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Anestesiologia 09   anestesia venosa - med resumos (set-2011)
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  • 1. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2MED RESUMOS 2011NETTO, Arlindo Ugulino.ANESTESIOLOGIA ANESTESIA VENOSA Como se sabe, os objetivos cl€ssicos da anestesia geral s•o: promover o bloqueio ou insensibilidade ‚ dor(analgesia); promover a inconsciƒncia; bloquear e evitar reflexos auton„micos (neurovegetativos) indesej€veis; promoveramn…sia anter†grada, isto …, fazer com que tudo que acontece ap†s a anestesia seja esquecido pelo paciente; promovero relaxamento muscular. Antigamente, estes efeitos eram obtidos pela administra‡•o de uma ˆnica subst‰ncia inalat†ria, como, porexemplo, o …ter. Hoje, para obten‡•o de analgesia, administram-se analg…sicos; para obten‡•o de hipnose, administram-se hipn†ticos; e para obten‡•o de relaxamento muscular, utilizam-se bloqueadores neuromusculares. Todos estesagentes s•o administrados n•o de forma isolada, mas em conjunto, com finalidades bem-especŠficas, por meio dosanest…sicos venosos. Os agentes mais utilizados em anestesia venosa s•o:  Sedativos hipn€ticos: propofol (Diprivan‹, hipn†tico de elei‡•o para as grandes anestesias), midazolam (Dormonid‹, muito utilizado para anestesia pedi€trica), etomidato (Hipnomidato‹, derivado imidaz†lico que apresenta melhor controle hemodin‰mico durante a indu‡•o), metoexital e tiopental (Tiopental S†dico Northia‹, derivado barbitˆrico que serve de prot†tipo para os f€rmacos de sua classe).  F•rmacos com atividade dissociativa: cetamina. A anestesia dissociativa … um tipo de anestesia que favorece a ativa‡•o dos sistemas psicol†gicos e, com isso, o paciente pode apresentar algumas altera‡Œes comportamentais, fazendo com que o paciente, muito frequentemente, passe por experiƒncias como ilusŒes ou pesadelos.  Agonistas α 2: dexmedetomidina e clonidina  Opi€ides (derivados sintƒticos da morfina): devem ser incluŠdos como componentes da t…cnica da anestesia venosa, merecendo destaque os de uso corrente como fentanil (muito potente, com cerca de 100 vezes da potƒncia da morfina), sufentanil (mais potente dos opi†ides, com cerca de 10 vezes da potencia do fentanil), alfentanil (opi†ide de pequena potencia, com cerca de 1/15 da potƒncia da morfina) e, mais recentemente, o remifentanil (tamb…m tem baixa potencia). Essas drogas oferecem uma boa estabilidade hemodin‰mica durante a anestesia. Classicamente, durante a indu‡•o e manuten‡•o da anestesia, os anest…sicos venosos tƒm sidoadministrados tanto em doses ˆnicas elevadas quanto em doses pequenas e intermitentes. A partir da d…cada de 80,com a introdu‡•o do propofol e a possibilidade de sua associa‡•o com opi†ides (como alfentanil, sufentanil e,atualmente, remifentanil), abriu-se a possibilidade da utiliza‡•o de t…cnicas anest…sicas por infus•o venosa contŠnua, j€que estes anest…sicos apresentam um perfil farmacocin…tico favor€vel a essa forma de administra‡•o. Por…m, o uso deinfusŒes contŠnuas, com velocidades e concentra‡Œes no plasma e no sŠtio efetor controladas, possui uma s…rie devantagens em rela‡•o ‚ sua administra‡•o intermitente, tais como:  Possibilidade de ajustes independentes das concentra‡Œes de cada um dos componentes da anestesia (hipnose/analgesia), adaptando-os ‚s modifica‡Œes dos estŠmulos cirˆrgicos;  Manuten‡•o de concentra‡Œes plasm€ticas dos anest…sicos venosos est€veis ao longo do tempo;  Possibilidades de altera‡Œes r€pidas e reais da concentra‡•o no plasma e no sŠtio efetor dos anest…sicos;  Despertar mais r€pido;  Estimativa do tempo do despertar ap†s o t…rmino da infus•o;  Menor incidƒncia de altera‡Œes hemodin‰micas dependentes do estŠmulo cirˆrgico;  Redu‡•o da necessidade de suplementa‡•o com outros anest…sicos ou f€rmacos vasoativos;  Diminui‡•o das necessidades da utiliza‡•o de suporte ventilat†rio no p†s-operat†rio;  Baixa incidƒncia de paraefeitos;  Ausƒncia de polui‡•o ambiental;  Menor dose total administrada, com consequente economia.FARMACOLOGIA B•SICA Devemos considerar o organismo humano como sendo constituŠdo de v€rios pequenos compartimentos cheiosde lŠquido, os quais s•o normalmente estudados em nˆmero de trƒs. Desta forma, foram idealizados os modelosmatemáticos farmacocinéticos multicompartimentais:  O compartimento central (plasm€tico) … composto pelos †rg•os que recebem uma maior fra‡•o do d…bito cardŠaco – cora‡•o, rins, fŠgado, gl‰ndulas end†crinas, c…rebro, ba‡o e pulmŒes. Neste compartimento, est•o os locais de a‡•o dos anest…sicos venosos, denominados sŠtios efetores.  O compartimento 2 … compreendido pelos mˆsculos.  O compartimento 3 … constituŠdo pelo tecido adiposo (onde se agregam os f€rmacos lipofŠlicos, que apresentam, portanto, metabolismo mais lento), sendo este menos vascularizado, mas representando o setor com a maior 1
  • 2. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 massa de tecido corporal, ou seja, o maior compartimento do organismo. Por ser pouco vascularizado, o tecido gorduroso faz com que a droga seja eliminada mais vagarosamente, aumentado o efeito residual do f€rmaco, podendo causar, inclusive, efeito de 2Ž fase (… por esta raz•o que se tem utilizado muito mais f€rmacos hidrofŠlicos, participando menos deste 3 compartimento). Os f€rmacos administrados no compartimento central dever•o se ligar ‚s proteŠnas plasm€ticas em certaquantidade e, como sabemos, apenas a por‡•o n•o ligada serve como por‡•o ativa do f€rmaco, que deve passar porprocessos farmacocin…ticos que j€ conhecemos – isto …: absor‡•o, distribui‡•o, redistribui‡•o e, por ˆltimo, a elimina‡•o(biotransforma‡•o) – ao longo dos compartimentos. Esses compartimentos compartilham as subst‰ncias que s•o administradas no compartimento central,geralmente por meio da diferen‡a dos gradientes de concentra‡•o entre cada um deles, de tal forma que, quando aconcentra‡•o de um compartimento aumenta, o f€rmaco … distribuŠdo aos demais. Embora o tr‰nsito seja livre de umpara o outro, existem constantes de velocidade e de tempo de distribui‡•o entre eles. As referidas constantes s•odenominadas de k e ke0 com suas constantes de tempo t1/2k e t1/2ke0, como ser€ visto mais adiante. Quando se administra um f€rmaco venoso, isto … feito dentro do compartimento central. Uma vez em circula‡•oplasm€tica, o f€rmaco … diluŠdo pelo conteˆdo desse compartimento, gerando uma concentra‡•o da subst‰ncia. Quantomaior o volume do compartimento, menor a concentra‡•o obtida, uma vez que a dilui‡•o ser€ mais intensa e vice-versa. A farmacocin…tica engloba todos os fatores envolvidos na rela‡•o temporal entre a administra‡•o do f€rmaco esua concentra‡•o no sŠtio de sua a‡•o (biofase). A farmacodin‰mica quantifica a rela‡•o entre a concentra‡•o do f€rmaco no sŠtio de a‡•o (biofase – sŠtio efetor)e o seu efeito especŠfico. Portanto, … ela quem determina e quantifica a atividade farmacol†gica resultante daadministra‡•o de uma subst‰ncia, como por exemplo, a intensidade da depress•o sensorial ap†s a administra‡•o de umhipn†tico, a repercuss•o hemodin‰mica ap†s a administra‡•o de um opi†ide, etc. • importante ressaltar que os doispar‰metros, farmacocin…ticos e farmacodin‰micos, estabelecem rela‡Œes temporais de a‡•o, ou seja, s•o ambosdependentes de tempo. Embora os conceitos tradicionais de cin…tica e din‰mica sejam filosoficamente atraentes, representam umasitua‡•o ideal, que n•o pode ser aplicada no estudo farmacol†gico de f€rmacos venosos quando administrados ‚esp…cie humana. Isso se deve a dois fatores: 1. O sŠtio prim€rio ou os sŠtios de a‡•o hipn†tica/sedativa, analg…sica e amn…sica dos anest…sicos venosos est•o localizados no interior do sistema nervoso central, embora n•o tenha sido possŠvel medir as concentra‡Œes do f€rmaco no seu sŠtio efetor. Entretanto, est€ amplamente estabelecido que a concentra‡•o do f€rmaco no sŠtio efetor est€ em equilŠbrio constante com a sua pr†pria concentra‡•o no plasma, sendo que esta ˆltima pode ser quantificada, servindo como uma proje‡•o de sua concentra‡•o no referido sŠtio efetor. 2. Est€ estabelecido cientificamente que somente as mol…culas dos f€rmacos n•o ligadas ‚s proteŠnas plasm€ticas ou a outros sŠtios podem atingir os sŠtios efetores. Como consequƒncia disto, a maior parte do conhecimento atual sobre a farmacocin…tica desse grupo de f€rmacos tem sido derivada da caracteriza‡•o da rela‡•o temporal entre administra‡•o venosa do f€rmaco e sua concentra‡•o plasm€tica total (ligada e livre). • importante salientar que, no caso dos anest…sicos venosos, as conceitua‡Œes rec…m-descritas tƒm-semostrado adequadas para a orienta‡•o de sua administra‡•o em anestesia clŠnica. Embora a proposta desta sess•oseja discutir a farmacologia dos anest…sicos venosos de maneira individualizada, … importante introduzir algunsconceitos farmacol†gicos que facilitem o entendimento do anestesiologista clŠnico no que se refere ‚ sua infus•ocontŠnua. O tempo de equilíbrio (ke0), como um dos conceitos necess€rios, … o tempo decorrido entre a administra‡•o dof€rmaco por via venosa e seu efeito m€ximo terapƒutico no sŠtio efetor. O ke0 deve ser o mais r€pido possŠvel para umaboa indu‡•o anest…sica, fazendo com que os efeitos da dose inicial apare‡am logo ap†s a administra‡•o do f€rmaco,evitando a possibilidade da administra‡•o de doses subsequentes por interpreta‡•o errada de que a primeira dose foiinsuficiente, o que pode resultar em superdose, com os seus indesej€veis paraefeitos. Alguns anest…sicos venosos, com exce‡•o do fentanil, sufentanil, etomidato, midazolam e da cetamina, possuemum r€pido ke0, que gira em torno de 1 minuto. Esse tempo pode ser influenciado pela velocidade de inje‡•o. O equilŠbrio entre a concentra‡•o sanguŠnea arterial da subst‰ncia e no seu sŠtio efetor (biofase) … caracterizadopelo par‰metro farmacocin…tico/farmacodin‰mico t1/2ke0, como foi visto antes, sendo essa rela‡•o aferida por meio doestudo concomitante da concentra‡•o plasm€tica e da repercuss•o eletroencefalogr€fica. 1OBS : O remifentanil, o alfentanil e o propofol s•o f€rmacos que est•o indicados para procedimentos de curta dura‡•o(intuba‡•o traqueal, endoscopias, redu‡•o de fraturas), com recupera‡•o r€pida, bem como para abordar com rapidezos distˆrbios hemodin‰micos secund€rios ‚ superficializa‡•o inesperada da anestesia ou por eleva‡•o da intensidadedos estŠmulos cirˆrgicos nociceptivos ou reflex†genos. 2
  • 3. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 t1/2ke0 e tempo do pico máximo de efeito (após dose em bolus) Fármaco Pico máximo de efeito (min) t1/2ke0 Fentanil 3,6 4,7 Alfentanil 1,4 0,9 Sufentanil 5,6 3 Remifentanil 1,5 1 Propofol 2,2 2,4 Tiopental 1,7 1,5 Midazolam 2,8 4 Etomidato 2 1,5 2OBS : Indução anestésica com a técnica de sequência rápida. A indu‡•o da anestesia por meio da t…cnica desequƒncia r€pida … utilizada, principalmente, para proteger as vias a…reas, quando h€ risco de aspira‡•o do conteˆdog€strico. Esta t…cnica tem sido utilizada amplamente em procedimentos de emergƒncia (todo paciente em emergƒnciadeve ser considerado como “est„mago cheio”, at… que se prove o contr€rio) e na anestesia obst…trica quando aanestesia geral est€ indicada. Tamb…m tem sido empregada em situa‡Œes em que, embora n•o haja emergƒncia, existeo risco de aspira‡•o do conteˆdo g€strico, como nos casos de obesidade, refluxo gastroesof€gico ou diabete melito.Assim, o intervalo entre a perda da consciƒncia e a intuba‡•o traqueal constitui o perŠodo de maior risco para aaspira‡•o do conteˆdo g€strico. A t…cnica envolve oxigena‡•o pr…via, hipnose (com anest…sicos de t 1/2ke0 curto, como otiopental e etomidato), analgesia, relaxamento muscular r€pido (com succinilcolina) e aplica‡•o de press•o na cartilagemcric†ide.  A t…cnica deve ser realizada por duas pessoas: o anestesiologista e um assistente.  An€lise ectosc†pica r€pida e efetiva da via a…rea superior do paciente, atribuindo a ele um grau de dificuldade de intuba‡•o segundo Mallampatti.  Pr…-oxigena‡•o (durante 5 minutos) e desnitrogena‡•o do paciente (no sexto minuto).  Posi‡•o de pr†-clive, com eleva‡•o cranial em 15 a 30’ no leito.  Analgesia com opi†ides de t1/2ke0 curto, como o alfentanil e o remifentanil. O fentanil n•o serve para indu‡•o anest…sica em sequƒncia r€pida.  Seda‡•o com f€rmacos sedativos hipn†ticos com t1/2ke0 mais curto possŠvel (preconiza-se aqueles com t1/2ke0 menores que 2 minutos), como o tiopental e etomidato.  Relaxamento muscular com um bloqueador neuromuscular de a‡•o r€pida, como a succinilcolina, com um tempo de a‡•o em cerca de 1 minuto. Para evitar as fascicula‡Œes, deve-se fazer, previamente, a priming dose (uso pr…vio de 1/10 da dose de bloqueador neuromuscular adespolarizante para que os receptores muscarŠnicos da placa neuro-muscular seja previamente ativada em menos de 25% de seu total).  Uma vez identificada a dificuldade de intuba‡•o (pela escala de Mallampatti), a conduta preconizada … a passagem do tubo oro ou nasotraqueal com o paciente acordado, precedida da devida prepara‡•o (seda‡•o consciente, antissialagogo, anestesia t†pica ou bloqueio do nervo larŠngeo superior e do ramo lingual do nervo glossofarŠngeo). Quando a dificuldade das vias a…reas s† … percebida ap†s indu‡•o da anestesia geral e a ventila‡•o sob m€scara facial n•o … possŠvel, deve-se prontamente colocar m€scara larŠngea ou Combitube‹, iniciar ventila‡•o a jato transtraqueal ou realizar cricotireoidostomia de emergƒncia.  A press•o bidigital da cartilagem cric†ide (manobra de Sellick) por permitir a compress•o do es„fago contra a coluna vertebral, tornou-se pr€tica universal durante a indu‡•o da anestesia em pacientes potencialmente com est„mago cheio. Esta manobra, quando realizada corretamente, previne a insufla‡•o g€strica em crian‡as e em adultos, al…m de aumentar o t„nus do esfŠncter esof€gico superior. Este efeito diminui a probabilidade de aspira‡•o do conteˆdo g€strico em caso de refluxo. Al…m disso, esta manobra, auxiliada pela compress•o do dedo indicador contra a proeminƒncia larŠngea, conduzindo-a em sentido cef€lico e para tr€s da for‡a aplicada sobre a cartilagem, possibilita uma retifica‡•o melhor dos eixos cef€licos, melhorando a visualiza‡•o das estruturas atrav…s da laringoscopia. Somente depois de realizada a entuba‡•o e confirmada a sua correta instala‡•o, o assistente poder€ encerrar a manobra de Sellick. O segundo conceito … o de meia-vida contexto-dependente (context-sensitive half-time). O conceito de meia-vida de elimina‡•o (t1/2β) de um f€rmaco … caracterizado como uma propriedade intrŠnseca dos modelosfarmacocin…ticos monocompartimentais. A meia-vida … muito ˆtil para prever a concentra‡•o plasm€tica de um f€rmacoquando sua farmacocin…tica pode ser descrita em um modelo monocompartimental. Contudo, o organismo dos pacientesque recebem os anest…sicos venosos … considerado um sistema multicompartimental e, portanto, o modelo n•o seencaixa de maneira matem€tica.FARMACOLOGIA DOS ANEST‚SICOS VENOSOSSEDATIVOS HIPNÓTICOS 1. Propofol O propofol … utilizado em anestesiologia clŠnica por muitas razŒes, entre elas o seu inŠcio r€pido de a‡•o,paraefeitos mŠnimos, estabilidade hemodin‰mica e, em algumas situa‡Œes, uma potencial atividade anti-em…tica. Opropofol … o anest…sico venoso que tem o perfil farmacol†gico mais adaptado ‚ administra‡•o de infus•o contŠnua. 3
  • 4. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 1.1. Características físico-químicas O propofol (2,3-diisopropilfenol) … um alcalifenol com propriedades hipn†ticas. Esse grupo farmacol†gico …composto de subst‰ncias insolˆveis em solu‡•o aquosa, por…m altamente lipossolˆveis em temperatura ambiente. Opropofol … preparado em solu‡•o a 1% em emuls•o leitosa branca, que … constituŠda de 10% de †leo de soja, 2,25% deglicerol e 1,2% de fosfato purificado de ovos. O propofol est€ disponŠvel em ampolas e frasco-ampolas. A diferen‡a entre ambas apresenta‡Œes est€ napresen‡a ou n•o do conservante: apenas o frasco-ampolas apresentam o conservante. Este … respons€vel por preservaro propofol de contamina‡•o bacteriana. Por esta raz•o, o propofol em ampola, por n•o conter subst‰ncias bactericidasnem bacteriost€ticas em sua composi‡•o, deve ser usada apenas individualmente (em no m€ximo 1 hora depois deaberto). O glicerol … o agente respons€vel pela irrita‡•o venosa quando o propofol … administrado por via venosa. Os pacientes al…rgicos a ovos n•o s•o necessariamente al…rgicos ao propofol, porque esse tipo de rea‡•o est€geralmente relacionado com a fra‡•o albumina do ovo. 1.2. Mecanismo de ação Trabalhos recentes propŒem que a inibi‡•o da neurotransmiss•o de atividade excitat†ria e uma ativa‡•o daneurotransmiss•o inibit†ria s•o possŠveis mecanismos de a‡•o desse grupo de anest…sicos. Estudos realizados emmodelos experimentais mostram que o tipopental e o propofol produzem inibi‡•o da libera‡•o de glutamato dependentede pot€ssio pela ativa‡•o de receptores de €cido γ-aminobutŠrico (GABA). Esse dado sugere que o estado de anestesiaresulta de uma intera‡•o entre a transmiss•o glutamin…rgica e libera‡•o de €cido γ-aminobutŠrico. 1.3. Características farmacológicas  pH 7,0 (discretamente viscosa)  Est€vel a luz solar e a temperatura ambiente  Pode ser diluŠdo em solu‡•o glicosada a 5% ou salina a 0,9%.  A ampola n•o cont…m subst‰ncia bactericida e nem bacteriost€tica  Uso individual  Algumas apresenta‡Œes (conservante edetato diss†dico). 1.4. Farmacocinética O propofol pode ser comparado ao tiopental quanto aos seus aspectos farmacocin…ticos. Comparação entre os parâmetros farmacocinéticosVariável Propofol TiopentalMeia-vida de elimina‡•o (h) 6,3 12,7Volume de distribui‡•o (L) 530 190clearence metab†lico (L/min) 1,7 0,2clearence compartimental Compartimento r€pido 1,7 2,6 Compartimento lento 2,1 0,6clearence total 5,5 3,4(metab†lico+compartimental) A t1/2ke0 do propofol … de 2,6 minutos, o que faz com que o seu equilŠbrio entre a contra‡•o plasm€tica e dentrodo sŠtio efetor ocorra de forma relativamente lenta. Conforme defini‡•o farmacol†gica, uma subst‰ncia alcan‡a o seuequilŠbrio entre esses dois compartimentos quando completa 4,32 vezes a sua t 1/2ke0. Assim, no caso do propofol, estetempo est€ situado entre 8 e 10 minutos sempre que o m…todo de infus•o tiver como alvo uma dada concentra‡•oplasm€tica. A dose de indu‡•o … de 2 a 2,5 mg/kg, sendo este valor diminuŠdo para 1,5 mg/kg em pacientes idosos, uma vezque a dose depende das condi‡Œes clŠnicas dos pacientes e,como veremos, os efeitos cardiorrespirat†rios s•o dose-dependentes. Quando o propofol … comparado ao tiopental, nota-se que este ˆltimo apresenta uma t1/2ke0 de 1,17 minutossendo, portanto, mais r€pido que o propofol para igualar as suas concentra‡Œes no plasma e no sŠtio efetor. O clearence metab†lico sistƒmico do propofol … 10 vezes maior que o do tiopental. O cleance compartimental dopropofol e do tiopental gira em torno de 3 a 4L/min/70kg, um valor aproximado de 60 a 80% do d…bito cardŠaco. Opropofol tem um volume de distribui‡•o maior que o do tiopental. A elevada lipossolubilidade dos dois f€rmacos implicagrande deposi‡•o deles nos mˆsculos e gorduras por um mecanismos de redistribui‡•o r€pida. Em resumo, pelo fato deo propofol ter um clearance muito mais otimizado que o do tiopental, temos um tempo de elimina‡•o do propofol muitomais r€pido, resultando em diminui‡•o dos efeitos residuais deste f€rmaco. A meia-vida de elimina‡•o (t1/2β) de um anest…sico venoso … diretamente proporcional ao seu volume dedistribui‡•o e inversamente proporcional ao seu cleance. 4
  • 5. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 Estudos com cateterização da veia hepática, com o objetivo de avaliar o clearence hepático do propofol,mostram que somente metade do clearance total foi realizada por essa via, sendo que a outra metade é realizada demaneira extra-hepática. As doenças hepáticas parecem implicar um tempo maior para atingir uma situação de equilíbrio concentração dofármaco no compartimento central por causa do maior volume desse compartimento nos hepatopatas. Nessa situaçãoclínica, o cleance do propofol não é alterado e a meia-vida de eliminação é discretamente elevada. As doenças renaisnão alteram a farmacocinética do propofol. 1.5. Farmacodinâmica 1.5.1. Sistema Nervoso Central Uma dose de 1 mg/kg, seguida de uma infusão contínua em dose menor do que 100 µg/kg (dose sedativa) dopropofol, altera o traçado de EEG de um paciente hígido. Os principais efeitos do propofol em nível de SNC são:  Diminui o fluxo sanguíneo cerebral e o consumo cerebral de oxigênio de forma paralela e de maneira dose-dependente, diminuindo o metabolismo cerebral.  Diminui a pressão do líquor e eleva a resistência vascular cerebral em pacientes submetidos a craniotomia, com ou sem hipertensão intracraniana prévia. O tiopental, por causar menor diminuição na pressão arterial sistêmica do que o propofol, mantendo mais estável a pressão de perfusão cerebral, é preferido por muitos neuroanestesistas para procedimentos cirúrgicos intracranianos.  Apresenta uma recuperação rápida após a administração de uma dose em bolus ou por infusão contínua de doses hipnóticas.  Reduz a pressão intra-ocular e previne sua elevação pela administração de uma segunda dose imediatamente antes da realização das manobras de intubação traqueal e da administração de succinilcolina. 1.5.2. Sistema respiratório O propofol é um depressor respiratório de ação central que deprime a frequência e a profundidade da respiração.  Frequentemente, ocorrem períodos de apnéia após a administração de doses de indução de propofol, sendo mais comuns em pacientes com oxigênio a 100% ou hiperventilados.  Doses de 6mg/kg/h em infusão contínua durante ventilação espontânea resultam em depressão de 30% do volume corrente, com consequente elevação da frequência respiratória no mesmo percentual.  Os fármacos depressores respiratórios (opióides) associados ao propofol aumentam o poder depressor respiratório.  Em doses sedativas, o propofol causa depressão do volume corrente e do volume-minuto respiratório, bem como depressão da curva de resposta ventilatória à hipoxemia.  Esse fármaco não causa alteração do tônus da musculatura lisa brônquica, como faz o tiopental (contra- indicado para pacientes asmáticos). 1.5.3. Sistema cardiovascular De uma forma geral, todas as drogas anestésicas são depressoras dose-dependentes do sistemacardiovascular. O propofol é o mais potente depressor cardiovascular de todos os anestésicos venosos aqui estudados,sendo esta a principal desvantagem para sua utilização clínica. Devem ser especialmente acompanhados os pacientescom baixa reserva vascular miocárdica que serão submetidos a esta anestesia. Para eles, deve-se diminuir e fracionar adose. Uma dose de indução de 2 a 2,5 mg/kg produz uma redução de 25 a 40% na pressão arterial sistólica (PAS),independentemente da presença de doença cardíaca. Reduções em níveis similares acontecem na pressão arterialmédia (PAM) e diastólica (PAD). As referidas reduções são acompanhadas de decréscimo na relação débito cardíaco-índice cardíaco (15%), no volume sistólico de ejeção (20%) e na resistência vascular sistêmica (15 a 20%). O trabalhoventricular diminui em 30%.  Diminui o débito cardíaco (em 15%), a resistência vascular sistêmica (em 15 a 20%), a pressão arterial sistêmica (sistólica e diastólica) e o volume sistólico de ejeção.  Deprime a contratilidade miocárdica de maneira dose-dependente.  Diminui a pré e a pós-carga cardíacas por ação direta na musculatura lisa vascular (arterial e venosa) e por diminuição do tônus simpático.  Diminuição da PAS, PAD e PAM: pode provocar hipotensão arterial dose-dependente por causa da depressão miocárdica, da vasodilatação periférica, da inibição simpática e da discreta depressão do reflexo barorreceptor.  O propofol eleva a vagotonicidade, podendo ser a causa de intensa bradicardia, principalmente quando combinado com fármacos vagotônicos, como os opióides e a succinilcolina.  Não tem atividade arritmogênica.  Diminui a demanda de oxigênio pelo miocárdio e o fluxo sanguíneo neste músculo. 5
  • 6. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 1.6. Efeito antiemético A incidƒncia de n€useas e v„mitos … mais baixa ap†s a utiliza‡•o de propofol do que a utiliza‡•o de qualqueroutro anest…sico venoso. Essa caracterŠstica favorece seu uso em procedimentos que por si s† aumentem a incidƒnciadesses sintomas no perŠodo p†s-operat†rio, como, por exemplo, cirurgia de estrabismo em crian‡as ou cirurgiaambulatorial (principalmente cirurgias laparosc†picas ginecol†gicas em mulheres jovens). Estudos recentes avaliando a potencial atividade anti-em…tica do propofol indicam que a concentra‡•oplasm€tica mŠnima efetiva para esse tipo de a‡•o … de 350ng/mL. Dessa forma, essa atividade … perdida quando ele …utilizado apenas como agente indutor anest…sico em procedimentos de m…dia e longa dura‡•o. Para tornar mais efetivaa atividade anti-em…tica do propofol, faz-se uma dose de indu‡•o e uma dose complementar administradaimediatamente antes da fase de recupera‡•o anest…sica. 1.7. Fase de recuperação A utiliza‡•o de propofol para indu‡•o anest…sica em procedimentos cirˆrgicos curtos resulta em r€pidarecupera‡•o e retorno precoce das fun‡Œes psicomotores, quando comparado ao tiopental e ao metoexital. O propofol,devido ‚s suas caracterŠsticas farmacocin…ticas, promove uma recupera‡•o r€pida, superior ‚ recupera‡•o p†s-anestesia barbitˆrica, embora semelhante ao tempo de recupera‡•o ap†s a utiliza‡•o isolada de enflurano e isoflurano(a recupera‡•o … mais r€pida com estes f€rmacos do que a conferida pelo propofol). 1.8. Outros efeitos O propofol ainda apresenta as seguintes caracterŠsticas:  R€pida recupera‡•o e retorno precoce ‚s fun‡Œes psicomotores  N•o potencializa efeitos bloqueadores neuromusculares adespolarizantes ou despolarizantes  Favorece condi‡Œes para uma “excelente” laringoscopia e entuba‡•o traqueal  N•o desencadeia crise hipertermia maligna  N•o interfere na libera‡•o do horm„nio adrenocorticotr†fico e cortic†ides no organismo  N•o altera fun‡•o hep€tica, hematol†gica, fibrinolŠtica  Baixo poder alergƒnico. 1.9. Contra-indicaçoes e paraefeitos  Dor durante a inje‡•o (mais intensa do que a causada pelo tiopental). A dor pode ser reduzida pela utiliza‡•o de veias de grosso calibre e pela associa‡•o de lidocaŠna ‚ solu‡•o.  Contra‡Œes t„nico-cl„nicas s•o mais frequentes com o propofol do que com o tiopental  Apn…ia ap†s utiliza‡•o de propofol em dose de indu‡•o anest…sica  Hipotens•o arterial (bastante frequente)  Tromboflebites (mais rara) 1.10. Uso clínico O propofol pode ser usado tanto em indu‡•o e manuten‡•o da anestesia, como em seda‡•o durante cirurgia ena unidade de terapia intensiva. Seus usos e doses s•o listados a seguir:  Indução de anestesia geral: 1 – 2,5 mg/kg intra-venoso, reduzindo a partir de 50 anos.  Manutenção de anestesia: 80 – 150 •g/kg/min IV com †xido nitroso ou opi†ides.  Sedação: 10 – 50 •g/kg/min IV. 2. Midazolam (Dormonid®) O midazolam … o primeiro benzodiazepŠnico hidrossolˆvel, preparado em solu‡•o aquosa sob a forma de sal(cloridrato). • est€vel nessa solu‡•o, podendo ser misturado com solu‡•o salina ou Ringer lactato. Estruturalmente,difere do diazepam pela incorpora‡•o de um Šon fluoreto no anel benzƒnico e de um grupamento imidaz†lico no lugar damol…cula de oxigƒnio ligada ao carbono 2 do anel benzodiazepŠnico. A principal caracterŠstica que distingue o midazolam dos outros benzodiazepŠnicos … sua hidrossolubilidadedependente do pH a que est€ submetido, isto …, em pH menor que 4, um f€rmaco hidrossolˆvel que dispensa autiliza‡•o de propilenoglicol para sua solubiliza‡•o. Em pH fisiol†gico, o midazolam torna-se extremamente lipossolˆvel,dessa forma transpondo barreiras lipŠdicas com grande facilidade, o que lhe confere um r€pido inŠcio de a‡•o e umgrande volume de distribui‡•o. Diferentemente do propofol em frasco-ampola, o midazolam n•o apresenta conservante e, quando injetado naveia, n•o causa irrita‡•o. 2.1. Farmacocinética Os trƒs benzodiazepŠnicos utilizados em anestesia podem ser classificados, de acordo com o seu metabolismo eclearance, em f€rmacos de dura‡•o de efeito curta (midazolam), intermedi€ria (lorazepam) e longa (diazepam). 6
  • 7. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 2.1.1. Metabolismo O midazolam … eliminado do plasma quase exclusivamente pelo metabolismo; menos de 1% apenas … eliminadona forma in natura pelo plasma. Os metab†litos hidroxilados s•o conjugados e, depois, eliminados pela urina. O metab†lito 1-hidroximidazolam …detectado no plasma em concentra‡Œes de 40 a 80% em rela‡•o ‚ concentra‡•o do f€rmaco-m•e, sendofarmacologicamente ativo no nŠvel do receptor benzodiazepŠnico. O 1-hidroximidazolam acima de 60 ng/mL emcircula‡•o pode ter uma atividade muito significativa no complexo receptor-canal i„nico GABA-benzodiazepŠnico. Devidoao seu elevado clearance sistƒmico, os nŠveis plasm€ticos diminuir•o de maneira muito mais r€pida do que os dosoutros benzodiazepŠnicos. Pode ser utilizado, portanto, nos procedimentos de curta e m…dia dura‡•o. As seguintes situa‡Œes clŠnicas podem alterar a farmacocin…tica do midozalam:  Concentração de proteínas plasmáticas: o midozalam, assim como o diazepam, … um f€rmaco muito ligado ‚s proteŠnas plasm€ticas, em especial ‚ albumina. Processos patol†gicos que diminuem a albumina plasm€tica podem ocasionar um aumento dos nŠveis s…ricos do midazolam e, portanto, aumento de seu efeito.  Gestação: o volume de distribui‡•o do midazolam normalmente … maior nas mulheres e fica aumentado durante a gesta‡•o.  Obesidade: a meia-vida de elimina‡•o (t1/2β) desse f€rmaco est€ elevada na obesidade (2,7 para 8,4 horas) devido a um decr…scimo no clearance e a um aumento no volume de distribui‡•o.  Insuficiência rena (IR): a IR aguda eleva o volume de distribui‡•o do midazolam, fazendo com que sua liga‡•o ‚s proteŠnas s…ricas alcance um percentual de 95%. A fra‡•o n•o-ionizada desse f€rmaco eleva-se no paciente renal cr„nico, sem aumento do clearance do midazolam s…rico livre. • necess€rio, neste caso, um pequeno ajuste da dose.  Insuficiência hepática: no caso de cirrose, o clearance hep€tico est€ diminuŠdo.  Cimetidina: o uso de cimetidina reduz o clearance do midazolam pela inibi‡•o enzim€tica causada por este f€rmaco.  Tabagismo: o tabagismo aumenta o clearance do midazolam por indu‡•o enzim€tica.  Uso em pacientes cirúrgicos: o procedimento cirˆrgico em si tem pouca atividade sobre a distribui‡•o, embora possa levar a um aumento na meia-vida de elimina‡•o. 2.2. Farmacodinâmica 2.2.1. Mecanismo de ação Os benzodiazepŠnicos tƒm propriedades hipn†tica-sensitivas, ansiolŠticas, amn…sicas, anticonvulsivantes,,relaxantes musculares (a‡•o central), etc. Essas atividades farmacodin‰micas s•o estabelecidas pela liga‡•o comreceptores especŠficos relacionados espacial e funcionalmente ao receptor GABAA. Foram identificados at… o momentodois subtipos de receptores benzodiazepŠnicos, tipo I e tipo II (tamb…m chamados de BZ1 e BZ2), de acordo com asensibilidade de liga‡•o com diferentes subst‰ncias. Os receptores benzodiazepŠnicos est•o localizados em grandedensidade no bulbo olfat†rio, c†rtex cerebral, cerebelo, hipocampo, subst‰ncia negra, colŠculo inferior e, em menordensidade, no nˆcleo estriado, na regi•o subcortical e na medula. 2.2.2. Início de ação O diazepam (mais lipossolˆvel) apresenta um tempo de inŠcio de a‡•o 3 vezes mais r€pido do que o midazolam(mais hidrossolˆvel), embora os dois agentes venosos apresente um pico m€ximo de efeito dentro dos primeiros minutosap†s sua administra‡•o venosa. O anel diazepina do midazolam abre em solu‡•o €cidas com pH menor que 4, elevando muito a suahidrossolubilidade. Em pH fisiol†gico de 7,4 e uma temperatura de 37’C, o anel diazepina se fecha, resultando em umaelevada lipossolubilidade da estrutura molecular do midazolam, o que facilita sua r€pida difus•o trav…s da barreirahematoencef€lica. Entretanto, o fechamento do anel diazepina … lento, ficando em torno de 10 minutos, o que talvezpossa explicar a diferen‡a de tempo de inŠcio entre o midazolam e o diazepam. 2.2.3. Duração de ação O diazepam tem um tempo de a‡•o longo, o lorazepam, intermedi€rio e o midazolam, curto. O diazepam temuma fase de distribui‡•o r€pida, com meia vida de elimina‡•o de 20 horas. J€ o midazolam apresenta meia vida de 5h (4vezes menor que a do diazepam). Sendo assim, o midazolam tem uma boa indica‡•o para anestesia ambulatorial. 2.2.4. Sistema nervoso central  Sedação-hipnose: … um efeito dose-dependente: a inje‡•o r€pida de 10 mg de midazolam em volunt€rios hŠgidos induz inconsciƒncia em 30 a 97 segundos, a qual tem dura‡•o de 3 a 6 minutos. O midazolam administrado na dose de 2 mg por via venosa antes da infus•o de doses sedativas de propofol eleva a ansi†lise, a sonolƒncia e amn…sia, comparado com a utiliza‡•o de uma infus•o de propofol isolado.  Amnésia: os benzodiazepŠnicos podem n•o produzir amn…sia retr†grada, mas podem produzir amn…ia anter†grada (maior predomin‰ncia). O lorazepam produz uma amn…sia mais intensa e duradoura (6 horas). A amn…sia conferida pelo diazepam … de curta dura‡•o e n•o significativa, a n•o ser em doses eevadas (a partir 7
  • 8. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 de 20 mg via venosa). O midazolam pode produzir amn…sia anter†grada com doses sub-hipn†ticas, de 0,15 mg/kg por um perŠodo de aproximadamente 40 minutos.  Efeito ansiolítico: a dose para obten‡•o desse tipo de efeito situa-se entre a que propicia amn…sia e a que induz seda‡•o.  Efeito antoconvulsivante: os benzodiazepŠnicos s•o efetivos como anticonvulsivantes, principalmente em intercorrƒncias agudas: o diazepam e o midazolam s•o os eleitos para o tratamento a curto prazo (em infus•o contŠnua), enquanto que o lorazepam … escolhido em caso de tratamento a longo prazo.  Efeito sobre o metabolismo cerebral: os benzodiazepŠnicos exercem um potente efeito sobre o metabolismo cerebral. Doses elevadas (supra-anest…sicas) de diazepam e de midazolam diminuem o fluxo sanguŠneo cerebral, diminuem o metabolismo cerebral e o consumo de oxigƒnio pelo tecido nervoso. 2.2.5. Sistema cardiovascular O midazolam confere uma boa estabilidade hemodin‰mica, apresentando efeitos cardiovasculares muitosemelhantes ao etomidato (que de todas as drogas hipn†tico-sedativas, … a que melhor apresenta estabilidadecardiocirculat†ria durante a indu‡•o da anestesia).  Discreto aumento da frequƒncia cardŠaca (10%).  Maior decr…scimo na press•o arterial m…dia (15 a 25%)  Diminui‡•o n•o significativa na resistƒncia vascular sistƒmica  Diminui‡•o moderada na press•o da art…ria pulmonar  Diminui‡•o no volume sist†lico de eje‡•o e no d…bito cardŠaco direito e esquerdo. 2.2.6. Sistema respiratório A depress•o do sistema respirat†rio tamb…m … dose-dependente: ap†s a administra‡•o de midazolam nas dosesde 50 a 150 •g/kg/min, o volume corrente diminui e a frequƒncia respirat†ria se eleva na mesma propor‡•o, o queresulta em um aumento de apenas 10% na press•o parcial expirada de CO2. Deste modo, ocorre uma pequenaaltera‡•o do volume minuto. Contudo, ao ser administrado juntamente a opi†ides, o midazolam bloqueia a compensa‡•o da frequƒnciarespirat†ria, diminuindo tanto o volume corrente quanto a pr†pria frequƒncia, diminuindo de forma consider€vel o volumeminuto. A associa‡•o de midazolam com fentanil eleva a incidƒncia de fen„menos hip†xicos em 50%. A depress•o respirat†ria causada pela administra‡•o de midazolam … muito intensificada pela presen‡a dedoen‡a broncopulmonar obstrutiva cr„nica, o que resulta em uma significativa depress•o na curva de resposta ‚inala‡•o do CO2. 2.2.7. Tônus muscular Os benzodiazepŠnicos tƒm a propriedade de provocar relaxamento muscular de origem central, a qual tem sidopostulada como uma atividade no nŠvel de receptores de glicina no sistema nervoso central e na medula. O midazolamn•o tem nenhuma intera‡•o com os bloqueadores neuromusculares, despolarizantes nem adespolarizantes. 3OBS : Flumazenil. A libera‡•o para uso clŠnico do antagonista especŠfico e competitivo dos receptores GABAA, oflumazenil, possibilitou a revers•o de todos os efeitos resultantes da administra‡•o de medazolam e de diazepam eminfus•o contŠnua ou em bolus. Existe a possibilidade da revers•o dos seguintes efeitos: seda‡•o-hipnose, amn…sia, vidade elimina‡•o de 1 hora, comparada com a meia-vida de elimina‡•o acima de 3 horas dos benzodiazepŠnicos, podecausar problemas na revers•o dos efeitos depressivos destes em longo prazo. Contudo, apenas uma infus•o deflumazenil (que … hidrofŠlico) pode n•o ser o suficiente para reverter os efeitos do diazepam lipofŠlico, uma vez que estespodem apresentar uma meia-vida longa (20h, quatro vezes maior que a do midazolam), podendo causar efeito de 2Žfase. 3. Etomidato O etomidato … um derivado imidaz†lico carboxilado hidrossolˆvel, constituŠdo por dois is„meros, sendo apenas ois„mero + ativo e com fun‡•o hipn†tica. Apresenta uma certa instabilidade em solu‡Œes neutras. Atualmente, … fornecido em solu‡•o, na concentra‡•o de 2mg/mL com propilenoglicol (conservante) com um pHde 6,9. Contudo, tem sido proposta sua dilui‡•o em um novo solvente, o 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina, que resulta emmenor intensidade de dor ‚ infus•o e menor incidƒncia de tromboflebites, sem causar hem†lise, quando comparado aopropilenoglicol. 3.1. Farmacocinética 3.1.1. Volume de distribuição e clearance O etomidato possui volume de distribui‡•o discretamente maior e clearance de elimina‡•o mais elevado, quandocomparado com os barbitˆricos. 8
  • 9. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 3.1.2. Metabolismo O metabolismo do etomidato … hep€tico, por hidr†lise do …ster. Seu tempo de meia vida … de 2,7 minutos(r€pido), tempo de distribui‡•o de 29 minutos e tempo de elimina‡•o (t1/2β), 2,9 a 5,3 horas. A t1/2β relativamente curta eo clearance r€pido fazem do etomidato um f€rmaco com perfil farmacocin…tico favor€vel para administra‡•o atrav…s deinfus•o contŠnua. 3.2. Farmacodinâmica 3.2.1. Mecanismo de ação A a‡•o prim€ria do etomidato em nŠvel central … a hipnose bastante efetiva. O etomidato potencializa o efeitoinibit†rio do €cido γ-aminobutŠrico (GABA) sobre o receptor GABAA, hiperpolarizando as membranas p†s-sin€pticas peloaumento de condut‰ncia do cloro. 3.2.2. Início e duração de ação de ação O inŠcio de a‡•o ap†s uma dose convencional de indu‡•o de etomidato (0,3 mg/kg) … muito r€pido, isto …, umtempo de circula‡•o bra‡o-c…rebro equivalente ao do tiopental. A dura‡•o da anestesia ap†s uma dose ˆnica deetomidato … linearmente correlacionada com a dose empregada: cada 0,1 mg/kg administrados promovem 100 segundosde sono. Em situa‡Œes onde t1/2β … de 5,5h, os pacientes se recuperam da seda‡•o com etomidato em 40 minutos. 3.2.3. Sistema nervoso central O etomidado, em doses de 0,3 mg/kg, induz a hipnose por a‡•o central, e n•o possui atividade analg…sica.Nesta dose, o etomidato causa uma redu‡•o do fluxo sanguŠneo cerebral e do consumo cerebral de oxigƒnio,diminuindo, com isso, o metabolismo cerebral, mas sem altera‡•o da press•o arterial m…dia. 3.2.4. Sistema cardiovascular De todas as drogas, o etomidato apresenta a melhor estabilidade hemodin‰mica, com mŠnima repercuss•ocardiovascular quando utilizada em doses clŠnicas convencionais. Causa apenas altera‡Œes insignificantes na eleva‡•odo d…bito cardŠaco e uma discreta diminui‡•o na frequƒncia cardŠaca, com baixa interveniƒncia na resistƒncia vascularsistƒmica. O etomidato n•o sensibiliza o mioc€rdio ‚s catecolaminas. O etomidato …, portanto, a droga de escolha para pacientes coronariopatas ou com distˆrbios hemodin‰micos. 3.2.5. Sistema respiratório Em doses equivalentes, utilizadas durante a indu‡•o anest…sica, o etomidato causa menor depress•orespirat†ria do que o propofol e o tiopental. Seus efeitos de depressor respirat†rio s•o dose-dependentes, da velocidadede inje‡•o e da pr…-medica‡•o utilizada (os opi†ides causam maior depress•o respirat†ria). O etomidato pode causar breves perŠodos de solu‡o ou tosse, embora n•o cause libera‡•o de histamina ouaumento da resistƒncia em vias a…reas, podendo ser administrado com seguran‡a em pacientes asm€ticos. Ocasionalmente, a indu‡•o anest…sica com etomidato pode ser acompanhada de um breve perŠodo dehiperventila‡•o seguido de apn…ia (esta … mais prolongada quando h€ efeito do propofol). 3.2.6. Sistema endocrinológico A seda‡•o prolongada com etomidato (por 5 dias, por exemplo) pode causar insuficiƒncia da supra-renal. Aatividade end†crina especŠfica do etomidato que resulta em insuficiƒncia supra-renal … uma inibi‡•o, dose-dependente ereversŠvel (com corticoideterapia), da enzima 11-β-hidroxilase, a qual converte o 11-deoxicortisol em cortisol e, emmenor intensidade, uma atividade inibit†ria sobre a 17-α-hidroxilase. Essa inibi‡•o resulta na diminui‡•o da ressŠntesede €cido asc†rbico, o qual … necess€rio para a sŠntese de ester†ides humanos. 3.3. Contraindicações e paraefeitos  Aumento na incidƒncia de n€usea e v„mitos (30 – 40%). Essa incidƒncia aumenta ainda mais quando h€ associa‡•o com opi†ides ou em casos de cirurgias que, por si s†, aumentem a incidƒncia de n€useas e v„mitos (corre‡•o do estrabismo ou procedimento ambulatorial)  Pode aumentar a incidƒncia flebites e tromboflebites, principalmente em veias de fino calibre.  Dor durante a inje‡•o devido ao seu conservante. A dor pode diminuir com o uso de pr…vio de lidocaŠna associado a uma dose mais diluŠda do etomidato.  Contra‡Œes musculares t„nico-cl„nicas e solu‡o (0 – 70%) s•o sintomas que pode acompanhar a administra‡•o clŠnica do etomidato. 4. Cetamina A cetamina, respons€vel por promover uma anestesia dissociativa, tem peso molecular de 238, sendoparcialmente hidrossolˆvel e apresenta sob a forma de solu‡•o lŠmpida cristalina, com pKa de 7,5. Sua lipossolubilidade… 5 a 10 vezes maior do que a do tiopental. • preparada em uma solu‡•o discretamente €cida (pH 3,5 a 5,5). Tem umefeito anti€lgico que falta ao tiopental. 9
  • 10. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 4.1. Farmacocinética A administra‡•o venosa de cetamina apresenta uma curva tŠpica de rela‡•o concentra‡•o plasm€tica versustempo. A queda de concentra‡•o desse f€rmaco no plasma tem caracterŠstica bif€sicas: (1) com uma fase de distribui‡•or€pida e com dura‡•o de 45 minutos e (2) outra, de elimina‡•o longa, com dura‡•o de horas. A cetamina n•o se liga intensamente ‚s proteŠnas plasm€ticas: sua liga‡•o com elas oscila entre 27 – 47%. AsproteŠnas de liga‡•o com a cetamina s•o albumina e 1-€cido glicoproteŠna. A cetamina … metabolizada no nŠvel de um sistema enzim€tico microssomal hep€tico. A via metab†lica maisimportante … a que envolve a N-desmetila‡•o, a qual forma a norcetamina (metab†lito I), posteriormente hidroxilada paraoriginar a hidroxinorcetamina. Esses produtos s•o conjugados aos glicuronŠdeos hidrossolˆveis e excretados na urina. 4.2. Farmacodinâmica 4.2.1. Mecanismo de ação A cetamina produz inconsciƒncia e analgesia (o ˆnico sedativo hipn†tico com a‡•o analg…sica) de maneira dose-dependente. A anestesia gerada por sua administra‡•o … denominada de anestesia dissociativa. O principal sŠtio molecular de a‡•o de cetamina … o receptor N-metil-D-aspartato, no qual atua como umantagonista n•o-competitivo. Al…m desse tipo de atividade, tamb…m reduz a libera‡•o pr…-sinpatica de glutamato. Temsido sugerido ainda que a a‡•o sobre os receptores nicotŠnicos pode ser a respons€vel pelos efeitos comportamentaissecund€rios ‚ utiliza‡•o dessa subst‰ncia. 4.2.2. Sistema nervoso central A cetamina produz inconsciƒncia e analgesia (cetamina S+ agindo sobre os receptores MI) de maneira dose-dependente. O estado de anestesia conferido pela administra‡•o desse f€rmaco … denominado de anestesiadissociativa, assemelhando-se a um estado de catalepsia, diferentemente dos outros tipos de anestesia venosa, quesimulam uma situa‡•o de sono normal. A cetamina produz uma situa‡•o clŠnica de intensa analgesia, por…m muitas vezes mantendo os pacientes comos olhos abertos e com alguns reflexos (corneanos, tosse e de degluti‡•o, frequentemente). A cetamina, al…m deatravessar a barreira hemato-encef€lica rapidamente, apresenta ainda um efeito excitat†rio sobre os sistemas extra-piramidais e do sistema lŠmbico (este efeito pode ser bloqueado pelos benzodiazepŠnicos, como o midazolam). Embora a cetamina possa elevar a press•o intracraniana, estudos recentes consideram-na como uma boa op‡•opara anestesia de pacientes com les•o cerebral ou para cirurgia intracraniana. Estudos mostram uma eleva‡•o napress•o arterial m…dia por apresentar efeitos simpatomim…ticos indiretos. Trabalhos mostram tamb…m que a cetamina prejudica a drenagem do humor aquoso pelo canal de Schlemm,sendo contra-indicada para pacientes com glaucoma. 4.2.3. Sistema cardiovascular A cetamina … o ˆnico anest…sico venoso que apresenta caracterŠsticas farmacodin‰micas de estimula‡•ocardiovascular, tais como: aumento da frequƒncia cardŠaca, do d…bito cardŠaco, da press•o sist†lica-ventricular, aumentodo t„nus adren…rgico indireto (libera‡•o de catecolaminas), trabalho cardŠaco e consumo de O2 mioc€rdico. Por estaraz•o, pacientes que apresentam doen‡as cardiovasculares n•o devem fazer uso desta droga. A eleva‡•o desses par‰metros hemodin‰micos est€ associada ‚ eleva‡•o do trabalho e do consumo de oxigƒniopelo mioc€rdio. In vitro, entretanto, a cetamina evidencia um efeito inotr†pico negativo, que parece ser mediado por sua atua‡•ona corrente i„nica atrav…s das membranas das c…lulas musculares e neuronais cardŠacas. Este efeito depressor damusculatura cardŠaca … importante por contrabalencear os efeitos estimulat†rios pr…-citados. Existe, portanto, um efeitode compensa‡•o, tendendo a manter a homeostase. Portanto, a cetamina … depressora direta do sistema cardiovascular e excitat†ria indireta deste sistema. Ela …,enfim, a ˆnica droga cardiodepressora mas simpaticoestimulante. 4.2.4. Sistema respiratório A cetamina utilizada em doses clŠnicas produz uma mŠnima depress•o respirat†ria (… a droga que menos causadepress•o respirat†ria dose-dependente). No entanto, em pacientes respirando espontaneamente ar ambiente, acetamina na dose de 2mg/kg IV, administrada de maneira r€pida em bolus (ou associada com opi†ides), resulta em umadiminui‡•o significativa na PaO2. A administra‡•o de cetamina na dose de 1 mg/kg causa mŠnimo efeito respirat†rio e, durante partos vaginais,n•o alterou significativamente os gases arteriais maternos ou fetais. A anestesia dissociativa com cetamina produz depress•o respirat†ria somente quando administrada em altasdoses ou muito rapidamente. Doses farmacol†gicas causam altera‡Œes mŠnimas na capacidade residual funcional (CRF),no volume minuto, frequƒncia respirat†ria e volume corrente (VC). A administra‡•o de cetamina em pacientes com broncoespasmo aumenta a complacƒncia pulmonar e diminui aresistƒncia das vias a…reas. A droga n•o provoca broncoconstric‡•o e, portanto, pode ser usada pelo asm€tico. 10
  • 11. Arlindo Ugulino Netto – ANESTESIOLOGIA – MEDICINA P5 – 2009.2 4.3. Efeitos adversos Aumento das secreções salivares (sialorréia) e brônquicas mucosas com a administração de cetamina, tornando necessário o uso de profilático de atropina. A cetamina produz uma elevação de tônus muscular, com ocasionais espasmos. A cetamina produz discreta elevação na glicemia, mas não altera os níveis de renina. 4.4. Contra-indicações Hipertensão intracraniana Lesões expansivas intracranianas Doença isquêmica coronariana grave Por cursar com aneurisma cerebral Pacientes portadores de doenças psiquiátricas compensadas ou descompensadas 11

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