Knmp congres 4okt-1130u- catharijne knibbe

643 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
643
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
4
Actions
Shares
0
Downloads
11
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Knmp congres 4okt-1130u- catharijne knibbe

  1. 1. Onderbouwing van kinderdoseringen opbasis van populatie PK-PD modelleringKNMP Congres, 4 oktober 2011Catherijne Knibbe
  2. 2. Wat weten we van een geneesmiddel als hetop de markt komt?• Fase I: gezonde vrijwilligers• Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten• Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten · Leeftijd · Lichaamgewicht · Nierfunctie · Leverfunctie
  3. 3. Wat weten we van een geneesmiddel als hetop de markt komt?• Fase I: gezonde vrijwilligers• Fase II: kleine groep geselecteerde patiënten• Fase III: grotere groep geselecteerde patiënten · Leeftijd · Lichaamgewicht · Nierfunctie · Leverfunctie
  4. 4. Hoe worden kinderen gedoseerd?Met of zonder evidence: In de praktijk worden kinderen meestal in mg/kg gedoseerd per leeftijdsgroep veelal verschillende dosis in mg/kg
  5. 5. Hoe zou je willen doseren?Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moetenworden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie Efficacy DOSE Safety
  6. 6. Hoe zou je willen doseren?Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moetenworden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie Drug Efficacy DOSE Concentration Safety Pharmaco Pharmaco kinetics dynamics
  7. 7. Hoe zou je willen doseren?Geïndividualiseerde dosering zou gebaseerd moetenworden op de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie ontogenie X andere covariaten
  8. 8. Onderzoeksvragen• Hoe identificeren we een veilig en effectief doseerregime in kinderen van verschillende leeftijden?• Hoe moeten we de dosering aanpassen voor een individueel kind in verschillende leeftijdsgroepen?
  9. 9. Traditionele benaderingPK en PD parameters worden per patient berekend De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011
  10. 10. Beperkingen voor kinderstudies• Aanvullende wet- en regelgeving• Kleine patiënten aantallen• Diverse leeftijdscategorieën• Verschillende geneesmiddelformuleringen• Beperkte mogelijkheden voor vena-punctie• Beperkte af te nemen hoeveelheid bloed• Verschillende effect-uitkomsten• Off-label gebruik is relatief geaccepteerd
  11. 11. Beperkingen voor kinderstudies• ongebalanceerde vs gebalanceerde designs: · 100 observaties voor patient A · 1 observatie voor patient B• ‘arme’ vs ‘rijke datasets: · 1-2 metingen per patient Concentration (mg/L) 120 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 Time (hr)
  12. 12. PopulatiebenaderingSimultane analyse van alle beschikbare gegevens De Cock R et al, Eur J Clin Pharmacol 2011
  13. 13. Populatie PKPD modellering• Toepasbaar bij ‘arme’ datasets en combinatie van ‘arme’ en ‘rijke’ datasets (ongebalanceerde datasets )• Covariaten analyse identificeert voorspellers van variabiliteit in PK en PD (lichaamsgewicht, leeftijd, interacties etc)• Statistische geavanceerde wetenschappelijk basis voor onderbouwing van doseringen in speciale populaties.
  14. 14. Paediatric Projects 2007-2012• Morfine glucuronidering en u-opioid analgesie• Midazolam CYP3A oxidatie en GABA-A sedatie• Aminoglycoside renale functie• Propofol lever bloed flow en non-GABA-A sedatie• Busulfan chemoablatie• Propofol in morbide obese kinderen (Cincinnati, OH, USA)
  15. 15. Morphine glucuronidering in kinderen 1.0 Clearance (l/min) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 500 3000 5500 8000 10500 13000 15500 18000 Bodyweight (g) Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009
  16. 16. Morphine glucuronidering in kinderen covariaten analyse 1.0 Clearance (l/min) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 500 3000 5500 8000 10500 13000 15500 18000 Bodyweight (g) Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009
  17. 17. Morphine glucuronidering in kinderen covariaten analyse vervolg Leeftijd > 10 dagen Clearance (l/min) Leeftijd < 10 dagen Bodyweight (g) Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009
  18. 18. Vergelijking met literatuurwaarden Clearance (l/min) 100 10 1000 10000 Bodyweight (g) Krekels EH et al, Clin Pharmacokinet, 2011
  19. 19. Advanced diagnostics and tools for the validation of covariate models Simple model Covariate model 1 0.5 0 0.0ETA on CL ETA on CL -1 -0.5 -2 -1.0 -3 0 1000 2000 3000 4000 0 1000 2000 3000 4000 Bodyweight (g) Bodyweight (g) Krekels EH et al, Pharm Res, 2011
  20. 20. Prospectieve studie naar nieuw doseerregime Morphine Traditioneel Concentration [ng/ml] dosing schema in ug/kg/h Time [min] Model-based dosing Concentration [ng/ml] schema µg/kg1.5/h Time [min] Knibbe CA, et al, Clin Pharmacokinet, 2009
  21. 21. Prospectieve studie naar nieuw doseerregime Geindividualiseerd doseerregime leeftijd < 10 dagen leeftijd > 10 dagen gewicht [kg] [μg/h] [μg/h] 0,5 0,88 - 1 2,5 5 1,5 4,6 9,2 2 7,1 14,1 2,5 9,9 19,8 osis 16,4n 3 13 26 % d nat20 3,5 32,7 t 75 neo 23,9 e To 4,5 in 4 40 uctie 47,7 re d 5 5,5 28 32,2 55,9 64,5 6 36,7 73,5 6,5 - 82,9 7 - 92,6 7,5 - 102,7
  22. 22. Morfine glucuronidering in kinderen totvolwassenen CLind  CL pop * BW k 5 0.57 * BW k  1.44  4.25  BW 5 Wang C, et al, in bewerking
  23. 23. Propofol glucuronidering in pasgeborenentot volwassenen CLind  CL pop * BW k 5 .1 0.79 * BW k  1.35  3.715.1  BW 5 .1 Bodyweight (g) Wang C, et al, PAGE 19 (2010) Abstr 1818
  24. 24. Midazolam CYP3A4 oxidatie in kinderen totvolwassenen 1.0000 0.1000 CLind  CL pop * BW k 0.128 0.0100 k  0.88 * BW 0.0010 0.0001 1 10 100 Bodyweight (g) Ince et al, et al, PAGE 20 (2011) Abstr 2102
  25. 25. Amikacine renale klaring in neonaten Individuele waarden Model gebaseerde voorspelling 0.4Clearance 0.3 CL (L/h) 0.2 0.1 0.0 0 1000 2000 3000 4000 Birthweight (g) geboortegewicht De Cock R et al, Clin Pharmacokinetics, in press
  26. 26. Summary Paediatric Projects 2007-2012Belangrijkste covariaten voor• Morfine glucuronidering: lichaamsgewicht• Midazolam CYP3A oxidatie: ziekte• Nierfunctie: geboortegewicht en postnatale leeftijdA priori dosering in mg/kg is niet onderbouwd enbrengt een risico met zich mee
  27. 27. Biologische systeem modellenGekwantificeerde informatie over de verschillen in dosis-effect/veiligheids relatie gebruiken voor anderegeneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken Drug Efficacy DOSE Concentration Safety Pharmaco Pharmaco kinetics dynamics
  28. 28. Biologische systeem modellenIn de populatie PKPD modellen onderscheid maken tussengeneesmiddelspecifieke en biologisch systeemspecifiekeparameters Drug Trans- DRUG Target Interaction duction EFFECT “Drug” “System” Specific Specific
  29. 29. Voorbeeld Glucuronidering• Hypothese: exponentiele vergelijking van morfine is bruikbaar voor andere stoffen geglucuronideerd wordenZidovudine Krekels EH, submitted for publication
  30. 30. Conclusies • Kinderdoseringen moeten gebaseerd worden op verschillen in de populatie PKPD relatie • Populatie PKPD modellen voor een aantal modelstoffen met covariatenanalyse • Van beschrijvend naar voorspellend • Doseerregimes testen in prospectieve klinische trials • Onderscheid geneesmiddelspecifiek en biologisch systeem specifieke informatie
  31. 31. Conclusies • Gebruik PKPD modellen voor karakterisering van het biologische systeem, en pas toe voor geneesmiddelen die via dezelfde route worden afgebroken • Optimalisatie van data analyse in kinderen • Verbeterde effectiviteit en veiligheid van farmacotherapie voor elk individueel kind
  32. 32. CollaborationLACDR, Leiden UMCU Elke Krekels, Ibrahim Ince, Imke Bartelink, Toine Egberts, Maurice Wang, Massimo Lieke Sanders, Jaap Jan Cella, Roosmarijn de Cock, Oscar Della Pasqua, Meindert Boelens DanhofErasmus MC Sophia St. Antonius Ziekenhuis, Heleen Blusse van Oud- Nieuwegein Albas, Saskia de Wildt, John Simone van Kralingen, Jeroen van den Anker, Matthijs de Diepstraten, Margreke Brill, Hoog, Monique van Dijk, Dick Tibboel Aletta Houwink, Rifka Peeters, Mathieu Tjoeng, Vera Deneer,KU Leuven Eric van Dongen, Peter Karel Allegaert Bruins, Bert van Ramshorst, Rene WiezerCincinnati Childrens Hospital Sander Vinks

×