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Bioquímica ii 09 ciclo da uréia (arlindo netto)

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  1. 1. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1FAMENENETTO, Arlindo Ugulino.BIOQUÍMICA DEGRADAÇÃO DE PROTEÍNAS E O CICLO DA URÉIA (Profª. Maria Auxiliadora) No organismo, os aminoácidos sãoutilizados para síntese de proteínas, sínteses deoutros compostos nitrogenados e de estruturascelulares. Devido a esta vasta necessidade, seuexcesso não é armazenado, mas sim, degradado,sofrendo transaminação com o α-cetoglutarato,formando o glutamato. Este, no fígado, édesaminado oxidativamente, liberando NH3 (ofígado sintetiza uréia a partir dessa amônia e aexcreta por meio do ciclo da uréia). A degradação de proteínas leva aosubproduto que são os próprios aminoácidos, bemcomo a síntese protéica depende de aminoácidospara formar o produto final. As proteínas podemser sintetizadas tanto a partir de proteínasingeridas na dieta como por meio da biossíntese. Aproximadamente 75% dos aminoácidos oriundos da quebra de proteínas ingeridas na dieta são utilizados nasíntese de novas proteínas. O restante é degradado (25%). Quantidades exageradas de proteínas na dieta acarretamem um excesso de aminoácidos que não são armazenados, mas sim degradados. Como já vimos, os aminoácidos são compostos por um grupo amino e um carboxílico, além de uma cadeiacarbônica. Quando eles são degradados, as proteínas liebram o seu grupo amino, que formará amônia, substânciatóxica ao organismo. A sua cadeia carbonada vai ser utilizada por várias rotas metabólicas (gliconeogênese, formação de CO2,formação de acetil CoA, corpos cetônicos). No ciclo da uréia, a amônia vai ser convertida em uréia, nas mitocôndrias dos hepatócitos, que consiste emuma substância não-tóxica e excretável (solúvel na água e eliminada pelos rins). Este ciclo foi descoberto em 1932, porHans Krebs. A produção de uréia é o destino de grande parte da amônia que enviada ao fígado e ocorre quase semprenele.CATABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS Os aminoácidos formados a partir da degradação das proteínas ou provenientes da dieta podem ser utilizadospara a biossíntese de novas proteínas. Durante o jejum prolongado as proteínas são degradadas em seus aminoácidosconstituintes para a formação da glicose através da gliconeogênese. A primeira etapa é geralmente a remoção do grupoα-amino. Quando esses amino grupos não são reutilizados para a síntese de novos aminoácidos ou proteínas eles são +convertidos em amônia (NH4 ).EQUILÍBRIO NITROGENADO O equilíbrio nitrogenado garante que, no adulto normal, a ingestão de grupos amino (na forma de proteínas) éigual à quantidade que é excretada. Portanto, temos: • Balanço de nitrogênio: quando a quantidade diária de nitrogênio ingerido é balanceada pela excretada • Balanço positivo de nitrogênio: a incorporação do nitrogênio é maior que a excreta. Ex:crianças na fase de crescimento, na gravidez. Os valores da concentração de Uremia é baixo. • Balanço negativo de nitrogênio: A degradação protéica é mais intensa do que a incorporação. A excreção de nitrogênio é maior do que a ingestão. Ex: jejum, na velhice (diminuição da massa muscular, da estatura), certas doenças. Os valores mais elevados de uremia, porém dentro da normalidade.OBS1: O tecido muscular possui a maior massa protéica do corpo (massa magra) e, consequentemente, é o local ondeocorre maior degradação de proteínas.OBS²: Uremia significa concentração de uréia no sangue.OBS³: Patologias que provocariam um balanço nitrogenado negativo são: doenças crônicas, miodegenerativas, pós-operatório e queimaduras intensas.OBS4: A hipertrofia muscular, como no caso de quem pratica exercícios musculares, promove na fase adulta, umbalanço nitrogenado positivo. A síntese de proteínas musculares é induzida por uma dieta hiperprotéica adicionada de 1
  2. 2. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1exercícios estimulantes. O trabalho de hipertrofia leve ou moderada é extremamente benéfico na prevenção do balançonitrogenado negativo na velhice. 5OBS : A doença de Kwashiorkor corresponde a uma desnutrição protéica intensaconhecida como doença do desmame. É uma condição protéica comum na África, em que asmães têm muitos filhos em um curto espaço de tempo, desmamando-as muito cedo. Essascrianças passam a se alimentar, principalmente, de mingau (à base de água e aveia),constituindo uma dieta rica em carboidratos e pobre nos demais nutrientes. Essa desnutriçãoprotéica intensa leva a um balanço nitrogenado negativo (o normal para a criança é umbalanço protéico positivo). Esse balanço negativo causa uma carência de proteínasfundamentais ao corpo como a albumina (lavando a uma hipoalbuminemia, o que gera umapressão coloidosmótica diminuída com formação de edema, extravasamento de líquidointracelular para o líquido extra celular), retardo mental, hepatomegalia (acúmulo deTriglicerídeos), fígado gorduroso.OBS6: O marasmo é desenvolvido por uma falta de alimentação. Podem desenvolver retardo mental irreversível. Têmbalanço nitrogenado negativo pela ausência de proteínas no período de extrema importância para o seudesenvolvimento adequado.REAÇÕES DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOSTRANSAMINAÇÃO (TRANSAMINASE) A transaminação é uma reação caracterizada pela transferência de um grupo amina de um aminoácido para umácido α-cetônico, para formar um novo aminoácido e um novo ácido α-cetônico, efetuado pelas transaminases.OBS7: Atividade da AST e da ALT é muito intensa no fígado e são utilizadas para avaliar a função hepática (marcadoreshepáticos). Qualquer dano hepático causa uma alteração das taxas dessas enzimas no sangue. A avaliação dastransaminases requer a abstinência de álcool de 3 – 4 dias, por este ser hepatotóxico. Medicamentos hepatotóxicoselevam a concentração das transaminases. Ex: Paracetamol.OBS8: Os AA, quando em excesso no organismo, reagem com o α-cetoglutarato formando glutamato. Este étransportado pela corrente sanguínea até o fígado, onde sofre desaminação oxidativa, gerando amônia, que étransformado em uréia (forma de excreção da amônia).DESAMINAÇÃO OXIDATIVA (GLUTAMATO DESIDROGENASE) É uma reação catalisada por uma enzima mitocondrial e hepática, a glutamato desidrogenase.FORMAÇÃO DA GLUTAMINA (GLUTAMINA SINTETASE) A amônia é constantemente produzida nos tecidos e rapidamente removida da circulação pelo fígado, sendoconvertida a glutamato, passando a glutamina e, finalmente, a uréia. A enzima responsável por esta reação é aglutamina sintetase, enzima particularmente ativa no cérebro e no sistema porta (recebe elevada quantidade de amôniaresultante da putrefação intestinal).GLUTAMINASE Essa enzima é ativa no sistema porta e nos túbulos distais do néfron. Dessa forma, além da excreção denitrogênio na forma de uréia, este é também excretado na forma de amônia pela urina. 2
  3. 3. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1OBS9: Na urina, é excretado tanto uréia quanto amônia.METABOLISMO DO ÍON AMÔNIO Todos os tecidos produzem amônia que está presente na forma de íon amônio (NH4+). Normalmente aconcentração da amônia no sangue periférico é muito baixa (25 a 40 µmol/L). Doenças hepáticas graves causamaumento da concentração da amônia, a qual é extremamente tóxica para o Sistema Nervoso Central.DESINTOXICAÇÃO DO CÉREBRO A desintoxicação cerebral é feita através da glutamina pela ação da enzima glutamina sintetase: Glutamato + ATP + NH4+ → Glutamina + ADP + Pi A hidrólise da glutamina circulante se dá nos seguintes macanismos: • Glutaminase renal (glutamato e íons amônio): Importante no equilíbrio ácido básico. Glutamina → glutamato + NH3 Enzima: Glutaminase • Glutaminase hepática: A maior parte da amônia atinge o fígado como glutamina. No fígado, os íons amônio são convertidos em uréia.DESINTOXICAÇÃO NO FÍGADO No sistema portal, a maior parte dos íons amônio é convertido em uréia. Na disfunção hepática ou obstrução portal,o ciclo da uréia não ocorre, e os íons amônio passam para a circulação sistêmica, instalando-se no organismo aintoxicação por amônia. Os sinais clínicos da intoxicação por amônia são: visão turva, tremores, fala embaralhada,podendo ocorrer coma e morte.OBS10: Disfunções hepáticas e obstrução portal faz com que o ciclo da uréia não ocorra, e a amônia passa a seacumular na circulação sistêmica.CICLO DA URÉIA O excesso de nitrogênio proveniente dadegradação dos aminoácidos são excretados de trêsmodos: • Os organismos aquáticos liberam amônia como NH4+ no meio ambiente. • Os vertebrados (seres humanos, anfíbios adultos e outros mamíferos) convertem amônia em uréia. A uréia é excretada pelos rins. • Pássaros e répteis excretam amônia na forma de ácido úrico. No fígado, a NH3 liberada pelo glutamatoreage com o CO2 e forma o composto Carbamoil-fosfato pela aça da enzima CPSI (cabamoil fosfatosintetase I) Essa é a enzima reguladora do ciclo. Essaamônia representa o grupo amino de todos os AA emecesso no organismo, bem como provém ainda daputrefação intestinal (uma das principais fontes deprodução de NH3 no organismo). A CSPI é tambémuma enzima mitocondrial, O carbamoil-P se condensa com a ornitina,havendo a perda de um fosfato, formando a citrulina,pela ação da enzima mitocondrial ornitinatranscarbamoilase. A citrulina sai da mitocôndria e, no citoplasma,reage com o aspartato, e por meio do gasto de 2ATP, forma o composto arginino-succinato atravésda enzima arginino-succinato sintetase. 3
  4. 4. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1 O arginino-succinato é clivado pela enzima arginino-sucinase, liberando fumarato e arginina. Por fim, a arginina é clivada pela enzima arginase, restaurando a ornitina e liberando a uréia. 11OBS : Para cada ornitina que entra na mitocôndria, sai uma citrulina, pois apenas as enzimas (1) e (2) sãomitocondriais. As demais são citosólicas. Por tanto, para cada molécula de uréia, são excretados 2 moléculas deamônia: uma proveniente da desaminação do glutamato e outra doada pelo AA aspartato. 12OBS : Para cada molécula de uréia formada, há gasto de 4 moléculas de ATP.OBS13: O ciclo da uréia é uma via tanto mitocondrial quanto citosólica. O fumarato liberado vai fazer parte do ciclo deKrebs, por isso, esses dois ciclos são chamados em conjunto como “Bicicleta de Krebs”. 14OBS : A reação limitante do ciclo da uréia é a primeira reação, catalisada pela enzima cabamoil fosfato sintetase I, quetem como efetor alostérico o N-acetilglutamato. Uma carência desse composto, inativa a enzima e, consequentemente,todo o restante do ciclo.ESTRUTURA DA URÉIA A Uréia é um composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O),com um ponto de fusão de 132,7 °C. Tóxica, a uréia forma-se principalmente no fígado, sendofiltrada pelos rins e eliminada na urina ou pelo suor, onde é encontrada abundantemente;constitui o principal produto terminal do metabolismo protéico no ser humano e nos demaismamíferos. Em quantidades menores, está presente no sangue, na linfa, nos fluidos serosos , nos excrementos de peixes ede muitos outros animais inferiores. Altamente azotado, o nitrogênio da uréia (que constitui a maior parte do nitrogênioda urina), é proveniente da decomposição das células do corpo e também das proteínas dos alimentos. A uréia tambémestá presente no mofo dos fungos, assim como nas folhas e sementes de numerosos legumes e cereais. É solúvel emágua e em álcool, e ligeiramente solúvel em éter. A uréia é formada por dois grupos amino (oriundos da amônia que compõe a glutamina e do aspartato) ligadas aum carbono. A uréia, por ser uma molécula bastante solúvel e osmoticamente ativa, é facilmente excretada pelos rins.REGULAÇÃO DO CICLO DA URÉIA A regulação do ciclo da uréia pode ser de forma lenta ou rápida. A regulação lenta acontece em duas situações:com uma dieta de teor de proteína muito alto ou em jejum prolongado. No caso da dieta rica em proteínas, o excesso deaminoácidos são oxidados, dando origem a cetoácidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na produção deuréia. No caso do jejum prolongado, a degradação das proteínas dos músculos vão ser intensificadas, já que as cadeiascarbônicas desses aminoácidos vão ser utilizadas na neoglicogênese; e a eliminação dos grupos aminos restantes vaiaumentar a excreção de uréia. Portanto nas duas situações vai ocorrer um aumento da síntese de enzimas do ciclo dauréia e carbamoilfosfato sintetase. A regulação rápida, também chamada de alostérica, ocorre quando a carbamoilfosfato sintetase é estimulada porN-acetilglutamato, que é um composto produzido a partir de glutamato e acetil-coa. Esta reação é catalisada pela N-acetilglutamato sintase, que é ativada por arginina (que é um intermediário do ciclo da uréia). Portanto se a produção deuréia não conseguir eliminar toda a amônia produzida pela oxidação de aminoácidos, vai haver o acúmulo de arginina. Oseu acúmulo vai provocar um aumento da concentração de N-acetilglutamato. O N-acetilglutamato então vai estimular acarbamoilfosfato sintetase, essa enzima vai fornecer um dos substrato do ciclo da uréia. Assim a arginina vai adequar avelocidade de formação de amônia à sua conversão em uréia.UREMIA Uremia significa elevação de uréia no sangue. A uréia sempre está elevada na insuficiência renal, mas não é ummarcador confiável de função renal, pois sua elevação depende muito da alimentação e do estado de hidratação dopaciente. Uremia pré-renal: nessa situação, o rim funciona adequadamente, e a causa da uremia é “anterior” ao rim, sendo principalmente causada por hemorragias digestivas (perda de sangue pelo trato gastrointestinal). Como o sangue é rico em proteínas, a digestão delas libera muitos AA, o que eleva a putrefação intestinal, ocasionado um aumento na quantidade de amônia. Além disso, doenças como neoplasias, deixam o paciente em balanço nitrogenado negativo, também podendo levar a uma uremia sem causa renal. Uremia renal: ocasionadas por uma disfunção no glomérulo renal (Ex: nefrite e outras patologias que provocam insuficiência renal). Muitas vezes, pacientes tem que fazer tratamento por diálise. Como a uréia é osmoticamente ativa, quanto maior a uremia, maior é a desidratação (coma hiperosmolar por uremia). Uremia pós-renal: causadas por obstrução por cálculo renal ou neoplasias tubulares. 4
  5. 5. Arlindo Ugulino Netto – BIOQUÍMICA II – MEDICINA P2 – 2008.1OBS15: O paciente diabético desenvolve hiperuremia renal quando apresenta, frequentemente, nefropatias ocasionadaspela diabetes. Hiperamonemia: pode ser causada por deficiência genética de qualquer uma das 5 enzimas relacionadas com o ciclo da uréia. As hiperamonemia são classificadas em: Primárias: causada por defeito genético de alguma enzima do ciclo. Secundárias: principal causa são as doenças hepáticas. Pode ocasionar encefalopatia hepática.DEGRADAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS • Aminoácidos Glicogênicos: A degradação dos aminoácidos formam piruvato e intermediários do ciclo do ácido cítrico,sendo portanto, precursores da glicose pela via da gliconeogênese. • Aminoácidos Cetogênicos: São degradados a acetil CoA ou Acetoacetato e portanto podem ser convertidos em ácidos graxos ou em corpos cetônicos. Alguns aminoácidos são glicogênicos e cetogênicos. 5

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