Your SlideShare is downloading. ×
0
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Thanks for flagging this SlideShare!

Oops! An error has occurred.

×
Saving this for later? Get the SlideShare app to save on your phone or tablet. Read anywhere, anytime – even offline.
Text the download link to your phone
Standard text messaging rates apply

4-2. Steroid-resistant nephrotic syndrome: still a therapeutic challenge. Rosanna Coppo (rus)

390

Published on

Published in: Health & Medicine
0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total Views
390
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
1
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

Report content
Flagged as inappropriate Flag as inappropriate
Flag as inappropriate

Select your reason for flagging this presentation as inappropriate.

Cancel
No notes for slide

Transcript

  • 1. Rosanna Coppo Torino Стероидрезистентный нефротический синдром: проблемы терапии
  • 2. Идиопатический нефротический синдром ГН с минимальными изменениями IgMГН ГН С мезангиальной пролиферацией ФСГС При всех этих болезнях стероидная резистентность является важным фактором прогрессирования
  • 3. кортикостероиды Nakayama, 2002
  • 4. Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis WWW.KDIGO.ORG
  • 5. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ (СРНС) 4.1: Установление стероидорезистентности у детей с СРНС 4.1.1: Мы предлагаем минимум 8 недель лечения кортикостероидами для установления стероидрезистентности. (2D) 4.1.2: Дальнейшая диагностика у детей с СРНС (Not Graded): • диагностическая биопсия почек; • оценка почечных функций с помощью СКФ и снижения СКФ; • количественное выделение белка мочи. Kidney Disease: Improving Global Outcomes WWW.KDIGO.ORG
  • 6. Подоцитопатия
  • 7. 14 типов генетически детерминированного стероидрезистентного идиопатического НС 2-5% всех случаев
  • 8. Лечение детей и взрослых с идиопатическим стероидрезистеным НС Алкилирующие агенты
  • 9. Cochrane Database Syst Rev 2010 Алкилирующие агенты у детей с идиопатическим стероидрезистентным НС 9 RCTs включено 449 детей: RR персистирующего НС • Циклофосфамид per os+P vs Преднизолон RR 1.01 (0.74-1.36) • IV ЦФА vs oral ЦФА RR 0.09 (0.01-1.39) • Азатиоприн+P vs Преднизолон RR 1.01 (0.77-1.32) Отсутствие значительного эффекта алкилирующих агентов на RR при персистирующем НС
  • 10. Лечение и исход заболевания У детей и взрослых с идиопатическим стероидрезистентным НС АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ ЦИКЛОСПОРИН
  • 11. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ (СРНС) 4.2: Рекомендации по лечению СРНС 4.2.1: Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальцийневрина (CNI) как начальную терапию у детей с СРНС. (1B) 4.2.1.1: Мы предлагаем продолжать CNI – терапию минимум 6 месяцев и затем прекратить ее, если не будет получено частичного снижения или полного отсутствия протеинурии. (2C) 4.2.1.2: Мы предлагаем продолжать CNIs минимум до 12 месяцев, если в течение первых 6 месяцев получено снижение или отсутствие протеинурии. (2C) 4.2.1.3: Мы предлагаем сочетание низких доз кортикостероидов с CNI – терапией. (2D) Kidney Disease: Improving Global Outcomes WWW.KDIGO.ORG
  • 12. Лечение циклоспорином снижает СКФ 15 3,4 10 8,60 5 1,8 4,2 2,1 Saline 0 2,40 CyA Glomerula volume nl Kl (ul/min mmHg cmH20) Kf (nl/min mmHg)
  • 13. ЦсA Мейеровская гипотеза: ЦсА является липофильным и связывает липидный комплекс щелевой диафрагмы, тем самым останавливая потерю белка
  • 14. Синаптоподин (белок, который стабилизирует актиновый цитоскелет и расположен совместно с кальцийневрином)
  • 15. Синаптоподин неустойчив и подвергается лизису катепсином с исчезновением волокон цитоскелета
  • 16. Взаимодействие между синаптодином и серин / треонин – связывающим белком поддерживает стабильность F-актина , нормальную структуру цитоскелета и приводит к отсутствию протеинурии F actin ser / treo BP Dephosphorylation synactopodin synactopodin P ser / treo binding protein sin Cyclosporin sin sin
  • 17. Cochrane Database Syst Rev 2010 Циклоспорин у детей с идиопатическим СРНС 3 RCTs: 49 детей: RR персистирующего НС Циклоспорин (ЦсA) vs PL RR 0.64 (0.47-0.88)
  • 18. Терапия стероидрезистентного НС Циклоспорин A Научно обоснованные рекомендации Терапия MCGL Циклоспорин (не Уровень Степень Комментарии 4 D Возможно объединение большего числа случаев выявит большую степень доказательности 1 A Эффективный доказательности менее 6 мес) FSGS Циклоспорин (не менее 6 мес)
  • 19. Пример нефротоксичности ЦсА. Francois H, et al Am J Kidney Dis. 2007;49:158-61. При низких дозах ЦсА, он оказывает меньше негативных влияний на функции почек Meyrier A, Expert Opin Pharm 2005
  • 20. Длительное лечение ЦсА при СРНС GE-ITALIAN STUDY Adult and Children Ghiggeri 2004 • 55 случаев СРНС лечение ЦсА Отмечена ремиссия НС (частичная или полная): 20 пациентов Длительность наблюдения: 81 месяц Почечная бипсия после 5 лет терапии: отсутствие тубулярного или интерстициального фиброза
  • 21. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ (СРНС) 4.2: Рекомендации по лечению СРНС 4.2.1: Мы рекомендуем использовать ингибиторы кальцийневрина (CNI) как начальную терапию у детей с СРНС. (1B) 4.2.1.1: Мы предлагаем продолжать CNI – терапию минимум 6 месяцев и затем прекратить ее, если не будет получено частичного снижения или полного отсутствия протеинурии. (2C) 4.2.1.2: Мы предлагаем продолжать CNIs минимум до 12 месяцев, если в течение первых 6 месяцев получено снижение или отсутствие протеинурии. (2C) 4.2.1.3: Мы предлагаем сочетание низких доз кортикостероидов со CNI – терапией. (2D) Kidney Disease: Improving Global Outcomes WWW.KDIGO.ORG
  • 22. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ (СРНС) 4.2.2: Мы рекомендуем лечение ИАПФ или БРА для детей с СРНС. (1B) 4.2.3: Детям, у которых не удается достичь ремиссии при применении CNI – терапии: 4.2.3.1: Мы полагаем, что будет более эффективным применение микофенолата мофетила (2D), высоких доз кортикостероидов (2D) или комбинации этих агентов (2D). 4.2.3.2: Мы полагаем, что циклофосфамид не следует применять у детей с СРНС. (2B) Kidney Disease: Improving Global Outcomes WWW.KDIGO.ORG
  • 23. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС: терапия спасения Стероидная терапия: различные дозы, различные формы  Циклоспорин – поздний ответ, циклоспориновая зависимость, риск токсичности  Другие ингибиторы кальцийневрина: Такролимус
  • 24. 22 ребенка с СРНС (9 MCD, 11 FSGS, 2 MP) Tакролимус 0.1 mg/Kg/day (5-10 μg/ml TL) Полная ремиссия 10/13 устойчивы также к циклофосфамиду(ЦФ) 2/4 устойчивы также к циклоспорину (ЦсA) Побочные эффекты:диарея и гипертензия (3 отм) Tакролимус является эффективным терапевтическим методом лечения СРНС, в том числе для детей, не реагирующих на ЦФ и ЦсA
  • 25. Среднее время достижения ремиссии: 60 дней
  • 26. Отдаленный прогноз у детей СРНС, получавших лечение такролимусом Roberti I, Vyas S. Pediatr Nephrol 2010, 25: 1117-24 19 детей с СРНС (10 ФСГС, 5 др.) Получена ремиссия:11/19 (58%) , частичная у 6 Среднее время достижения ремиссии : 8 недель Ремиссия достигнута за время наблюдения у 58%. Среди детей с ФСГС ремиссия у 50% , в 40% нет эффекта, ХПН.
  • 27. 41 ребенок с СРНС Tакролимус 0.1-0.2 mg/Kg или ЦсА 5-6 mg/Kg в течение 1 года Альтернирование стероидами и ИАПФ (10 ФСГС, 5 др) Через 6 мес достигнута ремиссия: Tакролимус 85%, ЦсA 80% RR для обострений после года : OR 4.5 (Tакролимус лучше) Только при применении ЦсА обнаруживались побочные косметические реакции
  • 28. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС: терапия спасения  Стероидная терапия: различные дозы, различные формы  Циклоспорин – поздний ответ, циклоспориновая зависимость, риск токсичности  Другие ингибиторы кальцийневрина: Такролимус ➢ Ингибиторы синтеза пуринов Микофенолат
  • 29. ММФ и преднизолон при стероидзависимом НС Bagga A Am J Kidney Dis 2003 1 ребенок, ранее получавший преднизолон, oral ЦФ, и сохранявший стероидную зависимость: ММФ 30 mg/Kg/day в течение 2 лет в сочетании с низкими дозами преднизолона. Длительность наблюдения: 18 мес Частота обострений от 6.6 до 2 ежегодно p<0.0001: ММФ был эффективен для снижения курсовой дозы преднизолона 75% имели снижение частоты обострений После отмены - 68% обострений
  • 30. MMФ при стероидрезистентном НС Author N cases Regimen Efficacy Day CJ (Wolverhampt, UK, NDT 2002) 7 adults MMF (1 gx2) Complete remission 6/7 1/7 partial r. Montané (Miami, US, Ped Nephrol 2003) 9 childr. MP pulses (15 mg/kg/week x 4-8) ACE-i/ARB MMF (250-500 mg/m2) Proteinuria (6-24 months) 72% below baseline p<0.01 Mendizabal S (Spain, Ped Nephrol 2005) Ulinski (Lyon, Ped Nephrol 2005) no response to CP and CyA 27 5 SRNS MMF (1200 mg/m2) 9 4SRNS CyA with GFR impairment: 2g/1.73 m2 1/5 remission Relapse after withdrawal. 0/4 remissions
  • 31. При ФСГС MMФ может применяться > 6 мес, При отмене частота обострений увеличивается
  • 32. CHAPTER 4: СТЕРОИДРЕЗИСТЕНТНЫЙ НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ДЕТЕЙ (СРНС) 4.2.2: Мы рекомендуем лечение ИАПФ или БРА для детей с СРНС. (1B) 4.2.3: Детям, у которых не удается достичь ремиссии при применении CNI – терапии: 4.2.3.1: Мы полагаем, что будет более эффективным применение микофенолата мофетила (2D), высоких доз кортикостероидов (2D) или комбинации этих агентов (2D). 4.2.3.2: Мы полагаем, что циклофосфамид не следует применять у детей с СРНС. (2B) Kidney Disease: Improving Global Outcomes WWW.KDIGO.ORG
  • 33. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС: терапия спасения спорадические случаи Фактор проницаемости (PF) V.Savin 1993 PF это небольшой анионовый протеин, который соединяется с Прот А и аналогичен иммуноглобулинам Плазмаферез
  • 34. Плазмаферез и иммуноабсорбция протеина А Dantal et al (N Engl, 1994) При первичном и рецидивирующем ФСГС в трансплантированных почках: • Эффект часто ограничен по времени с развитием обострений при отмене • Высокие затраты • Уменьшение приводит к частичному замедлению прогрессирования ХПН
  • 35. Рецидив ФСГС в трансплантированные почки Плазмаферез или иммуноабсорбция Протеина А + циклофосфамид: 70% уменьшение протеинурии Lyon and Miami Protocol
  • 36. Стероид-, цитотоксин- и циклоспоринрезистентный тяжелый НС: терапия спасения спорадические случаи B – клетки как новая мишень для лечения НС? Aнти-CD 20 химерик MoAb Ритуксимаб
  • 37. Rituximab is a Chimeric Monoclonal Ab: Mouse IgG variable region directed against CD20 Ag + Human IgG1 constant region
  • 38. A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases Gurvan HM Int Immunopharmacol 2008 Nov Фармакологические эффекты: Снижение функции Влимфоцитов Снижение экспрессии Активированных Т-клеточных маркеров
  • 39. BиT взаимодействие T-лимфоциты и НС Болезнь Ходжкина Aллергия Вирусные инфекции Shaloub’s гипотеза In vitro: проницаемость T-лимфокинов Фактор проницаемости (часть Ig?) B-клетки, активированные при обострении
  • 40. Francois H, Daugas E, Bensman A, Ronco P. Unexpected efficacy of rituximab in multirelapsing minimal change nephrotic syndrome in the adult Am J Kidney Dis. 2007;49:158-61. Rituximab 375 mg/m2 x4 persistent remission
  • 41. Результаты: • Эффективен у всех пациентов, у 15/15 пациентов протеинурия отсутствует • Ремиссия была достигнута у 3/7 пациентов с НС • У 19/22( 85%) другая иммуносупрессивная терапия была прервана
  • 42. RTX was repeated in 12 patients who responded, when CD19 count was >1% of total lymphocytes
  • 43. Мультицентровое исследование (London, Tokyo, Toronto, Turin) G1) стероидзависимый НС : (28 случаев) Полная ремиссия:61% G 2) стероидрезистентный НС: (27 случаев) Полная ремиссия: 22% G3) рецидивы после трансплантации (15 случаев) Полная ремиссия: 40% Side effects 26% Skin rash,bronchospasm, hypotension
  • 44. Риттуксимаб > 500.000 наблюдений Побочные эффекты: Аллергические реакции, антихимерные антитела. 35 30 % HACA positive - 25 20 15 10 5 0 0 3 6 9 12
  • 45. Токсичность ритуксимаба ипобочные эффекты: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (PML) в 2 случаях СКВ и в 1 ревматоидного артрита, получавших лечение различными препаратами, включая ритуксимаб
  • 46. 2 СКВ, 1 РА, 2 аутоиммун панцитопения/тромбоцитопения 7 кл-предш Tx, 26 пуриновых аналогов, 39 алкилирующих агентов 52 лимфопролиферативных расстройств
  • 47. Немедленная реакция подоцитов
  • 48. Взаимодействие между синаптодином и серин / треонин – связывающим белком поддерживает стабильность F-актина , нормальную структуру цитоскелета и приводит к отсутствию протеинурии F actin ser / treo BP Dephosphorylation synactopodin synactopodin P ser / treo binding protein sin sin sin
  • 49. Новое лечение нефротического синдрома Ингибиторы протеаз?
  • 50. PROTEASE INHIBITORS HIV ANTI-RETROVIRAL DRUGS transcription viral proteins viral capsids PROTEASE INHIBITORS
  • 51. 8 пациентов на лечении саквинавиром 30 mg/Kg/day • 6 м, 2 ж Анамнез НС: 7.2 ± 4.2 лет 3 первичных СРНС, 3 вторичных СРНС 2 СЗНС • Предыдущее лечение: – Стероиды, ACTH (8/8) – Циклофосфамид (4/8) – Циклоспорин A (7/8), Такролимус (5/8), MMFФ(3/8) – Переливание плазмы (3/8) – Ритуксимаб (4/8) • Средний возраст начала терапии SAQ: 13.5 (7-38) лет • Средняя продолжительность лечения: 14.7 (6-68) мес
  • 52. Взаимодействие между саквинавиром и ингибиторами кальцийневрина Pharmacokinetic interactions pGp MDR2/3 CyP450 SAQ is substrate and inhibitor Повышение уровня ЦсА и такролимуса В крови SAQ is metabolyzed by isoenzyme CYP3A4: modifies CyA and TAC metabolism
  • 53. Средние дозы ингибиторов кальцийневрина при назначении с саквинавиром • Циклоспорин A: 2 mg/kg/day (vs 5 mg/kg/day перед SAQ) до достижения в крови уровня100 ng/ml • Tакролимус: 0.01-0.06 (в среднем 0.018) mg/kg/day (vs 0.1 mg/kg/day перед SAQ) до достижения уровня в крови 3-5
  • 54. Значительное снижение кумулятивной дозы стероидов Medium dosage of prednisone: 25.2 mg/kg/month Prednisone mg/kg/month 35 Pre-saquinavir Mean mean reduction reduction of 63% of 56% Post-saquinavir 100 30 75 25 p=0.03 20 50 % 15 10 25 5 0 0 12 months before SAQ Last 12 months with SAQ Medium dosage of prednisone: 8.4mg/kg/month Pre-SAQ Post-SAQ
  • 55. Nuclear binding of NF-kB p50- p65 in immortalized human podocytes activated by LPS without or with addition of SAQ 10 and 20 µM. Nuclear binding of NF-kB p50, p65 in immortalized human podocytes activated by TNFα with or without addition of SAQ10 and 20 µM.
  • 56. Заключение • Ингибитор протеаз SAQUINAVIR обладающий активностью ингибитора протеосом: 1/2 первичных СРНС 5/5 СЗНС или вторичных СРНС Нечастые обострения • Этот препарат был активен при сочетании с ингибиторами кальцийневрина, который позволил уменьшить менее, чем на 1/3 обычную дозу для достижения безопасного уровня в крови.
  • 57. Преимущества Саквинавира: гипотезы Обладает активностью ингибитора протеосом: повышеннная ингибиция NF-kB в циркулирующих мононуклеарных клетках со снижением синтеза фактора проницаемости (IPS downregulation) Обладает активностью ингибитора протеосом: повышенная ингибиция NF-kB в подоцитах приводит к восстановлению ножек. Основное воздействие на синтез протеинов в подоцитов
  • 58. Преимущества saquinavir benefits: Саквинавира: hypotheses гипотезы Сочетанный эффект с низкими дозами ингибиторов кальцийневрина и преднизолона NF-kB- мишень для саквинавира (ингибитора протеаз) Глюкокортикоиды (GCR binding to p65) Ингибиторы кальцийневрина (не конкурируют с ингибиторами протеосом & ubiquitinylation)
  • 59. Преимущества saquinavir benefits: Саквинавира: hypotheses гипотезы Антиретровирусный препарат: противовирусный положительный эффект при НС?
  • 60. Терапию спасения можно применить даже при СРНС ЦсA, Tакролимус (MMФ) PE Ритуксимаб Новые подходы : Ингибиторы протеаз Антифибротические препараты?
  • 61. Thank you Grazie СПАСИБО

×