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  • 1. FARMACOLOGIA GENERAL 2do Año APM - CESUNIDAD 1Título: ¿Qué es un fármaco?Introducción. Principios generales. Definiciones: Farmacología. Fármaco. Principio activo. Medicamento.Forma farmacéutica. Excipiente. Especialidad farmacéutica. Prospecto. Objetivos. Divisiones.Farmacognosia. Farmacotecnia. Toxicología. Farmacología terapéutica. Farmacología clínica.Vademécum y formularios terapéuticos. Desarrollo de los medicamentos. RAM. Farmacovigilancia.Distintas formas farmacéuticasFARMACOLOGÍA es la ciencia que se dedica al estudio de los fármacos.Etiológica/ deriva de: Pharmakon = fármaco o veneno. Logos = tratado o estudio.FARMACOLOGÍA: Es la rama de las ciencias médicas que demuestra científicamente que una sustancia tieneactividad farmacológica y que posee efectos indeseables aceptables para el hombre y estudia las acciones ypropiedades de las drogas o Fármacos en los organismos vivos.Definición: Ciencia biológica que estudia las propiedades y acción de los fármacos en los organismos. Tambien como elestudio de los fármacos y sus interacciones en los organismos vivos.¿Qué se estudia en Farmacología entonces?Aplicación de conocimientos farmacológicos para diagnóstico de enfermedades utilización en pruebas funcionalesprevención de enfermedades tratamiento radical de enfermedades alivio sintomáticoConcepto amplio: Farmacología estudia el: origen y obtención propiedades químicas y fisicoquímicas elaboración,conservación, dispensación aplicación en pacientes mecanismo de acción efectos beneficiosos o perjudicialesEl objeto de estudio es el M. Según el enfoque se divide en disciplinas que se derivan en diferentes objetivos y técnicas deestudios.FÁRMACO: (inglés DRUG)Se define como toda sustancia química capaz de interaccionar con un organismo vivo. Esta definición no prejuzga si elfármaco es útil o no para el tratamiento de las enfermedades ni tampoco nos aclara su naturaleza. Además debemos recordarque muchos fármacos no tienen efectos terapéuticos sobre las enfermedades, aunque si son capaces de provocar acciones yefectos farmacológicos. Aquellos fármacos que tienen efectos terapéuticos se les denominan à sustancias medicinales(medicinal products) o principios activos.SUSTANCIAS MEDICINALES O PRINCIPIOS ACTIVOS se define a la materia de cualquier origen capaz de producircambios en los procesos fisiológicos o bioquímicos de los seres vivos. Se trata, por tanto, de las sustancias químicas obiológicas a las que se les atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.PLACEBOEl efecto placebo (del latín "placare", satisfacer) es el nombre dado a los efectos terapéuticos (mejoría o curación de lossíntomas de un paciente) derivados del uso de una sustancia inerte para el organismo o cuya acción no tiene efecto sobre laenfermedad estudiada. Sin embargo, el placebo puede no ser un fármaco, considerándose como placebo cualquierprocedimiento que alivie los síntomas del paciente sin tener una acción directa sobre el proceso que causa la enfermedad.Cualquier sustancia química administrada a un paciente y que no posee acción farmacológica específica (inerte)sobre su enfermedad. Interviene el Factor psicológico.Efecto Placebo:Es aquel que se obtiene en un paciente sobre una base puramente psicológica luego de la administración de unplacebo. Cuando esta justificado usar un Placebo- Cuando NO existe un tratamiento en la enfermedad- Cuando es tórpida la evolución de la enfermedad- Cuando se están administrando 2 medicamentos- Cuando se están estudiando interacciones- Cuando se comparan 2 formas diferentes: Vía Oral y Vía ParenteralHay gran variabilidad en la presentación de este efecto y la aparición del mismo esta determinada por factores del individuo,de la sustancia (incluida su forma de administración) y del medio en el que se realiza el tratamiento, sin embargo lacuantificación de este fenómeno es muy útil en determinar la utilidad y seguridad de fármacos y otras sustancias en laterapéutica.Efecto nocebose llama efecto nocebo al empeoramiento de los síntomas o signos de una enfermedad por la expectativa, consciente o no,de efectos negativos de una medida terapéutica. Se puede decir que es lo contrario del efecto placebo, o mejor, que es elaspecto negativo del efecto placebo. Es un concepto relevante en los campos específicos de la farmacología, la nosología yla etiología.DROGA: preparados en que los fármacos se encuentran en su estado natural, en general en forma de extractos de plantas.Cuando administramos un medicamento éste se debe de presentar en una forma adecuada para su administración, a estasformas las denominamos forma galénicas o farmacéuticas.Fármaco Las usamos indistinta/ para designar las sustanciasPrincipio activo que va a ser administradas a personas o animalesMedicamento con finalidad terapéutica. 1
  • 2. MEDICAMENTO:- Preparación farmacéutica que incorpora los principios activos del medicamento, junto a excipientes, correctores,preservantes o estabilizadores, en diferentes formas farmacéuticas (comprimidos, jarabes, inyectables, etc.), para posibilitarsu administración. Hay medicamentos con 1 solo principio activo o fármaco (monofármacos) y otros que contienen 2 o másprincipios activos en una sola forma farmacéutica (Combinaciones a dosis fijas).- Toda sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a la utilización en personas o animales que sepresenta dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias o para afectar afunciones orgánicas o del SNC. Por lo tanto el medicamento es el principio activo, es decir, el fármaco elaborado para su uso.- Medicamento: sustancia capaz de provocar en un organismo modificaciones funcionales mediante una acción química ofísica¿En qué consiste esa modificación?:Favorable: Efecto terapéuticoDesfavorable: ToxicidadORIGEN DE LOS MEDICAMENTOS. 1. Origen natural: proceden del: § Reino animal. § Reino vegetal. § Reino mineral.Reino vegetal:(hojas, semillas, hongos, frutos, etc.). por ej. el opio, de donde se extrae la morfina; la digitalis, de donde se extre la digoxina; el te dedonde se extrae la teofilina; el sauce, de donde se extrae la aspirina o algunos tipos de hongos con los que se elaboran antibioticosLas plantas nos suministran una gran variedad de medicamentos (citostáticos). Estas sustancias son extractos o destiladosde plantas. Se obtienen mediante técnicas de extracción, se obtienen principios activos de gran interés y actividadfarmacológica. Ej: digitalis à digitalina cristalizada à digoxina à tónico cardíaco.Reino animal:Sueros antitetánicos, antirrábicos, extracto de hígado, derivados de sangre (plasma), etc. Se destacan los aceites deanimales, como el aceite de higado de bacalao y los sueros animales.Reino mineral:Bicarbonato sódico, óxido de Mg o sales de aluminio, sirven para corregir la acidez gástrica o el talco para aliviar el prurito. 2. Origen sintético. Origen semisintético (productos naturales que se han modificado su estructura mediante síntesis orgánica).*Sintéticos:son los más habituales, la mayor parte de los principios activos que se emplean en la elaboración de las especialidadesfarmacéuticas. Ej: cortisona (corticoide), benzodiacepina (diacepan).*Semisintéticos:se obtienen sobre el principio de origen natural, modificando la estructura química. Ej: ampicilina. 2
  • 3. Principios activos obtenidos mediante biotecnología.Es un conjunto de técnicas industriales que basan la producción en la actividad de los microorganismos. Puedenconsiderarse, ciencia que proviene de la mino industrial, admite la incorporación de ingeniería genética demicroorganismos con propiedades de interés industrial. Ej: vacunas (hepatitis B), insulinas. Medios de Diagnostico. Estosprincipios cada vez tienen más interés, pero son muy caros.TIPOS DE MEDICAMENTOS O CATEGORÍAS.Especialidad farmacéutica:Se trata de un medicamento de composición e información definida de forma farmacéutica y dosificación concretapreparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su disposición al público, denominación,envase y etiquetado informa, al cual la administración del Estado otorga autorización sanitaria e inscribe en el registro deespecialidades farmacéuticas.Especialidades farmacéuticas genéricas: (EFG).Es la especialidad con la misma forma farmacéutica e igual composición cuantitativa y cualitativa en una sustanciamedicinal, otra especialidad de referencia cuyo perfil de eficacia este suficientemente establecido por su confirmado usoclínico.Ej: diclofenac = Voltaren®.No lo puede fabricar cualquiera, debe mostrar equivalencia terapéutica con la especialidad (estudios de bioequivalencia).Preparado (o fórmula) oficial:Es el medicamento elaborado y garantizado por un farmacéutico o bajo su dirección, se dispensa en farmacias o en elservicio de farmacia, además debe estar descrito en el formulario nacionalFórmula magistral (FM):La fórmula magistral es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacéutico paracumplimentar expresamente una prescripción facultativa (médico). Se dispensa en farmacia. Fórmula magistral tipificada:Recogida en el formulario nacional, es de uso y utilidad muy frecuente.Producto en fase de investigación clínica:Es aquel que se destina únicamente a ser utilizado por expertos cualificados x su formación científica y experiencia para lainvestigación en personas o animales, aseguran la eficacia y seguridad de ese medicamento. Éstos tienen un tratamientolegal de medicamentos.¿COMO ESTÁ COMPUESTO UN MEDICAMENTO?1.- Droga = principio activo= base = principal2.- Coadyuvantes o auxiliares: permiten, facilitan y determinan la administración (Formas o especialidadesfarmacéuticas) ej. CORRECTIVOS: olor, sabor, color, antioxidantes, conservadores, intermedios3.- Forma galénica o forma farmacéutica:Disposición individualizada a que se adaptan las sustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento. Ej.grageas, cápsulas, perlas4.- VEHÍCULO O EXCIPIENTESLíquidos, sólidos, semisólidos. Aquella materia que se añade a las sustancias medicinales o a sus asociaciones paraservirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar laspropiedades físico-químicas de un medicamento y su biodisponibilidad.OBJETIVOS EN FARMACOLOGÍABeneficiar al paciente de modo racional, se debe hacer un diagnóstico correcto. Tambien sabemos que los fármacospresentan gran actividad biológica. Ésta conlleva un riesgo à la toxicidad, puede dar lugar a la aparición de efectos nodeseados.Todo fármaco posee cierta toxicidad. La toxicidad que puede presentar un fármaco depende de: · Dosis. · Forma de administración. · Vía de administración.Por lo tanto, podemos afirmar que en mayor o menor grado son tóxicos.Esto implica un acto de decisión, existe una relación entre beneficio y riesgo.Esta decisión se debe tomar teniendo en cuenta las características y condiciones de cada usuario.No hay substancias tóxicas, solamente hay dosis tóxicas.Fuente : Paracelso, uno de los pioneros de la ciencia de la toxicología, hace unos 400 años. “Dosis sola facit venenum” (todo es veneno; sólo depende de la dosis) Paracelsius (1493 - 1541) 3
  • 4. SUBDIVISIONES DE LA FARMACOLOGÍA.La farmacología se divide en distintas disciplinas según los estudios de las distintas facetas del fármaco: PRINCIPALES RAMAS DE LA FARMACOLOGIA FARMACOGNOSIA FARMACODINAMIA FARMACOCINÉTICA TERAPÉUTICA FARMACOLOGÍA TOXICOLOGÍA FARMACO FARMACO VIGILANCIA GENÉTICA FARMACO EPIDEMIOLOGÍAFARMACOGNOSIA: Estudia el origen, características, composición química de las drogas y de susconstituyentes en su estado natural o sea las materias primas (fármacos vegetales, animales, minerales, sintéticos ySemisintéticos) y las drogas de las cuales se obtienen los medicamentos.FARMACOQUÍMICA: relación estructura química-actividad farmacologiaFARMACOCINÉTICA: Estudia desde el punto de vista dinámico y cuantitativo los fenómenos de liberación del fármaco apartir de la forma de dosificación bajo la cual se administra: absorción, distribución, biotransformación y eliminación. (ADME).“Lo que el organismo le hace al fármaco.”FARMACODINÁMICA: Estudia cómo actúan las drogas sobre los seres vivos, y los mecanismo por los cuales losrealiza. Estudia las acciones y efectos farmacológicos de los medicamentos y mecanismos de acción. Efecto deMedicamento sobre el organismo. “Lo que el fármaco le hace al organismo.”FARMACOLOGÍA CLÍNICA: Estudia el desarrollo de nuevos fármacos, control de nuevos fármacos y medicamentos,farmacovigilancia, farmacoepidemiología, etc.. y sus efectos farmacológicos en los seres humanos. El conocimiento esesencial para una buena práctica médica y se necesita la experimentación animal para llevar a cabo.TOXICOLOGÍA: Estudia los efectos perjudiciales de los fármacos y de otras sustancia químicas, responsables deintoxicaciones domésticas, ambientales, laborales, etc. Incluye el origen, acciones, investigación, diagnóstico ytratamiento de las intoxicaciones.FARMACOGENÉTICACiencia que se ocupa de investigar las diferentes reacciones de los individuos a los fármacos basándose en los patronesgenéticos de cada uno. (Terapia génica). Estudia las alteraciones transmitidas por herencia que afectan la actividadde las drogas empleadas en dosis terapéuticas.FARMACOTECNIA O FARMACIA GALÉNICA: Su fin es la transformación o acondicionamiento de las drogas y principiosactivos para ser fácilmente administrables al organismo y que proporcionen una adecuada respuesta terapéutica. Ej. formasfarmacéuticas, industria farmacoquímica, dispensaciónFARMACOEPIDEMIOLOGÍA: Estudia el impacto de los medicamentos en la población humana utilizandométodos epidemiológicos. Su objetivo es alcanzar un USO RACIONAL DE LOS MEDICAMENTOS. Esto significalograr el mejor efecto, con el menor número de fármacos, durante el período más corto posible y aun costorazonable. Estudios de utilización de medicamentos:Estudios que “analizan la comercialización, distribución, prescripción y uso de medicamentos en una sociedad yenfocan su atención en la prescripción de los medicamentos para evaluar la pertinencia, la cuantía, lavariabilidad y los costos. Tipos de Estudios: de consumo, de prescripción (indicación), de indicación(prescripción), de esquema terapéutico, de los factores que condicionan los hábitos de prescripción odispensación, de las consecuencias prácticas de la utilización de medicamentos, de intervención.FARMACOVIGILANCIA: Se ocupa de los efectos adversos de un medicamento, utilizado en dosis terapéuticas. En ladetección, evaluación y control de las reacciones resultantes de la utilización de los medicamentos tras su comercialización.Conjunto de métodos que tiene como objetivo la identificación y valoración cuantitativa del riesgo que representael uso agudo o crónico de un medicamento, en el conjunto de la población o en subgrupos específicos 4
  • 5. FARMACOGENETICA O TERAPIA GENICAEn el contexto de la descodificación del genoma humano, la farmacogenética y la farmacogenómica constituyen dos disciplinasemergentes que integran la farmacología y la genética molecular. De éstas surgirá una nueva generación de fármacos, más eficacesy seguros, basados en las peculiaridades genéticas de los individuos.Diferentes pacientes con los mismos síntomas no responden de forma idéntica a los mismos medicamentos. Los alimentosque ingerimos y las condiciones de trabajo y de vivienda son algunos de los elementos que pueden afectar de distinta manerala respuesta ante un fármaco.Más allá de estos condicionantes ambientales, uno de los factores determinantes ante la efectividad y toxicidad de unfármaco son los genes.En el núcleo de todas las células se encuentra el ácido desoxirribonucleico, conocido como ADN. La secuencia de bases delADN forma los genes y éstos codifican para la síntesis de proteínas. En función de la vía de administración de un fármaco,debe pasar numerosas etapas antes de llegar al tejido u órgano diana.Durante todo el proceso de absorción, metabolización, transporte, degradación y excreción del fármaco, intervienennumerosas proteínas. Por tanto, una pequeña variación en la secuencia de un gen de una de estas proteínas originará unaproteína distinta que, al interactuar con el fármaco, dará una respuesta también distinta. La variabilidad genética humana esuna de las causas principales de esta variabilidad de respuesta ante un fármaco.La farmacogenética y la farmacogenómica son nuevas disciplinas basadas en el estudio de estas peculiaridades genéticasindividuales y en su interacción con los fármacos. Aunque la mayoría de los autores utiliza indistintamente los términosfarmacogenética o farmacogenómica, la farmacogenómica se define como una rama de la farmacología que estudia cómodiferentes individuos, con características genéticas distintas, responden de manera también distinta a los medicamentos,basándose principalmente en los síntomas de las enfermedades.Por otro lado, la farmacogenética se puede definir como el estudio del efecto de los cambios en la secuencia de un gen sobrela actividad o función de la proteína que este gen codifica. 5
  • 6. El reciente descubrimiento del genoma humano ha supuesto una gran revolución para el mundo de la farmacogenética y lafarmacogenómica. Esto permitirá, en un futuro, personalizar el perfil de un fármaco y su dosis según el grupo genético depoblación al que pertenezca el paciente, que se podría determinar tomando una sencilla muestra de sangre o saliva.El estudio de la secuenciación de genes y el de la estructura, la función y la interacción entre las proteínas es un trabajo degran envergadura que origina una multitud de datos imposibles de analizar sin la tecnología informática. La bioinformática(integración de la biología molecular y las técnicas informáticas) es una ciencia imprescindible para el desarrollo de lafarmacogenética y la farmacogenómica.En el futuro, los fármacos estarán basados en el conocimiento de las estructuras y funciones proteicas, lo que mejorará losresultados y el coste de desarrollo de éstos, proporcionando fármacos más eficaces y seguros.Aunque actualmente los científicos dispongan de las técnicas para el análisis de los genes y las proteínas junto a labioinformática, insisten en que se tar dará aún algunas décadas para encontrar el origen genético de las enfermedades, yaque aún queda mucho más camino para conocer las funciones de todos los genes del genoma humano.No menos importante es destacar las implicaciones éticas, jurídicas y sociales derivadas de la farmacogenética y lafarmacogenómica. Algunos científicos insisten en que el desarrollo de fármacos, para determinados grupos poblacionales oincluso individuales, no debe llevar a la exclusión de otros; es decir, se corre el riesgo de adaptar los fármacos a los perfilesgenéticos más comunes, creando grupos distintos de pacientes «comunes» y otros «no comunes», o incluso discriminar agrupos poblacionales con menos recursos económicos que no podrán pagar los fármacos. Todo esto sin mencionar losproblemas éticos y sociales que pueden derivar del conocimiento del genoma de cada individuo. Por ello, será necesario queexista una gran comunicación entre el médico y el paciente, y que éste sea informado de los aspectos legales, éticos yculturales asociados a este tipo de análisis.Nuevos enfoques terapéuticosLa farmacogenómica y la farmacogenética prometen nuevos enfoques en la prevención de enfermedades y en el diseño denuevo fármacos. Además, estas disciplinas permitirán a los profesionales sanitarios evaluar con antelación la respuesta de unpaciente ante un fármaco. Finalmente, las empresas farmacéuticas desarrollarán fármacos más eficaces y más seguros.El primer paso es la identificación de un objetivo molecular adecuado para la acción del fármaco.Con la codificación del genoma humano se podrán establecer las relaciones de secuencia (genes) con determinadasenfermedades. Después será necesario saber cómo se regula la actividad de esta secuencia génica, su importanciafisiológica y la interacción de los productos que codifica: las proteínas.Todo ello llevará a la identificación de los principios genéticos de muchos de los fenotipos patológicos y no patológicos. Parael desarrollo de los fármacos personalizados se puede seguir dos estrategias: una basada en los síntomas de la enfermedad(farmacogenómica) y otra basada en la causa real de la enfermedad (farmacogenética).La farmacogenómica basada en los síntomas puede enfocarse de la siguiente manera: una empresa puede solicitar a losmédicos la lista de un grupo patológico que responda a un determinado fármaco y la lista de los que no respondan; acontinuación, se solicita al paciente la participación en un análisis genético, simplemente tomando una muestra pequeña desangre o saliva, y se analiza el ADN; a partir de ahí, se buscan secuencias de genes conocidas y se relacionan con larespuesta al medicamento o la aparición de efectos colaterales. Por otro lado, el abordaje basado en el conocimiento de losgenes involucrados en el desarrollo de enfermedades es más complejo, requiere más tiempo y se necesita de la detecciónen poblaciones más grandes a través del proceso de cribado.FarmacogenéticaLa descodificación reciente del genoma humano ha puesto de manifiesto que el genoma de dos variabilidad genética humanaes personas distintas difiere en sólo un 0,1%; es decir, el 99,9% de las bases que constituyen el ADN humano es igual paratodos los individuos.De la comparación de este 0,1% distinto entre individuos se podrá conocer la posible relación entre determinadas regionesdel genoma y la predisposición genética a determinadas enfermedades, así como identificar mutaciones que puedan explicarlas diferencias entre las respuestas individuales ante la enfermedad y los tratamientos con medicamentos.El estudio de los genes ha permitido identificar pequeñas secuencias, conocidas como polimorfismos de simples nucleótidos(SNP son sus siglas en inglés), que se asocian con determinadas enfermedades y también son responsables de las distintasrespuestas ante un mismo medicamento. Por ejemplo, el receptor del tromboxano A2 en el asma bronquial o la citoquinainterleucina-6 en la enfermedad de Alzheimer.Por otro lado, también es importante destacar el papel de la farmacogenética en el análisis de los genes que intervienen enlos procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de los medicamentos.Las diferencias en la respuesta clínica a diversos fármacos pueden ser atribuidas a la variación genética existente en estosgenes, dentro de las poblaciones humanas.Los análisis genéticos no pretenden detectar los síntomas de las enfermedades causadas por una alteración genética, sinodetectar la propia alteración genética para poder extrapolar conclusiones sobre el fenotipo.FarmacogenómicaLa farmacogenómica aborda el estudio de los genes desde la perspectiva contraria a la de la farmacogenética. Es decir,estudia los efectos de los fármacos sobre los genomas de los individuos. Permite comprender y caracterizar la respuestabiológica de los medicamentos desde la perspectiva de su eficacia y toxicidad. El mismo tratamiento aplicado a 2 personasque presentan la misma enfermedad produce resultados distintos y/o efectos secundarios también distintos.¿A qué se debe esta variabilidad de respuesta? La variabilidad en los genes que codifican para las enzimas metabolizadoras,transportadores de membrana, receptores celulares y otras dianas de los medicamentos está directamente relacionada con laeficacia y toxicidad de los fármacos. Por tanto, un mayor conocimiento científico de estas moléculas permitirá optimizar laterapia farmacológica.En otras palabras, se trata de los medicamentos personalizados para distintos grupos de pacientes clasificados según suscaracterísticas genéticas; es lo que algunos medios de comunicación denominan «medicina a la carta».La farmacogenómica pretende hacer de puente entre el desarrollo de fármacos y los genes conocidos. Puede ser deaplicación inmediata en estudios clínicos de fármacos ya existentes. Un punto clave de la investigación en esta área será eldesarrollo de pruebas diagnósticas que ayuden, de forma rápida y sencilla, a identificar el fármaco adecuado para unindividuo en concreto. El descubrimiento y el análisis sistemático de la variedad genética en la respuesta a los fármacostambién darán lugar a un desarrollo farmacol ógico más rentable, ya que, actualmente, un porcentaje muy elevado de loscompuestos que se estudian fracasan en los ensayos clínicos.Es probable que, dentro de varias décadas, realizar el genotipo de los pacientes antes de prescribir ciertas terapiasfarmacológicas se convierta en algo habitual.El National Institute for Health de Estados Unidos ya ha puesto en marcha un programa de 36 millones de dólares paradetectar los SNP (polimorfismos genéticos simples) que se utilizan para caracterizar la respuesta a los fármacos, lasensibilidad a las enfermedades, e incluso para el estudio de genética de poblaciones. 6
  • 7. Medicina personalizadaPor ahora, el estudio de los genotipos sólo se realiza en investigación. No obstante, existen actualmente muchas empresasque están desarrollando análisis genéticos con fines farmacológicos. Se estima que, en unos pocos años, el estudio delgenotipo será una herramienta aceptada en la práctica clínica.La finalidad de este estudio es conseguir el desarrollo de fármacos más eficaces, de alta tolerancia y que se puedan prescribira una población con un determinado genotipo. En el futuro, los nuevos productos farmacéuticos deberán comercializarse conel kit necesario para poder realizar la respectiva prueba genética, el diagnóstico previo y una prescripción selectiva delfármaco, es decir, la medicina a la carta.Ordenadores para descifrar la vidaTodos estos estudios moleculares (la secuenciación del genoma humano, el conocimiento de la estructura de las proteínas yel estudio de su función) originan una gran cantidad de datos.Las herramientas informáticas resultan imprescindibles para poder almacenar e interpretar todos estos datos. Por ejemplo, lascomparaciones entre estructuras proteicas mediante la biocomputación se hacen a un ritmo tal que en la actualidad, en 10días, es posible cotejar un volumen de datos que hasta hace poco se hubiera tardado 10 años en procesar. Junto a estosavances, en el análisis molecular de proteínas mediante la computarización será posible analizar miles de muestras de formasimultánea y prever nuevos enfoques integrados en cuanto a los diagnósticos.Por otro lado, con el fin de detectar estas pequeñas diferencias del genoma humano (SNP), responsables de enfermedades ode la variabilidad en la respuesta a un fármaco, se están desarrollando los denominados microchips de ADN, querevolucionarán el mundo de la medicina personalizada.BeneficiosEl desarrollo de la farmacogenética y la farmacogenómica hará que los medicamentos sean más eficaces, puesto que lascompañías farmacéuticas podrán crear fármacos basados en el conocimiento de las proteínas y los genes asociados adeterminadas enfermedades. También serán fármacos más seguros. El médico podrá solicitar un análisis genético y, enfunción del resultado, reescribir una terapia más apropiada, asegurando la eficacia e incrementando la seguridad.Basándose en el perfil genético del individuo, se desarrollarán métodos más precisos para poder determinar una dosis másajustada del fármaco. Esto maximizará el valor de la terapia, pudiéndose resolver los problemas derivados de las sobredosis.Si conocemos con antelación la susceptibilidad que presenta una enfermedad, podemos llevar una adecuada monitorizaciónde ésta e introducir el tratamiento en el momento preciso para poder maximizar la terapia. Finalmente, el costo y el riesgo delos ensayos clínicos serán menores, ya que el grupo de pacientes respondedores a un fármaco en estudio será más concreto.Implicaciones éticas, jurídicas y socialesa información derivada de los análisis farmacogenómicos o farmacogenéticos, además de dar información para el tratamiento médico,también se puede utilizar para fines contrarios a los intereses de los pacientes.Los intereses de los profesionales sanitarios pueden ser muy diferentes de los de una compañía de seguros que, conociendo el perfilgenético de un individuo, podría disminuir sus riesgos incurriendo en un comportamiento oportunista, aplicando diferentes cuotas en funciónde la predisposición a presentar determinadas enfermedades. Es un tema de confidencialidad de datos que debe regularse de forma estrictaantes de que se den los primeros casos de discriminación genética en cualquier ámbito de la vida de una persona: el trabajo, la medicina olas compañías aseguradoras.El problema es más complejo cuando nos referimos al ámbito familiar. Un paciente puede hacerse unas pruebas genéticas para iniciar undeterminado tratamiento y conocer, de forma accidental, la predisposición a presentar otra enfermedad, ya que, algunas veces,enfermedades que fenotípicamente parece que no tienen ninguna relación están fuertemente relacionadas genéticamente. Entonces elmédico tendrá que plantearse distintas cuestiones como, por ejemplo: ¿Cuál es el derecho del individuo a saberlo o no saberlo? Algunospacientes pueden preferir no saberlo y, si se trata de una enfermedad hereditaria, las implicaciones familiares pueden ser mucho máscomplejas.Los avances en la genómica conducirán al desarrollo de los análisis genéticos en la práctica médica habitual, ampliando el abanico deherramientas disponibles para los médicos y completando así los métodos de diagnósticos.La farmacogenómica ayudará a realizar diagnósticos más rápidos, la aplicación de terapias más efectivas y evitará la prescripción defármacos potencialmente tóxicos para de terminados individuos. Pero, por otra parte, no hay que olvidar que será muy importante regular laprivacidad y confidencialidad de los resultados de los análisis genéticos, y que para que estas técnicas sean aceptadas y utilizadas de formaéticamente aceptable será necesario la formación y educación de los profesionales sanitarios y de la sociedad en general.Algunos otros usos de farmacogenética ž Medicamentos en glaucoma según gen y mutación por ejm. Glaucoma (gotas , cirugía). ž Medicamentos según genética de cepa de patógeno: VIH, Mycobacterium, Plasmodium, etc. ž Cáncer: expresión mRNA, fases no detectadas por otros mediosBibliografía generalCantor ChR. Pharmacogenomics and the future of medicine. Abril de 2000 [Consultado 26/08/2002]. Disponible en: http://www.geneletter.org/04-01-00/features/pharmacogenomics.html.Evans WE, Relling MV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutic. Science1999;15:487-91.Human Genom Project Information. An introductions to Pharmacogenomics. Agosto de 2002.Disponible en: http://www.pharmacogenomicsonline.com/links/index.html. Kalow W, Meyer UA, Tyndale RF. Drugs and pharmaceutical science.Pharmacogenomics. Suiza: Marcel Dekker, 2001;113.Kroll C. Diseño arquitectónico de los medicamentos. Enero de 2001 [Consultado 26/08/02]. Disponible en:http://companias.ehealthla.com/lib/ShowDoc.cfm?Lib DocID=259&ReturnCatID=16.Minker T. Farmacogenómica: Fármacos personalizados y medicina personalizada. [Consultado 26/08/02]. Disponible en:http://www.jrc.es/pages/iptsreport/vol38/spanish/FUT3S386.htm 7
  • 8. FARMACOLOGÍA TERAPÉUTICA O TERAPÉUTICA. Es el “arte” de aplicar los medicamentos y otrosmedios físicos, dietéticos y psíquicos al tratamiento de las enfermedades.¿Que diferencia hay entre Farmacología y Terapéutica?Farmacología: prioriza el estudio de los principios activos (drogas, fármacos) y componentes de estos (ejercicio:lea cualquier prospecto y determine cual es el principio activo y cuales los componentes que hacen almedicamento)Farmacoterapéutica: Prioriza la aplicación sobre el paciente (ejercicio: del prospecto señale cuales son loscomponentes principales que hacen a este concepto)¿Cuáles son las modalidades de la terapéutica? · Alopatía: terapéutica excesiva: abuso e imprecisión en las indicaciones · Por reacción: Nihilismo: dejar evolucionar la enfermedad naturalmente · Homeopatía: sustancias que producen mismo efecto que causa enfermedades. Uso: diluciones que no hacen una moléculaFARMACOLOGÍA TERAPÉUTICA: origen: griegoà terapia: curación, remedio. Therapeutes: el sirviente.Terapéutica:Es la farmacología aplicada. Posología. Indicaciones. InteraccionesLa farmacología terapéutica estudia la aplicación de los fármacos en el ser humano, con finalidad de curar, diagnosticar o aliviar al paciente.Aplicación de los fármacos en el tratamiento de la enfermedad. Debe ser racional.¿Que es terapéutica?:Aplicación (arte) de conocimientos, Actitudes, Técnicas, Cuidado de la salud FarmacoterapéuticaTiposDietoterapia (alimentos)Psicoterapia (palabra)RadioterapiaT. quirúrgicaT. instrumentalEl acto terapéutico ha de ser racional y es necesario conocer: · Penetración del fármaco en el organismo: · Alcanza el fármaco su sitio de acción: · Produce el fármaco el efecto farmacológico previsto: · El efecto farmacológico puede traducirse en efecto terapéutico o tóxico:VADEMECUM y FORMULARIOS TERAPEUTICOSUn Formulario Terapéutico es el conjunto de principios activos que por recomendaciones nacionales, provinciales omunicipales señalados como los más adecuados y efectivos para el tratamiento de las distintas enfermedades. En base aantecedentes cientificos que avalan su inclusiónCorresponde a un listado de medicamentos elaborado por la autoridad de salud (Ministerio de Salud u otro) en nuestro paiscorresponde a La Comisión de Medicamentos de la COMRA (Confederación Médica de la República Argentina), que elaborael Formulario Terapeutico nacional FTN que incluye listado de medicamentos, precios y referencias terapéuticas, aparte deinformación detallada de cada uno de los principios activos autorizados para comercializar en ArgentinaLos objetivos en la elaboración de un Formulario terapéutico son § Establecer equivalencias entre medicamentos más o menos recomendables para su prescripción; § Poder establecer posibles intercambios o substituciones de medicamentos en los casos que sea necesario; y § simplificar el proceso y administración de compras de las autoridades de salud para sus centros de atención y tratamiento (consultorios, hospitales, etc.)Los vademécum constituyen un inventario o listado de los medicamentos disponibles en un pais, provincia, obra social,mutual, etc, agrupados en función de su utilidad, costo, laboratoriosVademécum o Vademékum es un tratado que contiene las nociones más importantes de una materia, ya sea ciencia o arte.Destaca particularmente el que utilizan los profesionales DE LA SALUD, medicos, veterinarios, etc para consultar sobrepresentaciones, composiciones y las principales indicaciones de los medicamentos. Ej. PDF, PR, Vallory, etc. 8
  • 9. Análisis de medicamentos vitales, esenciales y no esenciales (VEN)El análisis VEN es un método conocido que ayuda a establecer prioridades para la compra de medicamentos y elalmacenamiento de existencias. Los fármacos se dividen, atendiendo a su efecto sobre la salud, en vitales, esenciales y noesenciales.• Fármacos vitales (V): son aquellos que pueden, potencialmente, salvar vidas o que son fundamentales para proporcionarservicios de salud básicos.• Fármacos esenciales (E): son eficaces para el tratamiento de enfermedades menos graves, aunque importantes, pero noson absolutamente imprescindibles para proporcionar servicios básicos de atención de salud.• Fármacos no esenciales (N): se utilizan para enfermedades menores o de resolución espontánea; pueden estar incluidos enel formulario y ser eficaces, o bien pueden no estar incluidos en el formulario o no ser eficaces; pero son, en cualquier caso,los artículos menos importantes que se adquieren.Cumplimiento terapéuticoEl CUMPLIMIENTO ("adherence" o “compliance” en inglés) es un concepto amplio que se refiere al grado con que elpaciente sigue el compromiso o pacto establecido con los profesionales sanitarios (médicos, enfermeros,farmacéuticos, etc. ) que le atienden, en relación a los medicamentos que debe tomar, al seguimiento de una dieta ocambios en el estilo de vida en general. Este documento se centra en el cumplimiento al tratamiento conmedicamentos, que se denomina CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICO.El objetivo de los profesionales de salud (médicos, enfermeras, farmacéuticos, etc.) es conseguir el grado máximode CUMPLIMIENTO entre los paciente, para obtener la máxima eficacia de los tratamientos y un correcto control de la enfermedad.Para que un medicamento proporcione su máxima eficacia, debe administrarse correctamente, siguiendo la pautaprescrita, desde que se inicia hasta el final del tratamiento.En general, está demostrado que cerca del 80% de los pacientes no siguen las recomendaciones de losprofesionales de la salud, lo que acostumbra a traducirse en un mal control de la enfermedad, ya que el hecho deno aplicar un tratamiento correctamente conlleva que éste no sea eficaz.El incumplimiento terapéutico es especialmente frecuente en las enfermedades crónicas y recidivantes como laPsoriasis, cuando las lesiones están bien controladas (y puede creer que están curadas), en los ancianos y/o enaquellos pacientes que tienen prescritos varios tratamientos de forma crónica. Estas tres circunstancias suelenconcurrir en pacientes tratados de forma ambulatoria.¿En qué casos se puede decir que NO hay un buen cumplimiento terapéutico?- Cuando no se toma el medicamento recomendado o se toma otro distinto en su lugar.- Cuando se olvida tomar alguna dosis de medicamento, aunque sea un solo día.- Cuando se toman dosis superiores o inferiores de las aconsejadas.- Cuando no se toma el medicamento a las horas indicadas.- Cuando se toma el medicamento de forma incorrecta sin seguir las recomendaciones indicadas.Es particularmente probable una baja tasa de cumplimiento cuando:1. el paciente esta alterado por un retardo mental, demencia o una enfermedad psiquiátrica.2. el paciente esta alterado por una parálisis, artritis, u otras afecciones físicas3. el fármaco no proporciona un efecto beneficioso percibido rápidamente.4. el fármaco debe tomarse con frecuencia en momentos poco apropiados, durante el día en horas de trabajo o la escuela, o durante la noche o madrigada.5. los efectos adversos inmediatos del fármaco hacen que el paciente se sienta peor a pesar de un efecto beneficioso.La probabilidad del cumplimiento de un régimen prescripto por parte del paciente se incrementa por medio de la educaciónsistemática en cuanto a los beneficios esperados de un fármaco dado, así como de los efectos adversos que pueden esperarse.Con frecuencia el médico supone equivocadamente que le paciente ya está al tanto de los hechos importantes en cuanto a sutratamiento farmacológico o que es incapaz de comprender las explicaciones y las instrucciones simples.Cuando se considera improbable el cumplimiento adecuado, los fármacos pueden ser administrados por vía oral en presencia de unenfermero o con más frecuencia el fármaco se administra vía parenteral. El mantenimiento ambulatorio (fuera de la internación) delos pacientes esquizofrénicos con un fármaco antipsicótico de absorción lenta administrado por vía intramuscular o subcutánea conintervalos de 2 semanas o más prolongados , constituye un ejemplo de este último caso.De modo inverso, cuando la probabilidad de cumplimiento es alta, la vía oral de administración es la mejor en términos de laconveniencia y la seguridad.Actualmente la industria farmacéutica aporta un número considerable de drogas en presentaciones que permiten ser administradaspor vía oral en una sola toma diaria. Esto asegura al médico mayores posibilidades de cumplimiento del tratamiento instituido y lapaciente mayor comodidad.Los principales motivos de incumplimiento del tratamiento tópico de la psoriasis son: · Que el medicamento sea de uso desagradable (tacto untuoso, manche vestimenta, olor desagradable). · Tiempo requerido de aplicación (difícil de extender, de absorción lenta). · Falta de eficacia (si la mejora debida al tratamiento tarda en aparecer). · El objetivo de los profesionales de la salud (médicos, enfermos, farmacéuticos, etc.) es conseguir el grado máximo de cumplimiento entre los pacientes, para obtener la máxima eficacia del tratamiento y un correcto control de la enfermedad. Las nuevas alternativas terapéuticas, de aplicación limpia y cómoda redundan en eficacia, mayor fidelidad del paciente y control de la enfermedad.El incumplimiento terapéutico es frecuente en los tratamientos tópicos, por ello aspectos como nuevas alternativasde aplicación limpia y administración única, facilitan el mismo y redundan en mayor eficacia, satisfacción delpaciente y fidelidad hacia el mismo. Las nuevas alternativas en gel, de aplicación única diaria, y limpia, facilitan lasrespuestas positivas y la fidelidad del paciente, así como en una mayor eficacia. 9
  • 10. Medición del cumplimiento terapéuticoUno de los métodos más utilizados para evaluar si un paciente cumple con el tratamiento pautado es el test deMorisky-Green, que aunque sencillo, es suficiente y aplicable a todos los pacientes. Consiste en la realización alpaciente de 4 preguntas (adaptado para tratamiento tópico).TEST DE MORISKY-GREEN DE EVALUACIÓN DE CUMPLIMIENTO TERAPÉUTICOMEDICAMENTOS ¿PARA QUÉ SIRVEN?AliviarLos trastornos y las enfermedades se manifiestan por signos y síntomas como el dolor, la fiebre, el picor o la tos, porejemplo. El alivio de ese malestar fue probablemente la necesidad que indujo al ser humano a la búsqueda de los primerosmedicamentos. Algunos medicamentos, como los analgésicos y los antihistamínicos, están diseñados exclusivamente parael alivio de los síntomas. Otros, suponen alivio desde el momento que combaten la raíz de la enfermedad. Y es frecuenteque un tratamiento combine ambos tipos de medicamentos. ej. Paracetamol para la fiebre, aspirina para el dolor de cabeza.CurarCurar significa eliminar la causa de la enfermedad. Así, el efecto curativo de los antibióticos consiste en la eliminación de lainfección bacteriana; los virus son atacados por los medicamentos antivirales; los fungicidas destruyen las infeccionesproducidas por hongos y los antiparasitarios hacen lo propio con microorganismos como los protozoos.TratarHay disfunciones del organismo que no tienen cura definitiva pero si control de la enfermedad. También existenenfermedades de larga duración (enfermedades crónicas) que no mejoran con el tiempo. En estos casos, el medicamentocumple la importante función de tratar la enfermedad.En la diabetes, por ejemplo, tenemos que el organismo no produce la insulina, con lo que es preciso suministrarla de formaexterna y permanentemente durante toda la vida. La hipertensión arterial es una enfermedad crónica que no se cura pero sise controla en forma permanente.PrevenirLa prevención es una de las bases de la medicina moderna. Prevenir evita curar y tratar una enfermedad, con todos losesfuerzos y recursos que ello acarrea. La prevención se puede realizar de muchas formas y desde diferentes ámbitos comolos estilos de vida (alimentación, ejercicio físico, estrés, etc.), política sanitaria (control de la calidad del agua, recogida debasuras, evacuación de aguas residuales, etc.) o la administración de determinados medicamentos.Las vacunas es el mejor ejemplo de la acción preventiva de los medicamentos. Gracias a ellas se han logrado controlarenfermedades mortales como la difteria, el tétanos o la polio, y disminuir la incidencia de enfermedades más comunes, comola gripe.Otros medicamentos que cumplen una función preventiva son los antibióticos (para prevenir infecciones graves como lasque pueden derivarse de una operación quirúrgica), los antisépticos (para la desinfección de heridas), los comprimidos quese dispensan cuando se viaja a zonas tropicales para evitar enfermedades como la malaria o el ácido fólico que seadministra a las embarazadas para prevenir la espina bífida en el bebé.DiagnosticarLos medicamentos también se utilizan para el diagnóstico de enfermedades. Los más importantes son los utilizados comocontrastes radiológicos para visualizar determinadas partes del organismo: vías renales, corazón, exploracionesgastrointestinales, etc.Situaciones o factores relacionados con el uso no racional de los medicamentosEl uso racional puede ser afectado por distintos factores:• Indicación en situaciones que no está demostrado su beneficio• Dosis y duración inadecuadas• Polifarmacia• Automedicación no responsable• Falta de adhesión y cumplimiento del tratamiento• Falta de conocimiento, habilidades o información independiente y objetiva• Acceso sin restricciones a los medicamentos• Exceso de trabajo del personal sanitario• Promoción inadecuada de medicamentos y sus beneficios, tanto la que se realiza hacia el médico como hacia el paciente• Incentivos comerciales para la venta de medicamentos 10
  • 11. NOMENCLATURA DE LOS MEDICAMENTOS.Nº de código o designación codificada:Se va a nombrar con iniciales del laboratorio químico, equipo investigador que preparó o ensayó el medicamento, seguida desu Nº Provisional, se descarta cuando se elige el nombre adecuado. Ensayo clínico.Nombre genérico o denominación común internacional (DCI):es el nombre oficial o científico de un fármaco o principio activo, común establecido x el cual conocemos al fármaco comosustancia concreta e independiente de su fabricante. Aceptado y recomendado por la OMS. Es el nombre que se utiliza parala docencia e investigación farmacológicas en las facultades de medicina de todo el mundo. Por ej. aspirina, amoxicilina,atropina, codeína, cotrimoxazolNombre químico:Nos describe la estructura química de una droga o fármaco. Este nombre suele ser complicado, se recurre al nombregenérico o registrado. Ejemplos: - p-hidroxiaminobencil penicilina (amoxicilina) - d-hyosciamina (atropina) - metilmorfina (codeína) - N-acetilparaminofenol (paracetamol) - Acido acetil salicílico (aspirina)Nombre registrado o comercial:Es un nombre de fantasía, elegido propuesto por el laboratorio productor a un medicamento El nombre elegido o empleadopor el fabricante. Cada uno usa un nombre comercial. Por esta razón es conveniente utilizar el nombre genérico que contieneun solo fármaco, principio activo (monofármaco) o en combinación de dos o más fármacos, debidamente autorizado por laautoridad sanitariaMedicamento innovador:Especialidad medicinal que contiene una nueva molécula, que desarrolla un nuevo mecanismo de acción, no comercializadohasta ese momento y que ha pasado por todas las fases del desarrollo de un nuevo fármaco o principio activo, hasta suaprobación por los organismos de regulación y control. Generalmente está protegido por una patente que le confiere allaboratorio productor derechos de exclusividad por un tiempo determinado.Equivalentes farmacéuticos:Contienen el mismo principio activo o fármaco, la misma sal o éster, la misma cantidad del fármaco, en la misma formafarmacéutica, son administrados por la misma vía, cumplen idénticos o comparables estándares de calidad, aunque poseandiferencias en los excipientes o formas de elaboración.Medicamento símil, similar o copia:Es el que contiene el mismo principió activo, la misma concentración y forma farmacéutica, la misma vía de administración,indicación terapéutica y posología, y es equivalente farmacéutico con el innovador o de referencia.Medicamento huérfanoSon productos medicinales destinados al diagnóstico, prevención o tratamiento de enfermedades que ponen en riesgo la vida,o muy graves o enfermedades que son raras. En Europa se considera que una enfermedad o desorden es raro cuando afectaa menos de 1 de entre 2.000 ciudadanos. Estos medicamentos se denominan “huérfanos” porque, bajo condiciones normalesde mercado, la industria farmacéutica tiene poco interés en desarrollar y comercializar productos destinados a un pequeñonúmero de pacientesConcepto y cálculo de la biodisponibilidad.Biodisponibilidad:Es cantidad porcentual o absoluta, y la velocidad con que el fármaco o principio activo de un medicamento llega a lacirculación sistémica, y al sitio de acción, luego de la absorción. Para la evaluación se determinan la concentración máximaalcanzada (Cmáx), el tiempo en alcanzar la concentración máxima (Tmáx) y el área bajo la curva concentración/tiempo (AUC) Concentración Plasmática 60 Biodisponibilidad 50 Vía i.v. (AUC)o / (AUC)iv 40 30 Vía oral 20 10 0 0 2 4 6 8 Tiempo (horas)Se calcula por el valor del área bajo la curva (area under the curve, AUC) o ABC 11
  • 12. Bioequivalencia:Un medicamento es bioequivalente con el innovador o el medicamento de referencia, cuando posee la mismabiodisponibilidad, es decir cuando sus valores se encuentran dentro del intervalo de confianza del 90 % (80 % - 125 %) de losvalores del innovador o de referencia.Un estudio de bioequivalencia compara como dos fármacos con el mismo principio activo liberan el mismo a la circulaciónsistémica del organismo. Se realizan estudios “in vivo” que permiten establecer una comparación. Esto se hace mediante lacomparación de parámetros farmacocineticos que se obtienen en forma matematica: el Area Bajo la Curva (ABC) o AreaUnder the Curve (AUC) y la Concentración Máxima (Cmáx)Biodisponibilidad OralCuando se determina la biodisponibilidad se mide la concentración plasmática en función del tiempo. El "área bajo la curva"(ABC ó AUC) es una medida de esta fracción plasmática o biodisponibilidad, que se define entre el tiempo cero en que seadministró la droga y el tiempo "t" en que se realizó la última medición. Matemáticamente se puede extrapolar a tiempo infinito(ABC ó AUC ).Al tiempo al que se encuentra la máxima concentración (Cmáx), se lo llama " tmáx ". Estos parámetros brindan una idea decómo la droga alcanza la circulación sistémica. Al tiempo en que la concentración máxima baja a la mitad de su valor se lollama vida o tpo ½ .LEY PROMOCIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS POR SU NOMBRE GENÉRICO l La Ley Nacional 25.649 y el Decreto del Poder Ejecutivo Provincial 1449, constituyen estrategias en el cuidado de la salud de la población, orientadas específicamente a mejorar la accesibilidad a medicamentos esenciales. l La Ley obliga a la prescripción por nombre genérico y confiere al farmacéutico la posibilidad de asesorar, a solicitud del paciente o adquirente, acerca de los productos comerciales que contienen el fármaco prescripto y sus precios para facilitar la decisión del paciente.LA INTERCAMBIABILIDAD l Se puede realizar con medicamentos que son equivalentes farmacéuticos. l La Ley 25.649 es una ley de promoción de prescripción por nombre genérico NO es una ley medicamentos genéricos o de utilización obligatoria de medicamentos genéricos. l La existencia de verdaderos Medicamentos Genéricos es muy limitada en Argentina, por ahora. l Lo que sí existe en abundancia, son medicamentos símiles de marca comercial, todos aprobados legalmente para su comercialización en el país luego de cumplir con las mismas exigencias de fabricación y que contienen la misma droga o fármaco, pero que tienen precios muy diferentes, y que pueden ser intercambiables.GARANTIA DE LA CALIDAD EN ARGENTINA l ANMAT es el organismo de control de los medicamentos en Argentina. Desde su creación, en 1992, es uno de los más reconocidos en toda América, después la FDA en USA y del organismo de control de medicamentos en Canadá. l Los controles de ANMAT no han sido cuestionados, rigen para todos los laboratorios productores sin excepción, cualquiera sea su importancia empresarial, nacional o multinacional. l Si los controles de la ANMAT fueran malos, el riesgo sería similar, o igual, con medicamentos de la marca más cara o con los de menor costo.DISPOSICIONES IMPORTANTES ANMAT l Disposiciones 1231/94, 1930/95, y 853/99 de Buenas Prácticas de Fabricación y Control (pautas de OMS 1975 y 1992). l Disposiciones 4854/96, 5330/97 de Buenas Prácticas de Investigación en Farmacología Clínica; l Disposición 3185/99 de Requerimiento de Estudios de Bioequivalencia y varias otras disposiciones de inclusión de fármacos al programa de bioequivalencia. l Disposición 2814/02 de Formas Farmacéuticas que no requieren Estudios de Equivalencia. 12
  • 13. PROCESO DE PRESCRIPCIÓNDebe ser un proceso lógico educativo en el cual hay que tomar decisiones hacer consideraciones y emprenderacciones.Decisiones: Se debe establecer el objetivo terapéutico que se persigue, es decir, lo que se quiere lograr con eltratamiento. Esto le ayudará al facultativo a evitar el uso de fármacos innecesarios al concentrarse en elproblema real que presenta el pacienteConsideraciones: Para la elección del fármaco que se va a prescribir se deben tener en cuenta la eficacia,seguridad, conveniencia y costo. Así mismo es necesario conocer la pauta de dosificación, las contraindicacionesdel fármaco y cuales otros medicamentos tiene indicado para evitar las interacciones entre medicamentos.Acciones: Consiste en la prescripción del medicamento una vez diagnosticada la enfermedad y la instrucción alpaciente sobre como tomar el medicamento recetado, así como las posibles reacciones adversas esperadas quepudiera ocasionar el fármaco indicado.PRINCIPIOS DE SELECCIÓN DE MEDICAMENTOSEficacia: Es la capacidad de un medicamento para modificar favorablemente un síntoma, el pronóstico o el cursoclínico de una enfermedad.(que sea efectivo)Seguridad: Se debe seleccionar los que tengan menos efectos indeseables y toxicidad. La mayoria de losefectos indeseables dependen del mecanismo de acción y por lo tanto guardan relación con la dosis.Conveniencia: Aquel que sea manejable por el paciente y que menos veces al día se necesite administrar paralograr su efecto, ademas de tener en cuenta sus contraindicaciones, la presencia de otras enfermedadesasociadas ó tratamientos concomitantes que imposibilitan el empleo de un medicamento que en otro caso seríaefectivo y seguro.Costo: Se debe examinar siempre el costo total del tratamiento y no el costo por unidad. Su elección ideal entérminos de eficacia y seguridad pueden ser también el fármaco más caro y en caso de que los recursos delpaciente sean limitados su selección puede ser imposible. En ocasiones tendrá que elegir entre tratar a unnúmero reducida de pacientes con un fármaco muy caro o tratar a un número más elevado con un fármaco queresulta menos ideal, pero todavía aceptable.- Si dos medicamentos son activos frente a una determinada enfermedad, se seleccionará el que tenga eficacia demostrada- Si ambos son efectivos se seleccionará el que es más seguro- Si son igualmente eficaces y seguros se elige el más cómodo para administrar, o sea, el que menos veces al día se necesite administrar.EL PROCESO DE LA TERAPÉUTICA RAZONADADefinir el problema del paciente: Siempre que sea posible, se debe hacer el diagnóstico correcto integrando datos como laqueja del paciente, una anamnesis detallada, exploración física, pruebas de laboratorio, radiografías u otras exploraciones. § Especificar el objetivo terapéutico. Los médicos deben establecer bien el objetivo terapéutico atendiendo basados en la fisiopatología de la enfermedad. con frecuencia los médicos deben seleccionar más de un objetivo terapéutico para cada paciente. § Comprobar que el tratamiento es adecuado. Se expresa al seleccionar la estrategia terapéutica de acuerdo con el paciente, el tratamiento puede ser farmacológico o no farmacológico. § En caso de que el tratamiento sea farmacológico se debe seleccionar primero el grupo farmacológico correcto y después dentro del grupo elegido el fármaco adecuado para el paciente, atendiendo a la relación beneficio/riesgo. § Comenzar el tratamiento. En este momento el médico debe individualizar el tratamiento farmacológico a las necesidades del paciente. § Dar información, instrucciones y advertencias. Con este paso se garantiza la correcta adhesión del paciente al tratamiento, un 50% de los pacientes no toman los medicamentos que se les ha prescrito de manera correcta, los toman de manera irregular o no los toman, las razones más frecuentes son porque desaparecen los síntomas o han aparecido efectos indeseados. § Supervisar (¿y detener?) el tratamiento: La supervisión del tratamiento le permite determinar si ha dado resultados (si se ha resuelto el problema del paciente) o si es necesario aplicar alguna otra medida. 13
  • 14. PRACTICA IRRACIONAL DE MEDICAMENTOS Hábitos prescriptivos Formación inadecuados Dudas en el inadecuada en Diagnóstico Farmacología No considerar FACTORES Recetas de Evidencias complacencia Científicas Información de Cantidad inadecuada medicamentos de medicamentos mal interpretadaLa formación inadecuada en farmacología se debe a que generalmente en la carrera de medicina el método másempleado hasta ahora se basa en acumular información sobre medicamentos en lugar de promover cómo buscar ycomprender esa información, enseñarles estrategias de trabajo y de aprendizaje que le sirvan para toda la vida.Hábitos prescriptivos inadecuados producto de la falta de educación continuada, de supervisión, de revisión critica de loshábitos prescriptivos.Dudas en el diagnóstico que lleva a tratar de cubrir todas las posibilidades diagnósticas recetando múltiples medicamentossimultáneamente.Recetas de “favor” que se deben a la presión que ejercen los pacientes sobre el médico para que les recetenmedicamentos.Información de medicamentos mal interpretadas, al hacer una interpretación personal de las fuentes de información.Cantidad inadecuada de medicamentos. En ocasiones se prescriben cantidades inadecuadas de medicamentos para evitarque el paciente regrese pronto.No considerar evidencias científicas y limitarse a su experiencia profesional generalmente refleja la incapacidad delprofesional para interpretar la literatura científica.SITUACIONES ESPECIALES DE PRESCRIPCIÓNEn el embarazo: Al prescribir un fármaco en una embarazada se debe tener en cuenta los riesgos para el feto, lasmodificaciones producidas en el embarazo que alteran la respuesta de la madre a los fármacos y el riesgo de alteraciones enla dinámica del parto.Lactancia Materna: Una gran parte de los medicamentos administrados a una gestante pueden pasar a la leche materna enconcentraciones muy bajasEn pediatría: En los primeros años de vida se necesitan pautas de tratamientos diferentes a las de los adultos, debido a lainmadurez presentes en el niño, lo que se acompaña de diferencias en la biodisponibilidad a los fármacos y sensibilidad a losdistintos órganos dianas.En pacientes geriátricos se debe tener en cuenta que por las características propias de la edad, la probabilidad de queaparezcan efectos adversos indeseables a los medicamentos es mucho mayor con un alto riesgo de toxicidad poracumulación del fármaco en sangre.TERAPÉUTICA. CUMPLIMIENTO. NORMAS DE SEGURIDAD PARA LA ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS.Antes de administrar un medicamento, hay que asegurarse bien, para ello existen comprobaciones básicas: 1. Que el fármaco sea el correcto. Para ello hay que contrastar el nombre del fármaco con la órden médica, cuando se prepara y tambien antes y después de su administración. à Si existe alguna duda consultar § con el médico § con el servicio de farmacología.Como norma general; NO ES SEGURO ADMINISTRAR UN FÁRMACO QUE NO ESTÁ DEBIDAMENTEETIQUETADO O QUE NO ESTÁ PERFECTAMENTE CONSERVADO. 2. Comprobar que es el enfermo correcto. Hay q ver el nombre en la hoja de medicación, llamar al enfermo por su nombre, preguntarle a la familia, etc. 3. Asegurarse de que es la dosis del medicamento correcto. • Los medicamentos de alto riesgo se comprueban por 2 profesionales. i. Calcular bien la dosis. ii. Es imprescindible para administrar fármacos, calcular correctamente la dosis. 4. Comprobar que es la vía de administración correcta. 5. Asegurarse de que la hora y la frecuencia son la correcta. 14
  • 15. INFORMACION SOBRE MEDICAMENTOSCuando un fármaco es distribuido comercialmente, el laboratorio prepara un instructivo para consultas llamado informaciónsobre medicamentos y acompaña cada envase del producto con su correspondiente prospecto. El instructivo debe contenerinformación básica y tambien datos clínicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindicaciones, precauciones,advertencias, reacciones adversas, presentaciones, etc.ProspectoProspecto, información escrita dirigida al consumidor o usuario, que acompaña al medicamentoEn el prospecto figuran: Ø Denominación del medicamento, Nombre ComercialDistingue a un determinado medicamento de propiedad o uso exclusivo de un laboratorio. Está protegido por Ley Ø Composición (cualitativa completa) Incluye: o NOMBRE QUIMICO, GENERICO o DCI (denominación, Común, Internacional) Ej. “Cada comprimido contiene Amoxicilina 875 mg. Azitromicina Dihidrato, expresado como base 500 mg” o Excipientes Sustancias en general sin actividad farmacologica, empleadas en la preparación de un medicamento. Ej. celulosa, almidón, estarato de mg, polietilenglicol, sacarina, colorante “amarillo ocaso” tartrazina, etc. Ø Forma farmacéutica y contenido en peso, en volumen o en unidad de toma (composición cuantitativa) Ø Mecanismo de acción – ActividadConjunto de medios por el cual resulta su actividad farmacológica. Ej. “inhibe la síntesis proteica bacteriana medianteenlace con subunidades ribosomales 50 S” o “inhibidor de la recaptación de serotonina” 15
  • 16. Ø Indicaciones o aplicaciones terapéuticas – Acción terapéuticaEnumeración de las informaciones necesarias previas a la toma del medicamento.Utilidades clínicas especificas del medicamento. Sugieren el tratamiento adecuado de una enfermedad. Ej “antianginoso,antihipertensivo” “analgésico, antiinflamatorio, antipirético” o “ansiolítico, antidepresivo” Ø Dosificación, posología o administraciónSugieren las formas de administración o forma farmacéutica y si fuere necesario, vía de administración del medicamento(intravenosa, intramuscular, intravesical, etc.)Dosis. Intervalos de administración y duración media de tratamiento adecuados para la mayoría de las personas.Ej. “ Los comprimidos pueden ser masticados o ingeridos con un poco de agua” se indican las dosis en casos en quecorresponda: - ADULTOS: “Un comprimido cada 8 horas, según criterio médico” - NIÑOS: “20 mg/kg/día” “1 medida = 5 ml = 250 mg de droga” “1 medida = 1 gotero = 1 ml = 20 gotas = 50 mg de la droga” - ANCIANOS: ej. “Mayores de 65 años un comp cada 12 horas”Frecuencia de administración (o tomas), precisando, si fuera necesario, el momento en que deba o pueda administrarse elmedicamento (en especial, en relación con las comidas). En caso necesario, cuando la naturaleza del medicamento lorequiera: Duración del tratamiento, cuando tenga que ser limitada.- Actitud que debe tomarse en caso de que se hay omitido la administración de una o varias dosis. Ø PrecaucionesInformación incluida en el rotulo del medicamento, sobre los cuidados que se deben tomar para evitar consecuenciasindeseables que podrian resultar de su uso. Ejemplo: o Generales:- “Mantener los medicamentos fuera del alcance de los niños”- “Mantenga este medicamento en su envase original”- “No almacene medicamentos de otras personas ni comparta los suyos”- “Cuando utilice este jarabe mantenga la etiqueta siempre para arriba para evitar que se ensucie”- “No tome medicamentos en la oscuridad o sin usar anteojos si los necesita” o InteraccionesLa administración de más de un medicamento exige considerar sus posibles interacciones, aún con los alimentos.Otras interacciones (por ej. alcohol, tabaco o alimentos) que puedan afectar a la acción del medicamentoEj. “Los antiácidos pueden disminuir la absorción de este medicamento” “Considerando que los alimentos reducen la biodisponibilidad de este medicamento, debe ser administrado al menos una horaantes o dos horas después de las comidas” “El uso conjunto de macrolidos y teofilina puede provocar un aumento de las concentraciones séricas de teofilina” o Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fertilidadAlerta acerca de la posibilidad de que este producto pueda provocar cáncer (carcinogénesis), que un gen experimente un cambioestructural permanente y hereditario (mutagenesis) o alterar la fertilidad. o EmbarazoPosibilidad de efectos sobre el feto.“Este medicamento no debe ser usado por mujeres que están o pueden quedar embarazadas a menos que el juicio del medico losbeneficios potenciales sobrepasen los posibles riesgos” o LactanciaPosibilidad de excreción por leche materna.“Este medicamento pasa a través de la leche materna, por lo que su utilización durante la lactancia debe evaluarse con cuidado” o GeriatríaCondiciones especiales de adecuación de su administración al anciano.“El cuidado de la función renal durante el tratamiento con esta medicación es particularmente importante en ancianos” Ø AdvertenciasLlamada de atención, generalmente incluida en el rótulo del medicamento, sobre algún riesgo particular asociado alconsumo del medicamento…Ej. Los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehículo o manipular determinadas máquinas.Ej. “Existe la posibilidad la posibilidad de que este medicamento provoque colitis” “Se ha informado un mayor riesgo de Infarto Agudo deMiocardio asociado al uso de anticonceptivos orales” “Los corticoides pueden enmascarar los signos de infección”Ej. Situaciones particulares de ciertas categorías de usuarios (niños, mujeres embarazadas o durante la lactancia, ancianos, deportistas,personas con ciertas patologías específicas). Ø ContraindicacionesSituación clínica o régimen terapéutico en el cual la administración de un medicamento determinado debe serevitado. Ejemplo. “Este medicamento está contraindicado en caso de alergia conocida a sus componentes” “Este medicamento está contraindicado en el embarazo” “Este medicamento está contraindicado en asmáticos” “Este medicamento está contraindicado en pacientes epilépticos” 16
  • 17. Ø Efectos indeseablesCualquier efecto que produce un medicamento que no sea el que se persigue a través de su administración. Incluyen: o Reacciones adversas, efecto colateral o secundarioEfecto perjudicial o involuntario que produce un medicamento administrado en dosis usuales o correctas, que no se perseguía através de su administración. Es un evento clínico “atribuido” al uso de un medicamento.Ej. “Los anticolinérgicos provocan sequedad de boca”Descripción de las reacciones adversas que puedan observarse durante el uso normal del medicamento y, en su caso, medidas quedeban adoptarse.Se indicará al consumidor expresamente que debe comunicar a su médico o farmacéutico cualquier reacción adversa que noestuviese descrita en el prospecto. o Efectos tóxicos · SobredosificaciónEl medicamento administrado en dosis superiores a las terapéuticas. Se mencionan los signos y los síntomas correspondientes a uncuadro de sobredosis o dosis excesiva en forma accidental o por intento de suicidio · TratamientoMedidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ej., síntomas, tratamiento de urgencia).Se mencionan generalmente cuales son los procedimientos o pasos a seguir si ocurriera intoxicación.Ej. “si el paciente esta lucido (despierto) inducir el vómito con Jarabe de Ipeca y luego administrar Carbón Activado seguidode un purgante. Si está en coma se debe proceder a realizar lavado de estomago.”“Se sugiere la consulta a un Centro de Toxicología” · Antagonismos y antidotismosSi posee antagonistas especificos. La mayoria de las drogas no lo poseen.“No se reconocen antagonismos o antidotismos” “El Flumazenil esta indicado en los casos de sobredosis debenzodiacepinas” “La Deferoxamina es antagonista del hierro y forma un quelato con él” o IdiosincrasiaRespuesta anormal a una sustancia, determinada genéticamente.Ej. “El déficit de Glucosa-6-Fosfato-Deshidrogenasa puede inducir anemia hemolítica en los tratados son esta droga” o Reacciones alérgicas o de hipersensibilidadNo tienen relación con la dosis, son mediadas por el sistema inmunológico de cada persona.Ej. “Ante cualquier signo de reacción alérgica: prurito, exantemas, dificultad para respirar, etc. se aconseja suspenderinmediatamente esta medicación y consultar al medico” o Dependencia o habituaciónLa administración repetida de algunas sustancias puede originar TOLERANCIA y ABSTINENCIA. “Después de tratamientosprolongados o el uso crónico de esta medicación pueden desencadenarse síntomas de privación y abstinencia” Ø Instrucciones para la preparaciónEj. “llenar el vaso medidor con agua hasta la marca. Volcar el agua dentro del envase conteniendo el polvo.Agitar enérgicamente para mezclar bien” Ø PresentaciónLa presentación del producto (comprimidos, inyectable, etc.), concentración de la droga y la cantidad deunidades por envase. “Envase conteniendo 1 frasco para preparar 15 ml de suspensión” “Envase conteniendo 8y 16 comprimidos” Ø ConservaciónPara las preparaciones extemporáneas, las condiciones de conservación para la suspensión reconstituida y su plazode validez, ya sea a temperatura ambiente o en heladera (de 4 a 8 °C).Si se requieren condiciones especiales de almacenamiento o no.“Este producto debe ser conservado en la heladera”“Proteger de la luz”“Una vez preparada la suspensión, deberá mantenerse en lugar fresco o en la heladera sin congelar. Seconserva en buen estado durante 5 días”“Conservar a temperatura ambiente” Ø Fecha de caducidad o vencimientoTiempo estimado de conservación en condiciones aptas para el consumo. Está en función de las característicaspropias de degradación de cada droga o excipientes.Referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase con: Una advertencia de para no sobrepasar esta fecha. Ø Categoría legalPsicotrópico o estupefaciente, venta bajo receta, venta libre. Ø Datos de laboratorio Nombre de laboratorio Director tecnico Direccion y telefono“Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de salud y Acción social. Certificado Nº……………”Al final del texto, y debidamente separado de él, pueden aparecer advertencias adicionales, como Los medicamentosdeben mantenerse fuera del alcance de los niños. Ø BibliografíaConjunto de Trabajos Científicos y Publicaciones preliminares que avalan los datos anteriormente expuestos. 17
  • 18. Farmacología clínica. Ensayo clínico. Desarrollo de fármacos.Los resultados de los estudios farmacológicos en animales a veces no se pueden extrapolar a los humanos. El conocimientoes esencial para una buena práctica médica y se necesita la experimentación animal para llevar a cabo.Es una especialidad médica que se ocupa de conseguir la óptima utilización de los medicamentos aumentando su eficacia ydisminuyendo el riesgo.ENSAYO CLÍNICO: El ensayo clínico se refiere a cualquier investigación en humanos dirigida a descubrir o verificar los aspectos clínicos, farmacológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos de un producto en investigación para determinar su seguridad y eficacia. Además, posología adecuada, reacciones adversas y efectos del uso a largo plazo de un medicamento nuevo en seres humanos. Se excluyen estudios retrospectivos, casos individuales y pruebas terapéuticas no protocolizadas. Utilización racional de los medicamentos mediante elección del fármaco y pauta de administración más adaptada a cada paciente. En función de la enfermedad, tratamiento, eficacia, toxicidad y características del paciente. En la práctica médica se emplean sólo los medicamentos y procedimientos que demostraron mayor eficacia y eficiencia sobre la salud de la población.OBJETIVOS 1. Desarrollo, aprobación e introducción de nuevos fármacos y tratamientos 2. Obtener información sobre la acción de los fármacos en el organismo humano mediante la investigación clínica. 3. Descubrir si los nuevos agentes son seguros y eficaces 4. aprender cómo prevenir la enfermedad, 5. diagnosticar precozmente la patología 6. Mejorar la calidad de vida de los enfermos. PROCESO INVESTIGATIVO DEL MEDICAMENTO FARMACOLOGÍA PRECLÍNICA FARMACOLOGÍA CLÍNICA FASE IV DE POST COMERCIALIZACIÓN. EUM FARMACOVIGILANCIAPILARES BÁSICOS DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS1- Objetividad de la Observación: Utilización de métodos objetivos y reproducibles, destinados a medir unas variables de respuestalo más objetiva y “duras” posibles.2- Comparación Concurrente: Se introduce una intervención y se observa el efecto provocado por la misma comparando 2 gruposen idénticas condiciones, uno con el medicamento estudio y el otro con el control3- Asignación Aleatoria: Da lugar a una distribución equilibrada y asegura que los grupos incluidos en el estudio sean comparablesen todas las características excepto en la intervención recibida4- Enmascaramiento: Es la técnica que más tiende a disminuir el sesgo de la subjetividad en los ensayos clínicos.El diseño del estudio debe contemplar básicamente: La ética y justificación del ensayo. La población susceptible de ser estudiada. La selección de los pacientes con su consentimiento a participar. El proceso de aleatorización. La descripción minuciosa de la intervención. El seguimiento exhaustivo que contemple las pérdidas y los no cumplidores. La medición de la variable final. La comparación de los resultados en los grupos de intervención y control. 18
  • 19. DESARROLLO DE UN NUEVO FÁRMACOUTILIDAD CLÍNICA DE LOS PRINCIPIOS DE DESARROLLO DE MEDICAMENTOS:El conocimiento de los principios para el desarrollo y utilización de los medicamentos nos sirve para escoger cuidadosamentelos recursos terapéuticos siguiendo los principios de selección de los mismosEficacia: Es la capacidad de un medicamento de producir el efecto máximo. (que sea efectivo)Seguridad: Que tenga menos efectos indeseables y mayor margen de seguridad. Mientras más se aleja la dosis tóxica de laterapéutica más seguro será el medicamentoConveniencia: Aquel que menos veces al día se necesite administrar para lograr su efectoCosto: Precio del medicamentoEjemplo:- Si dos medicamentos son activos frente a una determinada enfermedad, se seleccionará el que tenga eficacia demostrada- Si ambos son efectivos se seleccionará el que es más seguro- Si son igualmente eficaces y seguros escogeremos el que más cómodo (conveniente) sea de administrar, o sea, el quemenos veces al día se necesite administrar.- Si ambos medicamentos son igualmente eficaces, seguros y convenientes, se elegirá el que menor costo tenga.FASESClásicamente el periodo de desarrollo clínico de un producto farmacéutico se divide en 4 fases consecutivas,pero que se pueden superponer. Estas fases se diferencian por unos objetivos distintos:Fase 0, de evaluación preclínica.Fase 1, 2, 3, de evaluación clínica, precomercialización.Fase 4, postcomercialización. Vigilancia.- Etapa Preclínica o Estudios Pre-clínicos:FASE 0- se realizan estudios en animales de experimentación (ratas, perros, conejos, etc.), “in vitro” u otro sistema biológico en el laboratorio. Se utilizan Modelos experimentales.- las moléculas se ensayan en 2 o más especies de animales, debido a que una droga puede afectarlas en forma diferente.- deben llevarse a cabo siguiendo las directrices de Buenas Prácticas de Laboratorio.- aporta la información necesaria antes del empleo en seres humanos, alcanzando sus propósitos mediante los modelos experimentales (tamizaje y bioensayo farmacológico).- Surge la dificultad de extrapolar datos de animales al ser humano.- Determina: acciones farmacológicas y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, efectos tóxicos de una sustancia, obtener el índice terapéutico, estudios de toxicidad aguda y crónica sobre el efecto en la reproducción y su progenia, teratogénesis, mutagénesis, carcinogénesis, etc.- Permite que los investigadores calculen una posología (dosis) segura para los seres humanos en ensayos clínicos en fase I.- Los modelos animales incrementan en gran medida la capacidad de los científicos de estudiar la eficacia y la seguridad de los candidatos a medicamentos nuevos- Estos estudios duran 1 a 5 años (promedio de 3,5 años) pero sólo 1 de 1.000 compuestos avanza a la siguiente etapa, que comprende a los estudios clínicos en seres humanos.- Si estos estudios preliminares suficientes de que un candidato a fármaco es seguro el propietario solicita la patente del compuesto.- En este momento se decide si se solicita un permiso al FDA (en EEUU) o EMEA (Europa) para desarrollar la droga y comenzar con los estudios en seres humanos, solicitando el correspondiente IND.- Cuando los ensayos preclínicos aportan pruebas, las empresas presentan una solicitud de Fármaco Nuevo en Investigación (IND) a la FDA o EMEA.- Una vez que la FDA o EMEA aprueba el IND, las empresas pueden comenzar a realizar ensayos clínicos escalonados en seres humanos 19
  • 20. MODELOS EXPERIMENTALESSon las técnicas y procedimientos utilizados en la etapa preclínica para realizar la caracterización de una sustancia, que es llevado a cabo siguiendoun diseño experimental. Hay dos tipos de Modelos:I - TAMIZAJE (pesquisa o búsqueda farmacológica):Técnica cualitativa mediante la cual se encuentran sustancias que posean determinadas acciones farmacológicas o cualquier actividad biológica en uncompuesto nuevo. Existen dos tipos:- Dirigido: Detecta diferentes pero específicas acciones farmacológicas de uno o varios compuestos.- A ciegas: Detecta cualquier actividad biológica presente en cualquier compuesto nuevo.II - BIOENSAYOInvestigación cuantitativa realizada utilizando algún sistema biológico que permite estudiar la actividad farmacológica de un fármaco, con el objetivo degarantizar la uniformidad de los efectos que se deben obtener con su administración y para lo cual se emplean las curvas dosis-respuestas, que permitencuantificar o estimar el efecto de una dosis dada. PROCESO INVESTIGATIVO DEL MEDICAMENTO ETAPA PRE CLÍNICA. FARMACOLOGÍA FARMACOLOGIA PRECLÍNICA MODELOS EXPERIMENTALES BIOENSAYOS POTENCIA DIRIGIDOS A CIEGAS EFICACIA PENDIENTE VARIABILIDAD BIOLÓGICACURVAS DOSIS-RESPUESTA GRADUALES:Se hace necesario determinar que dosis se requiere de un fármaco para que al ser suministrado a un grupo de pacientes, lamayor cantidad responda con igual magnitud. Tiene cuatro variables características:- PENDIENTE: Caracteriza la unión del medicamento al receptor.- POTENCIA: Es la dosis requerida de un fármaco o medicamento para producir un efecto determinado y es importante paradeterminar la dosis que se debe emplear.- EFICACIA: Es la capacidad del compuesto de producir el efecto máximo (meseta de la curva dosis-respuesta).Unmedicamento es más eficaz cuanto mayor sea la magnitud del efecto que produce, independientemente de la dosis quenecesite para lograrlo.- VARIABILIDAD BIOLÓGICA: Diferencias en la magnitud de una respuesta farmacológica al aplicar iguales dosis de unmedicamento en individuos. interindividualidad: en individuos diferentes de una misma población. intraindividualidad: enun mismo individuo en momentos diferentes.CURVAS DOSIS RESPUESTA DE FRECUENCIA ACUMULADA (POBLACIONALES O CUANTALES)Se utiliza para determinar la dosis efectiva del medicamento en la población en términos de frecuencias y se puedenidentificar una serie de dosis que son fundamentales para determinar las dosis terapéuticas. Entre las que están:Dosis efectiva (DE): Produce una magnitud cualquiera del efecto considerado en la curva dosis-respuesta.Dosis efectiva media (DE50): Produce el efecto en cuestión en la mitad de la población estudiada.Dosis letal (DL): El efecto predeterminado es la muerte.Dosis letal media (DL50): Mata a la mitad de la población estudiada.Dosis terapéutica: Dosis efectiva cuando el efecto logrado es el terapéutico.Dosis umbral: Dosis mínima que produce el efecto estudiado.Dosis máxima: Mayor dosis que puede ser tolerada sin aparición de efectos tóxicos.Importancia de las Curvas Dosis Respuesta:Nos brindan información para poder tomar decisiones terapéuticas adecuadas. Ofrecen datos sobre la potencia y selectividadde los medicamentosCurvas Graduales: Ofrece información sobre la eficacia máxima Curvas Cuantales: Señala la variabilidad potencial entreindividuos.PROTOCOLO:Se establece que los ensayos clínicos deberán ser controlados por ser elementos de prioridad por los diferentes sistemas devigilancia sanitaria, en especial, los Comités de Ética en Investigación.Los ensayos clínicos que se llevan a cabo en seres humanos se realizan siguiendo normas armonizadas internacionales,como las directrices de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) de la FDA, EMEA, etc. que protege los derechos y garantiza laseguridad de los sujetos manos evaluados y sigue el código ético para la investigación en seres humanos..Evitan que el paciente pueda ser sometido a tratamiento ineficaz o peligroso y establece el procedimiento a seguir delprotocolo de un ensayo clínico. Deben seguirse por la declaración de Helsinki, la cual vela por el derecho humano de lospacientes. Establece la necesidad de un CONSENTIMIENTO INFORMADO 20
  • 21. ESTUDIOS NO CONTROLADOS· No poseen un grupo control con el que se pueda comparar.· No pueden demostrar la eficacia y seguridad de una intervención terapéuticaESTUDIOS CONTROLADOS· Debe existir un grupo control con el que se pueda comparar.· Son estudios en los cuales una droga o procedimiento es comparado con otra droga o procedimiento; a veces la otra droga puede ser un placebo o tratamiento habitualCIEGAS O ENMASCARAMIENTO O CEGAMIENTO: Alguno de lo involucrados en la investigación no conocen cuál es el producto que se está administrando, si placebo o droga, hasta el final delensayo. SE EVITA EL EFECTO PLACEBO,· abierto: Investigadores y los pacientes conocen el tipo de tratamiento· a simple ciego: Una de las partes involucradas habitualmente el paciente desconoce el tratamiento que se le administra a cada paciente. Reduce la subjetividad del paciente. El paciente no conoce el tratamiento que recibe. El médico lo sabe.· a doble ciego: Tanto los pacientes como los investigadores desconocen el tratamiento que se le está administrando a cada paciente.· a triple ciego: El paciente, el investigador y el analista de los datos no conocen el tratamiento que fue asignado a cada paciente. Se utiliza cuando las variables clínicas que se deben evaluar pueden ser interpretadas de maneras diferentes· a ciego por un tercero: La evaluación la realiza otro médico que no esté involucrado en el seguimiento y control de los pacientes, y que ignora la medicación administrada, se utiliza cuando las circunstancias no permiten enmascarar los tratamientos..ALEATORIZACION (RAMDOMIZACION)Con Asignación Aleatoria: Estudios experimentales (Ensayo Clínico Controlado)Sin Asignación Aleatoria: Estudios Observacionales (Estudio Cohorte y Estudio Caso-Control) 21
  • 22. - Estudios Clínicos:ETAPA CLÍNICA (estudios en el ser humano) o FASES DEL ENSAYO CLÍNICO:FASE I:Es la primera administración de un medicamento a un ser humano con el objetivos de determinar las dosis terapéuticas y tóxicas, lasacciones, la farmacocinética y los efectos indeseables. Determina si el medicamento es bien tolerado.FASE II:Los objetivos son precisar dosis terapéuticas y tóxicas.FASE III:Estudio multicéntrico con el objetivo de comprobar la eficacia y seguridad del fármaco. Beneficio-Riesgo. Determinar las indicaciones, dosis ypautas de tratamiento, seguridad a largo plazo e interacciones farmacológicasFASE IV:Después de la comercialización del medicamento. Su objetivo la búsqueda de posibles nuevas indicaciones, nuevas formulaciones o vías deadministración.Los estudios clínicos están representados por:FASE I:- Denominada Farmacología clínica- corresponde a la primera administración de la droga en el ser humano.- El número de voluntarios en esta etapa varía de 20 a 100 y depende de la droga en estudio.- Se utilizan voluntarios sanos (por ej. Comunidades, presos, etc.)- Se realiza a través de un Consentimiento Informado- En esta fase se excluyen niños, embarazadas y ancianos.- en ocasiones se acepta la intervención de pacientes voluntarios enfermos, especialmente al analizar tratamientos oncológicos.- Estos grupos se denominan cohortes. La primera cohorte recibe una dosis de una medicina nueva. Los médicos pueden tomar muestras de sangre u orina para medir los niveles de la medicina en los pacientes.- se evalúa, Inocuidad, seguridad, metabolismo, detección de reacciones adversas, toxicidad, máxima dosis tolerada, rango de dosis potencialmente eficaz, intervalo posológico, vías de administración. Además de estudios controlados de farmacocinética y farmacodinamia que utilizan dosis únicas progresivas o dosis múltiples, en un corto plazo.- La realizan farmacólogos clínicos- Generalmente son realizados en hospitales o unidades de investigación especializadas- duración de 1-2 años- Sólo 1 de cada 3 compuestos pasa a la siguiente etapa.- Si los médicos encuentran que el tratamiento es seguro, se avanza a estudios de Fase II.Fase II- Se realizan en pacientes enfermos de la patología a estudiar- Grupo más amplio de pacientes voluntarios seleccionados que padece la enfermedad para cuyo tratamiento está destinado el medicamento- Se requieren entre 100 a 500 sujetos.- Los pacientes son monitorizados, muy estrechamente, a través de varios parámetros de seguridad- El objetivo de esta etapa es establecer la eficacia y seguridad, a través de la relación dosis-respuesta, definir la dosis mínima efectiva y la dosis máxima tolerada (dosis terapéuticas y tóxicas) y determinar los efectos adversos, cinética, metabolismo.- Algunas empresas dividen los ensayos en fase II en fase IIA (para evaluar la posología) y fase IIB (para evaluar la eficacia).- Los ensayos son controlados con placebo o con el medicamento comparador de referencia, cuando no es ético usar placebo; son randomizados y doble ciego.- Esta fase transcurre en 2 a 5 años- la realizan, médicos farmacólogos, investigadores clínicos.- un tercio de las moléculas no la supera, deteniendo ahí su desarrollo.- La mayor parte de los medicamentos nuevos en investigación fracasan durante esta etapa debido a problemas de eficacia o seguridad.- Si el tratamiento nuevo funciona, los médicos pueden continuar estudiándolo en ensayo clínico de Fase III. 22
  • 23. Fase III Ø Estudio multicéntrico con el objetivo de comprobar la eficacia y seguridad del fármaco. Beneficio-Riesgo. Determinar las indicaciones, dosis y pautas de tratamiento, seguridad a largo plazo e interacciones farmacológicasØ Los ensayos en fase III son los más costosos y los que requieren más tiempo, de modo que duran un par de años o más para determinar la seguridad a largo plazo.Ø Básicamente la efectividad del fármaco ha sido establecida en los estudios anteriores y los de ahora están diseñados para recolectar evidencia adicional sobre efectividad en indicaciones específicas y con una definición más precisa de los efectos adversos relacionados a la droga.Ø Se hacen estudios comparativos con un medicamento estándar establecido para el tratamiento de la enfermedad (placebo cuando no hay) e implican la medición de múltiples variables y resultados.Ø Los estudios clínicos en esta fase son de acceso expandido, multicéntricos y emplean investigadores menos especializados una población más general y son de más larga duración.Ø Estos estudios emplean entre 1.000 a 5.000 pacientes voluntarios de elección más heterogénea, para tratar de semejar la población real que utilizará el fármacoØ Pacientes enfermos controlados.Ø La finalidad es confirmar la eficacia del medicamento nuevo en investigación y compararla con placebo o tratamientos ya comercializados. Se evalúa Eficacia a mayor escala. Inocuidad a mayor escala.Ø La realizan médicos de la especialidad (de la medicación en estudio) Se requiere conocimiento de investigación clínica.Ø Dura de 2 a 4 y hasta 10 añosØ Sólo 2 de cada 3 moléculas aprueban esta fase final.Ø Una vez que finaliza con éxito la fase III, la empresa promotora presenta una solicitud de fármaco o producto biológico nuevo a las autoridades sanitarias y podrá disponer de la base para la información regulatoria (etiquetas, indicaciones, efectos adversos, etc.) que requiere la preparación de la solicitud de fármaco nuevo (NDA).Ø Si el organismo regulador (la EMEA en Europa o la FDA en los Estados Unidos) aprueba el uso del medicamento, se permite que la empresa promotora comercialice y venda el producto en el país o los países regulados por dicha autoridad.Ø Los estudios IIIB se realizan cuando la droga está aprobada, pero la indicación, formulación o dosis ha cambiado. Debido a que estos estudios no permiten detectar o identificar eventos adversos raros, de ocurrencia en 1 de 10.000 pacientes o menos, muchas autoridades exigen que la farmacovigilancia continúe en la siguiente etapa: estudios de fase IV.Solicitud de medicamento nuevo (NDA).Luego de reunir y analizar todos los datos de las fases I a III, el patrocinador podrá determinar si solicita el NDA. La documentaciónrequerida por la FDA debe explicar por completo las características y propiedades de la droga, los resultados de los ensayos en susdiversas etapas preclínicas y clínicas, farmacocinética, composición, manufactura, procesamiento y especialmente los controles decalidad a la cual es sometida. La revisión de un NDA demora alrededor de 12 meses. Es enviada a un equipo de revisores queanalizan los datos para contestar la pregunta clave: ¿esta droga produce el efecto deseado con una relación riesgo-beneficioadecuada?Los revisores determinan qué estudios son importantes para apoyar la aprobación y pueden auditar los centros de investigación (nosólo en EEUU) para comprobar la veracidad de los datos y el cumplimiento de las GCP. Además de esto la FDA requiere deactualizaciones de seguridad (notificaciones de nuevas reacciones adversas y cambios importantes en la frecuencia o severidad delos efectos ya establecidos) al menos 4 meses después de su postulación como NDA.Para ciertos casos existe el mecanismo de "fast track" o revisión acelerada. Este nuevo procedimiento surgió, principalmente, a raízde la carencia de drogas efectivas para algunas enfermedades graves y con necesidad de terapia con relativa urgencia y sin terapiaóptima hasta ese momento. En este caso reciben la más alta prioridad en el proceso de revisión en todas sus etapas. Esto permiteque medicamentos que impliquen un adelanto significativo en su clase y que estén todavía en etapa de ensayos clínicos puedan serusados en pacientes sin una alternativa terapéutica satisfactoria.El mejor ejemplo de esto es lo que ocurrió con zidovudina (AZT), estableciendo el récord de ser aprobado en sólo 107 días. Otroejemplo fue la vacuna para la gripe A.Es importante destacar que aunque estos procesos reciben una revisión acelerada, requieren de la misma formalidad en los estudiosclínicos y toda su documentación. Sin embargo, la FDA asume aquí un rol más activo, colaborando con el patrocinador en cadaetapa del proceso.Fase IV: Etapa de Postcomercialización.Ø Es la etapa posterior a la aprobación del medicamento para su comercialización en la práctica clínica habitual y en ella se desarrollan las actividades fundamentales de la farmacoepidemiología (Estudios de utilización de medicamentos y Farmacovigilancia), teniendo como objetivos Alcanzar un uso racional de los medicamentos, establecer su efectividad en la población general y subgrupos poblacionales especiales, comparar la eficacia con otras alternativas de tratamiento ya existentes y determinar las posibles interacciones medicamentosas.Ø Los estudios fase IV (o investigación post-comercialización) son ensayos con drogas aprobadas que incluyen estudios de calidad de vida y farmacoeconomía que verifiquen una relación costo-beneficio adecuada.Ø Son usados para extensión de líneas, para acceder a poblaciones más amplias, cambiar una formulación existente o cambiar la dosis.Ø Se lleva a cabo una vez que se comercializa un fármaco aprobado.Ø Un objetivo es vigilar la seguridad y la eficacia del fármaco cuando se utiliza en un contexto médico normal en una población de pacientes que podría ascender a varios millones.Ø Esta etapa, en que el medicamento está en uso generalizado en varios países permite que realmente se puedan apreciar los eventos adversos raros no detectadas en la fase de pre-comercialización, los derivados de uso prolongado, efectos teratógenos y los factores de riesgo adicionales no conocidos. también pueden ser usados para evaluar interacciones medicamentosasØ Es importante valorar la relación beneficio- riesgo en la práctica clínica, conocer la influencia de efectos iatrogénicos no estudiados en fases previas a la comercialización.Ø Se llega a dar un lugar terapéutico, establecer pautas de dosificación, tomar precauciones necesarias en caso de situaciones necesarias.Ø La realizan todos los médicos (Farmacovigilancia) 23
  • 24. FARMACOVIGILANCIA:Conjunto de métodos para identificar y valorar cuantitativamente el riesgo que representa el uso agudo o crónico de unmedicamento, en el conjunto de la población o en subgrupos específicos. Su objetivo es definir, identificar, cuantificar yprevenir las reacciones adversas a los medicamentos para poder alertar, informar e implementar medidas que protejan a lapoblación. Nace del desastre de la Talidomina, en los años 60. Disciplina orientada a la evaluación de los efectos adversos delos fármacos en comercialización.http://www.anmat.gov.ar/farmaco/GUIA_BPFV.pdfEN QUE CONSISTE:· Médicos estudian tratamientos y efectos secundarios de un tratamiento que ya han sido aprobados por la FDA.· En ocasiones se descubren reacciones adversas, que no se observaron en una cohorte de pacientes comparativamente pequeña (3.000 pacientes voluntarios en comparación con millones), en poblaciones más amplias y diversas.· Si se descubre una reacción adversa, es posible que se retire el fármaco del mercado.· La empresa promotora puede retirar voluntariamente el medicamento o un organismo regulador puede retirarlo del mercado.· Tras efectuar nuevos estudios, cabe la posibilidad de volver a incorporar el fármaco.· En promedio, se tarda entre 10 y 15 años en completar las distintas etapas de la fase de desarrollo de un producto· La mayoría de los medicamentos en investigación no lo consiguen.· De cada 1.000 posibles medicamentos nuevos en descubrimiento, tan sólo uno alcanzará la autorizaciónMétodos de la FarmacovigilanciaØ Reporte de casos en revistas médicas: Son los reportes de reacciones adversas en revistas médicas.Ø Estudios de caso control: Estudio retrospectivo donde se identifican pacientes que han sufrido una enfermedad o posible reacción adversa y se compara en cuanto al uso previo de un medicamento con un grupo que no presente dicha enfermedad o reacción adversa, pero que coincida con los demás aspectos que constituyen los controles del estudio.Ø Estudios de Cohorte: Estudio prospectivo sobre la aparición de efectos indeseados donde se sigue un grupo de personas expuestas a un fármaco específico y se compara con un grupo no expuesto al mismo.Ø Registros de Morbilidad – Mortalidad: Estudios de los cambios en los patrones de comportamiento habitual en la morbimortalidad de enfermedades y del consumo de medicamentos que permiten encontrar o sugerir la posible relación entre ambos y responsabilizar a los medicamentos en dichos cambios.Ø Supervisión intensiva de pacientes hospitalizados: Permite detectar reacciones adversa agudas y subagudas por medio de la revisión de las historias cínicas y de entrevistas estructuradas a pacientes y médicos.Ø Ensayos Clínicos: Investigación en sujetos humanos dirigida a estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un producto en investigación, con el objetivo de determinar su seguridad y eficaciaØ Reportes espontáneos de sospecha de reacciones adversas (RERA): La Reacción adversa se refleja en un modelo o documento impreso, que recoge los datos básicos referidos al paciente, al fármaco y a la posible reacción adversa.PRINCIPALES OBJETIVOS DE LA FARMACOVIGILANCIA · Detección temprana de RAMs. e interacciones desconocidas. · Detección de aumentos en la frecuencia e RAMs. conocidas. · Identificación y cuantificación de factores de riesgo y mecanismos subyacentes en las RAMs. · Evaluación de los aspectos cuantitativos del riesgo. · Análisis y diseminación de la información necesaria en la prescripción y regulación de medicamentosDe la definiciones anteriores se pueden extraer varias conclusiones. · Una de ellas es que la ingesta de altas dosis de un medicamento, ya sea por motivos criminales (por ej., un intento de suicidio) o por simple error (olvido en personas mayores, por ejemplo), no se considera una RAM a efectos de la farmacovigilancia. · Sin embargo, si se consideran a tales efectos los productos que se utilizan en las exploraciones médicas complementarias. Así, la sustancia que se inyecta en vena para realizar una TAC con contraste se considerará un medicamento a efectos de farmacovigilancia. Igual consideración tienen las vacunas. 24
  • 25. REACCIÓN ADVERSA A MEDICAMENTO (RAM)La administración de un fármaco puede producir un efecto terapéutico sobre el paciente, en este caso buscado, lo que sedenomina efecto terapéutico, pero también puede conducir a la aparición de otros efectos no deseados. Ocasionalmente,estos efectos pueden resultar nocivos para el paciente. Se habla entonces de efectos tóxicos o de reacciones adversas afármacos.La incidencia de reacciones adversas a fármacos es difícil de establecer con precisión, dado que no sólo reflejan la frecuencia real de efectosadversos sino también los sistemas de medición empleados, que pueden ser muy diferentes. Asimismo, es difícil establecer la proporciónexacta de los efectos adversos banales respecto de los que afectan seriamente al paciente.Como norma general, puede considerarse válido que entre un 10 y un 20% de los pacientes hospitalizados pueden presentar una reacciónadversa a algún fármaco; que entre un 0,25 y un 3% de las muertes en pacientes hospitalizados pueden estar relacionadas con efectosadversos; y que entre un 0,3 y un 5% de las admisiones hospitalarias pueden ser debidas a la aparición de una acción indeseable producidapor un medicamento. Aun aceptando una cierta imprecisión, estas cifras revelan que las reacciones adversas a los fármacos no sonanecdóticas, sino que constituyen un problema de primera magnitud en la clínica.La farmacovigilancia es el área de la farmacología que se dedica al estudio de las RAM y es «cualquier respuesta a unmedicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humanopara la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración, corrección o modificación defunciones fisiológicas».Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es «cualquier reacción nociva no intencionada que aparece adosis normalmente usadas en el ser humano para profilaxis, diagnóstico o tratamiento o para modificar funcionesfisiológicas».Según esta definición, las RAMs se refieren a efectos producidos cuando se utilizan las dosis correctas, lo que excluye lassobredosis accidentales y los intentos de suicidio. Asimismo, el uso del término RAM implica que ya ha sido asignada unarelación de causalidad aceptada científicamente entre el evento adverso y el fármaco sospechadoEvento adversoCualquier suceso clínico no deseado que se puede presentar durante el tratamiento con un medicamento, pero que nonecesariamente tiene una relación causal con el tratamiento farmacológico. Entre los eventos a considerar, se incluyendiagnósticos, signos, síntomas, accidentes, cirugías, cambios de tratamiento o cualquier otro incidente indeseable que seconsidere suficientemente importante como para ser registrado en la historia clínica del pacienteReacción adversa“Cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquennormalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico, o el tratamiento de enfermedades, o para la restauración,corrección o modificación de funciones fisiológicas”. En este contexto es sinónimo de “sospecha de reacción adversa a unmedicamento”.Reacción adversa grave“Es cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente ola prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o una invalidez significativa o persistente oconstituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de notificación, se trata también como graves aquellassospechas de reacciones adversas que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan loscriterios anteriores”.Reacción adversa inesperada“Es cualquier reacción adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la información descritaen la ficha técnica del medicamento”.Efectos indeseablesCualquier efecto que produce un medicamento que no sea el que se persigue a través de su administración.Efectos colaterales (“side effects” de los anglosajones)Son efectos inherentes a la acción farmacológica primaria de un medicamento, es decir, aquella que produce su efectoterapéutico, pero que resulta indeseable en un determinado momento de su aplicación. En tanto que un medicamento es másselectivo, menores son sus efectos colaterales. Ejemplo: droga anticolinergica que produce taquicardia.Efectos secundarios (secondary effects de los anglosajones)Son efectos que posee el medicamento y que no surgen como consecuencia de la acción farmacológica primaria, sino queconstituyen la eventual consecuencia de esta acción; por ejemplo, la aparición de diarrea por antibacterianos. Losantihistamínicos producen somnolencia.Reacciones de hipersensibilidad (alérgicas)Las reacciones o alteraciones no guardan relación con la dosis, son impredecibles e infrecuentes pero pueden poner enpeligro la vida del paciente. Los medicamentos de gran tamaño (polipeptidos, por ejemplo) pueden actuarcomo antígenos en el organismo. Los de pequeño tamaño actuarían como haptenos al unirse a las proteínas plasmáticas.Se producen como consecuencia de una respuesta anormal, diferente a la acción farmacológica, en las que tampoco hayevidencia de relación dosis- respuesta.Para su producción es necesaria la sensibilización previa del paciente y la mediación del sistema inmune; se observanluego de la reexposición o segundo contacto con el medicamento: el primer contacto sensibiliza y el segundo contactodesencadena la acción. El medicamento, o un metabolito, actúa como hapteno, combinándose con una proteínaendógena formando un complejo antigénico; este complejo induce la síntesis de anticuerpos al cabo de un período delatencia. La reexposición posterior a la misma sustancia da como resultado una interacción antígeno-anticuerpo queprovoca las manifestaciones típicas de la alergia. Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad, se han clasificado encuatro tipos clínicos principales (Gell y Coombs): · Tipo 1 ó anafilácticas o de hipersensibilidad inmediata · Tipo 2 ó citotóxicas o de autoinmunidad · Tipo 3 ó mediadas por complejos inmunes · Tipo 4 ó mediadas por células 25
  • 26. CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A LOS MEDICAMENTOSLa clasificación farmacológica de las reacciones adversas más utilizada está basada en la clasificación de reaccionesadversas que en 1977 propusieran Rawlins y Thompson (Tipos A y B), posteriormente modificada por Aronson (2002).Tipo A: Reacción dosis dependiente, se puede predecir conociendo la farmacología del medicamento.Tipo B: La reacción no es dosis dependiente y no se puede predecir.Tipo C: Reacciones dosis y tiempo dependientes (reacciones crónicas).Tipo D: Reacciones retardadas.Tipo E: Reacciones por retiro.Tipo F: Falta de eficacia.Esta clasificación está definida solo por las propiedades farmacológicas de los medicamentos y los efectos dosisdependientes. Sin embargo, otros criterios deben ser tenidos en cuenta para una clasificación comprensible, incluidos laspropiedades de la reacción (tiempo hasta su aparición y su severidad) y las propiedades idiosincráticas de sus individuos.Estas son las que aparecen no en la población general, sino en grupos concretos de la misma que poseen unascaracterísticas genéticas específicas que les confiere susceptibilidad. En este sentido Aronson y Ferner (2003) han propuestouna clasificación basada en la dosis, el tiempo de reacción y la susceptibilidad individual.a) DosisTradicionalmente, las reacciones inmunológicas y otros efectos adversos se han considerado dosis independientes. Sinembargo, los efectos de los fármacos están sujetos a la ley de acción de masas. Esto implica que todos los efectosbeneficiosos o adversos son dosis dependientes. Ejemplos de reacciones inmunológicas dosis dependientes incluyen lafiebre en respuesta a altas concentraciones de polen, la respuesta inmunogénica a la vacuna de hepatitis B, la desensibilización con el uso de dosis incrementales de antígenos (por ej. cefalosporinas), y las reacciones de hipersensibilidadtipo IV. De hecho, las reacciones se pueden dividir en tóxicas (dosis supraterapéuticas), los efectos colaterales (a dosisterapéuticas) y las reacciones que ocurren a dosis subterapéuticas (reacciones de hipersusceptibilidad).b) TiempoMuchos de los efectos farmacológicos dependen de la dosis del fármaco, el lugar de acción y el tiempo de aparición. Porejemplo, la furosemida produce mayor efecto de diuresis cuando se da en infusión que en bolo. La toxicidad del metotrexatoes mayor cuando se dan pequeñas dosis repetidas que cuando se da la suma total en una sola dosis. 1.- Reacciones tiempo independienteOcurren en cualquier momento durante el tratamiento, independientemente de la duración de éste. Típicamente aparecencuando la concentración del fármaco en el sitio de acción cambia. (por ej. la toxicidad de la digoxina cuando empeora lafunción renal o, aunque no cambie la concentración, en la hipopotasemia). 2.- Reacciones tiempo dependienteSe dan varios subtipos de reacciones tiempo dependientes, rápidas, primera dosis, dosis intermedia, tardías y retardadas. - Reacciones rápidasCuando el fármaco se administra demasiado rápidamente (por ej. el síndrome del hombre rojo por vancomicina). - Reacciones primera dosisAparecen después de una primera dosis y no tienen porqué volver a aparecer. (p.e. la hipotensión inducida después de unaprimera dosis de IECA). - Reacciones intermediasAparecen después de un tiempo, no obstante, si no han surgido después de cierto periodo el riesgo de que aparezcandespués es muy pequeño. Por ejemplo, las reacciones de hipersensibilidad tipo II (trombocitopenia por quinina), tipo III(nefritis intersticial por penicilinas), y tipo IV (hipersensibilidad cutánea a antihistamínicos) y rash pseudoalérgico porampicilina/amoxicilina. Reacciones no alérgicas de este tipo son la neutropenia por carbimazol y el tromboembolismo porfármacos antipsicóticos. Podría existir una susceptibilidad individual para este tipo de reacciones. Aquéllos que tienen unaalta susceptibilidad desarrollan la reacción y dejan de tomar el fármaco, aquéllos que tienen una baja susceptibilidadcontinúan con éste. Al cabo de un tiempo la población de riesgo parece disminuir. - Reacciones tardías (reacciones a largo plazo)Ocurren raramente al inicio del tratamiento, pero su riesgo se incrementa con la duración o con la reexposición. Ejemplos queincluyen muchas de estas reacciones son los corticoides y las discinesias tardías por antagonistas de los receptoresdopaminérgicos. Las reacciones de deprivación son reacciones tardías que aparecen cuando el fármaco se suspende o sereduce la dosis después de un tratamiento prolongado (por ej. la abstinencia a opiáceos o benzodiacepinas). Otros ejemplosserían la hipertensión por deprivación de clonidina o metildopa y el infarto agudo de miocardio por suspensión del tratamientocon beta bloqueantes. - Reacciones retardadas (efectos adversos diferidos)Se observan después de una exposición al fármaco, pero aparecen una vez suspendido éste. Ejemplos son la carcinogénesis(adenocarcinoma vaginal en mujeres que estuvieron expuestas a dietiletilbestrol en el útero) y la teratogénesis (focomelia portalidomida).c) Reacciones idiosincrásicas"Ideosincrasia" procede del griego ideos, propio y sincrasia, constitución.Son respuestas anormales del individuo a un medicamento, que se derivan del tipo de dotación genética que posee. Nohay correspondencia entre la dosis del medicamento y la intensidad del efecto indeseable.En la susceptibilidad o reacciones idiosincrásicas, el riesgo de reacciones adversas difiere entre los miembros de unapoblación expuesta. En algunos casos el riesgo de la reacción estará presente en algunos individuos y ausente en otros.En otros casos el riesgo seguirá una distribución continua (por ej. la susceptibilidad aumentada con el deterioro de lafunción renal, cuadro de hipertermia maligna por anestésicos) 26
  • 27. RAMs - Según el grado de conocimientoConocida: aquella que se explica por su perfil farmacológico, de la que existen estudios epidemiológicos válidos o antecedentesbibliográficos conocidos.Poco conocida: hay referencias bibliográficas ocasionales a su existencia y no existe aparente relación con el mecanismo de accióndel medicamento.Desconocida: no existe ninguna referencia y no se explica por el perfil farmacológico. Contraria al mecanismo de acción: y ademásno descrita.La importancia de esta clasificación estriba en que una RAM será tanto más improbable cuanto más desconocida sea, pero tambiénen que será mucho más interesante estudiarla en profundidad en ese caso.RAMs - Clasificación según gravedadLetales: Contribuyen directa o indirectamente a la muerte del paciente.Graves: La reacción amenaza directamente la vida del paciente, puede requerir hospitalización. (tromboembolismopulmonar, shock anafiláctico)Moderadas: La reacción interfiere con las actividades habituales, puede producir hospitalización, o ausencias escolares olaborales sin amenazar directamente la vida del paciente (distonia aguda, hepatitis colestásica)Leves : Con signos y síntomas fácilmente tolerados, no necesita antídoto, generalmente de corta duración, no interfierensustancialmente en la vida normal del paciente, ni prolongan la hospitalización. (nauseas, diarrea)RAMs Según la incidencia (según OMS) - Muy frecuente: se producen con una frecuencia igual o superior a 1 caso cada 10 pacientes que entran en contacto con el medicamento. (Se expresa >= 1/10) - Frecuente: menos de 1/10 pero más que 1/100 - Infrecuente: menos de 1/100 pero más de 1/1000 - Rara: < de 1/1000 pero > de 1/10000 - Muy rara: < de 1/10.000.Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab.(Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981,30:239-45) SI NO NO SABEHay informes previos concluyentes sobre la RAM +1 0 0El evento adverso apareció cuando se administró el medicamento sospechoso +2 -1 0La RAM mejoró al suspender o al administrar un antagonista específico +1 0 0La RAM reapareció al readministrar el medicamento +2 -1 0Existen causas alternativas que pueden causar esta reacción -1 +2 0Ocurrió la RAM después de administrar placebo ? -1 +1 0Se detectó la droga en sangre u otros líquidos en concentraciones tóxicas ? +1 0 0La RAM fue más severa con más dosis o menos severa al disminuir la dosis +1 0 0Tuvo el paciente reacciones similares con el medicamento en el pasado ? +1 0 0La RAM fue confirmada mediante alguna evidencia objetiva ? +1 0 0PUNTAJE TOTAL · PROBADA : Puntaje 9 (mayor o igual a) · PROBABLE: Puntaje 5- 8 · POSIBLE: Puntaje = 1- 4 · DUDOSA: Puntaje 0Probada o Definida:Relación temporal entre la administración del fármaco y el signo o síntoma. Desaparece al suspender el fármaco yreaparece al readministrarlo. Se ha asociado con anterioridad y no puede ser explicado por la enfermedad del paciente opor otras drogas o tratamientos.Probable:Igual que la anterior pero no hubo readministración del fármacoPosible:Igual que la anterior pero puede explicarse por la enfermedad del paciente, otros fármacos o tratamientos concomitantes.Dudosa:carece de reportes previos y no cumple con los criterios anteriores.Condicional:la secuencia es razonable y no se explica por el estado clínico del paciente, pero el cuadro no es conocido como efectoindeseable del fármaco.FACTORES DE RIESGO DE LAS REACCIONES ADVERSAS:- Edades extremas de la vida- Embarazo- Lactancia- Enfermedades asociadas (Insuficiencia Renal Crónica, Asma Bronquial, Diabetes Mellitus ….)- Polimedicación 27
  • 28. FACTORES DETERMINANTES DE LAS FACTORES DETERMINANTES DE LAS REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS (Cont…) INHERENTES AL PACIENTE INHERENTES AL FÁRMACO - Características fisicoquímicas - Edad - Farmacocinética y farmacodinamia - Sexo - Formulación (Formas Farmacéuticas) - Estado nutricional - Dosis y vía de administración - Equilibrio acido básico - Esquemas de administración de los medicamentos. - Predisposición genéticaPREVENCION DE LAS RAMs 1. No prescribir medicamentos para complacer a enfermos y familiares 2. Emplear medicamentos conocidos o buscar la información antes de utilizar los nuevos 3. Elegir el fármaco con menor potencial toxico entre aquellos con eficacia similar 4. Utilizar el menos numero posible de medicamentos y evitar siempre que sea posible el uso de mezclas a dosis fijas 5. Tener especial cuidado con enfermos que tienen algún factor de riesgo (ancianos, niños, embarazadas, etc.) 6. Seguir atentamente a los pacientes tratados con fármacos muy toxicos FICHA DE NOTIFICACION DE EVENTOS ADVERSOS 28