Болезнь Дента:
генетика, диагностика, лечение
Л.С. Приходина
Отдел наследственных и приобретенных болезней почек,
МНИИ пед...
Клиническое наблюдение
Анамнез заболевания:
• С 10 мес: изолированая протеинурия без НС: 0.5-1.4-3.5 г/л
• В 1 и 4 г (по м...
Клиническое наблюдение
Наблюдение: 10 л.
• Нефрокальциноз медуллярный, 1 ст.
• Протеинурия: 0.3-0.5 г/24с
• Ca/Cr: 0.5-0.9...
Клиническое наблюдение
Наблюдение: 10 л.
• Нефрокальциноз медуллярный, 1 ст.
• Протеинурия: 0.3-0.5 г/24с
• Ca/Cr: 0.5-0.9...
Болезнь Дента: терминология
1964 - Dent C.E. и Friedman M. впервые описали заболевание
1994 - Wrong O.M. с соавт. ввели те...
Болезнь Дента: эпидемиология
• Точная распространенность не известна (редкая ХБП)
• 250 больных описано в настоящее время
...
Болезнь Дента 1: проявления у мальчиков
Характеристики

Определения

Низкомолекулярная ≥5-кратное повышение экскрции с моч...
Болезнь Дента 1: нефробиопсия
Отсутствуют показания к нефробиопсии у пациентов с болезнью Дента!
a. Глобальный склероз 2
г...
Болезнь Дента: проявления у девочек

Девочки – облигатные носители с более мягким фенотипом:
• Низкомолекулярная протеинур...
Болезнь Дента 2 пр. 1:
проявления у мальчиков
Характеристики

Дент 2
(OCRL1)

Дент 1
(CLCN5)

Низкомолекулярная
протеинури...
Болезнь Дента 2 пр. синдром Лоу
Характеристики

Дент 2
(OCRL1) (n=2)

Синдром Лоу
(OCRL1) (n=7)

0.1; 6.9

0.7 (0.2 - 6)

...
Болезнь Дента: генетика
X-сцепленный рецессивный
тип наследования
Папа
здоровый

Генетическая гетерогенность

Мама
носител...
Болезнь Дента 1: генетика
•

Ген: CLCN5, 17 экзонов, 170 kb
Нонсенс

• Цитогенетическая локализация: Xp11.22
2%
• Белок: C...
Болезнь Дента 2: генетика
• Ген: OCRL1 (Окулоцереброренальный синдром Лоу), 24 экзона, 52 kb
• Цитогенетическая локализаци...
Болезнь Дента ни 1 ни 2: генетика
Гены кандидаты:
• CLCN4, локализован на Xp22.3, кодирует CIS-4
• CFL1, локализован на 11...
Болезнь Дента 1: патофизиология
Низкомолекулярные
белки, ПТГ
Просвет

Рециклинг
эндосом

Покрытые
везикулы

Ранние
эндосом...
Болезнь Дента 1: патофизиология

9000x

40000x

A. Маленькие везикулы во вторично измененных отростках подоцитов.
B-C. Час...
Болезнь Дента 2: патофизиология
Моча

Мегалин

Рециклинг
эндосом

Покрытые
везикулы

Проксимальный
каналец

Ранние
эндосом...
Диф. Диагноз болезни Дента:
причины синдрома Фанкони
Наследственные заболевания:
• Болезнь Дента

Приобретенные заболевани...
Болезнь Дента: диагностический алгоритм
Протеинурия

(> 100 мг/с)

Низко-молекулярная протеинурия
>5-кратное увеличение эк...
Болезнь Дента: диагностический алгоритм
Протеинурия

(> 100 мг/с)

Низко-молекулярная протеинурия
>5-кратное увеличение эк...
Болезнь Дента: симптоматическая терапия
Предупреждение камнеобразования:
• Без ограничений в диете

• Повышенный питьевой ...
Болезнь Дента: симптоматическая терапия
Лечение рахита:
• Вит. Д: дозы -?

• Фосфат-содержащие препараты: дозы -?

Риск ув...
Болезнь Дента: прогноз
Функции почек:
• В норме в течение детства
• Т-ХПН у мужчин: 30-80% в 30-50 лет
• Т-ХПН у женщин-но...
Болезнь Дента: заключение
Лечение с позиций доказательной медицины: отсутствует
Открытые вопросы:
• Каким образом мутации ...
Болезнь Дента: заключение

• Соблюдение баланса между потенциальными пользой и вредом, чтобы
избежать отмены эффективной т...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

6-3. Dent's disease. Larisa Prikhodina (rus)

443

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
443
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
3
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

6-3. Dent's disease. Larisa Prikhodina (rus)

  1. 1. Болезнь Дента: генетика, диагностика, лечение Л.С. Приходина Отдел наследственных и приобретенных болезней почек, МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ Международная Школа по детской нефрологии “Доказанные положения и открытые вопросы“ Москва 22-24 октября 2013 г.
  2. 2. Клиническое наблюдение Анамнез заболевания: • С 10 мес: изолированая протеинурия без НС: 0.5-1.4-3.5 г/л • В 1 и 4 г (по м/ж-ва): стероиды 2 мг/кг/с – без эффекта; D-з: СРНС • В 8 л (по м/ж-ва): ЦсА 5 мг/кг/с + стероиды 1 мг/кг/с – 10 мес – без эффекта; Cr +50% При поступлении (МНИИ): 9 л. • Задержка роста: рост<5‰, масса 25‰ • Протеинурия изолированая: 0.5 г/24г • Гиперкальциурия: Ca/Cr 0.7-1.5 • рСКФ: 83.6 мл/мин/1.73м2 • Нефробиопсия: ФСГС • Отмена стероидов и ЦсА • иАПФ 0.1 мг/кг/с • Гипотиазид 1-1.5 мг/кг/с
  3. 3. Клиническое наблюдение Наблюдение: 10 л. • Нефрокальциноз медуллярный, 1 ст. • Протеинурия: 0.3-0.5 г/24с • Ca/Cr: 0.5-0.9 (N<0.7) • рСКФ: 81.1 мл/мин/1.73м2 Наблюдение: 14 л. • тубулярная реабсорбция Р: 67% • экскреция β2-микроглобулин: 2.7 µg/мл (N<0.3) • CLCN5 ген: c.1909C>T (p.Arg637*)
  4. 4. Клиническое наблюдение Наблюдение: 10 л. • Нефрокальциноз медуллярный, 1 ст. • Протеинурия: 0.3-0.5 г/24с • Ca/Cr: 0.5-0.9 (N<0.7) • рСКФ: 81.1 мл/мин/1.73м2 Наблюдение: 14 л. • тубулярная реабсорбция Р: 67% • экскреция β2-микроглобулин: 2.7 µg/мл (N<0.3) • CLCN5 ген: c.1909C>T (p.Arg637*) Дз. Болезнь Дента, 1 тип
  5. 5. Болезнь Дента: терминология 1964 - Dent C.E. и Friedman M. впервые описали заболевание 1994 - Wrong O.M. с соавт. ввели термин “Болезнь Дента” при комбинации X-сцепленной низкомолекулярной протеинурии, гиперкальциурии, нефрокальциноза и/или нефролитиаза, прогрессирования в хроническую почечную недостаточность Болезнь Дента 1 (MIM: #300009): CLCN5 ген • X-сцепленный нефролитиаз с почечной недостаточностью (MIM: #310468) • X-linked гиперкальциурический гипофосфатемический рахит (MIM: #300554) • Низкомолекулярная протеинурия с гиперкальциурией и нефрокальцинозом (MIM: #308990) Болезнь Дента 2 (MIM: #300555): OCRL ген • Клинический фенотип окуло-церброренального синдрома Лоу Dent C.E, Friedman M. Arch.Dis.Childh. 39:240-249, 1964; Wrong O.M. et al. Q.J.Med. 87:473-493, 1994
  6. 6. Болезнь Дента: эпидемиология • Точная распространенность не известна (редкая ХБП) • 250 больных описано в настоящее время ICD-10: N39.8 – Другие специфические заболевания мочевой системы Предшествующий код ERA-EDTA PRD: 99 – Другие идентифицированные поражения почек Новый ERA-EDTA PRD код: 2929 SNOMED CT: 444645005 Семейные / наследственные нефропатии: 1020 Wu F. et al. Nephron Physiol 2009; 112:53-62 Shrimpton AE. et al. Nephron Physiol 2009;112:27-36 http://www.era-edta-reg.org
  7. 7. Болезнь Дента 1: проявления у мальчиков Характеристики Определения Низкомолекулярная ≥5-кратное повышение экскрции с мочой РСБ, β2- или α1 мироглобулинов протеинурия Больные мальчики с CLCN5 мутациями 100% (M< 30 kDa) Гематурия Гиперкальциурия Нефрокальциноз Аминоацидурия Наличие ≥5 Эр в пз 94% экскреция Ca >4 мг/кг/24ч или >возрастной N УЗИ почек 89% 76% уровень аминокислот в моче 44% Нефролитиаз УЗИ почек 42% ХПН тХПН к возрасту 30-50 лет 42% Гипофосфатемия Уровень P <N и тубулярная реабсорбция <85% 32% Рахит Rg: рахитические изменения костей 32% Глюкозурия ≥2 эпизодов ≥(+) глюкозурии без гипергликемии 19% Cho HY. Pediatr Nephrol 2008; 23:243-249; Claverie-Martin F. Pediatr Nephrol 2011; 26:693-704
  8. 8. Болезнь Дента 1: нефробиопсия Отсутствуют показания к нефробиопсии у пациентов с болезнью Дента! a. Глобальный склероз 2 гломерул. b. Нормоклеточные гломерулы без сегментарного склероза и гипертрофии подоцитов. c. Расширение собирательных протоков за счет цилиндров из белка Тамм-Хорсфалл и кальцинатов. d. Положительная окраска Von Kossa при наличии кальцификации (Са фосфат) Hodgin JB. Kidney Int 2008; 73:1320-1323
  9. 9. Болезнь Дента: проявления у девочек Девочки – облигатные носители с более мягким фенотипом: • Низкомолекулярная протеинурия: 60-90% • Гиперкальциурия: 30% • Нефрокальциноз - редко • Т-ХПН - редко Sсheinman SJ. Kiney Int 1998; 53:3-17 Ludwig M. et al. Pediatr Nephrol 2006; 21:1241-1250 Copelovitch L. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2:914-918
  10. 10. Болезнь Дента 2 пр. 1: проявления у мальчиков Характеристики Дент 2 (OCRL1) Дент 1 (CLCN5) Низкомолекулярная протеинурия 100% 100% Гиперкальциурия 86% 90% Нефрокальциноз 39% 75% Аминоацидурия 52% 41% ХПН 32% 30% Гипофосфатемия 24% 22% Глюкозурия 11% 17% часто редко уровень в крови ЛДГ, КФК Bokenkamp A. J Pediatr 2009; 155:94-99; Bokenhauer D. Pediatr Genetics 2011;
  11. 11. Болезнь Дента 2 пр. синдром Лоу Характеристики Дент 2 (OCRL1) (n=2) Синдром Лоу (OCRL1) (n=7) 0.1; 6.9 0.7 (0.2 - 6) Ca/Cr мочи (мг/мг) 0.43 ± 0.15 1.16 ± 1.21 Нефрокальциноз/литиаз 1/2 (50%) 3/7 (43%) Почечный тубулярный ацидоз 0/2 7/7 (100%) Гипофосфатемия 0/2 6/7 (86%) Рахит 0/2 3/7 (43%) ХПН 0/2 1/7 (11%) Глюкозурия 0/2 2/7 (29%) 1/2 3/4 (75%) Экскреция β2-MG/Cr (uг/мг) уровень в крови ЛДГ, КФК Cho HY. Pediatr Nephrol 2008; 23:243-249
  12. 12. Болезнь Дента: генетика X-сцепленный рецессивный тип наследования Папа здоровый Генетическая гетерогенность Мама носитель 25% (?) 15% 60% Болезнь Дента 1 (CLCN5) Болезнь Дента 2 (OCRL1) Dent disease neither 1 nor 2 Вероятность: 50% сыновей больных 0% дочерей больных Сын здоровый Дочь здоровая Дочь носитель Сын больной Devust O., Thakker RV. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010; 5:28 Wu F. et al. Nephron Physiol 2009; 112:53-62 Shrimpton AE. et al. Nephron Physiol 2009;112:27-36
  13. 13. Болезнь Дента 1: генетика • Ген: CLCN5, 17 экзонов, 170 kb Нонсенс • Цитогенетическая локализация: Xp11.22 2% • Белок: CIC-5 • Мутации: >150 • 10% мутаций de novo 3% 5% 3% Миссенс 1% 1% 1% 1% Делеции сдвига рамки 36% 14% Донор сплайсирования сайта Акцептор сплайсирования сайта Внутригенные делеции 33% • Отсутствуют доказательства мутаций в «горячих» точках • Не выявлено генотип-фенотипических корреляций Инсерции сдвига рамки Новые сплайсирования сайта Полные делеции Инсерции внутри рамки считывания • Не выявлено взаимосвязей между наличием или отсутствием мутаций и фенотипом Hoopes RR. et al. Am J Hum Genet 2005; 76: 260-267
  14. 14. Болезнь Дента 2: генетика • Ген: OCRL1 (Окулоцереброренальный синдром Лоу), 24 экзона, 52 kb • Цитогенетическая локализация: Xq25 • Фермент: фосфатидиллинозитол 4,5-бифосфат 5-фосфатаза (аппарат Гольджи) • Мутации: >20 (n=44) Все OCRL1 мутации сдвига рамки и сайта сплайсинга: • Болезнь Дента 2: в экзонах 1-7 • Синдром Лоу: экзоны 8-23 OCRL1 мутации: • При болезни Дента не перекрываются с мутациями при синдроме Лоу • p.Ile274Thr, p.Arg318Cys каждая из мутаций вызывает оба фенотипа в одной семье Hichri H. et al. Hum Mut 2011; 32: 379-388
  15. 15. Болезнь Дента ни 1 ни 2: генетика Гены кандидаты: • CLCN4, локализован на Xp22.3, кодирует CIS-4 • CFL1, локализован на 11q13.1, кодирует кофилин • SLC9A6, локализован на Xq26.3, кодирует Na+/H+ антипортер Не выявлено мутаций • TMEM27, локализован на Xp22.2, кодирует коллектрин Дальнейшие ген кандидат ожидает идентификации... Ludwig M. Am J Med Genet 2004; 128:434-435; Hoopes R.R. Am J Hum Genet 2005; 76: 260-267; Tosseto E. Pediatr Nephrol 2009; 24:1967-1973; Wu F. Nephron Physiol 2009; 112:53-62.
  16. 16. Болезнь Дента 1: патофизиология Низкомолекулярные белки, ПТГ Просвет Рециклинг эндосом Покрытые везикулы Ранние эндосомы Поздние эндосомы Лизосомы Лиганд Клетка проксимального канальца Рецептор Функциональная потеря СIС-5: - Дефект транспорта в проксимальных тубулярных клетках - апикальный мегалин - кубилин: апикальный эндоцитоз - процессинг в лизосомы - Генерализованная дисфункция в проксимальных тубулярных клетках – с-м Фанкони - Низкомолекулярная протеинурия: DBP – 25(OH)D3, ПТГ - Интернализация NaPi-lla: фосфатурия 1αOHase – 1,25(OH)2 D3 - Гиперкальциурия, нефрокальциноз, нефролитиаз Devust O., Pirson Y. Kidney Int 2007; 72;1065-1072
  17. 17. Болезнь Дента 1: патофизиология 9000x 40000x A. Маленькие везикулы во вторично измененных отростках подоцитов. B-C. Частицы в подоцитах. 40000x
  18. 18. Болезнь Дента 2: патофизиология Моча Мегалин Рециклинг эндосом Покрытые везикулы Проксимальный каналец Ранние эндосомы Гольджи Кровь Claverie-Martin F. Pediatr Nephrol 2011; 26:693-704
  19. 19. Диф. Диагноз болезни Дента: причины синдрома Фанкони Наследственные заболевания: • Болезнь Дента Приобретенные заболевания: • Гломерулярная протеинурия • • • • • • • • • синдром) Лоу синдром Цистиноз Галактоземия Непереносимость фруктозы Гликогеноз Фанкони-Биккеля синдром Тирозинемия, тип 1 Болезнь Вильсона-Коновалова Митохондриальные заболевания (дефицит цитохром С оксидазы) • Идиопатический синдром Фанкони • Спорадический синдром Фанкони (нефротический • Нефропатия легких цепей (миеломная болезнь) • Синдром Шегрена • Ауто-иммунный интерстициальный нефрит • Острый тубуло-интерстициальный нефрит с увеитом • Трансплантация почки • Aнорексия Экзогенные вещества: • Лекарственные ср-ва: аминогликозиды, тетрациклин после окончания срока годности, салицилат вальпроевой к-ты, адефовир, цидофовир, тенофир, ифосфамид, иматиниб • Китайские травы • Хим. в-ва (паракват, меркаптопурин, толуол, малеиновая кислота) • Тяжелые металлы Cochat P. et al. Pediatr Nephrol 2010; 25:415-424 Igarashi T. In Pediatr Nephrol 2009;1039-1067. (свинец, кадмий, хром, платина, ртуть, уран)
  20. 20. Болезнь Дента: диагностический алгоритм Протеинурия (> 100 мг/с) Низко-молекулярная протеинурия >5-кратное увеличение экскреции β2-, α1 микроглобулинов, ретинол-связывающего белка Да Болезнь Дента возможна Нет Болезнь Дента маловероятна Один и более нижеперечисленных признаков: • Нефрокальциноз/ нефролитиаз • Гиперкальциурия • Гипофосфатемия с/без рахита • Наследственность: МКБ, ХБП, рахит, протеинурия Возраст (годы) Сa/Cr индекс Верхняя граница нормы (ммоль/ммоль) (мг/мг) Edvardsson VO. et al. Pediatr Nephrol 2013; 10: 1923-1942
  21. 21. Болезнь Дента: диагностический алгоритм Протеинурия (> 100 мг/с) Низко-молекулярная протеинурия >5-кратное увеличение экскреции β2-, α1 микроглобулинов, ретинол-связывающего белка Да Болезнь Дента возможна Нет Болезнь Дента маловероятна Один и более нижеперечисленных признаков: • Нефрокальциноз/ нефролитиаз • Гиперкальциурия • Гипофосфатемия с/без рахита • Наследственность: МКБ, ХБП, рахит, протеинурия Да Нет Отсутствуют другие причины проксимальной дисфункции Болезнь Дента вероятна Болезнь Дента возможна Генетическое исследование CLCN5 и OCRL1 CLCN5 мутации Ж Дент 1 носитель или с мутацией в гомозиготном состоянии Нет мутаций OCRL1 мутации М Дент 1 М Дент 2 Ж Дент 2 носитель или с мутацией в гомозиготном состоянии Возможно новый пока неизвестный ген Edvardsson VO. et al. Pediatr Nephrol 2013; 10: 1923-1942
  22. 22. Болезнь Дента: симптоматическая терапия Предупреждение камнеобразования: • Без ограничений в диете • Повышенный питьевой режим • Цитратная смесь per os • Гипотиазид: риск гиповолемии, гипокалиемии Cebotary V. Am J Kidney 2005; 68:642-652
  23. 23. Болезнь Дента: симптоматическая терапия Лечение рахита: • Вит. Д: дозы -? • Фосфат-содержащие препараты: дозы -? Риск увеличения гиперСа-урии и нефрокальциноза Замедление снижения функций почек: • Высоко-цитратная диета способствует замедлению снижения функций почек в эксперименте, у пациентов – данные отсутствуют • Ингибиторы АПФ могут быть потенциально полезны за счет снижения протеинурии, эффект на прогрессирование заболевания не известен Blanchard A. et al. Am J Kidney Dis 2008; 52:1084-1095
  24. 24. Болезнь Дента: прогноз Функции почек: • В норме в течение детства • Т-ХПН у мужчин: 30-80% в 30-50 лет • Т-ХПН у женщин-носителей: 1 of 10 Трансплантация почки: • У большинства пациентов с т-ХПН с хорошим результатом. Wrong O.M. et al. Q.J.Med. 87:473-493, 1994; Bokenkamp A. J Pediatr 2009; 155:94-99.
  25. 25. Болезнь Дента: заключение Лечение с позиций доказательной медицины: отсутствует Открытые вопросы: • Каким образом мутации разных генов при болезни Дента 1 (CLCN5) (OCRL) приводят к сходному почечному фенотипу? • Ген (ы): Болезнь Дента ни 1, ни 2 • Генотип-фенотип корреляции? • Механизм гиперкальциурии? • Какой % пациентов с ФСГС могут иметь нераспознанную болезнь Дента? • Какова роль гломерулярной дисфункции в снижении функций почек?
  26. 26. Болезнь Дента: заключение • Соблюдение баланса между потенциальными пользой и вредом, чтобы избежать отмены эффективной терапии или назначения ненужного лечения. • Организация групп экспертов с методологами для уравновешивания персонального опыта и имеющихся доказательств. Дальнейшие совместные клинические и генетические исследования необходимы.
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×