Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1FAMENENETTO, Arlindo Ugulino.BIOQUÍMICA                                       ...
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Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1VIAS OPOSTAS DA GLICÓLISE E DA GLICONEOGÊNESEINIBIÇÃO DA GLICONEOGÊNESE       ...
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Bioquímica ii 02 glicólise e gliconeogênese

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  1. 1. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1FAMENENETTO, Arlindo Ugulino.BIOQUÍMICA GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE (Profª. Maria Auxiliadora) Glicólise é o metabolismo da glicose para obtenção deenergia. Quando os níveis desse açúcar se elevam no sangue,a insulina é liberada, para que as células captem essecarboidrato ao acionar os transportadores de glicose (GLUT). • GLUT 1: Hemácias, rins e cérebro. • GLUT 2: Fígado e pâncreas, não depende de insulina, mas o seu transporte aumenta com a presença desse hormônio. • GLUT 3: Neurônios e placenta. • GLUT 4: células musculares e adiposas, dependente de insulina. • GLUT 5: parede do intestino delgado. O metabolismo da glicose inicia pela captação celular. Neste momento, ela é transformada em glicose-6-fosfato, a qual já participa da glicogênese, da glicólise e na via das pentose fosfato. Logo, ela tem como principaisdestinos: Armazenada: glicogênio, amido, sacarose. Oxidada através da glicólise: piruvato. Oxidada através da via das pentoses fosfatos.OBS1: Tipos de degradação da glicose. • Glicólise anaeróbica: Ocorre na ausência de oxigênio, produzindo dois moles de ATP por molécula de glicose. • Glicólise aeróbica: Presença de oxigênio com produção de 2 moles de ATP e 2 de NADH.VIA GLICOLÍTICA É a via metabólica, que ocorre no citosol, responsável por quebrar a molécula de glicose nos tecidos é uma sériede 10 reações que prepara a glicose para o fornecimento de energia, convertendo-a em piruvato. A via glicolítica pode aconteceraerobicamente ou anaerobicamente.Nesta, o rendimento é de apenas 2moléculas de ATP, enquanto a viaaeróbica, o rendimento e de cerca de 38ATP, sendo muito mais vantajosa. Noteque a formação de piruvato a partir daglicose pode ocorrer de forma anaeróbica,sendo transformada em lactato (como nosmúsculos lisos).OBS²: Principais fontes de carbono e energia para a glicólise: • Carboidrato: Amido: nutriente derivado dos vegetais (maltose e isomaltose) Lactose: componente do leite (glicose e galactose) Sacarose: presente nas frutas (glicose e frutose) • Glicose: produto da digestão do amido, sendo a forma de carboidrato mais abundante nas células do corpo. • Glicogênio: forma de armazenamento da glicose nos animais, sendo classificado como um polímero de glicose. 1
  2. 2. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1 A via glicolítica está dividida em duas fases distintas: fase de investimento (a glicose transformada emgliceraldeído-3-P por meio de uma via em que não há ganho de ATP, mas sim, uso de energia) e fase de ganho deenergia (gliceraldeido-3-P transformado em piruvato, produzindo quatro moléculas de ATP), tendo um rendimento geralde 2 ATP.1. Fase de Investimento: - 2ATP A glicose, para entrar e ser armazenada dentro das células, deve ser fosforilada. Para isso, a enzima glicoquinase (no tecido hepático) ou a hexocinase (nos demais tecidos) retira uma partícula de fósforo de um ATP e o introduz na molécula deste carboidrato, formando a glicose-6-fosfato. Esta constitui um substrato da enzima fosfoglico-isomerase, responsável por convertê-la em frutose-6-fosfato. A fosfofruto-cinase-1 é a enzima responsável pelo uso de mais uma molécula de ATP nesta via de investimento, formando frutose-1,6-bifosfato, uma molécula de 6 carbonos que pode ser degradada em 2 moléculas menores (diidroxiacetona- fosfato e gliceraldeído-3-fosfato, cada uma com 3 átomos de carbono) através da ação da aldolase. Destas duas moléculas menores, apenas o gliceraldeído-3-P é capaz de participar da 2ª fase da via glicolítica.2. Fase de ganho energético: -2ATP + 2ATP + 2ATP = 2ATP + 2 moléculas de NADH+H+. Para cada molécula de glicose, entram na fase de ganho energético da via glicolítica duas moléculas de gliceraldeído-3-fosfato (portanto, todo saldo de ATP a cada reação será multiplicado por 2). Cada molécula de gliceraldeído-3-fosfato ganha um átomo de fósforo inorgânico (Pi) na reação catalisada pela enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase. + Nesta reação, ocorre a formação de 2 moléculas de NAD+H (cada uma destas moléculas será convertida em 3 moléculas de ATP na última etapa do metabolismo energético aeróbio do corpo: a cadeia respiratória; portanto, estas moléculas de ATP não entram na contagem do saldo da via glicolítica). Esta reação forma, então, duas molécula de 1,3-bifosfoglicerato, convertidas pela fosfogliceratocinase em duas moléculas de 3-fosfoglicerato, reação que rende as 2 primeiras moléculas de ATP da via glicolítica. As moléculas de 3-fosfoglicerato são convertidas em duas moléculas de 2-fosfoglicerato pela enzima fosfoglicerato-mutase, a qual não produz ATP, mas apenas muda a localização do fosfato na cadeia de carbono. A conversão das moléculas de 2-fosfoglicerato em fosfoenolpiruvato ocorre graças a ação da enzima enolase, a qual promove uma reação de desidratação. As duas moléculas de fosfoenolpiruvato são então convertidas em piruvato, através da reação catalisada pela piruvato-cinase, formando mais 2 moléculas de ATP. OBS3: A via glicolítica ocorre tanto na presença quanto na ausência de O2. 4 OBS : Note que há três reações irreversíveis na via glicolítica (a 1ª, a 3ª e a 10ª reação), sendo elas as reguladoras da via glicolítica. Porém, a principal reguladora é a enzima fosfofrutocinase (3ª reação), que não permite a continuação da via se houver algum erro. 2
  3. 3. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1ENZIMAS REGULADORAS DA GLICÓLISE 1. Fosfofrutoquinase: Principal enzima de controle da via glicolítica. Catalisa a etapa comprometedora da via glicolítica que é a fosforilação da frutose -6-fosfato a frutose 1,6-bifosfato. Regulada por efetores alostéricos negativos: ATP, citrato e íons hidrogênio. Regulada por efetores alostéricos positivos: AMP e frutose-2,6-difosfato. 2. Hexocinase Catalisa a primeira reação da glicólise É inibida pela elevação da concentração de glicose 6-fosfato A inibição da fosfofrutoquinase leva a inibição da hexoquinase. 2. Glicoquinase: isoenzima da hexoquinase presente no fígado. Não é inativada pela glicose 6-fosfato Fornece glicose 6-fosfato para a síntese do glicogênio Proporciona ao cérebro e aos músculos a primeira opção à glicose quando o seu suprimento é limitado. 3. Piruvato quinase Quando o nível de glicose é baixo, o glucagon dispara uma série de reações de AMP cíclico fosforilando a piruvato quinase diminuindo a sua atividade. Atividade reduzida pela alta concentração de ATP.OBS5: Defeitos nessas enzimas da via glicolítica são muito raras, pois, é incompatível à vida um indivíduo ser incapaz derealizar a glicólise. Defeito na enzima piruvato quinase, por exemplo, gera um quadro de anemia hemolítica, pois elaestá relacionada com a ATPase que dá o aspecto bicôncavo da hemácia.INIBIDORES DA GLICÓLISE 1. A 2-desoxiglicose: É um outro substrato da hexoquinase, que pode dar preferência a ela, formando 2-desoxiglicose 6- fosfato. A 2-desoxiglicose 6-fosfato não é um substrato da reação catalisada pela fosfoglico isomerase. A 2-desoxiglicose 6-fosfato acumula-se na célula e compete com a enzima. 2. Reagentes sulfidrílicos: Inibem a glicerol 3-fosfato desidrogenase. 3. Fluoreto: o anticoagulante fluoreto impede que as hemácias consumam a glicose do soro para análise, inibindo a enzima enolase (impedindo que ocorra a via glicolítica), evitanto a coleta de resultados errôneos, diferentemente do anticoagulante EDTA.REGENERAÇÃO DO NAD+ O NAD oxidado (NAD+) tem uma concentração limitada no citosol, porém, ele é de suma importância pararealizar a 6ª reação da via glicolítica, quando se converte em NAD reduzido (NADH+H+). Por isso, é necessário umaregeneração (reoxidação) do NAD para que essa molécula mantenha suas concentrações citosólicas constantes eparticipe da via glicolítica. Essa regeneração ocorre em duas condições: 1. Condição anaeróbica: Quando o piruvato é convertido em lactato, ele utiliza o NAD reduzido, recuperando-o como NAD oxidado. A enzima que catalisa essa reação é a lactato desidrogenase. 6OBS : Quando o lactato é produzido demasiadamente pelos músculos em exercícios rigorosos, esse lactato causaacidez nas fibras musculares, gerando câimbras. 2. Condição aeróbica: se dá por meio de duas lançadeiras: a malato-aspartato (rende 3 ATPs por meio da + NADH+H ) e a glicerol-fosfato (rende 2 ATPs, por meio do FADH2). Esse rendimento energético se dá justamente por meio desses equivalentes redutores (NAD e FAD) que, quando reduzidos, participam da cadeia respiratória na mitocôndria. Porém, é interessante manter a concentração de NAD oxidado no citoplasma, daí a importância dessas lançadeiras. 3
  4. 4. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1 a) Lançadeira malato-aspartato: neste conjunto de reações, o α-cetoglutarato (α-KG) e o aspartato são convertidos em aspartato e oxalacetato a partir da ação da aspartato-amino transferase (TGO), isto é, uma 14 reação de transaminação (OBS ). O oxalacetato é convertido em malato graças à reação catalisada pela enzima malato desidrogenase citosólica – reação responsável por restaurar a molécula de NAD, a qual torna-se novamente oxidada para participar da via glicolítica. Para que estas reações continuem acontecendo, é necessário que o malato forme aspartato novamente. Para isso, o malato deve entrar na mitocôndria por meio de um sistema anti-porte (isto é: o malato entra na organela em troca de uma molécula de α-KG). Uma vez na mitocôndria, o malato é convertido em oxalacetato, o qual é convertido, junto ao glutamato, em aspartato. O aspartato, então, sai da mitocôndria (em troca de uma molécula de glutamato que entra na organela) e inicia o ciclo novamente. b) Lançadeira Glicerol-fosfato: o diidroxiacetona-fosfato formado a partir da degradação da glicose-6-fosfato na última reação da 1ª fase da via glicolítica, pode ser convertida em gliceraldeído-3-fosfato (pela enzima triose- fosfato-isomerase, para então participar da 2ª fase da via glicolítica) ou em glicerol-3-fosfato (por meio da ação da enzima glicerol-3-desidrogenase). Nesta reação, ocorre a regeneração do NAD para restabelecer seus níveis citosólicos. 7 +OBS : FADH2: 2 ATPs; e NADH+H : 3 ATPs • O NADH mitosólico formado pela lançadeira malato-aspartato pode ser utilizado pela cadeia respiratória, para a produção de três moléculas de ATP pela fosforilação oxidativa. • O FADH2 obtido pela lançadeira glicerol fosfato gera apenas duas moléculas de ATP: 4
  5. 5. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1GLICONEOGÊNESE Após uma refeição rica emcarboidratos, os níveis de glicose se elevam.Nesse momento, a insulina é liberadafacilitando a captação de glicose pelascélulas, sendo fosforilada para seguir trêscaminhos. Um desses caminhos é oarmazenamento e forma de glicogênio, quedurante os intervalos das refeições, serádegradado para fornecimento de energia como auxílio da liberação de glucagon. Porém,esse glicogênio se esgota em um prazo de 18a 24 horas. Em um jejum prolongado, oorganismo lança mão de outro meio parabuscar energia, como a gliconeogênese ou alipólise (β-oxidação). A gliconeogênese é a formação deglicose a partir de substâncias que não sãocarboidratos: piruvato, lactato, alanina eglicerol. É uma via universal encontrada emtodos os animais, vegetais, fungos emicroorganismos.OBS8: A alanina utilizada na gliconeogênese é garantida pela dieta (resultado da degradação protéica), pois o organismodificilmente utiliza proteínas armazenadas no corpo (massa magra), uma vez que elas são essenciais para inúmerasoutras funções. A gliconeogênese, assim como na glicólise, ocorre por meio de 10 reações (que resultam em piruvato). Adiferença, é que a primeira se dá no percurso inverso da segunda, em que teremos piruvato dando origem a glicose.Sete, das 10 enzimas da glicólise, são as mesmas. Mudam apenas as enzimas das reações irreversíveis (hexocinase –1ª; frutocinase-1 – 3ª; e piruvato quinase-10ª).FORMAÇÃO DE GLICOSE A PARTIR DO LACTATO O lactato é formado a partir de piruvato quando a via glicolítica segue na ausência de oxigênio, como em um músculo em atividade intensa. Vale lembrar também que, nessa condição anaeróbica, até o NAD é reoxidado. Na presença de O2, o piruvato segue o ciclo de Krebs, resultando em CO2 e H2O. O glicogênio é quebrado pela via glicolítica até formar piruvato (muscular), que será transformado em lactato pela enzima lactato desidrogenase. Este cairá na corrente sanguínea para ser novamente transformado em piruvato no fígado pela mesma enzima (reação reversível), para seguir a via da gliconeogênese, transformando-se em glicose-6-fosfato para ser disponibilizada para os diversos tecidos para obtenção de energia. Ao chegar aos hepatócitos, o piruvato entra nas mitocôndrias, pois só esta organela possui enzimas capazes de transformar o piruvato em uma substância gliconeogênica. OBS9: Indivíduos que tem deficiência na enzima biotinase, vão sofrer de hipoglicemia por não acontecer a gliconeogênese, que tende a manter constante os níveis glicêmicos (homeostase). O exame desta enzima é parte do “teste do pezinho”. 10 OBS : A gliconeogênese ocorre no citoplasma, apenas essa perquena parte das reações (ao lado) ocorre nas mitocôndrias para que o lactato seja convertido em uma substância gliconeogênica (oxaloacetato). 5
  6. 6. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1 a) Lactato é formado a partir do Piruvato (formado pela via glicolítica). Nos músculos o Piruvato é convertido em lactato pela lactato desidrogenase. b)Lactato através da corrente sangüínea vai para o fígado. c)No fígado, o lactato é convertido em piruvato pela ação da lactato desidrogenase. O piruvato não forma o fosfoenolpiruvato (reação irreversível). d) O piruvato penetra na mitocôndria e sofre uma carboxilação pela ação da piruvato carboxilase, formando oxaloacetato. Essa enzima requer biotina como cofator. e) O oxaloacetato não é transportado para o citosol e é transformado em malato pela malato desidrogenase, a qual através de transportadores de membrana é transportado para o citosol. f) No citosol, o malato é transformado em oxaloacetato pela malato desidrogenase citosólica. g) O oxaloacetato é descarboxilado pela fosfoenolpiruvato carboxicinase, formando o fosfoenolpiruvato. h) O fosfoenolpiruvato, através das reações da gliconeogênese, forma a glicose-6-P, a qual pela ação de glicose-6-fosfatase, forma a glicose. 11OBS : A glicose formada pela via gliconeogênica segue pela corrente sangüínea e é usado como fonte de energia pelosmúsculos e outros tecidos. 12OBS : Reações da via glicolítica que não são utilizadas pela gliconeogênese. 1ª reação: 3ª reação: 10ª reação:Na gliconeogênense, essas reações, por serem irreversíveis, serão catalisadas por novas enzimas: 10ª reação: 3ª reação: 1ª reação:OBS13: A via da gliconeogênese requer gasto de ATP, sem ter nenhum rendimento. Essa energia é proveniente da β-oxidação, que nos dá uma boa produção de ATP. 6
  7. 7. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1VIA DA GLICONEOGÊNESE A PARTIR DO GLICEROL O glicerol é produzido pela lipólise dos triglicerídeos no fígado. Ele é fosforilado pela glicerol cinase, formando oglicerol-3-P. Este se transforma em diidroxiacetona-P, através da enzima glicerol-3-P-desidrogenase. São necessários 2 moléculas de glicerol (3 C), uma forma diidroxiacetona-P e a outra gliceraldeído-3-P. Juntasformam a frutose-1,6-bifosfato, a partir daí segue as reações da gliconeogênese para a formação da glicose.VIA DA GLICONEOGÊNESE A PARTIR DA ALANINA No músculo, o piruvato resultante da glicólise, pode ser convertido em alanina pela reação de transaminação. A alanina vai para a corrente sangüínea e segue para o fígado. No fígado, a alanina é convertida novamente em piruvato, e este é usado para produzir glicose pela via gliconeogênese em um processo semelhante ao do lactato.OBS14: Reação de transaminação: um aminoácido seliga a um α-cetoácido e seu grupo amino é transferido,tornando-se em outro aminoácido.AMINOÁCIDOS GLICONEOGÊNICOS 7
  8. 8. Arlindo Ugulino Netto – MEDICINA P2 – 2008.1VIAS OPOSTAS DA GLICÓLISE E DA GLICONEOGÊNESEINIBIÇÃO DA GLICONEOGÊNESE 8

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