Sicherheitsbewertung von Isoflavonenaus Soja und Rotklee:Kommentierung zur Stellungnahme desBfRTreffen mit Frau Ministeria...
Themenüberblick1. Maßnahmen des BfR2. Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen3. Bedeutung der Estrogenrezeptoren ...
1. Maßnahmen des BfRAbleitung des BfR:- Positive Effekte von Isoflavonen beiWechseljahresbeschwerden nicht gesichert kein...
Warnungen nicht haltbar!- Die Nutzen-Risikobewertung des BfR widerspricht denklinischen Daten- Das Risiko wird überwiegend...
2. Aktualität der vom BfRherangezogenen UnterlagenDie für die BfR-Ausarbeitung herangezogene Literatur istfragmentarisch, ...
2. Aktualität der vom BfRherangezogenen UnterlagenIn der BfR-Stellungnahme überwiegen die in vitro-Studien und tierexperim...
3. Bedeutung der Estrogenrezeptorenα und β für die Sicherheitsbewertung- In der ersten online verfügbaren Fassung derStell...
Isoflavone und EstrogenrezeptorenUpdate des BfR vom 29. Oktober 2007- Hier wird erstmals vom BfR ein Effekt der Isoflavone...
Isoflavone und Estrogenrezeptoren,HintergründeER-α• EigentlicherEstrogenrezeptor• einseitige Aktivierungsteigert das Krebs...
4. Übertragbarkeit der in vitro-Datenund Tiermodelle auf dem MenschenIsoflavone sind selektive Agonisten am ER-β: Ihre Af...
Keine Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle!- Die einschlägigen Versuche an MCF-7-Krebszellen undovarektomier...
Eigene StudieStudiendesign: Untersuchung an Frauen Supplementierung von Isoflavonen, Estrogenen oderIsoflavonen+Estrogene...
Ergebnisse:01234567A: Kontrolle B: Isoflavone C: Estradiol D: Isoflavone+EstradiolRelativeProliferationp=0.03p=0.007n.s.- ...
Fazit aus den eigenen Daten- Die verwendeten Estrogenkonzentrationen in diesem Versuchentsprechen der physiologisch typisc...
5. Epidemiologische GrundlagenDie epidemiologischen Daten und Langzeiterfahrungen mitSojaernährung bzw. Isoflavonen wurden...
Übertragbarkeit epidemiologischerDaten Einige der einschlägigen Studien zur Sicherheit wurden aneuropäischen Frauen durch...
6. Klinische Daten Das BfR behauptet das Fehlen eines Nutzens für Frauen in denWechseljahren. Begründet wird dies im Deta...
Klinische Belege für ein Risiko?Das BfR führt zum Beleg des Risikos Details aus 4 klinischenUntersuchungen an. Keine dies...
Studienkritik: Petrakis et al. 1996 unkontrollierte Studie an 37 Frauen inhomogene Gruppe, t.w. Verwendung von Hormonen...
Studienkritik: McMichael-Phillips etal. 1998 unkontrollierte Studie: Zwischenauswertung an 48 Frauen mitBrustkrebsanamnes...
Studienkritik: Frankenfeld et al. 2004 offene Studie an 55 übergewichtigen Frauen Isoflavonzufuhr korrelierte bei Equol-...
Studienkritik: Herndandez et al. 2004Studie nicht vom BfR zitiert (der Vollständigkeit halber erwähnt) Fallkontrollstudie...
Studienkritik: Unfer et al. 2004Hauptargument des BfR gegen Isoflavone 5jährige Doppelblindstudie, 150 mg Isoflavone/Tag,...
Zusammenfassung: Klinische Daten Keine der aufgeführten klinischen Studien ist geeignet, einRisiko von Hyperplasie plausi...
Eigene Sicherheitsstudie mit Rotklee-Extrakt 108 postmenopausale Frauen 90 Tage Behandlung mit 80 mg Rotklee-Isoflavonen...
Eigene Studie zu Nutzen undSicherheit von Soja-Isoflavonen 172 postmenopausale Frauen mit Hitzewallungen 12 Wochen Behan...
7. Isoflavone und Schilddrüse Das BfR geht von einem Risiko einer Schilddrüsenunterfunktionunter Isoflavonzufuhr aus. Di...
8. Aktelle Forschung an SojaIn den USA werden gegenwärtig 45 NIH-geförderte Studien zu denEffekten von Soja durchgeführt, ...
9. Schlussfolgerungen Der Nutzen von Isoflavonen für Frauen in der Menopause ist inmodernen klinischen Doppelblindstudien...
9. Schlussfolgerungen Die Warnung vor der Verwendung von Isoflavonen durchmenopausale Frauen ist klinisch nicht nachvollz...
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Sicherheitsbewertung von Isoflavonen aus Soja und Rotklee

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Kommentierung zur Stellungnahme des BfR - Treffen mit Frau Ministerialrätin Dr. Pia Noble, BMELV am 28.11.2007;

Maßnahmen des BfR
- Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen
- Bedeutung der Estrogenrezeptoren α/ für die Sicherheitsbewertung
- Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle auf den Menschen
- Epidemiologische Grundlagen
- Klinische Daten
- Isoflavone und Schilddrüse
- Aktuelle Forschung an Soja

Schlussfolgerungen:

Der Nutzen von Isoflavonen für Frauen in der Menopause ist in modernen klinischen Doppelblindstudien nachgewiesen und in Metaanalysen bestätigt. Nachgewiesen sind positive Effekte auf Wechseljahresbeschwerden und die Knochenstruktur. Diskutiert und intensiv untersucht wird ein Schutz vor Krebserkrankungen einschließlich Brust- und Uteruskrebs. Sämtliche epidemiologischen und klinischen Daten mit adäquatem Studiendesign (weit über 120 Arbeiten) sprechen für die Sicherheit von Isoflavonen und gegen das vom BfR postulierte Risiko. Aus den 5 dargestellten kritischen Arbeiten lässt sich wegen der schlechten Studienqualität kein Risiko ableiten.

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Sicherheitsbewertung von Isoflavonen aus Soja und Rotklee

  1. 1. Sicherheitsbewertung von Isoflavonenaus Soja und Rotklee:Kommentierung zur Stellungnahme desBfRTreffen mit Frau Ministerialrätin Dr. Pia Noble, BMELV am 28.11.2007Univ.-Doz. Dr. med. Martin ImhofOberarzt am Clinicum WeinviertelKorneuburg, Österreich
  2. 2. Themenüberblick1. Maßnahmen des BfR2. Aktualität der vom BfR herangezogenen Unterlagen3. Bedeutung der Estrogenrezeptoren α/β für dieSicherheitsbewertung4. Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle auf denMenschen5. Epidemiologische Grundlagen6. Klinische Daten7. Isoflavone und Schilddrüse8. Aktuelle Forschung an Soja9. Schlussfolgerungen
  3. 3. 1. Maßnahmen des BfRAbleitung des BfR:- Positive Effekte von Isoflavonen beiWechseljahresbeschwerden nicht gesichert kein Nutzen!- Erhöhtes Risiko von Brust- und Endometriumkrebs unterEinnahme von Isoflavonen möglich- Kropfbildende Effekte von Isoflavonen möglich Anwendungsrisiko!Maßnahmen: Warnung vor der Einnahme, insbesonderedurch Frauen mit einem erhöhten Krebsrisiko.
  4. 4. Warnungen nicht haltbar!- Die Nutzen-Risikobewertung des BfR widerspricht denklinischen Daten- Das Risiko wird überwiegend aus in vitro-Daten undTierexperimenten ohne Relevanz für den menschlichenOrganismus abgeleitet- Klinische und experimentelle Daten jüngeren Datumswurden nicht berücksichtigt Die vom BfR herangezogenen Daten sind nicht geeignet,ein Risiko zu belegen Aktuelle Daten sprechen für die Sicherheit und den Nutzenvon Isoflavonzubereitungen
  5. 5. 2. Aktualität der vom BfRherangezogenen UnterlagenDie für die BfR-Ausarbeitung herangezogene Literatur istfragmentarisch, nicht aktuell, und für die Beantwortungder Fragestellung ungeeignet.BfR-Stellungnahme:- Nutzen: 1 Editorial, 3 Reviews/Metaanalysen- Sicherheit: 6 Klinische Studien, 8Reviews zu Brustkrebs, keineeinzige epidemiologische StudieHäufige Zitierung vonSekundärliteratur und EditorialsDem stehen gegenüber:in vitro-Daten: 18 StudienTierexperimentell: 15 ArbeitenImhof/Winterhoff-Gutachten:- Nutzen: 38 klinische Studien, 12Reviews/Metaanalysen- Sicherheit: 31 klinische Studien,80 epidemiologische Studien undReviews
  6. 6. 2. Aktualität der vom BfRherangezogenen UnterlagenIn der BfR-Stellungnahme überwiegen die in vitro-Studien und tierexperimentellen Arbeiten dieklinischen Daten.Die Gutachten zitieren allein 32 Studien zuSicherheit und Nutzen aus dem Jahr 2007,gegenüber keiner einzigen in der BfR-Stellungnahme.Fazit: Wie kann das BfR auf der Basisoffensichtlich unvollständiger und negativselektierter Literatur eine konkrete Warnung fürden Verbraucher aussprechen?
  7. 7. 3. Bedeutung der Estrogenrezeptorenα und β für die Sicherheitsbewertung- In der ersten online verfügbaren Fassung derStellungnahme geht das BfR von einer Wirkung derIsoflavone am Estrogen-α-Rezeptor aus.- Die Ableitung des kanzerogenen Risikos wird mittelspharmakologischer Modelle allein über Effekte am ER-αbegründet.Aber:- Isoflavone wirken nicht am ER-α, sondern an dessenGegenspieler ER-β, und damit an einem System, dasKrebs-protektive Effekte vermittelt!
  8. 8. Isoflavone und EstrogenrezeptorenUpdate des BfR vom 29. Oktober 2007- Hier wird erstmals vom BfR ein Effekt der Isoflavone amER-β angegeben.- Die sonstige Argumentation blieb unverändert. Die Diskrepanz der Aussage wird verschlimmert:- Wenn Isoflavone am ER-β wirken, wie kann dann einKrebsrisiko mit einer Wirkung an einem Rezeptorbegründet werden, an dem Isoflavone nachweislich keinenfür den Menschen relevanten Effekt ausüben?
  9. 9. Isoflavone und Estrogenrezeptoren,HintergründeER-α• EigentlicherEstrogenrezeptor• einseitige Aktivierungsteigert das KrebsrisikoAktivierung durch• 17β-Estradiol(natürliches Hormon)• Hormonersatztherapie)α βER-β• Schutzsystem vorüberschießenden ER-α-Effekten• Aktivierung senkt dasKrebsrisikoAktivierung durch• 5α-Androstan-3β,17β-diol(3β-Adiol, natürlichesHormon)• Isoflavone
  10. 10. 4. Übertragbarkeit der in vitro-Datenund Tiermodelle auf dem MenschenIsoflavone sind selektive Agonisten am ER-β: Ihre Affinität zu ER-α beträgt maximal nur 4% derer vonEstrogen, aber ca. 87% der Estrogenwirkung am ER-β! Die Restaktivität am ER-α hat im menschlichenOrganismus keinerlei Relevanz, weil selbst niedrigeEstrogenspiegel diesen Effekt überwiegen. Die Aktivität der Isoflavone am ER-β ist dagegenhochrelevant, weil die notwendigen Plasmaspiegel füreine Aktivierung des Rezeptors durch Verzehr von Sojaund/oder Isoflavonen erreicht werden. Modelle, die selektiv nur den ER-α betrachten, könnenkeine für den Menschen relevanten Antworten auf dasRisikopotenzial geben!
  11. 11. Keine Übertragbarkeit der in vitro-Daten und Tiermodelle!- Die einschlägigen Versuche an MCF-7-Krebszellen undovarektomierten Mäusen sind reine ER-α-Modelle.- In Abwesenheit von Estrogen wird die niedrigeRestaktivität von Isoflavonen am ER-α zwangsweise zurBeobachtung proliferationsfördernder Effekte führenmüssen!- Literaturdaten und eigene Studien belegen: InAnwesenheit von Estrogen hat Soja keinenkrebsfördernden Effekt! Die in vitro-Studien und Daten an genmanipulierten Tierenohne ER-β und ohne Estrogen können für die Ableitungeines Risikos nicht herangezogen werden!
  12. 12. Eigene StudieStudiendesign: Untersuchung an Frauen Supplementierung von Isoflavonen, Estrogenen oderIsoflavonen+Estrogenen Testung von Serumproben an MCF-7-Zellen und imGenchip-Assay auf proliferationsfördernde Effekte Spiegelt das Anfluten von Metaboliten in Körper wider undist damit wirklichkeitsnaher als die üblichen in vitro-Modelle Vergleich der Effekte in An- und Abwesenheitphysiologischer Estrogenmengen!
  13. 13. Ergebnisse:01234567A: Kontrolle B: Isoflavone C: Estradiol D: Isoflavone+EstradiolRelativeProliferationp=0.03p=0.007n.s.- Erwartete marginale Förderung der Proliferation beiAbwesenheit von Estrogen (unphysiologisch!)- Erwartete Steigerung der Proliferation durch Estrogen- Keine Proliferation bei Kombination von Estrogen undIsoflavonen! (physiologisch anzutreffende Situation)
  14. 14. Fazit aus den eigenen Daten- Die verwendeten Estrogenkonzentrationen in diesem Versuchentsprechen der physiologisch typischen Situation in derMenopause Bereits mit so geringen Estrogenmengen lässt sich dieSchutzfunktion der Isoflavone vor ER-α-bedingtenProliferationseffekten der Hormone nachweisen! Die Daten stehen im Einklang mit der klinischen, präklinischenund epidemiologischen Datenlage Isoflavone verursachen nicht Krebs, sondern können imGegenteil zu einem Schutz vor Krebs beitragen!
  15. 15. 5. Epidemiologische GrundlagenDie epidemiologischen Daten und Langzeiterfahrungen mitSojaernährung bzw. Isoflavonen wurden vom BfR nichtberücksichtigt. 3 Fall-Kontrollstudien zeigen einen Schutz vorEndometriumkrebs, 2 weitere das Fehlen eines Risikos 19 Studien zeigen einen Schutzeffekt von Isoflavonen vorBrustkrebs, 16 Studien das Fehlen eines Risikos Publizierte Sicherheitsdaten aus 5 Jahrzehnten Anwendung inAsien zeigen kein Risiko Die verfügbaren epidemiologischen Studien stützen die Theseeines Krebsrisikos nicht!
  16. 16. Übertragbarkeit epidemiologischerDaten Einige der einschlägigen Studien zur Sicherheit wurden aneuropäischen Frauen durchgeführt. Die Isoflavondosen in Supplementen entsprechen einertypischen Tageszufuhr bei Soja-reicher Ernährung: ca. 150Millionen Menschen führen täglich 100 mg Soja-Isoflavone zu(berechnet als Aglyka). Die Daten aus Fallkontrollstudien werden durch dieSicherheitsparameter moderner klinischer Studien bestätigt. Die Studiendauer der jüngeren Sicherheitsstudien betrugmehrfach zwei Jahre. Das Argument des BfR, die epidemiologischen Daten seiennicht übertragbar, ist nicht nachvollziehbar Das Argument des BfR, es lägen keine Langzeitstudien vor,stimmt nicht
  17. 17. 6. Klinische Daten Das BfR behauptet das Fehlen eines Nutzens für Frauen in denWechseljahren. Begründet wird dies im Detail lediglich miteinem Editorial aus dem Jahr 2001 (Davis 2001), und einerfehlerhaften Darstellung einer im Grunde positiven Metaanalyse(Nelson et al. 2006). Nicht berücksichtigt werden die aktuellen Studien nachmodernen Standards, die ohne Ausnahme positive Ergebnissegezeigt haben! In eigenen Studien zu Rotklee- und Soja-Isoflavonen wurdenNutzen und das Fehlen eines Risikos bestätigt!
  18. 18. Klinische Belege für ein Risiko?Das BfR führt zum Beleg des Risikos Details aus 4 klinischenUntersuchungen an. Keine dieser Studien ist geeignet, das behauptete Risiko zubelegen (siehe die folgenden Ausführungen) Ein klinisch nachvollziehbares Risiko wurde vom BfR nichtdargestellt!
  19. 19. Studienkritik: Petrakis et al. 1996 unkontrollierte Studie an 37 Frauen inhomogene Gruppe, t.w. Verwendung von Hormonen 65% Dropout-Rate Nach 6 Monaten reversible epitheliale Hyperplasie bei 7 Frauen,reversibel trotz Einnahme von Hormonen! Proliferation ist ER-α-vermittelt und hätte wegen derHormontherapie nach Absetzen der Isoflavon erst rechtbeobachtet werden müssen! Hyperplasie wurden in modernen, kontrolliertenSicherheitsstudien explizit ausgeschlossen!
  20. 20. Studienkritik: McMichael-Phillips etal. 1998 unkontrollierte Studie: Zwischenauswertung an 48 Frauen mitBrustkrebsanamnese 45 mg Isoflavone über lediglich 14 Tage Anstieg der Proliferationsrate im BrustgewebsepithelAber: Vollständige Daten von Hargreaves et al. (1999) publiziert: DerEffekt auf das Brustgewebsepithel konnte nicht bestätigtwerden (84 Studienteilnehmerinnen)! Das BfR zitiert selektiv nur das Vorabergebnis, nicht aber dasvollständige Resultat! Diese Studie gibt keinen Anhaltspunkt für ein Risiko
  21. 21. Studienkritik: Frankenfeld et al. 2004 offene Studie an 55 übergewichtigen Frauen Isoflavonzufuhr korrelierte bei Equol-Bildnern mit geringererBrustgewebsdichte als bei O-DMA-BildnernAber: Aus den Details lässt sich kein Risiko ableiten Die beobachteten Veränderungen lagen innerhalb derphysiologischen Schwankungsbreite.
  22. 22. Studienkritik: Herndandez et al. 2004Studie nicht vom BfR zitiert (der Vollständigkeit halber erwähnt) Fallkontrollstudie an 122 hawaiianischen Frauen Isoflavonzufuhr korrelierte mit CervixläsionenAber: Auch Knoblauch, Zwiebeln, Grapefruitsaft und Getreidekorrelierte mit den Cervixläsionen! Studie hat keinerlei Aussagekraft
  23. 23. Studienkritik: Unfer et al. 2004Hauptargument des BfR gegen Isoflavone 5jährige Doppelblindstudie, 150 mg Isoflavone/Tag, 298 Frauen nach 5 Jahren 3,37% Endometriumshyperplasien in derIsoflavongruppe versus keinem Fall unter Placebo.Aber: 25% der Biopsien waren zu Begin der Studie in beiden Gruppennicht auswertbar Studie, am Ende der Studie fehlten 20% derWerte unter Verum und 25% unter Placebo. Es ist nicht bekannt, ob die unter Verum beobachteten Fällenicht schon zu Studienbeginn vorlagen Es ist nicht bekannt, ob unter den 25% fehlendenPlacebowerten am Ende der Studie ggf. Hyperplasiefälle waren. Die Aussagekraft der Studie wurde in Abrede gestellt (Foth &Nawroth 2005).
  24. 24. Zusammenfassung: Klinische Daten Keine der aufgeführten klinischen Studien ist geeignet, einRisiko von Hyperplasie plausibel zu machen Diesen Studien steht eine Vielzahl von klinischenBeobachtungen und Befunden gegenüber, die entweder dasFehlen eines Risikos aufzeigen, oder im Gegenteil protektiveEffekte der Isoflavone beweisen! Eigene Studien belegen Nutzen und Sicherheit derSupplementierung von Rotklee- und Sojaextrakten!
  25. 25. Eigene Sicherheitsstudie mit Rotklee-Extrakt 108 postmenopausale Frauen 90 Tage Behandlung mit 80 mg Rotklee-Isoflavonen oderPlacebo, Cross-over Verringerung der Endometriumsdicke unter Isoflavonen: keineProliferation, kein Hinweis auf ein Risiko!(Imhof et al. 2006)
  26. 26. Eigene Studie zu Nutzen undSicherheit von Soja-Isoflavonen 172 postmenopausale Frauen mit Hitzewallungen 12 Wochen Behandlung mit 100 mg Soja-Isoflavonen oderPlacebo Sicherheitsparameter: u.a. Schilddrüsenwerte, Vaginalzytologie Statistisch signifikante Verringerung der Greene ClimactericScale Keine Hinweise auf Risiken an Uterus und Schilddrüse Nachgewiesener Nutzen bei fehlendem Risiko(Imhof et al. 2007)
  27. 27. 7. Isoflavone und Schilddrüse Das BfR geht von einem Risiko einer Schilddrüsenunterfunktionunter Isoflavonzufuhr aus. Dieses Risiko wird nicht klinisch belegt.Aber: Der Review von Messina&Redmond (2006) beschäftigt sichexplizit mit dieser Fragestellung und kommt zu dem Schluss,das Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion Isoflavone nichtmeiden müssen. Schilddrüsenparameter sind regelmäßig Gegenstand vonSicherheitsuntersuchungen bei klinischen Studien, ohne dasses je zu Auffälligkeiten gekommen wäre. In eigenen Studien zu Rotklee- und Sojaisoflavonen wurden dieSchilddrüsenwerte explizit gemessen. Isoflavone hatten keinenEffekt auf die Schilddrüsenhormone.
  28. 28. 8. Aktelle Forschung an SojaIn den USA werden gegenwärtig 45 NIH-geförderte Studien zu denEffekten von Soja durchgeführt, u.a.:- Anwendung zum Schutz vor Prostatakrebs (2 Studien)- Therapeutische Anwendung bei Prostatakrebs (7 Studien)- Anwendung zum Schutz vor Brustkrebs (4 Studien)- Therapeutische Anwendung bei Brustkrebs (2 Studien)- Sicherheitsstudie, allgemein- Anwendung zum Schutz vor soliden Tumoren (2 Studien)- Sicherheitsstudie bei Menopausenbeschwerden (2 Studien)- Sicherheitsstudie am Endometrium Die Mehrzahl der Studien geht von einem Nutzen derIsoflavongabe bei Krebserkrankungen aus!
  29. 29. 9. Schlussfolgerungen Der Nutzen von Isoflavonen für Frauen in der Menopause ist inmodernen klinischen Doppelblindstudien nachgewiesen und inMetaanalysen bestätigt. Nachgewiesen sind positive Effekte aufWechseljahresbeschwerden und die Knochenstruktur Diskutiert und intensiv untersucht wird ein Schutz vorKrebserkrankungen einschließlich Brust- und Uteruskrebs Sämtliche epidemiologischen und klinischen Daten mitadäquatem Studiendesign (weit über 120 Arbeiten) sprechen fürdie Sicherheit von Isoflavonen und gegen das vom BfRpostulierte Risiko. Aus den 5 dargestellten kritischen Arbeiten lässt sich wegender schlechten Studienqualität kein Risiko ableiten.
  30. 30. 9. Schlussfolgerungen Die Warnung vor der Verwendung von Isoflavonen durchmenopausale Frauen ist klinisch nicht nachvollziehbar Diese Warnung ist aus klinischer Sicht kontraproduktiv undführt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Erhöhung desindividuellen Risikos der Frauen, die durch die Verunsicherungauf Isoflavone verzichten:- Die therapeutisch-arzneilichen Alternativen sind mit teilweiseschwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet- Isoflavone können das durch Hormone gesteigerte Risiko derEntstehung hormonabhängiger Tumoren vermutlich reduzieren. Die Kombination von Isoflavonen und Hormonen wird von derInternationalen Menopausengesellschaft empfohlen!

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