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Aterosclerose

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  • 1. Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH ARTIGO DE REVISÃO Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Physiopathology and inflammatory aspects of atherosclerosis MARIA G.V. GOTTLIEB GISLAINE BONARDI EMÍLO H. MORIGUCHI RESUMO ABSTRACT Objetivo: Apresentar e avaliar o que tem se Objective: To present and evaluate that havedescoberto recentemente sobre a fisiopatologia, epi- discovery recentely about physiopathology, epidemilogy anddemiologia e aspectos inflamatórios envolvidos na inflammatory aspects involved in atherosclerosis intoaterosclerose dentro de uma perspectiva multidisci- multidisciplinary perpective.plinar. Source of dates: Bibliographical compilations were Fonte de dados: Foram realizadas compilações accomplished on original articles and revisions publishedbibliográficas sobre artigos científicos originais e de in journals indexed in MEDLINE among 1970 to presentrevisão em revistas indexadas no MEDLINE no pe- that involved related subjects to atherosclerosis.ríodo de 1970 ao atual que envolvesse assuntos rela- Synthesis of dates: The revision of suggest that thecionados à aterosclerose. atherosclerosis is a multifactorial disease with strong Síntese de dados: A revisão sugere que a ate- genetic component, environmental and inflammatoryrosclerose é uma doença multifatorial com forte com- response ageing-related. However, its etyology still is notponente genético, ambiental e de resposta inflamató- completely explained.ria, associada ao envelhecimento. No entanto, ainda a Conclusion: The understanding of basic biology of thesua etiologia não está completamente esclarecida. inflammation in atherosclerosis would provide a better Conclusão: O entendimento da biologia básica da clinical support that could alter the way of preventiveinflamação na aterosclerose proporcionaria um me- medicine practice and provide benefice to public health.lhor suporte clínico que poderia alterar o caminho da KEY WORDS: ARTERIOSCLEROSIS/physiopathology;prática da medicina preventiva e propiciar benefícios ARTERIOSCLEROSIS/epidemiology; INFLAMMATION; AGING.para a saúde pública. UNITERMOS: ARTERIOSCLEROSE/fisiopatologia; ARTE-RIOSCLEROSE/epidemiologia; INFLAMAÇÃO; ENVELHECI-MENTO. * Bióloga. Mestre em Ciências da Saúde. ** Médica Geriatra. Doutoranda do Programa de Pós Graduação em Gerontologia Biomédica do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS.*** Médico MD, PhD. Professor do Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS.Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005 203
  • 2. Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EHINTRODUÇÃO mação aguda de trombo sobre a placa aterosclerótica, fenômeno este diretamen- A palavra aterosclerose deriva do grego atero, te ligado aos eventos agudos coronarianos,que significa caldo ou pasta, e esclerose, que como infarto do miocárdio, angina instávelcorresponde a endurecimento. A aterosclerose é e morte súbita.uma doença multifatorial, lenta e progressiva, Manifestações agudas, como angina instávelresultante de uma série de respostas celulares e (AI) e o infarto agudo do miocárdio (IAM), sãomoleculares altamente específicas(1). O acúmulo geralmente desencadeadas por desestabilizaçãode lípides, células inflamatórias e elementos fi- da placa aterosclerótica, com redução significati-brosos, que se depositam na parede das artérias, va e abrupta da luz do vaso devida à formaçãosão os responsáveis pela formação de placas ou local do trombo. Sobretudo, constitui uma dasestrias gordurosas, e que geralmente ocasionam principais colaboradoras para o desenvolvimen-a obstrução das mesmas(2). Na patogenia da to de doenças cardiovasculares(5 ).doença aterosclerótica, um conjunto de fatores A doença aterosclerótica é a principalde risco clássicos e emergentes têm sido corre- representante dos processos patológicos car-lacionados (Quadro 1)(1). Contudo, as lipopro- diovasculares ligados ao envelhecimento (6),teínas, principalmente as lipoproteínas de baixa uma vez que se manifesta em indivíduos adul-densidade (LDL-c) têm ocupado um papel de tos, cuja incidência aumenta exponencialmentedestaque na etiologia da doença aterosclerótica, a partir dos 45 anos de idade. No entanto, algunsainda que, muitos indivíduos desenvolvem estudos detectaram a prevalência de placasdoença cardiovascular na ausência de anormali- ateroscleróticas superior a 40% nas autópsiasdades no perfil das lipoproteínas(2). Embora qual- de adultos jovens, sugerindo que o processoquer artéria possa ser afetada, os principais al- aterosclerótico ocorra precocemente(7). Alémvos da doença são a aorta e as artérias coronárias disso, Napoli et al.(8) postulam que a aterosclerosee cerebrais, tendo como principais conseqüên- pode iniciar na fase fetal, intra-uterina (poden-cias o infarto do miocárdio, a isquemia cerebral do ser potencializada por hipercolesterolemiae o aneurisma aórtico. Estudos têm sugerido duas materna), progredir lentamente na adolescênciafases interdependentes na evolução da doença e apresentar manifestações clínicas na idadeaterosclerótica(3 ,4). adulta. – a fase “aterosclerótica”, predomina a Nas sociedades ocidentais, a aterosclerose é formação anatômica da lesão ateroscleró- causa primária de 50% de todas as mortes rela- tica sob a influência dos “fatores de risco cionadas com infarto do miocárdio e acidente aterogênicos” clássicos e que leva décadas vascular cerebral (AVC)(9). Contudo, países como para evoluir. Devido à sua história lenta e a Groenlândia, Islândia e Japão têm baixa pre- gradual, sua evolução geralmente não traz valência de aterosclerose, principalmente entre consigo manifestações clínicas dramáticas; os esquimós, sugerindo uma forte relação com o – a fase trombótica, a influência dos “fatores estilo de vida, dieta e composição genética dos de risco trombogênicos” determina a for- indivíduos(10,11). QUADRO 1 – Marcadores e fatores envolvidos na aterogênese, segundo Hackman GD and Anand SS, 2003(1). Marcadores Marcadores Fatores Hemostáticos/ Fatores Plaquetários Outros Fatores Inflamatórios Lipídicos Trombóticos Proteína C-reativa Fibrinogênio Agregação Plaquetária Lp(a) Homocisteína Interleucinas Fator von Willebrand Atividade Plaquetária APO A e B Lípase A2 Moléculas de Adesão Pró-trombina Tamanho e volume de LDL-ox Microalbuminúria fragmento1+2 Plaquetas ECA CD40 Fatores V, VII e VIII Polimorfismo APOE Amilóide A sérica Dímero D Agentes Infecciosos Fibrinopeptídeo A PAI-1 Ativador Plasminogênio Tecidual204 Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005
  • 3. Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH O conhecimento da fisiopatologia desta anormalmente glicosiladas associadas com osdoença tem evoluído desde o século passado, diabetes mellitus, lípides ou proteínas modificadasquando, em 1970, a idéia da existência de rela- oxidativamente e, possivelmente, infecções viraisção direta entre lípides e aterosclerose domina- e bacterianas (Figura 1)(1,13,14,15).va o pensamento médico devido a estudos expe- Estudos epidemiológicos têm revelado diver-rimentais e clínicos demonstrando forte relação sos fatores de risco genético-ambientais impor-entre hiperlipidemia e formação de ateroma(12). tantes associados à aterosclerose. Entretanto, aEntretanto, atualmente as evidências científicas complexidade de patologias com etiologia pou-demonstram que os mecanismos envolvidos na co conhecida ou que envolvam interações degênese da doença aterosclerótica são extrema- mecanismos celulares e moleculares tem dificul-mente complexos e envolvem a interação de com- tado o entendimento a respeito das causas doponentes genéticos, ambientais e resposta infla- desenvolvimento da placa. Atualmente, está es-matória(1,2,13,14). tabelecido que a aterosclerose não é uma simples e inevitável conseqüência degenerativa do enve- lhecimento, mas uma condição inflamatória queRESPOSTA INFLAMATÓRIA, pode ser convertida em um evento clínico e agu-INJÚRIA ENDOTELIAL E MECANISMOS do ocasionado pela ruptura da placa e formaçãoDE FORMAÇÃO DA PLACA de trombos(9).ATEROSCLERÓTICA A resposta inflamatória na aterogênese é me- diada através de mudanças funcionais em célu- Uma vez que a aterosclerose é postulada las endotelias (CEs), linfócitos T, macrófagos de-como uma doença progressiva caracterizada pelo rivados de monócitos e células dos músculoacúmulo de lípides, elementos fibrosos e infla- liso(2,16). A ativação destas células desencadeia amatórios, especificamente de resposta à injúria elaboração e interação de um extenso espectro deendotelial vascular, tal situação pode resultar da citoquinas, moléculas de adesão, fatores de cres-interação de várias forças, incluindo anormali- cimento, acúmulo de lípides e proliferação dedades metabólicas e nutricionais, tais como células do músculo liso(17). Adicionalmente, a res-hiperlipidemias, forças mecânicas associadas posta inflamatória pode ser induzida pelocomo a hipertensão arterial, toxinas exógenas estresse oxidativo, principalmente à oxidação dacomo aquelas encontradas no tabaco, proteínas LDL-c(14,2,18). Endócrino Tóxico Mecânico Genético Hiperlipidemia (Diabetes Mellitus) (Nicotina) (Hipertensão) (Homocisteína) Combinação destes Fatores Comprometimento funcional do endotélio Aumento do influxo de LDL ou outros lípides * * Acredita-se que estes passos possam ocorrer em ordem inversa Início da inflamação/influxo de monócitos * Cicatrização inadequada Proliferação de Células do Músculo Liso Deposição de Matriz Formação de Ateroma Formação de Trombo OCLUSÃO TERMINAL Figura 1 – Eventos iniciais na formação de lesão aterosclerótica.Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005 205
  • 4. Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EH Estas interações resultam em expressão e se- tato inicial entre monócitos e a superfície en-leção de vários mediadores potenciais da forma- dotelial em condições hemodinâmicas normais,ção de lesão vascular, tais como fatores de cres- sendo mediada pela L-seletina; a interação é comcimento de endotélio vascular (VEGF), o fator de a porção glicídica das glicoproteínas presentes nacrescimento de fibroblastos (FGF), a interleucina- membrana dos leucócitos; 2) a fase de parada é1 (IL-1) e os fatores de transformação -α e -β caracterizada pela ativação de monócitos que se(TGF-α, TGF-β). A IL-1, e os TGF-α e TGF-β po- conectam as moléculas de adesão. Esta fase é de-dem inibir a proliferação endotelial e induzir a pendente de integrinas presentes nos monócitosexpressão genética secundária pelo endotélio de como α4β1 e da VCAM-1. Os monócitos aderi-fatores de crescimento, como o fator de cresci- dos podem se espalhar na superfície apical domento derivado de plaquetas (FCDP) e outros endotélio, originando a terceira fase, denomina-mediadores potenciais da formação de lesão da de espalhamento. Tal processo é dependentevascular(14,2). O TGF-β também induz a síntese de de integrinas β2 sinetizadas pelos monócitos e detecido conjuntivo pelo endotélio. Além disso, ICAM-1 e/ou ICAM-2 presentes nas célulasas células endoteliais produzem fatores esti- endoteliais. Os monócitos já espalhados migrammulantes de colônias de macrófagos (M-CSF), às junções intercelulares e ganham o espaçofatores estimulantes de colônias de macró- subendotelial por diapedese; esta fase final é co-fagos-granulócitos (GM-CSF) e LDL-ox, que são nhecida como fase diapedese. As moléculas demitogênicos e fatores ativadores dos macrófagos adesão podem promover lesão endotelial por di-adjacentes(15,2). As células endoteliais também minuição da distância entre monócitos e célulasfornecem fatores quimiotáxicos potentes que endoteliais e facilitação do ataque de espéciesafetam a quimiotaxia dos leucócitos, incluindo ativa de oxigênio (EAOs), originadas de monó-a LDL-ox e a proteína-1 quimiotáxica dos citos ativados, constituindo um fator adicionalmonócitos (MCP-1), além de modular o tônus favorecedor à aterogênese.vasomotor através da formação de óxido nítrico A molécula de adesão vascular-1 (VCAM-1)(ON), prostaciclina (PGI2) e endotelinas(19). liga-se às classes de leucócitos encontradas em ateromas nascentes: monócitos e linfócitos T. As células endoteliais expressam VCAM-1 em res-MOLÉCULAS DE ADESÃO DE posta à entrada de colesterol em áreas propensasLEUCÓCITOS E CITOQUINAS à formação da lesão(22). Adicionalmente, obser- vou-se, em modelos experimentais aterogênicos As moléculas de adesão têm emergido como com formação de lesão, um aumento das VCAM-particulares candidatas para adesão precoce de 1 anterior ao começo do recrutamento deleucócitos no endotélio arterial em sítios de leucócitos(23). Contudo, experimentos com va-ateromas iniciais. Entre as principais moléculas riantes de VCAM-1, introduzidos em camun-de adesão, destacam-se a moléculas de adesão dongos suscetíveis a aterogênese, por meio davascular (VCAM-1), a molécula de adesão inativação do gene da apolipoproteína E (APOE),intercelular (ICAM-1), a E-seletina, também de- mostraram reduzir a formação da lesão(24). O me-nominada de molécula de adesão de fase aguda, canismo de indução das VCAM-1, depois de umamolécula de adesão entre endotélio e leucócitos, dieta aterogênica, provavelmente, depende da in-entre outras(2). Acredita-se que a secreção de mo- flamação, provocada por lipoproteínas modifica-léculas de adesão é regulada por citoquinas sin- das acumuladas na íntima arterial em respostatetizadas em pequenas concentrações pelo a hiperlipidemia(24). Logo, constituintes de lipo-endotélio arterial(20). Destas salientam-se IL-1, proteínas modificadas, entre elas, fosfolipídeosIL-4, o TFN-α e a gama interferon (IFN-γ)(20). Na oxidados e cadeias curtas de aldeídos resultamvigência de disfunção endotelial, a concentração da oxidação lipoprotéica, que podem induzir adestas citoquinas eleva-se, estimulando a produ- ativação transcricional do gene VCAM-1 media-ção de moléculas de adesão, assim favorecendo do em parte pelo fator nuclear-kB (NF-kB)(25).o recrutamento e adesão de monócitos à superfí-cie endotelial. Luscinkas et al.(21) estudaram a se-qüência de eventos desencadeados pela interação CONCLUSÃOde monócitos e células endoteliais ativadas pelaIL-4. Foram observadas quatro fases distintas: Múltiplas interações entre plaquetas, linfóci-1) a fase de rolamento, onde se estabelece o con- tos T, macrófagos, células do músculo liso, mo-206 Scientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005
  • 5. Fisiopatologia e aspectos inflamatórios da aterosclerose Gottlieb MGV, Bonardi G, Moriguchi EHléculas de adesão e componentes genéticos têm 8. Napoli C, D’Armiento PF, Mancini PF, et al. Fatty streaksido documentadas e provavelmente promovam formation occurs in human fetal aortas and is greatly enhanced by maternal hypercholesterolemia. Intimalo ambiente de inflamação e crescimento neces- accumulation of low density lipoprotein and itssários para provocar injúria endotelial(2). Este pro- oxidation precede monocyte recruitment intocesso é propagado pelo aumento de transporte early atherosclerotic lesions. J Clin Invest. 1997;100:por transcitose da LDL para a camada íntima, 2680-90.verificando-se o acúmulo dessas lipoproteínas, 9. Lusis AJ. Atherosclerosis. Nature. 2000;407:233-41.tanto na forma nativa quanto na oxidada, ini- 10. Bang HO, Dyerberg J, Hjoorne N. The composition of food consumed by Greenland Eskimos. Acta Medciando a formação da placa de ateroma(20). Con- Scand. 1976;200:69-73.seqüentemente, sob a persistência da interação 11. Bang HO. Dietary fish oils in the prevention anddestes fatores, a inflamação crônica persiste, le- management of cardiovascular and other diseases.vando a uma cicatrização inadequada da lesão. Compr Ther. 1990;16:31-5.Finalmente, pode ocorrer a formação de trombo 12. Ross R, Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis.com a oclusão do lúmem vascular provocando Science. 1976;193:1094-100.isquemia cardíaca e acidente vascular cerebral(15). 13. Stein O, Thiery J, Stein Y. Is there a genetic basis for Como mencionado acima, muitos indivíduos resistance to atherosclerosis? Atherosclerosis. 2002; 160:1-10.desenvolvem doença cardiovascular na ausência 14. Hulthe J, Fagerberg B. Circulating oxidized LDL isde anormalidades no perfil de lipoproteínas. Por associated with subclinical atherosclerosis developmentisso, a viabilidade de efetivar terapias para a pre- and inflammatory cytokines (AIR Study). Arteriosclervenção de doenças cardiovasculares e seus des- Thromb Vasc Biol. 2002;22:1162-7.fechos negativos, traduz-se em uma necessidade 15. Braunwald E. Atlas de doenças cardiovasculares. Portoimperativa de identificar indivíduos de baixo, Alegre: Artmed; 1998.médio e alto risco, dentro de uma determinada 16. Nicolletti A, Caligiuri G, Hansson GK. Immuno-população para a aplicação de intervenções efi- modulation of atherosclerosis: myth and reality. J Intern Med. 2000;247:397-405.cazes, antes dos problemas manifestarem-se. 17.Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Esta nova idéia a respeito do entendimento Engl J Med. 1999;340:115-26.da patogênese da aterosclerose levanta questio- 18. Kunsch C, Medford MR. Oxidative stress as a regulatornamentos e abre oportunidades na prevenção e of gene expression in the vasculature. Circ Res.terapia desta doença. Portanto, o entendimento 1999;85:753-66.da biologia básica da inflamação na aterosclerose 19. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspectiveproporcionaria um melhor suporte clínico que for the 1990s. Nature. 1993;362:801-9.poderia alterar o caminho da prática da medici- 20. Luz LP, Favarato D. Doença coronária crônica. Arq Brasna preventiva e propiciar benefícios para a saú- Cardiol. 1999;72:5-21.de pública. 21. Steinberg D. Lewis A. Conner Memorial Lecture. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation. 1997;95:1062-71. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 22. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression 1. Hackam GD, Anand SS. Emerging risk factors for of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherosclerotic vascular disease: a critical review of the atherogenesis. Science. 1991;251:788-91. evidence. JAMA. 2003;290:932-40. 23. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr, et al. An 2. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine- 2002;420:868-74. regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, 3. 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Instituto de Geriatria e Gerontologia da PUCRS Association of Coronary Heart Disease Risk Factors Av. Ipiranga, 6690, 3° and. – Partenon CEP 90610-000, Porto Alegre, RS, Brasil with microscopic qualities of coronary atherosclerosis Fone: (51) 3336-8153 in youth. Circulation. 2000;102:374-9. E-mail: vallegot@cpovo.netScientia Medica, Porto Alegre: PUCRS, v. 15, n. 3, jul./set. 2005 207

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