Your SlideShare is downloading. ×
5-1. Review of complement system. Khadizha Emirova (rus)
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×

Introducing the official SlideShare app

Stunning, full-screen experience for iPhone and Android

Text the download link to your phone

Standard text messaging rates apply

5-1. Review of complement system. Khadizha Emirova (rus)

346
views

Published on

Published in: Health & Medicine

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
346
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
5
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide
  • The complement system, a part of our innate immune defense, is a group of proteins in the circulatory system that is critical to normal function of the body’s immune response (ie, protects the body against invading organisms). [Holers, 2008]The complement system is always activated (switched on) so it can act quickly and efficiently to kill invading microorganisms. [Holers, 2008]Chronically activated complement activates and damages cells lacking complement inhibitors within the circulation system — causing inflammation throughout the circulation. The permanent loss of complement inhibition in aHUS results in a level of chronic uncontrolled complement activation in patients with aHUS that is significantly higher at baseline than in normal individuals. This continuously elevated level of complement activation can be even further amplified by triggers that activate the complement system, such as common infections. [Holers, 2008; Zipfel, 2010]Natural inhibitors of complement are critical to ensure that immune response remains controlled. Since complement is always activated, any defect in the inhibition of complement will result in chronic and ongoing complement activation, leading to chronic inflammatory and coagulation activity and devastating clinical consequences. [Zipfel, 2010]
  • Комплемент должен находиться под постоянным контролем, поскольку он всегда активирован и обладает деструктивной силой
  • Transcript

    • 1. СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА (ОБЗОР) ЭМИРОВА Х.М. (РОССИЯ) Доцент кафедры педиатрии МГМСУ им. А.И.Евдокимова
    • 2. Система комплемента  система белков крови с протеолитической активностью, взаимодействующих друг с другом и другими белками иммунной системы, необходимая для обеспечения противомикробной защиты (нативного и специфического иммунитета)
    • 3. Система комплемента  активируется по типу ферментативнокаскадной реакции  белки системы комплемента приобретают иммунобиологическую активность только при патологических состояниях
    • 4. Классический Пути активации комплемента и триггеры активации Иммунные комплексы Апоптотические клетки Внутриклеточные мембраны Митохондриальный кардиолипин Лектинов ый Терминальный путь Бактериальны е сахара Альтернативн ый “Холостая” активация Чужеродные поверхности Бактерии, вирусы Поврежденные ткани C3 b Проперди н Фактор D Фактор B
    • 5. Комплемент: древняя защитная система Миллионы лет назад Альтернативный путь Лектиновый путь Классический путь Приобретенный иммунитет 5 Adapted from Fujita T, Nature Rev Immunol 2, 346-353, 2002.
    • 6. Система комплемента: всегда активирована или гиперактивирована, зависит от натуральных регуляторов  важный компонент защитной иммунной системы1  всегда активирована для обеспечения быстрого иммунного ответа1  простые триггеры, включая обычные инфекции, травмы и нагрузки, приводят к быстрой гиперактивации комплемента1,2  быстрая активация вызывает мощную и деструктивную иммунную реакцию2  натуральные ингибиторы комплемента контролируют амплификацию и предотвращают неконтролируемую активацию комплемента2 1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:300-316. 2. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;4:372-378.
    • 7. Сывороточная Компоненты комплемента Молекулярный вес концентрация (ug/ml) Классический путь С1 С4 С2 С3 С5 С6 С7 С8 С9 570,000 209,000 117,000 190,000 206,000 95,000 120,000 163,000 79,000 370 430 30 1,400 75 60 55 80 160 Лектиновый путь MBL MASP 1 MASP 2 32,000 90,000 74,000 0,5-5,0 1,6-7,5 нет данных 100,000 25,000 223,000 200 1-5 25 Компонент Альтернативный путь B D P Bellanti; IMMUNOLOGY;: Clinical Applications in Health and Disease, 2012
    • 8. Система комплемента Белки системы комплемента обозначаются «С» с порядковыми номерами от 1 до 9 и буквами латинского алфавита (B, D или P) Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщепление компонентов комплемента, обозначаются порядковыми номерами с малыми буквами (С2а, С3b и т.д.) Активированную форму комплемента обозначают штрихом сверху над указанием компонента комплемента с его субкомпонентами (C3bC2a , С3bBb и т.д.) Если активированный фрагмент компонента комплемента, теряет свою активность, то для в обозначении добавляется «i» (С3bi)
    • 9. Комплемент – всегда активирован, с дальнейшей активацией триггерами иммунной системы Дополнительный путь активации Всегда активирован C3 + вода Микробы Альтернативный путь Постоянная активация системы комплемента Антитела Микробы Классический Лектиновый Триггеры (инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит/диарея, , беременность, операции, стресс, физическая нагрузка, травма) стимулируют комплемент дальнейшее усиление активации комплемента Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66; SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009.; Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64; Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149(3):414-425;
    • 10. Основные функции системы комплемента  Лизис микробов (MAC)  опсонизация (C3b, C4b, C1q)  Генерация воспалительной реакции (C5a, C3a, C5b-9) – высвобождение медиаторов из тучных клеток – сокращение гладкомышечных клеток – усиление сосудистой проницаемости  Хемотаксис и активация фагоцитов (C5a)  Процессинг иммунных комплексов (C3b, C4b, CR1)  Укрепление B- и T-клеточного иммунитета – естественные (эндогенные) вспомогательные эффекты через С3d-CD21 and iC3b-CR3
    • 11. Система комплемента проксимальный Классический путь C4 + C2 Лектиновый путь CD55 CD55, CFH C3 C3bBb C4b2а C1qrs C4a C2b (всегда включен) D+B C3 C3H2O C3H20 включение C3b Ba CFI/MCP C3 C4b Слабый анафилатоксин C3b C3a C5 C5a CR3 Микробная опсонизация Клиренс иммунных комплексов C3bBb3b C5 конвретаза Мощный анафилатоксин Хемотаксис Активация клеток Провоспалительный Протромботический C3bi CFI, CFH C4b2a3b терминальный Альтернативный путь C5 конвертаза Слияние путей C5b C6 C7 C8 Лизис клеток Активация клеток Провоспалительный Протромботический C9 C5b-9 терминальный комплекс комплемента CFH, complement factor H; CFI, complement factor I; MCP, membrane cofactor protein 1. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract 2010;114:c219-35; 2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85; 3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87; 4. Yanamadala V, Friedlander RM. Trends Mol Med 2010;16:69-76
    • 12. Мембраноатакующий комплекс МАК Разрушающаяся чужеродная клетка
    • 13. Угнетение и контроль Естественные регуляторы комплемента Активация комплемента комплемента Фактор H (CFH)(расщепляет С3bBb, кофактор I на мембранах) Фактор I (CFI)(сериновая протеаза, расщепляет С3b с образованием iC3b) MCP (CD46) (связывает C3b и C4b, кофактор СFI) Тромбомодулин (активирует протеин С и TAFI, связывает C3b, кофактор I) C3 Фактор B (CFB) Фактор D (CFD)(расщепляет фактор В, активируя его и образуя С3bBb) CFH ауто-антитела DAF (СD55) (предотвращает образование C3bBb или усиливает его диссоциацию) Протектин (СD59) (связывает С5,С6,С7,С8)  Регулируют активацию комплемента  Усиливают активацию комплемента, участвуют в формировании С3  Предотвращают чрезмерную активацию конвертазы и повреждение собственных клеток и органов  СFH-ауто-антитела инактивируют фактор Н Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844–1859 Noris et al NEJM 2009 Oct 22; 361(17):1676-87 13
    • 14. Двойная роль комплемента в развитии иммунологического воспаления  Слишком сильный ответ причины воспаления и непосредственного повреждения ткани (С5а и MAC)  Слишком слабый ответ отказ в очистке от поврежденных тканей или микробов → сохраняются частички или микробные компоненты → развиваются (ауто) иммунные реакции
    • 15. Польза и вред комплемента «Свой» Измененный «свой» защита клеток хозяина невоспалительное удаление измененных клеток хозяина Регуляторы «Чужой» Регуляторы активация комплемента и удаление инфекционных микроорганизиов Нет регуляторов Физиологические условия Патологические условия Нет регуляторов или дефектные регуляторы Неадекватное действие регуляторов ведет к повреждению клеток хозяина Поврежденный «свой» Комплемент Нет регуляторов или дефектные регуляторы Приобретенные регуляторы Неэффективное удаление измененных клеток хозяина может вести к патологии Измененный «свой» Активация комплемента и удаление инфекционных микроорганизмов Похожий на «своего» Zipfel PF, Skerka C. Nature Rev Immunol. 2009.
    • 16. Механизмы распознавания комплементом «своего» и «чужого»  Защитное покрытие - сиаловые кислоты, фосфолипиды и гликосамингликан (например: гликофорин-сиаловые кислоты на эритроцитах, гепарансульфат на эндотелиальных клетках) H B C3b C3b #3 #1 #2 #3 #1 #2 Неактивная поверхность Активная поверхность «Свой»’ «Чужой»’
    • 17. Защита «своего» (неактивированная поверхность) 1) B 2) Фактор H FH I 3) 1. ингибирует фактор B 2.ускоряет распад C3bBb 3.кофактор фактора I в расщеплении C3b до iC3b 4. ингибирование фагоцитоза и уничтожение MAC Полианионы (GAGs, сиаловая кислота, фосфолипиды) Потеря защиты → атака против собственных тканей (врожденная аутореактивность) C3 Амплификация B D C1q MAC Цель MAC, membrane attack complex; GAG, glycosaminoglycan
    • 18. Механизмы распознавания комплементом «своего» и «чужого»  Мембранные регуляторы активации комплемента – CR1 (CD35) – MCP (CD46) – DAF (CD55) – Protectin (MAC inhibitor, CD59) I Bb C9 C6 C7 iC3b C3b C3b C5b C8 CR1, рецептор комплемента тип 1; MCP, мембранный кофакторный протеин; DAF, комплементзависимый стимулятор гемолиза; MAC, мембраноатакующий комплекс CD46 (MCP) CD35 (CR1) CD55 (DAF) CD59
    • 19. Система комплемента Классический путь Бактериальные инфекции MПГН аГУС СКВ Ag-Ab, CRP Neisseria meningitidis C4bp C1q C1rs C4, C2 Альтернативный путь H C3 D, P C3bBb C3b,B C4b2a Микробы C1 INH MASP1, 2, 3 DAF DAF, CR1 H HАО MBL Микробы Бактериальные инфекции Лектиновый путь ПНГ CD59 НАО: наследственный ангионевротический отек ; DAF, delay-accelerating factor; MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis; aHUS, atypical haemolytic uraemic syndrome; HAE, hereditary angio-oedema; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria C3b C3bi CR3 + I Бактериальные инфекции C5 C6 C7 Neisseria meningitidis C8 C9 Лизис
    • 20. Потеря контроля → врожденная аутореактивность → наследственный ангионевротический отек Factor H (N-terminus) → DDD (MПГН2), парциальная липодистрофия, C1-INH возрастная макулярная дегенерация Factor H (C-terminus) Factor I CD46 (MCP) CD59 CD55 → aГУС → aГУС → aГУС → ПНГ Дефект любого из этих механизмов приводит к хронической неконтролируемой активации комплемента HAE, hereditary angio-oedema; DDD, dense deposit disease; MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis; AMD, age-related macular degeneration; aHUS, atypical haemolytic uraemic syndrome; MCP, membrane cofactor protein; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
    • 21. Другие заболевания, связанные с активацией комплемента  Болезнь холодовой агглютинации – IgM антитела против эритроцитов  Катастрофический антифосфолипидный синдром – Антифосфолипидные антитела – Тромботическая окклюзия мелких сосудов, органная недостаточность, некрозы  Миастения гравис – IgG антитела против ацетилхолинрецепторов (AChRs)  Мультифокальная моторная нейропатия – IgM антитела к GM1 ганглиозиду – Приводит к блоку в нижних двигательный нейронах  Зрительный нейромиелит (Девич синдром) – Аутоиммунное повреждение зрительных нервов и спинного мозга  Дерматомиозит – Микроангиопатия в перифасцикулярных участках мышц и кожи
    • 22. Дисрегуляция активации комплемента: STEC-ГУС, аГУС и ТТП Болезн ь Причина Эффект STECГУС Stx Экспресс ия Рселектин а аГУС Мутации генов Антитела к CFH Нарушен ие регуляци и комплем ента ТТП Дефицит ADAMTS 13 Мультим еры vWF Активация комплемента Микротромбы Marina Noris, Federica Mescia and Giuseppe Remuzzi Nat Rev Nephrol, 2012
    • 23. Болезнь Альцгеймера Инсульт Шизофрения Эпилепсия Инфекции Сепсис, ССВО Возрастная макулярная дегенерация Глаукома Ишемия/реперфузия Псориаз Диабетическая ретинопатия Миастения Гравис СКВ Астма, Аллергия РДС, Муковисцидоз ПНГ Инфаркт миокарда Наследственная ангиоедема аГУС и ГУС МПГН II Люпус нефрит Рассеянный склероз Травма Синдрома капиллярной утечки Ожирение, Диабет Рак Отторжение трансплантата Болезнь Крона Ревматоидный артрит Атеросклероз Васкулиты Потеря плода Реакция биоматериалов (ГД, импланты...)
    • 24. Экулизумаб Единственный препарат группы комплемент-ингибирующих антител, зарегистрированный для лечения аГУС, ПНГ
    • 25. Подходы целевого подавления комплемента на различных поверхностях Ricklin and Lambris 2007 ; Monk et al. 2007; Qu et al. 2009 ; Woodruff et al. 2011 ; Recknagel et al. 2012; Schmidt et al. 2012; D. Ricklin and J.D. Lambris 2012
    • 26. Название Разрабатываемые ингибитора (компания) Стадия разработки комплемент-модулирующие агенты Механизм действия Fab фрагмент моноклональных антител против фактора D Фаза Ib/II при AMD Связывание регуляторного домена CFH и части CR2, которая связывает C3b, тем самым обеспечивая доставку СFH к сайтам Фаза I при ПНГ Антагонист к рецептору С5а Фаза Ib/IIa при РА Антагонист к рецептору С5а Фаза II при ANCA – ассоциированных выскулитах с поражением почек Рекомбинантные человеческие миниантитела против С5 Преклиническая NNC 0151-0000-0000 (Novo Nordics) Антитела к рецептору С5 Фаза I при СКВ Фаза II при РА Recombinant CFH (Taligen Therapeutics/Optherion) Восстанавливает/потенцирует действие эндогенного CFH Преклиническая CFH from human plasma (LFB) Восстанавливает/потенцирует действие эндогенного CFH Преклиническая FCFD4514S (Genentech) CR2-fH (TT30) (Taligen Therapeutics/Alexion) PMX53 (Promcs/Cephalon) CCX168 (ChemoCentryx) Mubodina (ADIENNE) Marina Noris, Federica Mescia and Giuseppe Remuzzi Nat Rev Nephrol, 2012
    • 27. Примеры дисрегуляции комплемента, связанных с различными требования к медикаментозной терапии Системная Локальная Острая Сепсис Отторжение трансплантата Хроническая ПНГ ВМД
    • 28. Заключение  Активация комплемента при многих заболеваниях является нормальным физиологическим ответом  Есть очень мало заболеваний при которых комплемент не активирован  Активация комплемента может быть патогенной, когда имеется стойкое нарушение регуляции  Существует мало обоснований торможения комплемента в ситуациях, когда активация является частью процесса разрешения заболевания  Комплемент должен находиться под постоянным контролем, поскольку он всегда активирован и обладает деструктивной силой
    • 29. Q&A