, Lynch KG, et al. Initiating Akamprosate 17. Seifert J, Peters E, Jahn K, et al. Treatment of alcohol withdrawal: chlor- within-detoxification versus post-detoxification in the treatment of alco- methiazole vs. carbamazepine and the effect on memory performance – a hol dependence. Addict Behav 2009;34:581–6. pilot study. Addict Biol 2004;9:43–51. 37. Alho H, Methuen T, Paloheimo M, et al. Long-term effects of and phy- 18. Lucht M, Kuehn KU, Armbruster J, et al. Alcohol withdrawal treatment siological responses to nitrous oxide gas treatment during alcohol in intoxicated vs non-intoxicated patients: a controlled open-label study withdrawal: a double-blind, placebo-controlled trial. Alc Clin Exp Res with tiapride/carbamazepine, clomethiazole and diazepam. Alcohol 2002;26:1816–22. Alcohol 2003;38:168–75. 38. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Randomized double-blind trial of psycho- 19. Koethe D, Juelicher A, Nolden BM, et al. Oxcarbazepine – efficacy and tropic analgesic nitrous oxide compared with diazepam for alcohol tolerability during treatment of alcohol withdrawal: a double-blind, withdrawal state. J Subst Abuse Treat 2002;22:129–34. randomized, placebo-controlled multicenter pilot study. Alc Clin Exp 39. Gillman MA, Lichtigfeld FJ. Enlarged double-blind randomised trial of Res 2007;31:1188–94. benzodiazepines against psychotropic analgesic nitrous oxide for alcohol 20. Schik G, Wedegaertner FR, Liersch J, et al. Oxcarbazepine versus withdrawal. Addict Behav 2004;29:1183–7. carbamazepine in the treatment of alcohol withdrawal. Addict Biol 40. Alho H, Methuen T, Paloheimo M, et al. Nitrous oxide has no effect in 2005;10:283–8. the treatment of alcohol withdrawal syndrome: a double-blind placebo- 21. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergic controlled randomized trial. J Clin Psychopharmacol 2003;23:211–4. strategies for ethanol detoxification: comparison with placebo and dia- 41. Favre J-D, Allain H, Aubin H-J, et al. Double-blind study of cyamema- zepam. Alc Clin Exp Res 2007;31:604–11. zine and diazepam in the alcohol withdrawal syndrome. Hum Psycho- 22. Mariani JJ, Rosenthal RN, Tross S, et al. A randomized, open-label, pharmacol 2005;20:511–9. controlled trial of gabapentin and phenobarbital in the treatment of al- 42. Keaney F, Strang J, Gossop M, et al. A double-blind randomized placebo- cohol withdrawal. Am J Addict 2006;15:76–84. controlled trial of lofexidine in alcohol withdrawal: lofexidine is not a 23. Bonnet U, Specka M, Leweke FM, et al. Gabapentin’s acute effect on useful adjunct to chlordiazepoxide. Alcohol Alcohol 2001;36:426–30. mood profile – a controlled study on patients with alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Bio Psychiatry 2007;31:434–8. 42 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 43. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Tiamin vid alkoholberoende Bengt Sternebring Syntetiseringen av tiamin (B1) är komplex. Upptaget sker Det blev en signifikant skillnad mellan 200 mg- och 5 mg- via specifika transportörer med hög affinitet. Transporten doserna till den förras fördel. Mellan de övriga doserna genom blod-hjärnbarriären sker såväl aktivt som passivt. På fanns ingen signifikant skillnad. I Nichols studie fanns för- cellnivå fosforyleras tiamin till minst fyra varianter, dels den bättringar i några test efter tiaminbehandlingen, men redo- bäst kända tiamindifosfat, dels tiaminmonofosfat, tiamin- visningen är av sådan art att några slutsatser inte kan dras. trifosfat, dels adenosintiamintrifosfat. Sammanfattningsvis är resultaten ur klinisk synvinkel De sjukdomstillstånd som huvudsakligen är kopplade till svårvärderade eftersom det var små patientmaterial, speciellt tiaminbrist är beriberi och Wernicke-Korsakoffs syndrom. Nichols, men även uppläggen av studierna var långt ifrån Trots en femtioårig kunskap om kopplingen mellan tiamin- optimala. brist och hjärnskador är den etiologiska bakgrunden långt ifrån utforskad. Den ensidiga inriktningen på att det är tia- mindifosfat som är orsaken till skadeutvecklingen ifrågasätts Behandlingsrekommendationer av dagens biokemiska forskning, som inriktar sig på hela WE skall åtgärdas akut och alla patienter som kan miss- derivatkomplexet (1). tänkas ha eller få WE skall, för att säkerställa adekvat upptag, Av de numera föreslagna operationella kriterierna för dia- omedelbart behandlas med tiamin intravenöst eller intra- gnostisering av Wernickes encephalopati (WE) är sannolikt muskulärt. nutrionsbristen den viktigaste etiologin för utvecklingen av Den forskning som finns tillgänglig ger inte underlag för tiaminbristen. en farmakologisk behandlingsstrategi som är baserad på Hos kroniska alkoholister kan malnutrition leda till att evidens. Den kliniska erfarenhet som finns presenterad i re- tiaminabsorptionen från tarmen minskar med upp till 70 %, ferentgranskade tidskrifter under senaste åren är också liten. vilket leder till en minskning av serumtiaminet med 30–98 %. Trots den halvsekellånga kunskap om de förödande konse- Enbart alkohol, utan nutritionsbrist, kan hos en tredjedel av kvenser som kan följa en tiaminbrist, tvingas forskargruppen alkoholberoende minska tiaminnivåerna med upp till 50 %. kring Alan D Thomson år 2002 konstatera: ”it has become Det är inte bara mekanismerna bakom tiaminbristens apparent that recovery following thiamine replacement may betydelse för skadeutvecklingen som är fragmentariskt ut- be limited by too small a dose of thiamine and/or by thia- redd utan även när det gäller behandlingsinsatsen är kun- mine being given too late, or via the wrong route” (4). skapen bristfällig. Det finns hittills endast två studier som Mot bakgrund av Thomsons larmrapport enligt ovan, kan ligga till grund för en optimal vetenskaplig analys rekommenderas (empirisk grund) i en översiktsartikel från (Cochrane review 2009) (2) och endast en för kvantitativ 2007 (5): analys (Ambrose 2001) (3). 1. Akut Wernicke Minst 500 mg tiamin löst i 100 mL NaCl (i.m. eller i.v.) ges långsamt under 30 minuter tre gånger per dag i två till tre Den kliniska bilden dagar. Om ingen förbättring sker avbryts behandlingen. Även om etanolet i sig är grundorsaken till tiaminbristen Observeras förbättring fortsätter behandlingen med 250 finns andra icke försumbara orsaker: Födointaget blir under mg tiamin i.m. alternativt i.v. ytterligare två till tre dagar etanolfasen mer kaloririkt än vitaminrikt, tarmabsorptionen eller tills ingen ytterligare förbättring noteras. Lägre doser av tiamin är dramatiskt försämrad, lagringen av vitamin B i återställer inte vitaminstatus eller ger förbättring. levern är försämrad och fosforyleringen till tiaminfosfater är försämrad. Bristtillståndet har klinisk relevans tre veckor 2. Profylaktisk behandling av riskpatienter efter det att vitamintillförseln fallerat. Minst 250 mg tiamin ges intramuskulärt en gång dagligen i tre till fem dagar. Indikation för denna behandling är alla alkoholberoende med allvarlig abstinensutveckling och som Behandling vid tiaminbrist till följd av alkoholberoende är dåligt nutrierade. Behandlingen ska starta omedelbart, Trots denna halvsekellånga kunskap om tiaminbristproble- det vill säga även under etanolpåverkan. Samma behand- matiken, finns det ingen studie som i sig ger svar på frågorna lingsstrategi rekommenderar Alan D Thomsons forskar- kring behandlingsstrategin: hur mycket ska ges under hur grupp (6,7). lång tid? Vidare rekommenderas efter den akuta fasen fortsatt be- Ambrose jämför i en studie fem olika doser (5; 20; 50; handling med tiamin (30 mg två gånger dagligen) per os i 100 och 200 mg) av tiaminhydroklorid givna intramusku- ytterligare månader. lärt en gång dagligen under två på varandra följande dagar Tiamin måste ges före intravenös administrering av glu- och i en opublicerad studie av Nichols jämförs 5 g dagligt kos när WE-diagnos misstänks. Det är också av betydelse att intag per os under en tvåveckorsperiod av tiaminhydroklorid tiaminupptag och metabolism kan påverkas negativt av med placebo (laktos). Båda studierna mätte kognitiv för- magnesiumbrist, NMDA-receptorernas uppreglering och bättring som den huvudsakliga outcome-variabeln. svår leverskada (8). I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 43
  • 44. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Cochrane konstaterar i sin review 2009: ”Current recom- 4. Thomson AD, Cook C, Touquet R, et al. The royal college of physici- ans report on alkohol: guidelines for managing Wernicke’s encephalo- mendations for best practice continue to be guided extrapo- pathy in the accident and emergency department. Alcohol Alcohol lations from basic science and case report” (2). 2002;37:521–31. 5. Sechi G, Serra A. Wernicke’s encephalopathy: new clinical settings and recent advances in diagnosis and management. Lancet Neurol 2007;6:442–55. Referenser 6. Thomson AD, Marshall EJ. The treatment of patients at risk of develo- 1. Bettendorff L, Wins P. Thiamin diphosphate in biological chemistry. ping Wernicke’s encephalopathy and Korsakoff’s psychosis. Alcohol FEBS Journal 2009;276:2917–25. Alcohol 2006;41:151–8. 2. Bentham DE, Callaghan R, Kuruvilla T, et al. Thiamin for Wernicke- 7. Cook CH, Hallwood PM, Thomson AD. B vitamin deficiency and Korsakoff Syndrome in people at risk from alcohol abuse (Review). neuropsychiatric syndromes in alcohol misuse. Alcohol Alcohol Cochrane Library 2009, issue 3. 1998;33:317–36. 3. Ambrose ML, Bowden SC, Whelan G. Thiamin treatment and working 8. McLean J, Manchip S. Wernicke’s encephalopathy induced by magne- memory function of alcohol-dependent people. Alcoholism Clin Exp sium depletion. Lancet 1999;353:1768. Res 2001;25:112–6. Avgiftning – några organisatoriska överväganden Stefan Borg De organisatoriska strukturerna varierar avsevärt mellan nativen skall komplettera varandra och fogas in i vårdked- kommuner, landsting och regioner när det gäller missbruks- jorna för att skapa en så effektiv behandling som möjligt och och beroendevården i Sverige. Tillkomst och implementering innebära en så kostnadseffektiv vård som möjligt. av Socialstyrelsens riktlinjer kommer troligen att medföra en Socialstyrelsen framhåller i sina riktlinjer 2007 att prog- konsolidering av de organisatoriska strukturerna. Lands- nosen förbättras när sluten- och öppenvård kombineras. ting respektive kommuner har historiskt tagit olika ansvar I praktiken arbetar man numera med vårdkedjor där man och även inom huvudmännen har ansvaret för missbruk och måste se de olika delarna – akut öppen- och akut slutenvård beroendefrågorna varierat. Vissa kommuner har tagit ansvar samt långsiktig öppen- och långsiktig slutenvård – som ett för tillnyktring medan det i andra områden är ett lands- vårdsystem och hitta former för att hantera vårdövergångar tingsåtagande. och samtidigt distribuera vård från flera huvudmän både Primärvården har på flera ställen tagit ett mycket stort parallellt och integrerat. Tom Palmstierna har redovisat ex- ansvar. Det finns exempel på att man även tar ansvar för empel på att andelen patienter som behövde behandlas för deliriebehandling. Storstadsområden har specialiserad be- delirium tremens minskade hos dem med akut abstinens i roendevård men olika organiserad och i flera landsting är norra Stockholm för cirka tio år sedan när man gjorde en behandlingen av beroende helt integrerad inom allmänpsy- organisationsförändring och införde ett samlat medicinskt kiatrin. Den farmakologiska underhållsbehandlingen av ledningsansvar i både öppen vård akut och sluten vård. patienter med opiatberoende har varit betydelsefull för or- Från samma vårdsystem kunde man också få data när det ganisationsutvecklingen under senare år. En generell ut- gäller återinläggningar med svåra komplikationer uppdelat veckling är dock att behandling i slutenvård minskar såväl i på områden med specialiserad beroendevård integrerad och landsting som primär-kommunalt. inte integrerad med socialtjänstens missbrukarvård och såg Man kan också se en utvecklingslinje mot ökad samverkan lägre återinläggning inom de integrerade verksamhetsområ- bland annat i form av gemensamma verksamheter där både dena. Detta stöder tanken att det inte bara gäller att använda landsting och socialtjänst samordnar sitt behandlings- och evidensbaserad behandling utan att det också är av stor vikt serviceutbud. Det finns troligen flera skäl till den utveck- hur vi organiserar vårdmiljöerna. lingen: Man har inte kunnat visa att slutenvårdsalternativen Frågan om effekterna av hur vi gör och vilka farmakolo- varit mer kostnadseffektiva jämfört med motsvarande öp- giska menyer vi använder är också beroende av struktur och penvårdsalternativ. Fler har blivit medvetna om målgrup- vårdprocesser som huvudmännen har ansvar för. Man skulle pernas komplexitet med behov av samtidigt psykiatriskt, be- kunna tala om evidensbaserade vårdsystem framöver. teendevetenskapligt och socialt perspektiv, särskilt för dem Det är rimligt att tänka sig att en öppenvårdsmottagning med tyngre problematik. kan tillåta sig att ta svårare abstinenstillstånd om man befin- Samtidigt är det tydligt både i praktisk klinisk verksamhet ner sig i en organisation där man snabbt kan få patienten in- och vid en värdering av farmakologisk behandling, främst i lagd om de initiala farmakologiska insatserna inte fungerar akuta skeden, att öppenvården inte ska ställas i motsats till som planerat eller komplikationer tillstöter. Möjligheter att dygnet-runt-vård utan det är mer frågan om hur de här alter- dispensera mediciner i öppenvård dagligen, flera gånger per 44 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 45. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n dag och helgdagar är förstås ett annat förhållande som be- läkarbedömningar och ordinationer liksom snabb tillgång stämmer vilka tillstånd och målgrupper som kan behandlas. till en välfungerande akutmottagning och välfungerande Man brukar dela upp de kliniska tillstånden i tillnyktring, nätverk ökar möjligheterna att klara fler patienter med okomplicerad abstinens och delirium tremens. Medan till- allvarliga abstinenstillstånd i öppen vård nyktring inte behandlas farmakologiskt så kan abstinens Avgiftning – detox – är en icke medicinsk term som fått behandlas specifikt med korstoleranta medel, idag framför stor spridning såväl nationellt som internationellt. Det allt bensodiazepiner. Vid båda tillstånden kan symtomatisk speglar troligen det förhållande som råder att omhänderta- behandling ske mot ångest, sömnstörningar, tremor med gande för tillnyktring och abstinens går i vartannat när det mera. Syftet med abstinensbehandling är dels att lindra gäller kliniskt omhändertagande och behandling. Försök symtomen, dels att förebygga delirium tremens. Delirium att organisatoriskt dela upp tillstånden när det gäller om- tremens minskar den akuta överlevnaden och försämrar den händertagande kan riskera att man missar patienternas bero- långsiktiga prognosen för grundsjukdomen. De flesta pro- endediagnos. Det kan ske vid tillnyktringar inom somatiken fessionella i Sverige är väl överens om att deliriebehandling där patientens symtomfria fönster under några timmar efter ska ske i sluten vård medan övriga tillstånd även kan behand- att alkoholen har lämnat kroppen kan göra att abstinens- las i öppen vård. symtomen missas, vilket framförts av Tönnesen m.fl. Ett När det gäller att bedöma gränsen mellan öppen och annat problem är att man inte har beredskap eller förutsätt- sluten vård vid tillnyktring och abstinensbehandling behö- ningar för att sätta in farmakologisk behandling till de pa- ver man väga in hur vårdorganisationen är uppbyggd, exem- tienter som börjar utveckla abstinenssymtom redan innan pelvis övervakningsmöjligheter, omvårdnadsmiljö, perso- de blivit helt alkoholfria. nalens kompetens med mera. Löpande tillgång till Figur 1. Antal delirium tremens i norra Stockholms stad. 30 28 25 24 20 20 15 16 15 10 5 3 1 1 0 0 jan-mar 97 apr-jun 97 jul-sep 97 okt-dec 97 jan-mar 98 apr-jun 98 jul-sep 98 okt-dec 98 jan-mar 99 apr-jun 99 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 45
  • 46. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n Behandling av alkoholabstinens inom kriminalvården Lars Håkan Nilsson Sedan 1981 har en speciell läkemedelskommitté varit knuten Det är viktigt att finna rätt ingångsport oavsett vilken typ till Kriminalvårdens HK (dåvarande Kriminalvårdsstyrel- av abstinensbehandling det gäller. En abstinent patient kan sen). Bakgrunden till kommitténs tillkomst var en mycket behandlas hög och närmast urskillningslös förskrivning av narkotika- • helt utan farmaka klassade läkemedel under 1970-talet. Kommitténs halvårs- • med symtomatisk behandling visa analys och återkoppling av läkemedelsstatistik hade stor • genom nedtrappning från det missbrukade preparatet betydelse för genomförande av Kriminalvårdens läkemedels- eller policy och kan betraktas som inledningen till arbetet med att • genom nedtrappning på korstolerant preparat. utveckla ett kvalitetssystem för den utifrån sitt patientpano- rama specifika del av hälso- och sjukvården som kan sam- Vid alkoholabstinens ger fem minuters stödjande sam- manfattas under begreppet Kriminalvårdsmedicin. tal per timme samma reduktion av ospecifika abstinens- Publikationen Basläkemedel inom Kriminalvården utkom symtom som avgiftning med bensodiazepiner. första gången 1983 och från att ha varit mer inriktad på läke- medelspolicy har den med åren alltmer fått karaktären av att Behandling av alkoholabstinens har som mål att även ge behandlingsriktlinjer. I den kommande utgåvan tas • förhindra utveckling av delirium tremens steget fullt ut och den kommer att benämnas Kriminal- • förhindra abstinenskramper vårdsmedicin – handbok och basläkemedel. • lindra patientens subjektiva besvär Riktlinjerna för behandling av alkoholabstinens riktar sig • vid behov ge B-vitamintillskott. till Kriminalvårdens konsultläkare och sjuksköterskor, men Huvudregeln är att farmakoterapi skall undvikas under boken har i allt större omfattning även kommit att användas tillnyktringsfasen, det vill säga då personen fortfarande är inom Rättspsykiatrin och i Till Kriminalvården gräsande berusad. Alkoholhalten sjunker normalt med 2–3 mmol/L verksamheter. (0,10–0,15 ‰)/timme men betydligt snabbare hos många Tillnyktring kan som regel skötas på häktet/anstalten och alkoholberoende personer. Vid uttalad oro och ångest kan abstinens behöver i regel inte behandlas med farmaka. Perso- efter läkarordination eller enligt generella skriftliga direktiv ner som kräver särskild observans och ibland sjukhusvård behandling ges i varje enskilt fall. Farmakologisk smärtbe- är: handling skall undvikas under tillnyktringsfasen. • De med alkoholkoncentrationer över 70–90 mmol/L Beträffande preparatval bör inte korstoleranta medel an- (3–4 ‰). Så höga koncentrationer gränsar hos icke alko- vändas. Sederande antihistaminer som till exempel hyproxi- holtoleranta individer till medvetslöshet och kräver därför zin (Atarax), propiomazin (Propavan) 25–50 mg, eller ali- övervakning. Höga alkoholkoncentrationer hos kända memazin (Theralen) mixtur 20–30 mg, kan användas. alkoholister talar för ökad risk för svår abstinens då alko- Bensodiazepiner och andra korstoleranta medel är kon- holen har gått ur kroppen. Alkoholkoncentrationen bör traindicerade under till nyktringsfas och lätt abstinens bland följas med alkometer. annat därför att deras effekter förstärks av alkohol. • Insulinkrävande diabetiker Intensiteten av akuta abstinenssymtom hos alkoholbero- • Personer som tidigare drabbats av krampanfall eller ende varierar inom vida gränser. De allra flesta abstinenstill- delirium tremens under tillnyktringsfasen stånd klingar av inom tre dygn. I ett mindre antal fall inträf- • Personer med andra kända allvarliga somatiska eller far epileptiska anfall i början av abstinensen. psykiatriska tillstånd måste värderas särskilt, till exempel pneumoni. Ökad risk för abstinenskramper föreligger Begreppet abstinens används inom engelskan då man helt • vid tidigare abstinenskramper avstår från att dricka alkohol, men beskriver på svenska det • vid långvarigt missbruk, inklusive dåligt nutritionstill- tillstånd som kan uppstå då tillförseln av alkohol, opiater och stånd bensodiazepiner avbryts efter långvarigt bruk (på engelska • om personen fått läkemedel som sänker kramptröskeln motsvaras detta av ”withdrawal”). såsom alimemazin eller liknande Den akuta abstinensen är kortvarig (dagar–veckor) och • under första till andra abstinensdygnet. kännetecknas av ångest, oro, sömnlöshet och kroppssymtom I dessa situationer ges specifik krampbehandling. Karba- som hjärtklappning, blodtrycksstegring, feber, kräkningar mazepin (Hermolepsin) ges i mixtur 600 mg som initialdos och kramper. Den första bedömningen baseras på noggrann även om inte alkoholkoncentrationen sjunkit till noll. Efter sjukdomshistoria, särskilt angående den senaste tidens dag- några timmar ges ytterligare 200 mg i tablettform. Behand- liga alkoholkonsumtion, kroppsundersökning och laborato- lingsdagarna två till fem ges 200 mg 3 gånger/dag. rieprover (lever- och blodstatus samt alkometertest). Risk för En del fall leder abstinensen till hotande eller manifest allvarligare abstinenssyndrom föreligger ju längre och mer delirium tremens (DT). Personer som fått epileptiska anfall intensiv den senaste alkoholperioden varit. under abstinensen har en ökad risk att utveckla DT, men alla med abstinensepilepsi får inte DT. Oftast går DT tillbaka 46 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 47. b a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n inom några dygn oberoende av behandling, men ger i många Högriskpatienter bör ges höga doser tiamin (Betabion = fall så påtaglig påverkan på cirkulation/autonoma nervsyste- vitamin B1). Förslagsvis ges 2 mL Betabion intramusku- met att tillståndet är livshotande. Manifest DT är relativt lärt en gång dagligen i tre dagar, följt av Oralovite, 1 tablett ovanligt, men obehandlat kan tillståndet således leda till 3 ggr/dag i sex till åtta veckor. döden. Tidigare var mortaliteten hög, cirka 30 %, men nu- mera är den vid effektiv behandling så låg som 3–5 %. DT OBS! Vid injektionsbehandling med tiamin skall medi- karakteriseras av konfusion, hallucinationer, motorisk oro ciner och utrustning för överkänslighetsreaktioner hållas i och påverkat allmäntillstånd. Det är ett allvarligt sjukdoms- beredskap eftersom överkänslighet mot tiamin i hög kon- tillstånd som i möjligaste mån måste förebyggas. centration kan förekomma. Om risk för överkänslighetsre- aktion föreligger skall behandling ges på mottagning med Ökad risk för DT föreligger tillgång till akutbricka, syrgas samt utrustning för att ge • vid puls >120 slag/min konstgjord andning. • vid tecken till förvirring/hallucinos Den protraherade abstinensen varar i månader och är • under andra till tredje abstinensdygnet kännetecknad av depression, apati och trötthet samt även • efter långvarig (3 veckor) missbruksperiod med minst 75 förändringar i autonom reaktivitet (mage, tarm, hjärta) och cl starksprit per dag och hög promille under perioden nivåer av vissa hormoner. Den påtvingade drogfriheten till • hos dem som tidigare haft DT eller abstinenskramper följd av frihetsberövandet avslöjar ofta den utvecklade en- • vid somatiskt sjukdomstillstånd, som subduralhema- dorfinbristen och en betydande sårbarhet. Patienterna anger tom eller lobär pneumoni. sig ofta inte ”må bra”, och känner sig inte ”normala”. Detta Behandlingsuppläggningen är densamma som för absti- är den grå trista vardagen för många missbrukare och utgör nensbehandling med korstoleranta preparat (Oxascand). ofta bakgrunden till att de söker sig till en ”kemisk” förhöj- Om inte specialkunskaper och stor erfarenhet finns på häk- ning av stämningsläget. Den protraherade abstinensen kan tet/anstalten krävs tre till fem dagars vård på sjukhus och i bero på en uttröttning av hjärnans belöningscentra genom många fall intensivvård. långvarig intensiv drogstimulering. Den går över först efter Betablockerare (Seloken, Tenormin, Inderal) kan dölja cirka ett halvt års drogfrihet men är i praktiken mycket tecken på uppseglande DT. prövande för missbrukarens rehabilitering, särskilt som rea- Hos missbrukare vars energiintag till stor del utgjorts av liteten oftast innebär trasiga relationer, social isolering, alkohol föreligger risk för Wernicke-Korsakows syndrom; sysslolöshet och kroppssjukdom. ataxi, dubbelseende(abducenspares), konfusion och/eller andra neurologiska rubbningar. Förutom vitamin B1-brist som kan ge Wernicke-Korsakows syndrom är det vanligt med vitamin B6- och folsyrebrist. Du vet väl att samtliga behandlingsrekommendationer finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 47
  • 48. monoGr afIer Läkemedelsmonografier Doribax (doripenem) ATC-kod: J01DH04 Pulver till infusionsvätska, lösning 500 mg Janssen-Cilag International N.V. Sammanfattning Doripenem är ett nytt parenteralt betalaktamantibiotikum tillhörande karbapenemgruppen med uttalat brett antibakteriellt spektrum och stabilitet mot flertalet betalaktamaser. Substansen hämmar bakteriers cellväggssyntes genom bindning till pe- nicillinbindande proteiner (PBP). Doripenems antimikrobiella spektrum och farmakokinetik liknar till stor del det för mero- penem. Baserat på farmakodynamik- och farmakokinetikdata kan en förlängd infusionstid vara lämplig, speciellt mot patoge- ner med lägre känslighet och till allvarligt sjuka patienter med nedsatt immunförsvar. Godkännandet baseras på sex fas III-studier där effekt och säkerhet av doripenem studerades vid behandling av patienter med komplicerade urinvägsinfektioner (UVI), komplicerade intraabdominella infektioner (IAI) samt nosokomial pneu- moni (NP), inklusive ventilatorassocierad pneumoni (VAP). Jämförelsepreparat i UVI-studierna var levofloxacin, i IAI- studierna piperacillin/tazobaktam respektive meropenem, samt imipenem i NP-studierna. Både klinisk effekt och säkerhet visades vara jämförbara mellan behandlingsgrupperna i respektive studie. Säkerhetsprofilen för doripenem skiljer sig inte mot tidigare godkända karbapenemer. Det var inga signifikanta skillnader i biverkningsmönstret beroende på kön, ålder eller etnisk tillhörighet. Godkännandedatum: 2008-07-28 (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Doripenem är ett nytt karbapenemantibiotikum vars aktivitet och säkerhetsprofil är mycket likt meropenems. Doripenem är därför ett av flera alternativ vid behandling av nosokomial pneumoni och komplicerade intraabdominella infektioner då bred täckning anses nödvändig, medan användningen bör vara begränsad för indikationen komplicerade urinvägsinfektioner efter- som antibiotika med smalare spektrum oftast är att föredra vid sådana infektioner. Verksam beståndsdel Dosering Doripenem Rekommenderad dos för samtliga indikationer är 500 mg Kemiskt namn var åttonde timme administrerat intravenöst under en (4R,5S ,6S ) -3- [[(3S ,5S ) -5- [[(A minosulfonyl) amino] timme. Baserat framför allt på PK/PD-samband kan en fyra metyl]-3-pyrrolidinyl]tio]-6-[(1R)-1-hydroxietyl]-4-me- timmars infusionstid vara att föredra vid infektioner orsakade tyl-7-oxo-1-azabi-cyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylsyra av patogener med nedsatt känslighet, till exempel Pseudomo- nas och Acinetobacter. Denna doseringsregim bör även be- aktas vid speciellt allvarliga infektioner och till patienter med nedsatt immunförsvar. Klinisk effekt Klinisk effekt av doripenem har visats för nosokomial pneu- moni, intraabdominella infektioner och urinvägsinfektioner i sex jämförande fas III-studier. Doripenemmonohydrat Nosokomial pneumoni I två öppna multicenter fas III-studier jämfördes doripenem Indikationer med piperacillin/tazobaktam respektive imipenem avseende Doribax är godkänt för följande indikationer hos vuxna: effekt av behandling av vuxna patienter med nosokomial • Nosokomial pneumoni (inklusive ventilatorassocierad pneumoni. Den första studien (DORI-09) inkluderade icke- pneumoni). ventilerade och ventilerade patienter med tidigt uppkommen • Komplicerade intraabdominella infektioner. nosokomial pneumoni, det vill säga med högst fem dagars • Komplicerade urinvägsinfektioner. mekanisk ventilering (tidig VAP), medan den andra studien 48 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 49. monoGr afIer (DORI-10) endast inkluderade patienter som varit intube- kering per patogen var generellt sett likvärdig mellan be- rade i minst 24 timmar, även sådana med sent debuterande handlingsgrupperna. Dock var behandlingen något mer ventilatorassocierad pneumoni, det vill säga med minst fem framgångsrik i doripenemgrupperna jämfört med kompa- dagars mekanisk ventilering (sen VAP). ratorgrupperna vid gramnegativa infektioner. Poolade data Inklusionskriterierna baserades på vedertagna predefi- för Pseudomonas aeruginosa visade en klinisk utläkning av nierade kliniska och röntgenologiska kriterier. Patienter 82 % vs. 55 % (95 % CI 2,4; 51) och mikrobiologisk eradi- med APACHE II score < 8 och > 25 (DORI-09) eller < 8 och kering hos 74 % vs. 55 % (95 % CI –6,5; 44) av patienterna > 29 (DORI-10) exkluderades liksom patienter som erhållit i doripenemgruppen respektive komparatorgruppen. Emel- antibiotikabehandling i mer än 24 timmar inom 72 (DORI- lertid verkade effekten på grampositiva patogener något 09) eller 48 (DORI-10) timmar innan behandling med sämre hos doripenembehandlade patienter främst beroende studieläkemedel inleddes. Dessutom exkluderades immu- på en lägre klinisk utläkning hos patienter med MSSA nosupprimerade patienter samt de med svårt nedsatt njur- (65 % vs. 75 %) och S. pneumoniae (62 % vs. 92 %) i den funktion, malignitet i lungorna, Adult Respiratory Distress sammanslagna doripenem- respektive komparatorgruppen. Syndrome (ARDS), cystisk fibros, känd eller misstänkt Skillnaden var dock mindre med avseende på mikrobiolo- Pneumocystis carinii (jiroveci) pneumoni, Legionella eller gisk eradikering. aktiv tuberkulos. I studien DORI-09 randomiserades patienterna till an- tingen 500 mg doripenem var åttonde timme givet som in- Komplicerade intraabdominella infektioner fusion under en timme eller piperacillin/tazobaktam 4,5 g Två studier med identisk design visade att doripenem var var sjätte timme givet under 30 minuter. Behandlingen likvärdigt med meropenem vid behandling av komplicerade kunde bytas till oralt levofloxacin efter minst tre dygns in- intraabdominella infektioner (DORI-07 och DORI -08). travenös behandling. I DORI-10 fick patienterna antingen Studierna var dubbelblinda och inkluderade vuxna patienter 500 mg doripenem var åttonde timme givet som infusion som randomiserades till antingen doripenem 0,5 g var åt- under fyra timmar, alternativt imipenem 500 mg var sjätte tonde timme eller meropenem 1 g var åttonde timme i upp timme givet över 30 minuter alternativt 1 000 mg var åt- till 14 dagar. Doserna justerades hos patienter med nedsatt tonde timme givet över 60 minuter. Byte till oral terapi var njurfunktion. Patienterna kunde byta till oral behandling inte tillåtet i denna studie. Totala behandlingstiden var 7–14 med amoxicillin/klavulansyra (875/125 mg var tolfte dagar i båda studierna. Tillägg med amikacin och/eller timme) efter minst nio doser intravenös behandling. vankomycin var tillåten vid misstänkt pseudomonas- respek- Inklusionskriterier var behov av kirurgisk intervention tive MRSA-infektion. (t.ex. laparatomi, laparaskopisk kirurgi, och perkutan drä- Den primära effektvariabeln var klinisk utläkning 6–20 nering av abscess) inom 24 timmar efter studiestart. Exklu- dagar efter sista antibiotikadosen, dels i den kliniskt utvär- sionskriterier omfattade enkel kolecystit, gangränös eller deringsbara patientpopulationen, det vill säga patienter som suppurativ kolecystit utan ruptur eller extension utanför i huvudsak uppfyllde specifikationerna i protokollet, och gallblåsväggen, okomplicerad appendicit, akut suppurativ dels hos patienter med diagnostiserad pneumoni som erhål- kolangit, infekterad nekrotiserande pankreatit eller abscess i lit minst en dos studieläkemedel. Ungefär 25 % av patien- pankreas. Dessutom exkluderades patienter med APACHE terna i DORI-09 respektive 50 % i DORI-10 hade APACHE II score > 30, kraftigt nedsatt njurfunktion (CrCL < 10 mL/ score > 15 vid studiestart. Behandlingsresultatet i DORI-09 min), leversjukdom samt immunsupprimerade patienter. utvärderades av en extern oberoende kommitté medan i Primär effektvariabel var klinisk utläkning 21–60 dagar DORI-10 av behandlande läkare. efter sista dos av studieläkemedlet hos patientpopulationen Resultatet visade att effekten av doripenem var likvärdig som hade minst en relevant patogen identifierad vid studie- med den för komparatorpreparaten i båda studierna. Resul- start och klinisk utläkning vid någon tidpunkt inom 60 taten för sekundära utfallsmått var också jämförbara mellan dagar efter sista dosen hos populationen som fått minst en behandlingsgrupperna. dos studieläkemedel och med minst en patogen vid studie- Klinisk utläkning per patient och mikrobiologisk eradi- start, oavsett känslighet. Cirka 10 % av patienterna hade Tabell I. Klinisk utläkning utvärderad 6–20 dagar efter sista antibiotikadosen. Doripenem Komparator Diff n n (%) n n (%) (%) 95 % CI DORI-09 per protokoll population 134 109 (81,3) 119 95 (79,8) 1,5 (–9,1; 12,1) erhållit minst en dos studieläkemedel 213 148 (69,5) 209 134 (64,1) 5,4 (–4,1; 14,8) DORI-10 per protokoll population 126 86 (68,3) 122 79 (64,8) 3.5 (–9,1; 16,1) erhållit minst en dos studieläkemedel 244 144 (59,0) 249 144 (57,8) 1,2 (–7,9; 10,3) I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 49
  • 50. monoGr afIer APACHE II score över 10. Infektionen utgick från appendix riemi vilka kunde behandlas i upp till 14 dagar. Det fanns i drygt 60 % varav cirka 50 % hade generell peritonit. Åtta möjlighet att byta till oralt levofloxacin i båda behandlings- procent hade bakteriemi vid studiestart. Totalt övergick 75 % grupperna efter minst nio doser intravenös behandling. av patienterna till oral terapi. Mediantiden för intravenös Cirka 50 % av patienterna hade pyelonefrit. Den vanligaste behandling före bytet i båda grupperna var fem dagar i båda urinvägspatogenen som isolerades vid behandlingsstart var studierna. Resultat för sekundära utfallsmått var konsistent Escherichia coli, av vilka samtliga var känsliga för doripenem med det för de primära. medan 11 % var levofloxacinresistenta. Den kombinerade primära effektvariabeln i båda studierna var mikrobiologisk utläkning fem till elva dagar efter sista dosen, dels hos per- Komplicerade urinvägsinfektioner protokollpopulationen och dels hos mikrobiologiskt utvär- Individuella och poolade resultat från en dubbelblind jämfö- deringsbara patienter som erhållit minst en dos aktiv be- rande studie (DORI-05) och en öppen icke-jämförande handling. studie (DORI-06), vilka inkluderade totalt 1 171 vuxna pa- Även för den sekundära effektvariabeln klinisk utläkning tienter med komplicerad UVI, visade att effekten av doripe- utvärderat fem till elva dagar efter sista dos visades doripenem nem (500 mg var åttonde timme) var likvärdig med effekten vara minst lika bra som levofloxacin. av levofloxacin (250 mg var 24:e timme). Totala behand- Utläkning per patogen var också likvärdig mellan be- lingstiden var tio dagar förutom hos patienter med bakte- handlingsgrupperna. Tabell II. Klinisk utläkning 21–60 dagar efter sista dos av studieläkemedlet. Doripenem Meropenem n n % n n % diff. (%) 95 % CI DORI-07 Studiepopulation minst en känslig patogen 163 140 85,9 156 133 85,3 0,6 (–7,7; 9,0) vid studiestart minst en patogen 195 152 77,9 190 150 78,9 –1,0 (–9,7; 7,7) vid studiestart (utvärderat inom 60 dagar efter sista dos) DORI-08 Studiepopulation minst en känslig patogen 162 135 83,3 153 127 83,0 0,3 (–8,6; 9,2) vid studiestart minst en patogen 200 149 74,5 185 140 75,7 –1,2 (–10,3; 8,0) vid studiestart (utvärderat inom 60 dagar efter sista dos) Tabell III. Mikrobiologisk utläkning per patient (DORI-05 och DORI-06) mätt 5–11 dagar efter sista dosen studie- läkemedel. Alla data på levofloxacin kommer från DORI-05. Analysis Set Doripenem Levofloxacin Diff. (95 % CI) DORI-05 per protokollpopulation 230/280 (82,1 %) 221/265 (83,4 %) –1,3% (–8,0 %; 5,5 %) erhållit minst en dos studieläkemedel 259/327 (79,2 %) 251/321 (78,2 %) 1,0 % (–5,6 %; 7,6 %) DORI-06 per protokollpopulation 209/250 (83,6 %) 221/265 (83,4 %) 0,2 % (–6,6 %; 7,0 %) erhållit minst en dos studieläkemedel 278/337 (82,5 %) 251/321 (78,2 %) 4,3 % (–2,1 %; 10,7 %) Poolade data (DORI-05 och DORI-06) per protokollpopulation 439/530 (82,8 %) 221/265 (83,4 %) –0,6 % (–6,4; 5,2) erhållit minst en dos studieläkemedel 537/664 (80,9 %) 251/321 (78,2 %) 2,7 % (–3,0; 8,3) 50 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 51. monoGr afIer Farmakodynamik och farmakokinetik faecium och Stenotrophomonas maltophilia. Doripenem har Doripenem är ett parenteralt betalaktamantibiotikum till- god aktivitet mot cefalosporinresistenta Enterobacteriaceae hörande karbapenemgruppen. Substansen hämmar bakte- (ESBL, AmpC). Antibakteriellt spektrum liknar mycket det riers cellväggssyntes genom bindning till penicillinbindande för meropenem. proteiner (PBP). Doripenem har baktericid effekt och är höggradigt stabilt mot hydrolys av majoriteten bakteriella betalaktamaser. Den antibakteriella effekten är bäst korrele- Säkerhetsvärdering rad till tiden som antibiotikakoncentrationen överstiger MIC. Totalt drygt 2 000 försökspersoner eller patienter har expo- Hos allvarligt sjuka patienter eller hos de med nedsatt im- nerats för doripenem i västerländska fas I-, II- och III-studier. munologiskt svar kan en fyra timmars infusionstid vara mer Hos 3 142 vuxna patienter (av vilka 1 817 fick Doribax), lämplig speciellt mot patogener med lägre känslighet. som var föremål för säkerhetsutvärdering i kliniska pröv- Doripenem har god aktivitet mot flertalet grampositiva ningar i fas II och III, förekom biverkningar som bedömdes och gramnegativa bakterier (inklusive anaeroba bakterier) orsakade av doripenem 500 mg, givet var åttonde timme, med undantag för meticillinresistenta S. aureus, Entercoccus hos 32 %. De flesta av dessa patienter erhöll doripenem i fem Tabell IV. DORI-05 – klinisk utläkning per patient, totalt och per diagnos. Doripenem Levofloxacin Diff. N = 286 N = 266 (95 % CI) Totalt 272 (95,1 %) 240 (90,2 %) 4,9 % (0,2 %; 9,6 %) Per diagnos symtomatisk komplicerad nedre uvI 134/141 (95,0 %) 105/124 (84,7 %) 10,4 % pyelonefrit 138/145 (95,2 %) 135/142 (95,1 %) 0,1 % bakteriemi vid studiestart 23/23 (100 %) 24/24 (100 %) 0 Tabell V. Sammanfattning av biverkningara observerade i samband med behandling med studieläkemedlet (Poolade fas II/III-studier; JNJ38174942-DORI-03, -05, -06, -07, -08, -09, -10). Doripenem Levofloxacin Meropenem Piperacillin/ Imipenem 250 mg 1 g bolusinj Tazobaktam 500 mg/1 g 30 1h inf q24h q8h 4,5 g 30 min inf min/1h inf q6h/ q6h q8h 500 mg 500 mg 500 mg 1h inf q8h 4h inf q8h 1h + 4h inf (n = 1 555) (n = 262) (n = 1 817) (n = 372) (n = 469) (n = 221) (n = 263) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) totalt 1 131 (72,7) 249 (95,0) 1 380 (75,9) 222 (59,7) 326 (69,5) 172 (77,8) 238 (90,5) behandlings- 402 (25,9) 45 (17,2) 447 (24,6) 93 (25,0) 110 (23,5) 39 (17,6) 46 (17,5) relaterade biverkningar b allvarliga 207 (13,3) 70 (26,7) 277 (15,2) 15 (4,0) 77 (16,4) 58 (26,2) 72 (27,4) biverkningar allvarliga 2 (0,1) 5 (1,9) 7 (0,4) 0 0 0 4 (1,5) behandlings- relaterade biverkningar b dödsfall 60 (3,9) 35 (13,4) 95 (5,2) 0 18 (3,8) 39 (17,6) 32 (12,2) avbruten 45 (2,9) 17 (6,5) 62 (3,4) 14 (3,8) 13 (2,8) 14 (6,3) 15 (5,7) behandling p.g.a. biverkningar avbruten 13 (0,8) 8 (3,1) 21 (1,2) 9 (2,4) 6 (1,3) 3 (1,4) 7 (2,7) behandling p.g.a. behandlings- relaterade biverkningar b a Biverkningar som observerades i samband med behandling eller inom 30 dagar efter sista dos av studieläkemedlet. b Inkluderar biverkningar där samband med studieläkemedlet bedömts som troligt eller möjligt eller där orsaksbedömning saknas. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 51
  • 52. monoGr afIer till nio dagar. I de kliniska studierna har doripenem jämförts Antal patienter som avbröt behandlingen i förtid och orsa- med andra karbapenemer (meropenem och imipenem), annat kerna till behandlingsavbrott var likvärdiga i doripenem- och betalaktamantibiotikum (piperacillin/tazobaktam) och med respektive jämförelsegrupp. Frekvensen behandlingsavbrott levofloxacin. på grund av biverkningar var 2 % i doripenem- och merope- Liksom andra karbapenemer tolererades doripenem väl, nemgrupperna, och 3 % i behandlingsgrupperna som fick le- biverkningsmönstret speglade främst typ av indikation och vofloxacin, piperacillin/tazobaktam eller imipenem. Biverk- patientens medicinska status. ningar som bedömdes som relaterade till doripenembehandling Frekvensen och typen av biverkningar hos doripenembe- och som ledde till avbrytande av behandling var illamående handlade patienter var generellt sett likartade jämfört med (0,1 %), diarré (0,1 %), klåda (0,1 %), svampinfektion i vulva respektive komparatorgrupp. De sammantaget vanligaste bi- (0,1 %), förhöjda leverenzymer (0,2 %) och hudutslag (0,2 %). verkningarna var huvudvärk (10 %), diarré (9 %) och illamå- Det var inga signifikanta skillnader i biverkningsmönstret ende (8 %). beroende på kön, ålder eller etnisk tillhörighet. Tabell VI. Biverkningara rapporterade från jämförande kliniska fas III-studier. NP NP NP cIAI cIAI cUTI cUTI Dori Pip/ Imip Dori Mero Dori Levo 500 mg Tazo 500 mg/1 g 500 mg 1h 1g bolus- 500 mg 1h 250 mg 1h 1h och 4h 4,5 g 30 min 30 min/1h infusion injektion infusion q8h infusion q24h infusion q8h infusion q6h infusion q8h q8h (N = 376) (N = 372) (N = 485) (N = 221) q6h/q8h (N = 477) (N = 469) n (%) n (%) n (%) n (%) (N = 263) n (%) n (%) n (%) C. difficile-kolit 5 (1,0) 2 (0,9) 6 (2,3) 2 (0,4) 0 1 (0,3) 0 diarré 58 (12,0) 24 (10,9) 45 (17,1) 51 (10,7) 52 (11,1) 22 (5,9) 38 (10,2) Huvudvärk 14 (2,9) 5 (2,3) 8 (3,0) 21 (4,4) 24 (5,1) 59 (15,7) 54 (14,5) förhöjda leverenzymer 9 (3,2) 2 (1,6) 5 (3,2) 2 (0,5) 3 (0,8) 2 (0,6) 1 (0,3) Överkänslighet 0 1 (0,5) 0 3 (0,6) 2 (0,4) 7 (1,9) 3 (0,8) Illamående 33 (6,8) 7 (3,2) 28 (10,6) 57 (11,9) 44 (9,4) 16 (4,3) 22 (5,9) oral candidos 13 (2,7) 1 (0,5) 6 (2,3) 5 (1,0) 8 (1,7) 4 (1,1) 0 flebit 10 (2,1) 5 (2,3) 2 (0,8) 36 (7,5) 26 (5,5) 15 (4,0) 15 (4,0) klåda 7 (1,4) 1 (0,5) 5 (1,9) 13 (2,7) 9 (1,9) 3 (0,8) 4 (1,1) Hudutslag 31 (6,4) 7 (3,2) 16 (6,1) 21 (4,4) 11 (2,3) 2 (0,5) 3 (0,8) svampinfektion i vulva 0 0 1 (0,4) 5 (1,0) 2 (0,4) 6 (1,6) 4 (1,1) a Biverkningar som observerades i samband med behandling eller inom 30 dagar efter sista dos av studieläkemedlet. 4. Lucasti C, et al. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus mero- penem in adults with complicated intraabdominal infection: a phase III, Referenser prospective, multicenter, randomized, double-blind, non-inferiority 1. EPAR (http://www.ema.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm) study. Clin Ther 2008;30(5):868–83. 5. Malafaia O, et al. Doripenem versus Meropenem for the treatment of Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studierap- complicated intra-abdominal infections. Poster L-1564b. ICAAC, porter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade refe- 2006. renser har inte granskats av Läkemedelsverket. 6. RéaNeto A, et al. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/ tazobaktam in nosocomial pneumonia: a randomized, open label, mul- 2. Naber KG, et al. Intravenous doripenem 500 mg versus Levofloxacin ticenter study. Curr Med Res Opin 2008;24(7):2113–26. 250 mg with an option to switch to oral therapy for the treatment of 7. Chastre J, et al. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem complicated lower urinary tract infection and pyelonephritis. Antimi- vs. imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, ran- crob. Agents Chemother 2009;53(9):3782–92. domized study. Crit Care Med 2008;36(4):1089–96. 3. Naber KG, et al. Efficacy of doripenem versus levofloxacin for the treat- ment of complicated urinary Tract Infections. Poster L1-340 ICAAC, 2009. 52 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 53. monoGr afIer Ellaone (ulipristalacetat) ATC-kod: G03AD02 Tablett 30 mg HR A Pharma Sammanfattning Ellaone, ulipristalacetat, är ett nytt akutpreventivmedel som skall tas som engångsdos inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Med akutpreventivmedel menas en preventivmetod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptormodulerare vars verkningsmekanism beror på när i men- struationscykeln behandlingen ges. Således förhindrades ägglossningen när 50–100 mg ulipristalacetat gavs i follikelfas medan endometriets mognad fördröjdes om samma dos gavs efter ägglossningen. Effektiviteten som akutpreventivmedel utvärderades i tre kliniska prövningar. Två av dessa var randomiserade dubbel- blinda studier. I den ena jämfördes ulipristalacetat med levonorgestrel och avsåg användning upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Studien visade att ulipristalacetat var minst lika effektivt som levonorgestrel att förhindra graviditet. I den andra studien jämfördes olika doser av ulipristalacetat upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag och studien visade att den högre dosen (50 mg) ulipristalacetat var signifikant mer effektiv än den lägre dosen (10 mg). Den tredje prövningen var en öppen studie med den slutligen fastställda dosen och avsåg användning från 48 till 120 timmar efter oskyddat samlag. Syftet med studien var att visa att det observerade graviditetstalet efter behandling var signi- fikant lägre än det förväntade (utan preventivmetod). Beräkningarna av förväntat antal graviditeter baserades på graviditets- risk i olika delar av menstruationscykeln och förutsatte att endast kvinnor med exakta uppgifter om menstruationsdata och tidpunkt för det oskyddade samlaget ingick i studien. I studien kunde resultaten från 1 241 behandlade kvinnor upp till 35 års ålder analyseras. Totalt inträffade 26 graviditeter mot 69 förväntade, en statistiskt signifikant skillnad (95 % konfidensin- tervall 1,41–3,10), vilket innebär att andelen förhindrade graviditeter var 62 % (95 % KI 42–76). Biverkningar, bland annat i form av huvudvärk, illamående och buksmärta, rapporterades av fler än 60 %, i de allra flesta fallen av mild till måttlig och övergående karaktär. De flesta fick sin första menstruation efter behandling på förväntad tid medan vissa kvinnor rapporterade en försenad mensblödning och ett fåtal rapporterade en för tidig blödning efter behandling. Godkännandedatum: 09-05-15 (central procedur). Läkemedelsverkets värdering Ellaone är ett nytt akutpreventivmedel som kan tas upp till 120 timmar efter ett oskyddat samlag. Den preventiva effekten upp till 72 timmar efter oskyddat samlag är jämförbar med gestagenbaserade akutpreventivmedel. Eftersom Ellaone kan tas upp till 120 timmar efter oskyddat samlag är det ett värdefullt tillskott. Verksam beståndsdel Indikationer Ulipristal Akutpreventivmedel för användning inom 120 timmar (fem Ulipristalacetat är en selektiv progesteronreceptormodulerare dygn) efter oskyddat samlag eller efter misslyckad preventiv- som binder till progesteron- och glukokortikoidreceptorn, medelsanvändning. men har obetydlig affinitet till androgenreceptorn och ingen affinitet till östrogen- och mineralkortikoidreceptorn. Dosering Kemiskt namn Behandlingen består av en tablett som ska tas oralt så snart 17-Acetyloxi-11β-[4-(dimetylamino)fenyl]-19-norpregna- som möjligt och inte senare än 120 timmar (fem dygn) efter 4,9-dien-3,20-dion oskyddat samlag eller efter misslyckad preventivmedelsan- vändning. Klinik Bakgrund Med akutpreventivmedel menas en metod som används efter ett oskyddat samlag för att förhindra uppkomsten av en graviditet. Sannolikheten att bli gravid efter ett enstaka oskyddat samlag beror på när i menscykeln det sker och är störst dagarna strax före ägglossningen. Oönskad graviditet kan inträffa efter ett oskyddat samlag eller efter misslyckande Ulipristalacetat med en etablerad preventivmetod, till exempel sprucken I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 53
  • 54. monoGr afIer kondom eller glömda p-piller. Kvinnor som utsatts för våld- Som utfallsmått i studierna beräknades graviditetstalet som täkt har också behov av en akut preventivmetod. Bland de procent gravida av alla behandlade. Dessutom beräknades metoder som används idag finns gestagenet levonorgestrel i effektiviteten såsom andel förhindrade graviditeter (”preven- engångsdos (1,5 mg) upp till 72 timmar efter oskyddat ted fraction”) genom att antalet observerade graviditeter divi- samlag samt insättning av en kopparspiral inom cirka fem derades med antalet förväntade graviditeter, baserat på tidi- dygn. Levonorgestrel kan tas av de allra flesta som behöver gare noggranna beräkningar av graviditetsrisk på olika dagar akutpreventivmedel medan kopparspiral inte är en lämplig i menstruationscykeln (2,3,4,5). Dessa beräkningar förut- metod för vissa kvinnor. satte att endast kvinnor med exakta uppgifter om menstrua- tionsdata och tidpunkt för det oskyddade samlaget ingick i studierna. Klinisk effekt Två av de kliniska prövningarna var randomiserade dub- Ulipristalacetat har olika effekter beroende på när i men- belblinda studier. I den ena jämfördes 50 mg omikroniserat struationscykeln behandlingen ges. Således förhindrades ulipristalacetat med 1,5 mg levonorgestrel och avsåg använd- follikeltillväxt och ägglossning när 50–100 mg omikronise- ning upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Studien rat ulipristalacetat gavs som engångsdos mitt i follikelfasen visade att ulipristalacetat var minst lika effektivt som levonor- medan endometriets mognad fördröjdes när samma dos gavs gestrel (Tabell I). När effekten analyserades efter intervall från efter ägglossningen i tidig lutealfas. När ulipristalacetat gavs oskyddat samlag till behandling fanns en tendens att ulipris- som engångsdos mitt i lutealfasen inträffade en för tidig talacetat var mer effektivt efter längre tidsintervall, men denna blödning hos vissa, speciellt efter den högsta dosen på 200 skillnad var inte statistiskt signifikant (Tabell II). mg omikroniserat ulipristalacetat, mindre ofta efter lägre I den andra kliniska studien jämfördes 50 mg omikroni- doser. När ulipristalacetat gavs kontinuerligt under tre må- serat ulipristalacetat med 10 mg mikroniserat ulipristalacetat nader uppnåddes anovulation hos cirka 80 % av de kvinnor givet upp till 72 timmar efter ett oskyddat samlag. Initialt som fått en daglig dos på 5–10 mg. ingick även en grupp som fick 10 mg omikroniserat ulipris- Ellaones effektivitet som akutpreventivmedel utvärdera- talacetat men den delen av studien avbröts i förtid på grund des i tre kliniska prövningar. Till en början testades omikro- av oacceptabelt högt antal graviditeter. Bland 203 behand- niserat ulipristalacetat medan mikroniserat ulipristalacetat lade kvinnor inträffade elva graviditeter, det vill säga 5,4 % gavs i den pivotala kliniska fas III-studien, och, baserat på (95 % konfidensintervall 2,7–9,5). Resultaten visade att 50 jämförande farmakokinetiska data, bedömdes 50 mg omi- mg omikroniserat ulipristalacetat var mera effektivt än 10 kroniserat ulipristalacetat motsvara 30 mg mikroniserat uli- mg mikroniserat ulipristalacetat (Tabell III). pristalacetat, vilket blev den slutliga beredningen/dosen. Tabell I. Graviditetstal och 95 % konfidensintervall efter 50 mg omikroniserat ulipristalacetat eller 1,5 mg levonor- gestrel givet inom 72 timmar efter oskyddat samlag. I utvärderingen exkluderades kvinnor som var gravida före behandling samt de som tagit mer än en akutpreventivmetod (studie HRA2914-507). Ulipristal Levonorgestrel Skillnad Exponerade (n) 773 773 Graviditeter (n) 7 13 Graviditetstal (%) 0,91 1,68 –0,78 95 % konfidensintervall 0,365; 1,857 0,898; 2,859 –2,407; 0,773 Tabell II. Andel förhindrade graviditeter efter intervall från oskyddat samlag till behandling med 50 mg omikronise- rat ulipristalacetat (uli) eller 1,5 mg levonorgestrel (levo) (studie HRA2914-507). Totalt 0–24 timmar > 24–48 timmar > 48–72 timmar Uli Levo Uli Levo Uli Levo Uli Levo Exponerade n 773 773 273 263 268 298 234 213 Observerat antal graviditeter (n) 7 13 0 4 6 3 1 6 Förväntat antal graviditeter (n) 47 42 19 14 14 16 14 12 Andel förhindrade graviditeter (%) 85 69 100 71 57 81 93 50 95 % konfidensintervall 68–93 46–82 – 28–89 6–81 42–94 52–99 0–77 54 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 55. monoGr afIer Den tredje, pivotala prövningen var en öppen studie med 30 Studien, som genomfördes på kvinnor med säkra uppgifter mg mikroniserat ulipristalacetat och avsåg användning från både om menstruationsdata och tidpunkt för sexuell aktivi- 48 timmar upp till 120 timmar efter oskyddat samlag. Ef- tet, visade att 30 mg ulipristalacetat givet som engångsdos tersom det bedömdes oetiskt att ha en placebogrupp eller en inom 120 timmar efter ett enstaka oskyddat samlag ger ett grupp som skulle randomiseras till ett läkemedel med för- skydd som var signifikant bättre än om ingen preventivme- väntat svag eller ingen effekt om det gavs senare än 72 tim- tod hade använts och som innebär att cirka 62 % av gravidi- mar efter oskyddat samlag, beräknades antal förväntade gra- teter som annars skulle ha uppkommit förhindras. Denna viditeter om ingen preventivmetod hade använts, baserat på preventiva effekt bedöms som kliniskt betydelsefull. uppgivna data. Syftet med studien var att visa att det observe- Efter att Ellaone godkänts, har ytterligare en studie ge- rade graviditetstalet efter behandling var signifikant lägre än nomförts i vilken kvinnor randomiserades till antingen 30 det förväntade (utan preventivmetod). Primärt effektmått mg ulipristalacetat eller till 1,5 mg levonorgestrel inom 120 var andel observerade graviditeter och som sekundärt ef- timmar efter oskyddat samlag (Glasier AF, 2010). Studie- fektmått beräknades andel förhindrade graviditeter. data har inte granskats av Läkemedelsverket men av publika- Av de 1 623 kvinnor som enrollerades i studien, fick tionen framgår att graviditet uppstod bland 15 av 941 1 533 behandling och utgjorde ITT-populationen. Av dessa (1,6 %) kvinnor som fått ulipristalacetat och hos 25 av 958 kunde utfallet hos 1 241 kvinnor under 35 års ålder utvär- (2,6 %) som fått levonorgestrel. Odds ratio (95 % konfidens- deras och dessa utgjorde den modifierade ITT-population intervall) blev 0,57 (0,29–1,09) och bekräftar tidigare re- (mITT) för primär effektanalys (Tabell IV). sultat vad gäller Ellaone. Tabell III. Graviditetstal och andel förhindrade graviditeter med 50 mg omikroniserat eller 10 mg mikroniserat ulipristalacetat inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag (studie HRA2914-508). Ulipristal 10 mg Ulipristal 50 mg Skillnad Exponerade (n) 365 384 Observerat antal graviditeter (n) 10 5 Graviditetstal (%) 2,74 1,30 1,44 95 % konfidensintervall 0,320; 4,985 0,423; 3,016 –0,660; 3,820 Förväntat antal graviditeter (n) 21 21 Andel förhindrade graviditeter (%) 52,38 76,19 95 % konfidensintervall 29,78 – 74,29 52,83 – 91,78 Tabell IV. Kvinnor som ingick i studie HRA2914-509. Ulipristal ITT 1 533 Exkluderade från ITT: 190 Graviditetsstatus efter behandling okänt (Lfu) 106 fått behandling i studien en gång tidigare 84 Fullföljda ITT 1 343 Exkluderade från fullföljda ITT: ålder > 35 99 Modifierad ITT (mITT2) 1 244 Exkluderade från mITT2 Graviditet kan omöjligen bero på utebliven effekt 3 Modifierad ITT (mITT) 1 241 Tabell V. Observerat och förväntat graviditetstal (mITT; studie HRA2914-509). Exponerade (n) 1 241 Graviditeter (n) 26 Förväntat graviditetstal % 5,53 Observerat graviditetstal % (95 % CI) 2,10 (1,41–3,10) I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 55
  • 56. monoGr afIer Klinisk säkerhet Uppföljning av säkerheten I fas III-studien rapporterade 61,4 % av kvinnorna minst en (riskhanteringsplan) biverkan, varav huvudvärk (17,5 %), illamående (12,2 %) och Ovarialcystor observerades i ett litet antal fall och hos tre buksmärta (11,7 %) utgjorde de vanligaste. Kräkning rap- kvinnor försvann inte cystan spontant. Det går inte att vare porterades av 2 %. I de allra flesta fallen (89,1 %) rörde det sig sig fastställa eller utesluta ett samband mellan behandling om ett symtom av mild till måttlig intensitet. med ulipristalacetat och ovarialcysta, varför övervakning av I de två fas II-studierna var förekomst och typ av biverkan förekomst av ovarialcysta ingår i den riskhanteringsplan som likartad i de olika behandlingsgrupperna. Minst en biverkan företaget ålagts. rapporterades av 73 % av kvinnorna i gruppen som fick 10 mg Även uppföljning av graviditeter ingår i riskhanteringspla- omikroniserat ulipristalacetat, av 79 % i gruppen som fick 10 nen. Som ett led i detta har företaget ålagts att inrätta ett mg mikroniserat ulipristalacetat, av 77 % i gruppen som fick register till vilket graviditetsexponering med ulipristalacetat 50 mg omikroniserat ulipristalacetat och av 76 % av kvinnor enkelt skall kunna anmälas. I riskhanteringsplanen ingår som fått levonorgestrel. dessutom bland annat en farmakokinetisk studie av ulipris- I fas III-studien rapporterade majoriteten av kvinnorna talacetat hos kvinnor som ammar, inkluderande analys av att första menstruationen efter behandlingen kom på förvän- ulipristalacetat i bröstmjölk, samt övervakning av förskriv- tad tid. En mindre andel (7 %) kvinnor rapporterade dock en ning av Ellaone utanför indikationsområdet (off-label). förkortad cykel med mens en till två veckor tidigare än för- väntat. En förlängning av cykeln med mer än sju dagar rap- porterades av 19,2 % och 5,1 % rapporterade en förlängning Farmakodynamik och farmakokinetik med mer än 20 dagar. Spotting efter behandlingen rapporte- Ulipristalacetat är en substans med mycket begränsad löslig- rades av 8,7 % av kvinnorna. het i vatten och en mikroniserad produkt har därför utveck- Data avseende effekter på graviditet är begränsade. Av de lats. Efter oral tillförsel av dosen 30 mg uppnås maximal 29 kvinnor i fas III-studien som blev gravida, valde 16 att koncentration i plasma efter cirka en timme (0,5–2,0 tim- avbryta graviditeten, uppgift saknas om en graviditet, sex rap- mar). Om ulipristalacetat tas tillsammans med en frukost porterade spontan abort och sex valde att fortsätta sin gravidi- med högt fettinnehåll sker en långsammare absorption (cirka tet, men uppgifter om utfall av dessa graviditeter saknas ännu. 45 % lägre Cmax samt fördröjt Tmax från en median på 0,75 Bland kvinnor i tidigare studier av olika doser ulipristalacetat timmar till tre timmar) och 25 % högre medelvärde för som blivit eller varit gravida – och således eventuellt exponerats AUC0-∞ jämfört med vid administrering i fastande tillstånd. under tidig graviditet – finns uppgift om tre fullföljda gravidi- Motsvarande resultat erhölls för ulipristalacetats aktiva me- teter som resulterat i tre friska barn, 30 graviditeter som av- tabolit. brutits, tre graviditeter som resulterat i spontan abort och i sju Absorptionen av ulipristalacetat är pH-beroende och kan fall saknas uppgift om graviditetsutfall. minska i situationer med förhöjt pH-värde i magsäcken, oav- sett höjningens orsak. Samtidig administrering av läkemedel som höjer pH-värdet i magsäcken (t.ex. protonpumpshäm- Tabell VI. Graviditeter per 24-timmarsintervall från 48 till 120 timmar mellan oskyddat samlag och behandling med 30 mg ulipristalacetat (mITT; studie HRA2914-509). 48–72h 73–96h 97–120h Exponerade (n) 693 390 158 Graviditeter (n) 16 8 2 Graviditetstal (%) 2,30 2,04 1,26 Odds Ratio (95 % CI) (relativt föregående 24-timmarsintervall) – 0,89 (0,38–2,09) 0,61 (0,13–2,92) Tabell VII. Andel förhindrade graviditeter av 30 mg ulipristalacetat givet 48–120 timmar efter ett enstaka oskyddat samlag (mITT; studie HRA2914-509). Exponerade (n) 1 241 Observerat antal graviditeter (n) 26 Förväntat antal graviditeter (n) 69 Andel förhindrade graviditeter (%) 62,32 95 % konfidensintervall 41,89–75,56 56 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 57. monoGr afIer mare, antacida och H 2-receptorantagonister) kan minska Litteratur plasmakoncentrationen av ulipristalacetat och minska dess 1. EPAR (http://www.ema.europa.eu effekt. Samtidig användning rekommenderas därför inte. Resultat och värdering i denna monografi baseras på de fullständiga studie- Ulipristalacetat elimineras främst via metabolism till rapporter som legat till grund för godkännandet. Nedanstående publicerade mono-demetylerade, di-demetylerade och hydroxylerade referenser har inte granskats av Läkemedelsverket. metaboliter. Den mono-demetylerade metaboliten är far- 2. Trussell J, Rodriguez G, Ellertson C. New estimates of the effective- makologiskt aktiv. In vitro-data tyder på att denna metabo- ness of the Yuzpe regimen of emergency contraception. Contraception lisering huvudsakligen medieras av CYP3A4 och i liten ut- 1998;57:363–9. 3. Trussell J, Ellertson C, von Hertzen H et al. Estimating the effective- sträckning av CYP1A2 och CYP2D6. Den terminala ness of emergency contraceptive pills. Contraception 2003;67:259– halveringstiden för ulipristalacetat i plasma efter en dos på 265. 30 mg är cirka 32 timmar. Inga specifika läkemedelsinterak- 4. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of conception, survival tionsstudier in vivo har genomförts. Läkemedel som induce- of the pregnancy, and sex of the baby. N Engl J Med 1995;333:1517– rar respektive hämmar CYP3A4 kan förväntas medföra 21. minskade respektive ökade koncentrationer av ulipristalace- 5. Wilcox AJ, Dunson D, Baird DD. The timing of the «fertile window» in the menstrual cycle: day specific estimates from a prospective study. tat och hos en kvinna som behandlas med CYP3A4-induce- BMJ 2001;322:617. rare kan en minskad effekt av Ellaone förväntas. 6. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, et al. Progesterone receptor mo- Inga farmakokinetiska studier av ulipristalacetat har ut- dulator for emergency contraception: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2006;108:1089–97 förts hos kvinnor med nedsatt njur- eller leverfunktion. 7. Fine P, Mathé H, Ginde S, et al. Ulipristal acetate taken 48–120 hours after intercourse for emergency contraception. Obstet Gynecol 2010;115:257–63. 8. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus le- vonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferio- rity trial and meta-analysis. Lancet 2010;375:555–62. Du vet väl att samtliga läkemedelsmonografier finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 57
  • 58. t Lv Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper. Läkemedel med glukosamin utesluts ur dom och beslutar därför att Mezavant ska ingå i högkost- högkostnadsskyddet nadsskyddet. TLV går nu igenom de smärtstillande och inflammations- Beslutet gäller sedan den 25 februari 2010. dämpande läkemedel som ingår i högkostnadsskyddet för att se om de även fortsättningsvis ska subventioneras. Läkemedel som innehåller glukosamin ingår i denna ge- Victoza ingår i högkostnadsskyddet med nomgång. Besluten om dessa läkemedel har tidigarelagts ef- begränsning tersom det redan nu finns tillräckligt med underlag för det Victoza är ett läkemedel i form av injektionsvätska för be- samt eftersom subventionen uppgår till nästan 70 miljoner handling av typ 2-diabetes. Det finns andra läkemedel som kronor per år. ger bättre effekt och har ett lägre pris än Victoza. Det är Välgjorda studier har inte tillräckligt visat att glukosamin dock viktigt att det finns flera alternativ för patienter med ger en tydlig medicinsk effekt vid symtomlindring av lätt till typ 2-diabetes. Mot denna bakgrund bedömer TLV att Vic- måttlig artros, nyttan svarar inte mot kostnaden. Av denna toza ska ingå i högkostnadsskyddet enbart för patienter som anledning bedömer TLV att användning av läkemedel med först provat metformin, SU eller insulin, eller när dessa inte glukosamin inte är kostnadseffektiva och att de inte längre är lämpliga. Beslutet gäller sedan den 27 januari 2010. ska subventioneras. Följande läkemedel utesluts därmed ur TLV har granskat samtliga läkemedel vid diabetes i en högkostnadsskyddet från och med den 15 maj 2010: Artrox, genomgång som presenterades på TLVs webbplats den 2 Glucomed, Comfora, Donacom, Glucosine, Glukosamin december 2009, samt i Information från Läkemedelsverket Copyfarm, Glukosamin Ferrosan, Glukosamin Pharma nr 1, 2010. Besluten i denna genomgång trädde ikraft den Nord. 1 mars 2010. All information om genomgången finns på Besluten i TLVs genomgång av smärtstillande och inflam- www.tlv.se/diabetes. mationsdämpande läkemedel kommer preliminärt att fattas vid halvårsskiftet 2010. Ikraftträdandet blir cirka tre måna- der efter offentliggörandet. Information om det generiska utbytet I samband med apoteksmarknadens omreglering har reglerna för det generiska utbytet vidareutvecklats enligt riksdagsbe- Iressa ingår i högkostnadsskyddet slut. TLVs uppdrag är att utforma föreskrifter för detta. Nu Iressa (gefitinib) är godkänt för behandling av vuxna patien- måste apotek byta ut förskrivna läkemedel till läkemedel som ter med lokalt avancerad eller metastaterad icke småcellig har marknadens lägsta pris, kallade ”periodens varor”. För lungcancer med aktiverande mutationer av EGFR. Priset för närvarande är en ”period” en månad. Iressa är högre än för de läkemedel TLV jämfört med. Men för patienter med EFGR-mutation medför behandling med Iressa en höjd livskvalitet och ett fördröjt sjukdomsförlopp. Övergripande kriterier för att kunna utses till Mot bakgrund av detta beslutar TLV att Iressa ska ingå i periodens vara högkostnadsskyddet. Det finns ett antal kriterier ett läkemedel måste uppfylla för Beslutet gäller sedan den 27 februari 2010. att kunna utses till periodens vara: • Förutsättningen för utbyte är att det läkemedel som lä- karen förskriver ingår i högkostnadsskyddet. Om det Mezavant ingår i högkostnadsskyddet inte gör det måste receptet skrivas om. Mezavant (mesalazin) är godkänt för behandling av ulcerös • Läkemedlet ska vara utbytbart enligt Läkemedelsverkets kolit. Priset för Mezavant är samma som för jämförbara läke- utbytbarhetslista som är en förteckning över vilka läke- medel på marknaden. TLV anser att det är viktigt att det medel som är likvärdiga och därför utbytbara. finns flera behandlingsalternativ för denna allvarliga sjuk- För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 Solna Telefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: Cecilia.Hultin@tlv.se, www.tlv.se 58 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 59. t Lv • Det ska finnas minst en generisk konkurrent tillgänglig Beslut om uteslutning ur högkostnadsskyddet på marknaden. Läkemedlen Artrox, Glucomed, Comfora, Donacom, • Läkemedlet måste finnas tillgängligt för hela den Glucosine, Glukosamin Copyfarm, Glukosamin Ferro- svenska marknaden. san, Glukosamin Pharma Nord som behandlar smärta vid lätt till måttlig artros utesluts ur högkostnadsskyddet. Besluten gäller från och med den 15 maj 2010. Undantag i det generiska utbytet Det finns några undantag i det generiska utbytet: • Patienten kan motsätta sig utbyte och får då betala mel- Utträde ur förmånerna den 1 februari 2010 lanskillnaden mellan det billigaste likvärdiga läkemedlet Amlodipin ratiopharm, tablett, 5 mg, blister, 100 × 1 tabletter och det läkemedel som står på receptet. Mellanskillna- (endos). den ingår inte i högkostnadsskyddet. Amlodipin ratiopharm, tablett, 5 mg, blister, 100 tabletter. • Om patienten vill ha något annat utbytbart läkemedel Amlodipin ratiopharm, tablett, 10 mg, blister 100 × 1 inom utbytesgruppen än det som står på receptet eller tabletter (endos). det billigaste måste patienten betala hela kostnaden Amlodipin ratiopharm, tablett, 10 mg, blister, 100 tabletter. själv. Kostnaden räknas inte in i högkostnadsskyddet. Enalapril comp ratiopharm, tablett, 20 mg/12,5 mg, • Den förskrivande läkaren kan av medicinska skäl mot- blister, 98 tabletter. sätta sig utbyte till ett annat likvärdigt läkemedel. I Lamotrigin ratiopharm, tablett, 25 mg, blister, 42 st. dessa fall markerar förskrivaren det på receptet. Kostna- Lamotrigin ratiopharm, tablett, 50 mg, blister, 42 st. den för läkemedlet räknas in i högkostnadsskyddet. Trimetoprim Meda, tablett, 160 mg, burk, 14 tabletter. Omeprazol Abcur, enterotablett, 20 mg, blister, 7 tabletter. Klacid, tablett, 250 mg, tryckförpackning, 49 × 1 tablett Nya spelregler ger lägre läkemedelspriser (endos). Syftet med ändringarna i regelverket för utbyte av läkemedel Brufen, filmdragerad tablett, 600 mg, burk, 250 tabletter. är att det generikaföretag vars produkt utses till periodens Brufen, filmdragerad tablett, 400 mg, burk, 250 tabletter. vara ska få ensamrätt till hela den svenska marknaden under Flutide Diskus, inhalationspulver, avdelad dos, 100 mikro- denna period. Originalläkemedel, generiska läkemedel och gram/dos, inhalator, 3 × 60 doser. parallellimporterade/-distribuerade läkemedel konkurrerar Flutide Diskus, inhalationspulver, avdelad dos, 50 mikro- på lika villkor om lägsta pris i sin förpackningsstorleksgrupp. gram/dos, inhalator, 3 × 60 doser. Detta leder till att det är attraktivt att ha produkter som utses till periodens vara, vilket i sin tur leder till lägre läke- medelspriser. Utträde ur förmånerna den 1 mars 2010 Det generiska utbytet frigör flera miljarder kronor varje Seroxat, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, 28 tabletter år och är en viktig del för en mer kostnadseffektiv läkeme- Vincristine Hospira, injektionsvätska, lösning, 1 mg/ delsanvändning. Det bidrar också till att finansiera de över- mL, injektionsflaska, 5 × 2 mL. gripande mål som regeringen har ställt upp för omregle- ringen av apoteksmarknaden som är ökad tillgänglighet till läkemedel, bättre service, ett utvecklat tjänsteutbud samt Utträde ur förmånerna den 1 april 2010 låga läkemedelskostnader. Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 10 mg, blister, Mer information och en förteckning över periodens varor 28 och 98 tabletter. finns på www.tlv.se/utbyte Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 20 mg, blister 28 tabletter. Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 30 mg, blister, Snabbguide till TLVs beslut 98 tabletter. Beviljas generell subvention Citalopram Alternova, filmdragerad tablett, 40 mg, blister, Iressa mot lungcancer ingår i högkostnadsskyddet sedan 28 och 98 tabletter. den 27 februari 2010. Tramadol Alternova, depottablett, 100 mg, blister, 20 Mezavant för behandling av ulcerös kolit ingår i högkost- och 100 tabletter. nadsskyddet sedan den 25 februari 2010. Tramadol Alternova, depottablett, 150 mg, blister, 20 och 100 tabletter. Tramadol Alternova, depottablett, 200 mg, blister, 20 Får begränsad subvention tabletter. Victoza subventioneras för behandling av typ 2-diabetes Konakion, tuggtablett, 10 mg, glasburk, 100 tugg- där patienten först har provat metformin, SU eller insulin tabletter. samt för de patienter som inte kan ta dessa läkemedel. Pravastatin Omnia, filmdragerad tablett, 20 mg, 30 och Begränsningen gäller från och med den 27 januari 2010. 100 tabletter. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 Solna Telefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: Cecilia.Hultin@tlv.se, www.tlv.se I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 59
  • 60. t Lv Kabergolin IVAX, tablett, 1 mg, glasburk, 30 och 90 tabletter. Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 3 mg, blister, Kabergolin IVAX, tablett, 2 mg, glasburk, 90 tabletter. 20 tabletter. Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL, Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 4 mg, blister, injektionsflaska 10 × 5 mL. 20 tabletter. Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/ mL, Pantoprazole Teva, enterotablett, 20 mg, blister, injektionsflaska 10 × 10 mL. 28 tabletter. Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL, Pantoprazole Teva, enterotablett, 40 mg, blister, injektionsflaska 10 × 20 mL. 28 tabletter. Fluorouracil Teva, injektionsvätska, lösning, 50 mg/mL, Paroxetin Teva, filmdragerad tablett, 20 mg, blister, injektionsflaska 5 × 100 mL. 20 tabletter. Doxorubicin Teva, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, Amlodipine Teva, tablett, 5 mg, blister, 30 tabletter. injektionsflaska 10 × 5 mL. Methotrexate Teva, koncentrat till infusionsvätska, Doxorubicin Teva, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, lösning, 100 mg/mL, injektionsflaska, 10 × 10 mL. injektionsflaska 10 × 10 mL. Carboplatin Teva, koncentrat till infusionsvätska, lösning, Doxorubicin Teva, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, 10 mg/mL, injektionsflaska, 10 × 5 mL. injektionsflaska 10 × 25 mL. Carboplatin Teva, koncentrat till infusionsvätska, lösning, Doxorubicin Teva, injektionsvätska, lösning, 2 mg/mL, 10 mg/mL, injektionsflaska, 10 × 15 mL. injektionsflaska 5 × 100 mL. Risperidon Teva, filmdragerad tablett, 2 mg, blister, 20 tabletter. Prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård via e-post och RSS du kan prenumerera på nyheter om läkemedel och tandvård från tLv. Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att prenumerera på nyheter via rss. det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. De nya läkemedelsförmånerna – ett produktinriktat system med två subventionsmöjligheter. • Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet. • begränsad subvention innebär att ett läkemedel bara är subventionerat för ett visst användnings- område. För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Kontakt: Cecilia Hultin, Box 55, 171 11 Solna Telefon: +46 8 56 84 20 88, e-post: Cecilia.Hultin@tlv.se, www.tlv.se 60 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  • 61. Datum Uppgift om biverkning Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter Rapportörens namn Patient (efternamn, förnamn, personnummer) Titel Adress Telefon Man Kvinna Biverkningens diagnos Datum då biverkningen uppträdde Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata) Följder av biverkan: Biverkan har medfört: Okänt Ännu ej tillfrisknat Patienten avled Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Dödsorsak: Intensivvård Sjukskrivning Återställd med funktionsnedsättning Datum: Inget av ovanstående Upphörde reaktionen vid Återkom reaktionen Tidigare läkemedelsreaktioner: utsättning? vid återinsättning? Ja Okänt Ja Okänt Nej Ej utsatt Nej Ej återinsatt Behandlingens Misstänkt läkemedel/preparat Läkemedelsform/likn Indikation Dosering varaktighet (för vacciner även batchnr.) (om annan än grundsjukdom) Form Styrka Fr.o.m. T.o.m. Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat Bilagor: Journalanteckning Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se Lablista Epikris Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS. Läkemedelslista BIV 2003-10
  • 62. Vad skall rapporteras? * Nya läkemedel (se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket) Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten * För samtliga läkemedel skall rapporteras misstänkta biverkningar som leder till: . Dödsfall . Livshotande tillstånd . Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning . Sjukhusvård eller förlängning därav . Nya oväntade biverkningar eller interaktioner . Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras. - Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel. - Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika/hygienprodukter är det önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras. Rapportera redan vid misstanke om biverkning. Vem rapporterar? Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare samt sjuksköterskor. Vid frågor som gäller sjuksköterskornas rapportering av biverkningar, vänligen kontakta Regionalt Biverkningscentrum. Hur rapporterar man? enklast genom att: - blanketthuvudet på blanketten ifylles - biverkningens art (diagnos) ifylles - kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar + annan relevant information, ex laboratorielistor - alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon Vart skickas blanketten? Norra regionen Stockholmsregionen Syd Stockholmsregionen Norr Uppsala/Örebro regionen Län: AC, BD, Y och Z Län AB och I Län AB och I Län C, D, S, T, U, W och X Biverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Norrl Universitetssjukhus Karolinska sjukhuset-Huddinge Karolinska sjukhuset-Solna Akademiska sjukhuset 901 85 UMEÅ 141 86 HUDDINGE 171 76 STOCKHOLM 751 85 UPPSALA Tel 090-785 39 08 Tel 08-585 811 80 Tel 08-51773009 Tel 018-611 29 29 Fax 090-12 04 30 Fax 08-585 811 85 Fax 08-517 715 33 Fax 018-611 42 01 martin.backstrom@pharm.umu.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsenheten@karolinska.se biverkningsavdelningen@akademiska.se Västra regionen Östra regionen Södra regionen Län N (Norra),O, P, R Län E, F och H Län G,K,L,M,N (Södra) Biverkningsenheten Biverkningsenheten Biverkningsenheten Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Avd för klin farmakologi Sahlgrenska Universitetsjh Universitetssjukhuset Universitetssjukhuset 413 45 GÖTEBORG 581 85 LINKÖPING 221 85 LUND Tel 031-342 27 20 Tel 013-22 44 20 Tel 046-17 53 38 Fax 031-82 67 23 Fax 013-10 41 95 Fax 046-211 19 87 biverkningsenheten@pharm.gu.se Ingela.Jacobsson@lio.se biverkningsenheten.usil@skane.se Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter Ansikts make-up Nagelprodukter Bad- och duschprodukter Parfymprodukter Brun-utan-sol-produkter Puder Handdesinfektionsmedel Rakprodukter Hårborttagningsprodukter Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring) Hårvårdsprodukter Skyddskrämer (barriärkrämer) Hudkrämer och hudrengöringsmedel Solskyddsprodukter Massagekrämer Transpirationsmedel Munvårdsprodukter Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)
  • 63. Datum UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR Veterinärens namnteckning Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön) Veterinärens adress och telefonnummer Djurägarens namn, adress och telefonnummer Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde Misstänkt läkemedel Läkemedelsform Dosering Behandlingens varaktighet Indikation för behandlingen Form Styrka Fr o m Tom Övriga läkemedel som använts Inga andra läkemedel FÖLJDER AV REAKTIONEN: Tillfrisknat utan men Ännu ej tillfrisknat Återställd med funktionsnedsättning Livshotande reaktion Djuret avled Datum: Dödsorsak: Förlopp (eller kopia av journalanteckning) Blanketten insändes till: BIVERKNINGSFUNKTIONEN Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA ......st blanketter rekvireras till ovanstående adress. Fax: 018-54 85 66 Tel: 018-17 46 00 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 63
  • 64. B Tidigare utgivna nummer Nummer 1: 2010 Nummer 6: 2009 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendation: Läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes. Ingen rekommendation i detta nummer. Monografier: Monografier: Pradaxa (dabigatranetexilat) Improvac (GnRF) Vigamox (moxifloxacin) Ingelvac CircoFLEX Xarelto (rivaroxaban) Information från Läkemedelsverket 2010(21)1 Information från Läkemedelsverket 2009(20)6 Nummer 5: 2009 Supplement 1: 2009 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendation: Farmakologisk behandling av bakteriella hud- Behandling med NSAID till nötkreatur, får, get och mjukdelsinfektioner. och gris. Monografier: Monografier: Mycamine (micafunging) Inga monografier i detta nummer. Prezista (darunavir) Valdoxan (agomelatin) Information från Läkemedelsverket 2009(20)5 Information från Läkemedelsverket 2009(20) supplement 1 Nummer 4: 2009 Nummer 3: 2009 Behandlingsrekommendation: Behandlingsrekommendation: Läkemedelsbehandling av borreliainfektion. Läkemedelsbehandling av restless legs syndrom – RLS. Monografier: Priligy (dapoxetinhydroklorid) Monografier: IDFlu/Intanza Ixiaro Masivet (masitinib)Etuerat uercilit landrem essim. Information från Läkemedelsverket 2009(20)4 Information från Läkemedelsverket 2009(20)3 approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan- dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco- nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • postadress/postal address: p.o. box 26, se-751 03 uppsala, sWeden. besöksadress/visiting address: dag Hammarskjölds väg 42, uppsala telefon/phone: +46 (0)18 17 46 00 fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se e-mail: registrator@mpa.se