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Interferon
 

Interferon

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    Interferon Interferon Presentation Transcript

    •  El descubrimiento del interferon y sus aplicaciones clínicas fueron de los más importantes hallazgos en la biomedicina a lo largo de los últimos 50 años.  Interferencia viral: (1935) ¿ cómo un virus inactivado podía reducir la habilidad de otro virus normal de infectar una célula?  1957: Lindenmman y Isaacs descubren un factor soluble que interfiere con la replicación viral inhibiendola, al que denominan “Interferon”.
    • Borden E. Nature 2007 2003 2013
    •  los 3 tipos de IFNs se reconocen en base a:  Estructura (secuencia de aminoácidos)  Receptores Li.M. J Leukocyte Biology 2009.  Actividad biológica.
    • IFN-I IFN-I  Posee una gran actividad antiviral:  Posee una gran actividad antiviral: 1ª línea de defensa contra diferentes 1ª línea de defensa contra diferentes infecciones virales. infecciones virales.  Secretado por una gran variedad de  Secretado por una gran variedad de células, yy actúa de forma autocrina yy células, actúa de forma autocrina paracrina. paracrina.  Activa una serie de genes (ISGs) cuyos  Activa una serie de genes (ISGs) cuyos productos están implicados: productos están implicados: -Apoptosis -Apoptosis -Anti-proliferación -Anti-proliferación -Activación de células inmunes -Activación de células inmunes innatas yy adaptativas. innatas adaptativas.
    • IFN-I IFN-I  Aplicación clínica:  Aplicación clínica: VHC VHC Cáncer: Linfoma non Hodgkin Cáncer: Linfoma non Hodgkin Carcinoma renal Carcinoma renal Sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi Leucemia mielogénica Leucemia mielogénica Enfermedades autoinmunes: Enfermedades autoinmunes: Esclerosis múltiple Esclerosis múltiple
    • IFN-II IFN-II  IFN-gamma  IFN-gamma  Secretado por células NK, linfocitos TT  Secretado por células NK, linfocitos yy APCs. . APCs  Se clasifica como una citoquina de tipo  Se clasifica como una citoquina de tipo TH1. TH1.  Es capaz de amplificar la actividad  Es capaz de amplificar la actividad antiviral inducida por el IFN-I. antiviral inducida por el IFN-I.  Gran papel regulando el desarrollo de  Gran papel regulando el desarrollo de tumores. tumores.
    • IFN-III IFN-III  IFN-λ 1,2,3 yy 4  IFN-λ 1,2,3 4  Genética yy estructura diferentesal IFN-I.  Genética estructura diferentes al IFN-I. Vía de señalización yy la actividad Vía de señalización la actividad biológica son similares al IFN-I : : biológica son similares al IFN-I - -Gran actividad antiviral Gran actividad antiviral - -Regulador de la respuesta inmune. Regulador de la respuesta inmune.
    •  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en:  Hepatocitos  Hepatocitos  Linfocitos  Linfocitos  Células dendríticas  Células dendríticas Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral Lasfar A. et al 2011
    •  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Esta distribución restringida, podría ser una ventaja frenta al IFN-a? Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en:  Hepatocitos  Hepatocitos  Linfocitos  Linfocitos  Células dendríticas  Células dendríticas Muchos efectos adversos del tratamiento del VHC están asociados con la terapia de IFN-a:  Mielosupresión, síntomas tipo influenza y efectos neuropsiquiátricos. Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral
    •  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Esta distribución restringida, podría ser una ventaja frenta al IFN-a? Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en:  Hepatocitos  Hepatocitos  Linfocitos  Linfocitos  Células dendríticas  Células dendríticas Estos efectos adversos podrían estar dados por la amplia acción que posee l IFN-a en casi las mayoría de los tejidos, debido a la gran distribución de su receptor que se expresa ubicuamente en todo el organismo. Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral
    •  A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Esta distribución restringida, podría ser una ventaja frenta al IFN-α? Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en:  Hepatocitos  Hepatocitos  Linfocitos  Linfocitos  Células dendríticas  Células dendríticas • La gran actividad antiviral • Capacidad inmunomoduladora • Distribución restringida de su receptor Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral Posible uso en clínica como alternativa al IFN-α
    •  El genotipo IL28B-CC se asocia con una RVS y el aclaramiento espontáneo de la infección por VHC. ¿ Afecta ese SNP la expresión del IFN-λ 3?
    •  Varios estudios demostraron mayores niveles de los IFN-III en los sujetos con el genotipo favorable. ¿ Cómo y/o por qué afecta Langhans et al. J. Hepatology (2010) este polimorfismo a la expresión de la IL28B ?
    • Nat Genetic 2013 JEM 2013  El polimorfismo del IFNL4 ss469415590 se asocia a la RVS así como al aclaramiento espontáneo del VHC.  Es mejor predictor para la respuesta al tratamiento del VHC que el SNP- IL28B.
    • Nat Genetic 2013 JEM 2013  El ss469415590 consiste en un polimorfismo de dinucleótido, en el cual la variante ΔG da lugar a la expresión del IFN-λ4.
    •  INFL4 es el que posee la actividad funcional y determina la expresión de la IL28B. WT Sujetos discordantes mut La expresión del IFN-λ4 impediría la La IL28B expresión del IFN-λ4 impediría la CC CT ó TT expresión del IFN-λ3, yypor lo tanto IFNL4 TT/TT TT/ΔG por lo expresión del IFN-λ3, ó ΔG/ΔG tanto el aclaramiento de la infección. el aclaramiento de la infección. Bibert et al. JEM 2013
    • JID 2013
    •  El INF-λ4 recombinante señaliza a través del INFλR1 y el IL10R2 que forman el complejo del receptor de los IFN-III .
    •  El INF-λ4 recombinante induce la expresión de ISGs de forma comparable al IFN-α ó λ3
    •  El INF-λ4 es capaz de reducir la replicación del VHC y coronavirus al mismo nivel que el IFN-λ3 Células HAE (células humanas de epitelio bronquial), 1º tratadas con Células Huh7 infectadas por IFN-α,λ3 y λ4 , luego expuestas a una VHC-luc y luego tratadas con cepa muy patogénica de coronavirus. IFN-λ3 y 4
    •  El IFN-λ4 usa el mismo receptor que el IFN-λ3  Activa la misma via de señalización e induce los genes ISGs  Posee un actividad antiviral muy similar al IFN-λ3 frente al VHC y coronavirus in vitro. La inactivación del gen que codifica para el IFN-λ4 se asocia a una mejor respuesta al tratamiento del VHC y al aclaramiento espontáneo. Lo que da a entender que la producción del IFN-λ4 sería una desventaja durante la infección.
    • ¿ El IFN-λ4 es realmente el causante de la falta de respuesta al tratamiento y aclaramiento del VHC ? ¿ Podría el polimorfismo del IFN-λ4 tener efectos genéticos indirectos ? Lo que daría lugar a la falta de respuesta? ¿ Reducir la función del IFN-λ4 , ayudaría a mejorar esa respuesta? Etc…….