Ontwikkelingsfarmacologie uit dekinderschoenenKNMP congres 4 oktober 2011Matthijs de Hoog
Pediatrische rampen    Sulfanilamide 1938, 107 doden    Thalidomide 1961 (Softenon)    SSRI’s 2004    Ceftriaxone 2007
Off-label gebruik SPC: Niet gebruiken onder 18 jaar      Vaak is dit een disclaimer en geen contra-indicatie Off-label:...
Unlicensed en off-label overallAcademisch                                                                                 ...
De omvang van het probleemGeen adequate wetenschappelijke basis voor 80% voorgeschreven middelen                          ...
‘This practice may lead to children beingover- or under-dosed — resulting in drugresistance, adverse side-effects, andlong...
Historisch perspectief           Contains 12% of alcohol by weight                  or 14% per volume.                  Us...
De praktijk bij de kinderarts Hoe wordt de kinderdosis bepaald?
Pediatric textbooks usually give drug dosages but thesource and reliability of the information is seldomlyspecified. Agarw...
Kinderdoseringen Gewicht Lichaamsoppervlakte
Nieuwe Denekampschaal
“ Pediatrics does notdeal with miniature menand women, withreduced doses and thesame class of diseasesin smaller bodies,bu...
Het continuum van ontwikkelingHierdoor vaak niet mogelijk om de volwassen dosering teextrapoleren naar kinderdosering (via...
Farmacokinetiek  Absorptie  Distributie     Absorption     Distribution  Metabolisme                            Drug  ...
pH maag: van geboorte tot volwassen                                                           pH maag         7         6 ...
Effect pH op absorptie Zuur-labiel: opname ↑ bij neonaat:     penicilline, erythromycine Zwakke organische zuren: opnam...
Invloed van pH op absorptie geneesmiddel                                          Orally Administered Penicillin (10,000 U...
MaagpassageLeeftijd                          PassageNeonaat                           Vertraagd (tot 6-8h)6-8 maand       ...
DarmpassageLeeftijd      PassageNeonaat       Vertraagd (minder              peristaltiek/motiliteit)Peuter        Versneld
Absorptie: rectaal Nadeel:     Incomplete resorptie     wisselende resorptie     Verlies via feces Meest gebruikt voo...
Andere factoren Reflux Immatuur darmmucosa => permeabiliteit ↑ Immature galfunctie Maturatie van transporter mechanism...
Bioavailability bij kinderenVERHOOGD DOOR                    VERLAAGD DOOR Zuurgraad (zuur labiel)         Zuurgraad Ma...
Huidoppervlakte Huidoppervlak relatief ↑ Permeabiliteit ↑ Absorptie ↑
Corticosteroid gebruik,9-jarig meisje
Distributie Lichaamssamenstelling Eiwitbinding (Drug transporters met ontogenetische ontwikkeling)
EC H2O                        IC H2O           Protein FatPremature Newborn     4 mo    12 mo    24 mo    36 mo     Adult ...
Eiwitbinding Totale hoeveelheid + bindingscapaciteit ↓ bij neonaat Hogere vrije fractie Weinig bekend
GeneesmiddelmetabolismeDarm               Bloedvat                                         Galkanaal       Absorptie      ...
Fase I metabolisme Cytochroom P450                     Bijdrage aan metabolisme huidige geneesmiddelen                   ...
Ontogeny enzymen fase I en II1. Foetale expressie, expressie ↓ in 1-2 jaar   (CYP3A7, FMO1, SULT1a3/4)2. Foetaal constant,...
ontogenie CYP450                                    CYP3A4                    120  % van volwassen                    100 ...
Cisapride als maat voor ontogenie CYP3A                        Kearns, CPT 2003
CYP2C19 ontogenie Fenytoine (CYP2C19): T ½:    Prematuur    75h    Term         20h    2 weken      8h
Protonpompremmers CYP2C19CL/F(70 kg)
Maar…… Theofylline (CYP1A2) klaring     1-9 jaar   => dosering 22 mg/kg/d     > 16 jaar => dosering 13 mg/kg/d Carvedi...
Conclusie Er is grote variabiliteit in expositie bij standaard doseringen  per kg, zonder aanpassing zeker in 1e maanden
Van den Anker JN. CPT 1995;58:650-9.
Ontwikkeling nierfunctie Neonataal snelle ontwikkeling Volwassen waarde eind 1e levensjaar (Tubulaire nierfunctie loopt...
Andere factoren die PK beinvloeden Farmacogenetica Ernst van ziekte ……
CONCLUSIE Er zijn leeftijds- en ontwikkelingsafhankelijke factoren die  aparte dosering voor kinderen noodzaken
De uitdaging:de bron van variabiliteit bepalen               Ontogeny               Ontogeny       Pharmacogenetics       ...
Doseren Moeten alle doseringen op grond van  ontwikkelingsfarmacologie worden aangepast? DOE ‘S NORMAAL en haalbaar!!!   ...
Het landelijk kinderformularium
De ontwikkeling van hetKinderformularium
Hoe werkt het? Netwerk van    Kinderartsen    Ziekenhuisapothekers    Kinderpsychiaters    Huisartsen    Klinisch fa...
Landelijk multidisciplinair netwerk      SIG Kinderen NVZA         KNMP (GIC)
Evidence based Reviewen literatuur via SOP     Pubmed     Embase     Cochrane     Check: Handboeken, SPC, FDA warning...
Ontwikkeling van evidence based dosisadviezen      Monografie      (projectapotheker + specialist/apotheker)              ...
↑
Referenties
Tussenstand KF    Totaal evidence based: 87%
Mei 2011   Op weekdagen 2000 bezoeken per dag !
Wie zijn de gebruikers?
Omgaan met off-label voorschrijven Nieuwe geneesmiddelwet (16-8-7): artikel 68     Protocollen of standaarden?     Nee=...
Zijn de problemen nu opgelost? Er blijft een gebrek aan onderzoek om doseringen  voldoende te ondersteunen Er zit licht ...
Noodzaak geneesmiddelonderzoek bij kinderen Studies bij volwassenen of dieren kunnen PK en PD bij  kinderen niet voldoend...
Hoe komen we aan “nieuwe kennis”? Onderzoek    Europees/ wereldwijd (EMA)    MCRN    ZONMW-Priority Medicines Bundele...
Samenvatting Farmacokinetisch:      Absorptie onvoorspelbaar en variabel      Distributie (vet/water verdeling, eiwitbi...
Met dank aan… Kennisnetwerk van het    Ministerie van VWS  kinderformularium        Innovatiefonds Zorgverzekeraars Tj...
Knmp congres 4okt-1050u-matthijs de hoog
Knmp congres 4okt-1050u-matthijs de hoog
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Knmp congres 4okt-1050u-matthijs de hoog

931 views
729 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
931
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
21
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Knmp congres 4okt-1050u-matthijs de hoog

  1. 1. Ontwikkelingsfarmacologie uit dekinderschoenenKNMP congres 4 oktober 2011Matthijs de Hoog
  2. 2. Pediatrische rampen  Sulfanilamide 1938, 107 doden  Thalidomide 1961 (Softenon)  SSRI’s 2004  Ceftriaxone 2007
  3. 3. Off-label gebruik SPC: Niet gebruiken onder 18 jaar  Vaak is dit een disclaimer en geen contra-indicatie Off-label:  Het gebruik van medicatie waarvan het gebruik niet is geregistreerd voor de desbetreffende toedieningsvorm, dosering, indicatie en/of doelgroep. Unlicensed:  Het middel is niet geregistreerd in Nederland of wordt in een andere farmaceutische vorm toegediend (bv vermalen) Off-label betekent overigens niet dat er geen wetenschappelijk onderbouwing bestaat
  4. 4. Unlicensed en off-label overallAcademisch Algemeen KG 34% 44% 56% 66% 29% Off-label/ unlicensed Licensed Huisarts 71% t Jong, Vulto, de Hoog, Schimmel, Tibboel , van den Anker. N Engl J Med. 2000
  5. 5. De omvang van het probleemGeen adequate wetenschappelijke basis voor 80% voorgeschreven middelen Tan et al. MJA 2003
  6. 6. ‘This practice may lead to children beingover- or under-dosed — resulting in drugresistance, adverse side-effects, andlonger spells of illness. Serious injury, oreven death, may also occur.’
  7. 7. Historisch perspectief Contains 12% of alcohol by weight or 14% per volume. Used as a solvent. Voor volwassenen: een theelepel ongeveer 1/2 uur voor maaltijd en slapen Voor kinderen: halve dosis en als de smaak niet bevalt mag het gecombineerd met melk of mag water erna worden genomen.
  8. 8. De praktijk bij de kinderarts Hoe wordt de kinderdosis bepaald?
  9. 9. Pediatric textbooks usually give drug dosages but thesource and reliability of the information is seldomlyspecified. Agarwal, Br Med J 320,1362,2000
  10. 10. Kinderdoseringen Gewicht Lichaamsoppervlakte
  11. 11. Nieuwe Denekampschaal
  12. 12. “ Pediatrics does notdeal with miniature menand women, withreduced doses and thesame class of diseasesin smaller bodies,but….it has its ownindependent range andhorizon…”Dr. Abraham Jacobi, 1889
  13. 13. Het continuum van ontwikkelingHierdoor vaak niet mogelijk om de volwassen dosering teextrapoleren naar kinderdosering (via /1,73m2 of /70kg).
  14. 14. Farmacokinetiek Absorptie Distributie Absorption Distribution Metabolisme Drug Eliminatie Exposure Elimination Metabolism
  15. 15. pH maag: van geboorte tot volwassen pH maag 7 6 5 4 3 Term 2 Prematuur 1 0 Prematuur Geboorte 2 dagen Term 3 dagen 12 dagen 2 jaar Volw
  16. 16. Effect pH op absorptie Zuur-labiel: opname ↑ bij neonaat:  penicilline, erythromycine Zwakke organische zuren: opname ↓  Fenobarbital, fenytoine
  17. 17. Invloed van pH op absorptie geneesmiddel Orally Administered Penicillin (10,000 U/lb) 3.5 Preterm neonate 3 Penicillin concentration (U/mL) Fullterm neonate 2.5 Infants (2 wk-2 yr) Children (2-13 yr) 2 1.5 1 0.5 0 0 2 4 6 8Huang et al. J Pediatr 1953;42:657Time (hr)Huang et al. J Pediatr 1953;42:657
  18. 18. MaagpassageLeeftijd PassageNeonaat Vertraagd (tot 6-8h)6-8 maand Volwassen Passage ↓ =>opname van slecht H2O oplosbaar↓ (fenytoine, carbamazepine)
  19. 19. DarmpassageLeeftijd PassageNeonaat Vertraagd (minder peristaltiek/motiliteit)Peuter Versneld
  20. 20. Absorptie: rectaal Nadeel:  Incomplete resorptie  wisselende resorptie  Verlies via feces Meest gebruikt voor  Paracetamol  Benzodiazepines
  21. 21. Andere factoren Reflux Immatuur darmmucosa => permeabiliteit ↑ Immature galfunctie Maturatie van transporter mechanismen First-pass metabolisme ↓ Veranderende microbiele flora
  22. 22. Bioavailability bij kinderenVERHOOGD DOOR VERLAAGD DOOR Zuurgraad (zuur labiel)  Zuurgraad Maagontlediging (ouder kind)  Maagontlediging Oplossing in vloeistof  GER Opp. duodenum/Body mass  First-pass (voorbij zuigeling) Efflux transporters  CYP enzymen  GEEN ORALE MEDICATIE VOOR LEVENSBEDREIGENDE AANDOENINGEN BIJ NEONATEN
  23. 23. Huidoppervlakte Huidoppervlak relatief ↑ Permeabiliteit ↑ Absorptie ↑
  24. 24. Corticosteroid gebruik,9-jarig meisje
  25. 25. Distributie Lichaamssamenstelling Eiwitbinding (Drug transporters met ontogenetische ontwikkeling)
  26. 26. EC H2O IC H2O Protein FatPremature Newborn 4 mo 12 mo 24 mo 36 mo Adult 0 20 40 60 80 100 3.5 3 (mg/L per mg/kg dose) Peak Gentamicin Ccn 2.5 2 1.5 1 0.5 0 infant child adolescent adult
  27. 27. Eiwitbinding Totale hoeveelheid + bindingscapaciteit ↓ bij neonaat Hogere vrije fractie Weinig bekend
  28. 28. GeneesmiddelmetabolismeDarm Bloedvat Galkanaal Absorptie Levercel Vetoplosbaar geneesmiddel Fase 1 Cytochroom O2 P450 -OH Fase 2 Glucuronyl- Sulfotransferase transferase -O-SO4 -glucu- ronaat Via nier naar urine Via gal naar feces
  29. 29. Fase I metabolisme Cytochroom P450 Bijdrage aan metabolisme huidige geneesmiddelen CYP2E1 2% CYP2D6 31% CYP3A 52% CYP2C9 10% CYP2A6 CYP1A2 2% 3%
  30. 30. Ontogeny enzymen fase I en II1. Foetale expressie, expressie ↓ in 1-2 jaar (CYP3A7, FMO1, SULT1a3/4)2. Foetaal constant, kleine ↑ postnataal (CYP3A5, SULT1A1,TPMT)3. In 3e trimester, toename 1-2 jaar na geboorte (CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, FMO3, UGT’s)
  31. 31. ontogenie CYP450 CYP3A4 120 % van volwassen 100 80 60 ? 40 Enzym activiteit 20 0 1 - 4h s da n lw ar 1- en 5- nd 12 d n tu 3 - mn 28 g se Vo 5 j a <2 g 8 - 7d m e as Fo 3 1 Alcorn et al;Clin Pharmacokinet 2002
  32. 32. Cisapride als maat voor ontogenie CYP3A Kearns, CPT 2003
  33. 33. CYP2C19 ontogenie Fenytoine (CYP2C19): T ½:  Prematuur 75h  Term 20h  2 weken 8h
  34. 34. Protonpompremmers CYP2C19CL/F(70 kg)
  35. 35. Maar…… Theofylline (CYP1A2) klaring  1-9 jaar => dosering 22 mg/kg/d  > 16 jaar => dosering 13 mg/kg/d Carvedilol (CYP2D6): klaring <1 jr 4x↑ tov > 1jr Tacrolimus (CYP3A4): < 5 jr dosis 2x tov > 5 jr Voriconazole (FMO1): CL ouder kind 4x >volwassen
  36. 36. Conclusie Er is grote variabiliteit in expositie bij standaard doseringen per kg, zonder aanpassing zeker in 1e maanden
  37. 37. Van den Anker JN. CPT 1995;58:650-9.
  38. 38. Ontwikkeling nierfunctie Neonataal snelle ontwikkeling Volwassen waarde eind 1e levensjaar (Tubulaire nierfunctie loopt achter) Inulineklaring 80 70 60 (ml/min/m2) Klaring 50 40 30 20 10 0 en ar n rm m se ja er ek te as et 1 w A Pr lw 2 Vo 1-
  39. 39. Andere factoren die PK beinvloeden Farmacogenetica Ernst van ziekte ……
  40. 40. CONCLUSIE Er zijn leeftijds- en ontwikkelingsafhankelijke factoren die aparte dosering voor kinderen noodzaken
  41. 41. De uitdaging:de bron van variabiliteit bepalen Ontogeny Ontogeny Pharmacogenetics Pharmacogenetics
  42. 42. Doseren Moeten alle doseringen op grond van ontwikkelingsfarmacologie worden aangepast? DOE ‘S NORMAAL en haalbaar!!! Nou, of dat nu wel praktisch nodig MAN is
  43. 43. Het landelijk kinderformularium
  44. 44. De ontwikkeling van hetKinderformularium
  45. 45. Hoe werkt het? Netwerk van  Kinderartsen  Ziekenhuisapothekers  Kinderpsychiaters  Huisartsen  Klinisch farmacologen
  46. 46. Landelijk multidisciplinair netwerk SIG Kinderen NVZA KNMP (GIC)
  47. 47. Evidence based Reviewen literatuur via SOP  Pubmed  Embase  Cochrane  Check: Handboeken, SPC, FDA warnings, richtlijnen Overleg specialist + ziekenhuisapotheker Overleg landelijk multidisciplinair netwerk
  48. 48. Ontwikkeling van evidence based dosisadviezen Monografie (projectapotheker + specialist/apotheker) Beoordeling netwerk Revisie Akkoord Nodig Opname in kinderformularium (en G-standaard)
  49. 49.
  50. 50. Referenties
  51. 51. Tussenstand KF Totaal evidence based: 87%
  52. 52. Mei 2011 Op weekdagen 2000 bezoeken per dag !
  53. 53. Wie zijn de gebruikers?
  54. 54. Omgaan met off-label voorschrijven Nieuwe geneesmiddelwet (16-8-7): artikel 68  Protocollen of standaarden?  Nee=> overleg apotheker!
  55. 55. Zijn de problemen nu opgelost? Er blijft een gebrek aan onderzoek om doseringen voldoende te ondersteunen Er zit licht tussen registratieteksten, up-to-date literatuur en de praktijk => registratie op zich is niet het antwoord!
  56. 56. Noodzaak geneesmiddelonderzoek bij kinderen Studies bij volwassenen of dieren kunnen PK en PD bij kinderen niet voldoende voorspellen Niet mogelijk volwassen data te extrapoleren naar kinderen Geneesmiddelstudies bij neonaten en kinderen zijn noodzakelijk om PK, PD, dosis veiligheid en effectiviteit te bepalen.
  57. 57. Hoe komen we aan “nieuwe kennis”? Onderzoek  Europees/ wereldwijd (EMA)  MCRN  ZONMW-Priority Medicines Bundelen bestaande kennis  Populatie modellen  EPAR 45
  58. 58. Samenvatting Farmacokinetisch:  Absorptie onvoorspelbaar en variabel  Distributie (vet/water verdeling, eiwitbinding)  Metabolisme: ontwikkeling fase I en II systeem  Nieren: eerste maanden lagere nierfunctie Meer onderzoek is noodzakelijk!
  59. 59. Met dank aan… Kennisnetwerk van het  Ministerie van VWS kinderformularium  Innovatiefonds Zorgverzekeraars Tjitske vd Zanden,  Stichting Kwaliteitsgelden projectmanager NKFK Medisch Specialisten Sebastiaan Sassen, projectapotheker NKFK  KNMP  NVZA  NVK

×