Antibioticoterapia

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Antibioticoterapia

  1. 1. Antibióticoterapia Curso semestral de postgrado de Medicina Intensiva: infecciones severas y sepsis Prof. Agreg. Dra. Gloria Rieppi 2007 Parte del material de esta clase es tomado de la presentación de J.M. Casellas JIMIIS 2006
  2. 2. Tratamiento eficaz de una infección severa: <ul><li>Los ATB son solo uno de los pilares básicos en el tratamiento adecuado de la infección </li></ul><ul><li>Control del foco: </li></ul><ul><ul><li>Cirugía: excérexis, debridamiento, … </li></ul></ul><ul><ul><li>Radiología intervencionista </li></ul></ul><ul><ul><li>Retiro de dispositivos infectados. </li></ul></ul><ul><li>Soporte hemodinámico, respiratorio, nutricional, … </li></ul>
  3. 3. EN EL PACIENTE CRÍTICO <ul><li>EL INTENSIVISTA TIENE </li></ul><ul><li>POCO MARGEN PARA EL ERROR </li></ul><ul><li>Y … DEBE DECIDIR: </li></ul><ul><li>CUANDO ESTÁ INDICADO INICIAR UN PLAN ANTIMICROBIANO EMPÍRICO </li></ul><ul><li>CON QUÉ ANTIMICROBIANO/S: ORIENTADO POR LA CLINICA </li></ul><ul><li>CUANDO NO ESTÁN INDICADOS LOS ANTIMICROBIANOS !!! </li></ul>
  4. 4. Utilización eficiente de antibióticos <ul><li>Maximizar eficacia y minimizar efectos adversos </li></ul><ul><ul><li>Costos </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos adversos menos tangibles: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Calidad de vida del paciente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Morbilidad y mortalidad asociada a hospitalización prolongada </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Manejo de la toxicidad de antibióticos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Manejo de medicación coadministrada </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Evitar resistencia </li></ul></ul></ul><ul><li>Preceptos </li></ul><ul><ul><li>Alcanzar y permanecer en los tejidos infectados </li></ul></ul><ul><ul><li>Evitar dosis subóptimas </li></ul></ul><ul><ul><li>Actividad: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Concentración dependiente: aminoglucósidos, quinolonas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Concentración independiente: tiempo dependiente </li></ul></ul></ul>
  5. 5. Tipos de tratamiento <ul><li>Profiláctico: GRUPO DE PACIENTES CON ALTO RIESGO DE INFECCIÓN </li></ul><ul><ul><li>PRIMARIA </li></ul></ul><ul><ul><li>SECUNDARIA </li></ul></ul><ul><ul><li>PROFILAXIS INFECCIÓN SITIO QUIRÚRGICO </li></ul></ul><ul><li>Tratamiento anticipado (“PREEMPTIVE”) </li></ul><ul><ul><li>Tratamiento a pacientes con evidencia o alta sospecha de colonización </li></ul></ul><ul><ul><li>Ej: heridas miembros Gustillo IIIA y IIIB, alta sospecha de Candidiasis invasiva </li></ul></ul><ul><li>Tratamiento empírico </li></ul><ul><li>Tratamiento específico </li></ul>
  6. 6. USO DE ANTIBIÓTICOS FRECUENTE Y A DOSIS INADECUADA INDUCE RESISTENCIA <ul><li>DR. ALEXANDER FLEMING: </li></ul><ul><li>“ EL MAYOR PELIGRO , ES QUE LA GENTE CONSUMIRÁ ANTIBIÓTICOS MUY FRECUENTEMENTE, A DOSIS MUY BAJAS , DE MODO QUE EN VEZ DE ERRADICAR LOS MICROBIOS, DESARROLLARÁ UNA POBLACIÓN DE ORGANISMOS RESISTENTES, Y ENTONCES SEREMOS INCAPACES DE TRATAR LA NEUMONÍA CON PENICILINA” </li></ul><ul><li>En: New York Times, 1945 The antibiotic paradox por S. Levy </li></ul>
  7. 7. Uso de antimicrobianos: control imperativo <ul><li>Para todas las otras drogas, su uso inapropiado solo daña al paciente que la recibe: </li></ul><ul><ul><li>Si el Dr. X indica inapropiadamente digital dañará a ese paciente pero no al resto. </li></ul></ul><ul><li>Para los antimicrobianos, el uso inapropiado daña a todos: </li></ul><ul><ul><li>Si el Dr. X. usa mucha tetraciclina puede dañar al resto de nuestros pacientes y además aumentar la resistencia a otros ATB (por ej. gentamicina) </li></ul></ul><ul><ul><li>El uso indiscriminado de ciprofloxacina en la comunidad por ej. para infecciones urinarias (en lugar de CXM, norfloxacina ó acido nalidíxico), a incrementado la resistencia a cipro de las enterobacterias y BGNNF. “Para colmo de males”: hay asociación de resistencia a FQ en BGN productores de BLEE. </li></ul></ul><ul><li>Infecciones resistentes a ATB: secundaria a uso agropecuario de algunos ATB. </li></ul>
  8. 8. El problema de la resistencia antimicrobiana <ul><li>Resistencia antimicrobiana: </li></ul><ul><ul><li>Ha aparecido inmediatamente después o aún antes que la droga </li></ul></ul><ul><ul><li>Se ha extendido para la mayoría de las drogas. </li></ul></ul><ul><ul><li>Excepciones: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estreptococo piogenes (grupo A) y penicilina </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Enterococo demoró 30 años en ser resistente a vanco. </li></ul></ul></ul><ul><li>Ocurre tanto con el uso apropiado como inapropiado. </li></ul><ul><ul><li>Por lo tanto ésta es inevitable </li></ul></ul><ul><ul><li>Nuestras estrategias ayudan a demorarla </li></ul></ul>
  9. 9. <ul><li>Hay limitaciones en el desarrollo e introducción de nuevos antibióticos en la práctica clínica: este problema es más importante para el tratamiento de bacterias gram negativas </li></ul><ul><li>La optimización del potencial terapéutico de los antibióticos de los cuales hoy disponemos es imprescindible en el manejo de infecciones causadas por bacterias multiresistentes. </li></ul><ul><li>Imprescindible asociar políticas de prevención de infecciones: ej.: precauciones de contacto </li></ul>
  10. 10. Gram negativos in CTI <ul><li>Hay muchas opciones actuales y futuras para el tratamiento de bacterias gram positivas en CTI: glicopeptides (vanco y teicoplanina), oxazolidinas, tigeciclina) </li></ul><ul><li>No hay agentes antibacterianos para la cobertura simultánea con seguridad de Acinetobacter spp ., Ps. aeruginosa y enterobacterias productoras de BLEE. </li></ul>
  11. 11. Optimizar el uso de antibióticos: evitar resistencia <ul><li>Utilizar ATB solo en caso necesario: asegurarse de que se trata de una infección bacteriana. </li></ul><ul><li>Usar los antibióticos en dosis óptimas </li></ul><ul><li>Adecuar el plan antimicrobiano al resultado bacteriológico (espectro más reducido, reservar drogas por ahora útiles para MO multiresistentes). </li></ul><ul><li>Tratamiento empírico orientado por el foco infeccioso y en las infecciones nosocomiales por la ecología de la unidad. </li></ul><ul><li>No prolongar la administración de antibióticoterapia específica ó profiláctica más allá de lo establecido por la evidencia. </li></ul><ul><li>Evitar por un tiempo su uso de un ATB a fin de eliminar la carga de bacterias resistentes </li></ul>
  12. 12. Selección del antibiótico <ul><li>Localización del foco infeccioso a tratar. </li></ul><ul><li>Bactericida ó bacteriostático. Forma de administración. </li></ul><ul><li>Microorganismos sospechados </li></ul><ul><ul><li>Tipo y localización de infección </li></ul></ul><ul><ul><li>Nosocomiales: ecología bacteriana de la unidad </li></ul></ul><ul><ul><li>ATB previos. </li></ul></ul>
  13. 13. No todos los ATB terminan matando y lisando a las bacterias (acción bactericida y bacteriolítico como la penicilina), algunos sólo impiden su crecimiento (acción bacteriostática). Esto permitió clasificar a los ATB en dos grandes grupos: <ul><li>Bactericidas: </li></ul><ul><li>Beta-lactámicos (Penicilinas y cefalosporinas) </li></ul><ul><li>Glicopéptidos (Vancomicina..) </li></ul><ul><li>Aminoglucósidos </li></ul><ul><li>Quinolonas (norfloxacino, ácido nalidixico...) </li></ul><ul><li>Polimixinas </li></ul><ul><li>Bacteriostáticos: </li></ul><ul><li>Macrólidos </li></ul><ul><li>Tetraciclinas </li></ul><ul><li>Cloranfenicol </li></ul><ul><li>Clindamicina </li></ul><ul><li>Sulfamidas </li></ul>Otra clasif.: si actúan sobre MO de crecimiento intracelular ó no
  14. 14. Considerando los principios farmacodinámicos los antimicrobianos se dividen en 2 grupos principales: <ul><li>Antibióticos concentración dependiente </li></ul><ul><ul><li>Ejemplo: quinolonas y aminoglucósidos </li></ul></ul><ul><ul><li>La efectividad de estos antibióticos aumenta al incrementar la relación Cmax/CIM </li></ul></ul><ul><li>Antibióticos tiempo dependiente </li></ul><ul><ul><li>Ejemplo: betalactámicos, macrólidos y vancomicina </li></ul></ul><ul><ul><li>La efectividad de estos antibióticos es mayor cuanto más tiempo la concentración sérica del antibiótico está por encima de la CIM para el microorganismo blanco </li></ul></ul>
  15. 15. Esta clasificación no puede ser aplicada a todas las situaciones reales. Aquí el mismo ATB muestra efecto bacteriostático, efecto bactericida concentración dependiente y efecto bactericida concentración independiente. Debe considerarse aspectos tales como el rango de concentración alcanzado con dosis clínicamente toleradas.
  16. 16. <ul><li>Se requiere una suficiente concentración de la droga y un adecuado tiempo de exposición para que los antimicrobianos ocupen numerosos sitios de unión por una duración razonable. </li></ul><ul><li>Los parámetros que describen la eficacia farmacodinámica incluyen la combinación de parámetros farmacocinéticos como el área de concent. de la droga bajo la curva (AUC) y parámetros microbiológicos como la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la concentración mínima bactericida (CMB- raramente determinada en la práctica clínica). </li></ul><ul><li>El parámetro farmacodinámico AUC/CIM se acepta que relaciona parámetros farmacodinámicos a parámetros microbiológicos </li></ul><ul><li>Valor de AUC/CIM: relación directa a alta probabilidad de evolución clínica exitosa. </li></ul><ul><li>Para antibióticos tiempo dependientes, importa el tiempo en que la concentración sérica está por encima de la CIM. </li></ul><ul><ul><li>T>CIM cercano a 50% del intervalo entre dosis se considera satisfactorio en inmunocompetentes. </li></ul></ul><ul><ul><li>Inmunocomprometidos: el efecto de lisis a concentrac.pico de la droga 4-5 veces la MIC (aprox.100% del T> CIM para efecto clínico satisfactorio). </li></ul></ul>
  17. 17. <ul><li>AMINOGLUCÓSIDOS: </li></ul><ul><li>Si se alcanza una concentración de más de 10 veces la CIM en suero, la tasa de lisis bacteriana es rápida y el efecto de exposición a la droga luego es despreciable. </li></ul><ul><li>El efecto postantibiótico de estos resulta en un efecto “killing” aún cuando la concentración del aminogluc. esté por debajo de la CIM </li></ul><ul><li>Aunque el efecto tóxico de los aminoglucósidos es multifactorial (no solo depende de la droga), una dosis día minimiza potencial toxicidad comparada a dosis cada 8 horas. </li></ul><ul><li>Comentario: En endocarditis a enterococo no se recomienda administrar gentamicina en una dosis diaria. </li></ul><ul><li>QUINOLONAS. </li></ul><ul><li>No se puede alcanzar una concentración de 10 veces la CIM con las quinolonas debido a su neurotoxicidad a altas concentraciones. </li></ul><ul><li>No se puede ignorar el factor tiempo ni el factor concentración. Se aceptan valores de AUC/CIM > a 125 o 130 </li></ul>
  18. 18. Continuos versus intermitent intravenous administration of antibiotics: a meta – analysis of randomized controlled trials Kasiakou SK et al. Lancet Infection 2005: 5: 581-89 <ul><li>Aunque sin significación estadística, la falla clínica fue más baja, en los pacientes que recibieron infusión continua de los antibióticos </li></ul><ul><li>En los trabajos en que la dosis total diaria del ATB fue la misma para la administración continua ó intermitente, la falla clínica fue estadísticamente más baja para la administración continua. </li></ul><ul><li>No encontraron diferencias en mortalidad ni en nefrotoxicidad. </li></ul><ul><li>Los autores encuentran mejoría clínica con la administración continua de aminoglucósidos que son efectivos concentración dependiente. Esto requiere ulterior confirmación. Beneficio clínico más evidente en pacientes neutropénicos (¿los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos son diferentes en poblaciones específicas?) </li></ul>
  19. 19. Administración continua de los antibióticos: <ul><li>Beneficios potenciales: </li></ul><ul><li>Igual o mejor resultado farmacodinámico aún con menor dosis total diaria del antibiótico. </li></ul><ul><li>Podría mejorar la tolerancia a la droga en muchos pacientes. </li></ul><ul><li>Análisis costo beneficio favorable: </li></ul><ul><ul><li>Menor trabajo de enfermería </li></ul></ul><ul><ul><li>Menores costos suplementarios </li></ul></ul><ul><ul><li>Menores costos en la monitorización de ATB </li></ul></ul><ul><li>Mejor actividad contra MO resistentes y reducir el desarrollo de resistencia antibiótica (pocos estudios). </li></ul><ul><li>Limitaciones potenciales: </li></ul><ul><li>Posible inestabilidad de la droga expuesta hasta por 24 horas a variable temperatura ambiente. </li></ul><ul><li>Incompatibilidad con otras drogas coadministradas </li></ul><ul><li>Incidencia de tromboflebitis mayor: datos contradictorios </li></ul>
  20. 20. MO en aislamientos de colonizaciones/infecciones adquiridas en CTI del Hospital de Clínicas
  21. 22. MO más frecuentes en CTI que debemos conocer y saber tratar <ul><li>Cocos aerobios gram + </li></ul><ul><li>Neumococo </li></ul><ul><li>SAMS </li></ul><ul><li>SAMR </li></ul><ul><li>Enterococo ( y VRE: fenotípos Van A o Van B) </li></ul><ul><li>BGN no fermentadores </li></ul><ul><li>Acinetobacter (incluyendo panresistente) </li></ul><ul><li>Ps. aeruginosa ( otras Pseudomonas ) </li></ul><ul><li>St. Malthophilia </li></ul><ul><li>Enterobacterias </li></ul><ul><li>Klebsiella spp </li></ul><ul><li>Enterobacter spp </li></ul><ul><li>E coli </li></ul><ul><li>Serratia </li></ul><ul><li>Proteus </li></ul><ul><li>Exigentes </li></ul><ul><li>Haemophilus spp </li></ul><ul><li>Hongos </li></ul><ul><li>Candida albicans </li></ul><ul><li>Candida no albicans </li></ul>
  22. 23. Las 5 bacterias enemigas del paciente crítico <ul><li>GRAM NEGATIVOS </li></ul><ul><ul><li>Pseudomonas aeruginosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Acinetobacter baumannii calcoaceticus complex </li></ul></ul><ul><ul><li>Klebsiella pneumoniae y otras enterobacterias productoras de BLEE </li></ul></ul><ul><li>GRAM POSITIVOS </li></ul><ul><ul><li>SAMR and ECN MR </li></ul></ul><ul><ul><li>Enterococos vancomicina resistente </li></ul></ul>
  23. 25. CATÉTER Microorganismos involucrados en bacteriemias/fungemias secundarias más frecuentes en CTI PULMÓN
  24. 26. Acinetobacter Enterobacterias Staphylococcus aureus BACTERIEMIAS: PATRÓN DE RESISTENCIA Porcentaje de aislamientos multirresistentes
  25. 27. Aislamientos respiratorios MO adquiridos en CTI 2005 1er aislamiento: 103 muestras 6.5% ( con MR 10%) 30 (con MR 9) FPM 2 ó más 29% (34%) 30 (+ otros cocos 5) Total MS 10% 9 Enterobacterias 6.5% 6 Neumo 8% 7 Sams 9% 8 Haemophylus 37% 38 Total MR 1% 1 Samr - com 9% 9 Samr 2% 2 Enterobacterias MR 2% 2 St Malthophilia 1% 1 Acinetobacter solo PB 17% 18 Acinetobacter 5% 5 Pseudomonas
  26. 28. <ul><li>ATB previos </li></ul>
  27. 29. Base racional en la selección de tratamiento inicial en pacientes en que se sospecha NAV Trouillet JP et al. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157:531-539 <ul><li>DURACIÓN ARM > 7 DÍAS </li></ul><ul><li>OR = 6 </li></ul><ul><li>USO PREVIO ATB </li></ul><ul><li>OR = 13.5 </li></ul><ul><li>USO ATB AMPLIO ESPECTRO </li></ul><ul><li>(CEF3ª, 4FQ, y/o IMI) </li></ul><ul><li>OR = 4.1 </li></ul>58.6% 12.5% 30% 0% Total MR 3.9% 0% 0% 0% Steno. malth. 19.7% 3.1% 5% 0% SAMR 13.2% 3.1% 5% 0% Acinet. Baumanii 21.7% 6.3% 20% 0% Ps. aerug. VM >7 SI atb VM >7 NO atb VM < 7 SI atb VM < 7 NO atb
  28. 30. Acinetobacter adquiridos en CTI: 1er aislamiento respiratorio <ul><li>> 5 días VM 13/18 (72%) </li></ul><ul><li>Días previos hospitalización 15 (2 – 51) </li></ul><ul><li>Con ATB previos 14/18: 14 días hospitalización (4 – 34) </li></ul><ul><ul><li>Cef. 3ª: 8 </li></ul></ul><ul><ul><li>4 FQ: 8 </li></ul></ul><ul><ul><li>AM-sulb: 4 </li></ul></ul><ul><ul><li>Vancomicina: 4 </li></ul></ul><ul><ul><li>Clindamicina: 3 </li></ul></ul><ul><ul><li>Metronidazol: 2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Meropenem: 1 </li></ul></ul><ul><li>Sin ATB previos 4/18: 18 días hospitalización ( 2 – 51) </li></ul><ul><ul><li>POCC 3 y TEC grave con aspiración 1, el más precoz) </li></ul></ul>
  29. 31. Trabajo de investigación: CTI Hospital de Clínicas, Cátedra de Bacteriología, repartición microbiología del Laboratorio Clínico Hospital de Clínicas <ul><li>Hipótesis: una misma cepa de Acinetobacter spp. (genotípicamente definida) que coloniza el tubo digestivo es responsable de la ulterior colonización y/o infección pulmonar. </li></ul><ul><li>Resultado preliminar: el 20 % de los pacientes en ARM colonizan su tubo digestivo con Acinetobacter baumannii , lo hacen entre el día 4 y el día 7 y esto esta asociado al uso previo de cefuroxime y cefalosporinas de 3ª generación. </li></ul>
  30. 32. Sospecha de sobreinfecciones de acuerdo a tratamientos antimicrobianos previos <ul><li>Ceftriaxona (1) /cefotaxime </li></ul><ul><li>K.Pneumoniae, P.mirabililis u otras enterobacterias productoras de BLEE </li></ul><ul><li>E cloacae, citrobacter freundii, Serratia spp u otros prod. de cefalosporinasas cromosómicas </li></ul><ul><li>P. Aeruginosa </li></ul><ul><li>Acinetobacter spp </li></ul><ul><li>SAMR ó SCNMR </li></ul><ul><li>Enterococos </li></ul><ul><li>Candida spp. </li></ul><ul><li>Sugerencias para la modificación de tratamiento ATB </li></ul><ul><li>Piperacilina – tazobactam (2) ó Imipenem – meropenem </li></ul><ul><li>Evaluar la necesidad de glucopéptidos y antifúngicos asociados </li></ul><ul><li>(1) Ceftriaxona por su excreción biliar, selecciona cepas productoras de BLEE con más fecuencia que cefotaxime. Se desaconseja el uso de ceftaxidime luego del fracaso de estas C3G, ya que comparte mec. de resistencia. </li></ul><ul><li>(2) No Cefop-Sulb por su inactividad sobre enterococo, y menor actividad sobre neumococo y anaerobios </li></ul>
  31. 33. Sospecha de sobreinfecciones de acuerdo a tratamientos antimicrobianos previos <ul><li>Ceftaxidime </li></ul><ul><li>SAMR- SAMS-SCNMR- SCNMS </li></ul><ul><li>Enterococos </li></ul><ul><li>Neumococos </li></ul><ul><li>Estreptococos grupo viridans </li></ul><ul><li>Prod de BLEE con actividad ceftazidimasa </li></ul><ul><li>P aeruginosa ó Acinetobacter spp. </li></ul><ul><li>Candida spp. </li></ul><ul><li>Sugerencias para la modificación de tratamiento ATB </li></ul><ul><li>Imipenem ó meropenem </li></ul><ul><li>En pacientes muy graves aún sin antecedentes agregar glucopéptidos </li></ul><ul><li>Evaluar necesidad de antifúngicos </li></ul><ul><li>Recordar que ceftaxidime carece de actividad sobre cocos gram positivos </li></ul><ul><li>Los BGNNF resist. a ceftaxidima son también a PIPTAZ y otras cefalosporinas comb. ó no IBL </li></ul>
  32. 34. Sospecha de sobreinfecciones de acuerdo a tratamientos antimicrobianos previos <ul><li>Cefepime </li></ul><ul><li>SAMR – SCNMR </li></ul><ul><li>Enterobacterias productoras de BLEE </li></ul><ul><li>P. Aeruginosa o Acinetobacter spp </li></ul><ul><li>Candida spp. </li></ul><ul><li>Sugerencias para la modificación de tratamiento ATB </li></ul><ul><li>Imipenem o meropenem asociado a glucopéptido </li></ul><ul><li>Evaluar necesidad de antifúngicos </li></ul><ul><li>Los BGNNF resist a cefepime lo son también a ceftazidima y PIPTAZ </li></ul>
  33. 35. Sospecha de sobreinfecciones de acuerdo a tratamientos antimicrobianos previos <ul><li>Piperacilina – tazobactam </li></ul><ul><li>SAMR – SCNMR </li></ul><ul><li>Productores de BLEE </li></ul><ul><li>P. Aeruginosa o Acinetobacter spp </li></ul><ul><li>Candida spp </li></ul><ul><li>Sugerencias para la modificación de tratamiento ATB </li></ul><ul><li>Imipenem o meropenem asociado a glucopétidos </li></ul><ul><li>Evaluar necesidad de antifúngicos </li></ul>
  34. 36. Sospecha de sobreinfecciones de acuerdo a tratamientos antimicrobianos previos <ul><li>Fluorquinolonas </li></ul><ul><li>Enterobacterias resist. a 4FQ (1) </li></ul><ul><li>P.aeruginosa ó Acinetobacter spp. </li></ul><ul><li>SAMR ó SCNMR </li></ul><ul><li>Uso previo de FQ clásicas (2) , neumococos ó estreptococos grupo viridans </li></ul><ul><li>Candida spp. </li></ul><ul><li>Sugerencias para la modificación de tratamiento ATB </li></ul><ul><li>Piperacilina – tazobactam </li></ul><ul><li>ó </li></ul><ul><li>Imipenem o meropenem </li></ul><ul><li>Evaluar la necesidad de antifúngicos </li></ul><ul><li>(1) Hasta 15 – 30% de las prevalentes en UCI </li></ul><ul><li>(2) Ciprofloxacina es la más comprometida en este aspecto </li></ul>
  35. 37. Sospecha de sobreinfecciones de acuerdo a tratamientos antimicrobianos previos <ul><li>Imipenem / meropenem </li></ul><ul><li>SAMR ó SCNMR o Enterococo faecium (1) </li></ul><ul><li>S. Maltophilia, </li></ul><ul><li>B cepacea (2) , P. aeruginosa ó Acinetobacter spp. resistentes a imipenen </li></ul><ul><li>Candida spp </li></ul><ul><li>Sugerencias para la modificación de tratamiento ATB </li></ul><ul><li>FQ + vancomicina + TMS </li></ul><ul><li>Evaluar necesidad de antifúngicos </li></ul><ul><li>(!) Enterococcus faecium es solo sensible a glicopéptidos </li></ul><ul><li>(2) Ambas especies son siempre resistente a carbapenemes y sensibles a TMS y a las nuevas FQ </li></ul>
  36. 38. GRAM NEGATIVOS: ¿Comparten algunas propiedades? <ul><li>P aerug., Acinetob., y muchas cepas de K.pneumoniae son exógenas. </li></ul><ul><li>Son introducidas al CTI con el agua, suciedad, plantas,…y “permanecen” en el CTI debido a sus requerimientos simples de fuentes de C y N (sales orgánicas, NO 3 -; NH 4 + ) </li></ul><ul><li>También son capaces de usar fuentes “exóticas” de carbono: sustancias tales como desinfectantes, esteroides, hidrocarbonos…. </li></ul><ul><li>Resisten la humedad así como la desecación.. </li></ul><ul><li>Se adhieren a superficies metálicas (debido a cargas eléctricas): palanganas, estetoscopios, broncoscopios,… </li></ul><ul><li>Pueden colonizar piel y mucosas. </li></ul>
  37. 39. GRAM NEGATIVOS: <ul><li>P aerug. y Acinetob.: s on naturalmente resistentes a muchas drogas y pueden adquirir rapidamente mayor resistencia incluyendo a los carbapenem y a nuevas fluorquinolonas. </li></ul><ul><li>P.aerug., Acinetob. y Klebsiella son conocidos por su característica natural de aceptar DNA exógeno para sobrevivir en medios “difíciles”. Pueden incorporar mecanismos de resistencia en integrones. </li></ul><ul><li>De Vries J and Wackernagel W. </li></ul><ul><li>Proc Natl Acad Sci USA (2002) 99: 2094 </li></ul>
  38. 40. Actividad de Sulbactam (SB) contra A cinetobacter <ul><li>SB es intrínsecamente activo contra Acinetobacter spp. </li></ul><ul><li>En nuestro país se comercializa combinado con ampicilina ó cefoperazona. OJO dosis de SB es de 4 gr por día. </li></ul><ul><li>Villar et al (2) :publicó acerca de la actividad bactericida contra Acinetobacter spp y del excelente futuro de esta droga para este propósito </li></ul><ul><li>Casellas et al (3) publicó acerca de que la actividad bactericida no era real y observó un aumento de la resistencia a SB si era usado solo para las infecciones por este microorganismo. </li></ul><ul><li>1.- Livermore DM. Clin Microbiol Rev (1995) 8: 557 </li></ul><ul><li>2.- Villar He et al. Enf Infecc Microbiol Clin (1996) 14: 524 </li></ul><ul><li>3.- Casellas JM and Dana R. Enf Infecc Microbiol Clin (1997) 15: 335 </li></ul>
  39. 41. Resistencia de Acinetobacter a Sulbactam <ul><li>1997 8 % </li></ul><ul><li>1998 23% </li></ul><ul><li>1999 36% </li></ul><ul><li>2000 48% </li></ul><ul><li>2001 54% </li></ul><ul><li>2002 60% </li></ul><ul><li>2003 63% </li></ul><ul><li>Datos: Sociedad Argentina de Bacteriología Clinica (SADEBAC) </li></ul><ul><li>2003 </li></ul><ul><li>43% Disco sulbactam-cefoperazona </li></ul><ul><li>46% (25% intermedio) Disco ampicilina sulbactam </li></ul><ul><li>Datos del Laboratorio de Microbiología del Hospital de Clínicas. </li></ul>
  40. 42. Acinetobacter sp . Sensibilidad a ATB de cepas aisladas en CTI Abril - Diciembre 2003 Gentileza de Dras. V. Seija y C. Bazet. Dpto. Microbiología <ul><li>PIPERACILINA-TAZOBACTAM 11 % </li></ul><ul><li>IMIPENEM 96 % </li></ul><ul><li>MEROPENEM 96 % </li></ul><ul><li>SULBACTAM CEFOPER. (  21 mm) 57 % </li></ul><ul><li>AMPICILINA SULBACTAM 54 % (25% - I) </li></ul><ul><li>CEFTAZIDIME 26 % </li></ul><ul><li>CIPROFLOXACINA 0 % </li></ul><ul><li>CEFEPIME 8 % </li></ul><ul><li>AMIKACINA 27 % </li></ul><ul><li>Estudio por disco difusión de 72 aislamientos consecutivos. </li></ul><ul><li>Aislamiento de 4 cepas (pac: CF, MM, JM y WS) resistentes a carbapenem; enzimática (en estudio). </li></ul>
  41. 43. <ul><li>Ante la multiresistencia incluyendo carbapenemes se han intentado otras soluciones: </li></ul><ul><ul><li>Sulbactam a dosis altas </li></ul></ul><ul><ul><li>Mantener concentración elevada de carbapenem (prolongando su tiempo de infusión): utilidad clínica limitada. </li></ul></ul><ul><ul><li>Combinaciones con rifampicina de sulbactam y minociclina (bacteriostática y no hay en Uruguay). </li></ul></ul><ul><ul><li>Tratamiento con nebuliz. en inf pulmonar. </li></ul></ul><ul><li>Ninguna de ellas ha resultado plenamente satisfactoria </li></ul>Resistencia de Acinetobacter
  42. 44. Acinetobacter MR <ul><li>Algunos pacientes tratados con fármacos no activos en estudios “in vitro”, han tenido una respuesta clínica satisfactoria, esto enfatiza acerca de la baja virulencia de este gérmen en huésped normal o poco grave. </li></ul><ul><li>Clinton K. Curr.Opin.Infect Dis 2005; 18:502 </li></ul><ul><li>Experiencia personal </li></ul><ul><li>¿Qué podemos hacer?: </li></ul><ul><li>Prevenir la colonización y subsecuente infección. </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento: precauciones de contacto </li></ul></ul><ul><ul><li>Otras estrategias preventivas (estudios genotípicos de las clonas) </li></ul></ul><ul><li>Limitar el uso de carbapenems para tratar otras infecciones bacterianas. </li></ul><ul><li>Polimixinas </li></ul>
  43. 45. Otras alternativas terapéuticas en Acinetobacter <ul><li>Futuro tigeciclina? 98% activa </li></ul><ul><li>Aerosolización preventiva con colistina (+ RFP?). </li></ul>Casellas JM. Congreso de la Asociación Panamericana de Infectología. Córdoba 2002
  44. 46. Factores de riesgo asociados a la adquisición de organismos productores de BLEE y tratamiento: <ul><li>Días de VM. </li></ul><ul><li>DRAA </li></ul><ul><li>Uso previo de: aminoglucosidos, TMS ó ciprofloxacina </li></ul><ul><li>Uso previo de C 3G ó C 4G </li></ul><ul><li>Hospitalización previa </li></ul><ul><li>Estadía prolongada en UCI </li></ul><ul><li>APACHE II elevado </li></ul><ul><li>Catéter venoso central </li></ul><ul><li>Sonda vesical por más de 5 días </li></ul><ul><li>Bradford PA. Clin Microbiol Rev (2001) 14: 933 </li></ul><ul><li>Rice LB et al. Clin Infec Dis (1996) 23: 118 </li></ul><ul><li>Graffunder EM et al. JAC (2005) 56: 139 </li></ul><ul><li>Tratamiento apropiado: </li></ul><ul><li>Solo deben usarse tigeciclina o carbapenemes. </li></ul><ul><li>No usar: FQs, C3G, C4G, PTZ aunque sean susceptibles “ in vitro ” </li></ul><ul><li>PTZ no seleccionan BLEE pero no es recomendado para tratamiento empírico de BLEE documentada. </li></ul><ul><li>Casellas JM et al. Diag Microbiol Infec Dis (2003) 47: 527 </li></ul>
  45. 47. Cuando usar Piperacilina-tazobactam <ul><li>Como tratamiento empírico primario no selecciona cepas productoras de BLEE. </li></ul><ul><li>Asociado a TIG o AMK para evitar resistencia de P. aeruginosa. </li></ul><ul><li>En dosis cercanas o infusión continua en casos de CIM intermedia. </li></ul>
  46. 48. Colistina: resurreción en el siglo XXI ¿Qué hizo necesario el “revivir” de las polimixinas? <ul><li>Multirresistencia de BGN NF a todos los ATB incluyendo carbapenemes </li></ul><ul><ul><li>En Ps.aeruginosa </li></ul></ul><ul><ul><li>En complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus </li></ul></ul><ul><li>Futuro en enterobacterias? </li></ul>
  47. 49. Colistina: propiedades <ul><li>Es soluble en agua, sangre y en las membranas lipídicas humanas y bacterianas: desestabiliza la membrana celular bacteriana. </li></ul><ul><li>Forma farmacéutica: metansulfonato sódico: la sulfometilación hace menos tóxica a la colistina pero a su vez menos activa. </li></ul>Moreno López M y Dámaso A. Medicamenta (1973) 509: 177 Li J et al. AAC (2003) 47: 1364
  48. 50. Colistina – MS: espectro antibacteriano <ul><li>Activa sobre ~99% de K.pneumoniae, Enterobacter spp, E.coli, Ps.aeruginosa y Acinetobacter spp (1) y ~90% de S.maltophilia </li></ul><ul><li>No presenta actividad sobre gram positivos. </li></ul><ul><li>No presenta actividad sobre anaerobios </li></ul><ul><li>Es inactiva sobre Serratia spp,, Proteus spp, Morganella morganii, Providencia spp, </li></ul><ul><li>(1) Acinetobacter spp.: los resultados “in vitro” no se correlacionan con la respuesta clínica </li></ul>
  49. 51. Colistina – MS: actividad anti-endotóxica: <ul><li>Interactua sobre el lípido A (endotoxina) y demuestra inhibir la acción de la misma en la activación del complemento y la producción de interferon, TNF e interleuquina. </li></ul><ul><li>En animales demostró inhibir la CID y el shock endotóxico </li></ul><ul><li>Estos datos son muy importantes en pacientes internados en UCI </li></ul>Craig WA et al. Infec Immun (1974) 10: 287 Wispelwey B at al. Infec Immun (1989) 57: 2559 Corrigan JJ at al. Pediat Res (1986) 20: 237
  50. 52. Colistina: <ul><li>Puede adminitrarse por via IM o IV </li></ul><ul><li>Se une en muy baja proporción a proteínas séricas (15%) </li></ul><ul><li>No experimenta metabolismo importante. </li></ul><ul><li>Se excreta únicamente por vía renal recuperándose cerca del 80% de la dosis (importancia para el empleo en IU) </li></ul><ul><li>La concentración en tejidos es muy variable y es reducida su concentración en pulmón </li></ul>Reed M et al. J Clin Pharmacol (2001) 41: 645
  51. 53. Colistina - MS <ul><li>La penetración en el LCR ha sido considerada pobre (empleo previo de sulfato de colistina) </li></ul><ul><li>Estudios recientes demuestran que a la dosis de 80 mg IV alcanza luego de 1 h, 1.25 mg/L en el LCR. Significa 3-4 veces la CIM de cepas sensibles. Varios estudios han demostrado éxito por la vía IV </li></ul><ul><li>Recomendamos que si el valor de CIM es >1 mg/L se use en conjunto la vía IV e intratecal </li></ul>Vasen W et al. J Clin Microbiol (2000) 38: 3523 Jimenez Mejías ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212
  52. 54. Colistina - MS <ul><li>Su actividad es concentración dependiente. </li></ul><ul><li>Se observa actividad bactericida a partir de las 3 h </li></ul><ul><li>CO-MS requiere concentraciones séricas 4 veces superiores a la CIM para producir muerte total bacteriana. </li></ul><ul><li>Presenta efecto post antibiótico de 3 a 4 h frente a cepas sensibles </li></ul><ul><li>Li J et al. AAC (2001) 45: 781 </li></ul>
  53. 55. Colistina – MS: dosificación recomendada <ul><li>En pacientes con función renal normal la dosis recomendada es de 2.5 a 5 mg /kg/día (en obesos según peso ideal) de acuerdo a la severidad de la infección. </li></ul><ul><li>La dosis diaria puede dividirse en 2- 4. </li></ul><ul><li>Se recomienda efectuar inyecciones lentas (3-5 minutos). Si se hace infusión continua: la mitad en inyección lenta y a la hora el resto en 22 horas. </li></ul><ul><li>Linden P et al. CID (2003) 37: 154 </li></ul>
  54. 56. Colistina: dosificación en insuf. renal <ul><li>70 a 80 % de la droga se excreta en forma activa por el riñon: ajustar en la I. reanl para evitar toxicidad. </li></ul><ul><li>Creatininemia de 1.3 a 1.5: 2.5 a 3.8 mg /k /día, en 2 dosis </li></ul><ul><li>En IR moderada: creatininemia de 1.6 a 2.5, una única dosis diaria de 2.5 mg / kg </li></ul><ul><li>Con IR severa en lo posible evitar (creatininemia de 2.6 a 4 mg/dL) 1 mg / kg cada 36 horas </li></ul><ul><li>Jimenez Mejias ME et al. Eur J Clin Mic Infec Dis (2002) 21: 212 </li></ul><ul><li>Linden P et al. CID (2003) 37: 154 </li></ul><ul><li>Alficetin®. Indicaciones del fabricante </li></ul>
  55. 57. Estudio Sevilla Hospital Virgen del Rocio Garnacho-Montero J et al. CID (2003) 36: 1111 <ul><li>Evaluaron comparativamente NAV por Acinetobacter tratados con imipenem (N=14) versus CO-MS (N=14) (pacientes con cepas S a IMI y R a otros ATB) </li></ul><ul><li>IMI IV: 2-3 g /día (adm. c/6 hr) – CO-MS: 2.5-5.0 mg/k/día (adm. c/8 hrs) </li></ul><ul><li>Se ajustaron las dosis según cretininemia. </li></ul><ul><li>Curación clínica 57% en ambos grupos </li></ul><ul><li>4 pacientes en CO-MS y 6 en IMI presentaron insuficiencia renal durante el tratamiento (reversible) </li></ul><ul><li>No se observó neurotoxicidad ni bloqueo neuromuscular </li></ul>
  56. 58. Toxicidad y efectos adversos <ul><li>SNC : </li></ul><ul><li>Transitorias: parestesias, alteraciones del habla, vértigo. </li></ul><ul><li>La confusión, coma, psicosis, convulsiones o ataxias solo con dosis excesivas y cuando no se corrige por creatininemia. </li></ul><ul><li>El bloqueo neuromuscular no se ha observado en estudios efectuados luego de 2000 (miorelajantes potencian efecto bloqueo neuromuscular) </li></ul><ul><li>Renal </li></ul><ul><li>Nefrotoxicidad: relacionada con la dosis y es reversible, ocurriendo albuminuria, cilindruria y azoemia. En publicaciones posteriores a 2000 no se ha comunicado necrosis tubular aguda. </li></ul><ul><li>Otros efectos adversos </li></ul><ul><li>GI: (náuseas, vómitos); visión borrosa reversible, rash, fiebre. Puede producir colistis pseudomembranosa por C.difficile </li></ul><ul><li>Evans M et al. Ann Pharmacother (1999) 33: 960 </li></ul><ul><li>Boletines CIME del Hospital Garrahan </li></ul>
  57. 59. Conclusiones <ul><li>El uso de CO-MS se debe restringir a infecciones en la que se haya comprobado su eficacia: NAV, Sepsis abdominal (+ un anaerobicida), IU, heridas quirúrgicas. </li></ul><ul><li>No se debe emplear en bacteriemias de foco desconocido ni endocarditis </li></ul><ul><li>En meningitis se puede utilizar inicialmente la via IV antes de recurrir directamente a la administración intratecal. </li></ul><ul><li>CO-MS IV solo está recomendada con documentación bacteriológica, de cepas MR de BGN con sensibilidad comprobada, si es posible por CIM </li></ul><ul><li>En infecciones por Acinetobacter spp.: la adición de otros ATB (ej: rifampicina, minociclina y un carbapenem en el límite de la sensibilidad) ha demostrado ser más efectiva que CO-MS sólo </li></ul>
  58. 60. Colistina (COL) y Polimixina B (POL). <ul><li>Los resultados obtenidos con COL y POL son equivalentes </li></ul><ul><li>En pocos paises hay POL comercial </li></ul><ul><li>La COL comercializada es el metansulfonato de colistina (MSC) </li></ul>
  59. 61. Vancomicina <ul><li>Debe estar restringida al tratamiento de: </li></ul><ul><ul><li>Infecciones de gram + resist. A betalactamasas </li></ul></ul><ul><ul><li>Pacientes con hipersensibilidad a betalactamasas </li></ul></ul><ul><ul><li>Colitis asociada a ATBcon riesgo de vida que no responden a metronidazol </li></ul></ul><ul><li>Como profilaxis: </li></ul><ul><ul><li>Endocarditis (recomendación AHA) </li></ul></ul><ul><ul><li>Cirugía de implante protésico en áreas de elevada incidencia de Samr </li></ul></ul><ul><li>No usar en: </li></ul><ul><ul><li>Profilaxis de rutina </li></ul></ul><ul><ul><li>DPC ambulatoria </li></ul></ul><ul><ul><li>DDS (actualmente se utiliza en condiciones especiales) </li></ul></ul><ul><ul><li>Erradiación de colonizaciones a Samr </li></ul></ul><ul><ul><li>Terapia empírica en neutropénico </li></ul></ul><ul><ul><li>Continuar terapia empírica cuando no son gram + resistentes a betalactámicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Tratamiento primario de colitis asociada a ATB </li></ul></ul>
  60. 62. Linezolid (Zivox Spefar ®)
  61. 63. Linezolid <ul><li>Oxazolidona </li></ul><ul><li>Bacterias aerobicas gram positivas </li></ul><ul><li>Actúa inhibiendo la síntesis proteíca por mec. diferente a otros antimicrobianos (no resistencia cruzada). </li></ul><ul><li>Inyectable y comprimidos </li></ul><ul><li>Intravenoso: 600 mg iv c/12 en NAV e inf. de partes blandas grave por 10 a 14 días (Dato del Laboratorio). Infundir en 30 a 120 min: incompatible administración concomitante con diazepan, ceftriaxona, STX, fenitoina, anfotericina B, eritromicina. </li></ul><ul><li>Enterococo faecalis y faecium resistente a vancomicina (siempre en fenotipo van A) </li></ul>
  62. 64. Nuevas fluorquinolonas Levofloxacina (Tavanic ® ) Moxifloxacina (Avelox ®)
  63. 65. Nuevas quinolonas <ul><li>MOXIFLOXACINA </li></ul><ul><li>Dosis única día v/o </li></ul><ul><li>Es activo en infecciones causadas por Staphylococcus aureus y epidermidis (cepas susceptibles), Streptococcus pneumoniae (cepas sensibles y/o resistentes a la Penicilina), Enterobacterias, Haemophylus influenzae y Moraxella Catarrhalis (inclusive cepas productoras de ß lactamasa), microorganismos atípicos como Chlamydia pneumoniae y psittaci, Mycoplasma pneumoniae y Legionella sp . </li></ul><ul><li>Posee también actividad contra Mycobacterium tuberculosis , inclusive en cepas resistentes a las drogas de primera línea.  </li></ul><ul><li>LEVOFLOXACINA </li></ul><ul><li>Dosis única diaria parenteral u oral. </li></ul><ul><li>Muy eficaz neumococo </li></ul><ul><li>Atípicos: M pneumoniae, Chlamidia pneumoniae </li></ul><ul><li>Enterobacterias: acción similar a previas 4FQ: pero para Ps aeruginosa (si esta es sensible) es mejor cipro. </li></ul>
  64. 66. TIGECICLINA No se comercializa aún
  65. 67. TIGECICLINA <ul><li>Estructura: </li></ul><ul><li>Es un miembro de la familia de las glicilciclinas, derivado de la minociclina. </li></ul><ul><li>No debería ser considerada una nueva tetraciclina. </li></ul><ul><li>Mecanismo de acción: </li></ul><ul><li>Impide la síntesis de proteínas. </li></ul><ul><li>Es bacteriostática aunque también es bactericida para algunas especies bacterianas (neumococos, estreptococos, SAMS.) </li></ul>Zhannel GG y cols. Drugs (2004) 53:592 Chopra I. Corr Opin Pharmacol (2001) 1: 464
  66. 68. TIGECICLINA Acción antibacteriana ante gram negativos aerobios y facultativos <ul><li>Activa sobre Enterobacteriaceae incluyendo productores de BLEE. </li></ul><ul><li>Hacen excepción: Proteus spp, Morganella spp y Providencia spp. </li></ul><ul><li>El 98% de Acinetobacter spp son sensibles. </li></ul><ul><li>Los aislados de P.aeruginosa son resistentes </li></ul><ul><li>Haemophilus spp, Moraxella spp; Bordetella spp y Neisseria spp. son sensibles </li></ul>Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315
  67. 69. TIGECICLINA Acción antibacteriana ante gram positivos aerobios y facultativos <ul><li>El 100% de Staphylococcus spp son sensibles. </li></ul><ul><li>El 100% de Enterococcus spp son sensibles independientemente de la especie y de la sensibilidad a glucopéptidos. </li></ul><ul><li>El 100% de Streptococcus spp (alfa, beta hemolíticos, neumococos…) son sensibles. </li></ul>
  68. 70. TIGECICLINA Acción antibacteriana en bacterias anaerobias <ul><li>El 100% de gram positivos son sensibles. </li></ul><ul><li>Bacilos gram negativos los aislados de Fusobacterium spp son sensibles. Bacteroides spp son sensibles en un 90%. </li></ul>Babinchak T y cols. CID (2005) 41: S354 Bradford PA y cols. CID (2005) 41: S315
  69. 71. TIGECICLINA Acción antibacteriana en bacterias intra y paracelulares (BI y BPC) <ul><li>Es sumamente activa frente a BI y BPC: Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis y Chlamydiophila pneumoniae. </li></ul><ul><li>Si bien es activa frente a Legionella spp in vitro , ha demostrado limitada efectividad en infecciones experimentales y deja concentraciones de bacterias activas en los pulmones luego de 14 días de tratamiento </li></ul><ul><li>Ha demostrado buena actividad in vitro frente a micobacterias atípicas pero se necesita mayor experiencia clínica </li></ul>Neskin G. CID (2005) 41: S303
  70. 72. Tigeciclina: perfil farmacocinético <ul><li>Se administra por vía IV y se distribuye rápidamente con un amplio volumen de distribución. </li></ul><ul><li>La T1/2 terminal es de 40 horas. </li></ul><ul><li>Penetra bien en varios fluidos orgánicos. </li></ul><ul><li>No sufre metabolización significativa. </li></ul><ul><li>Se elimina lentamente por heces y en consecuencia no requiere ajuste en la insuficiencia renal ni hepática. </li></ul>Meagher AK y cols (2005) 4: S333
  71. 73. TIGECICLINA Farmacodinamia <ul><li>La eficacia de TIGE se considera basada en la relación AUC 24 /CIM y Cmax/CIM. </li></ul><ul><li>No se observan importantes diferencias en la AUC 24 para diversos pacientes ni en relación al sexo o grupo etario. </li></ul><ul><li>Siendo el AUC 24 /CIM un criterio FD importante es obvio que TIGE se ve favorecida por su larga T1/2. </li></ul>Petersen L. DMID (2005) 52: 163
  72. 74. Tigeciclina: dosificación <ul><li>Por ahora , solamente se administra a mayores de 18 años. </li></ul><ul><li>La solución en salina tiene color amarillo. </li></ul><ul><li>La dosis inicial es de 100 mg IV infundidos durante 30 minutos </li></ul><ul><li>Luego se continúa con infusiones de 50 mg c/12 h </li></ul><ul><li>Babmehak T y cols. CID (2005) 41: S354 </li></ul>
  73. 75. Tigeciclina: aplicaciones clínicas <ul><li>Sepsis intrabdominal </li></ul><ul><li>Infecciones severas de piel y partes blandas </li></ul><ul><li>Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) que requiere internación </li></ul><ul><li>Neumonía intrahospitalaria (NIH) sin riesgo de P.aeruginosa , en tal caso se puede combinar con TOBRA ó AMIKA , ceftazidima o PTZ </li></ul><ul><li>De estas indicaciones SIA y PPB han finalizado estudios fase 3 y han sido aprobadas por FDA </li></ul><ul><li>Se han finalizado los estudios fase 3 de NAV </li></ul><ul><li>Están en proceso los estudios fase 3 de NIH </li></ul>

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