Viernes, mesa 5 Eugenia Antolín Alvarado
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Viernes, mesa 5 Eugenia Antolín Alvarado

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Viernes, 1 de marzo de 2013

Viernes, 1 de marzo de 2013
Mesa 5: Nuevos enfoques en diagnóstico prenatal.
Abordaje actual del CIR precoz.

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Viernes, mesa 5 Eugenia Antolín Alvarado Presentation Transcript

  • 1. Madrid, 1 de Marzo del 2013Abordaje actual del CIR precozE. Antolín, R. Rodriguez,B. Herrero, P. de Andrés, F. Herrero, MF. García-Santiago,JL. Bartha.Sección de Ecografía y Medicina FetalServicio de Obstetricia y GinecologíaHospital Universitario La Paz
  • 2. Conceptos y prevalencia Pequeño para la edad gestacional (PEG) / pequeño constitucional─ PFE < del percentil 10 + ICP > 1 + IP medio a. uterinas < percentil 95Crecimiento intrauterino restringido (CIR)─ PFE < del percentil 10 + ICP < 1 +/- IP medio a. uterinas > percentil 95Pequeño para la EG anormal─ PFE < percentil 3 +/- alteraciones del Doppler (cromosomopatías / síndromes genéticos / infecciones congénitas)
  • 3. Conceptos y prevalencia PFE <10PEG anormal (< p3) 1 10-20% 2 3 < 28sem CIR (< p10 + Doppler patológico) 20-30% PEG normal (pequeño constitucional) 50-70%
  • 4. Algoritmo diagnóstico PFE <p10 Cálculo del nuevo Datación no percentil si si (ICP; a. uterinas)¿existe insuficiencia placentaria? CIR no (<p3 ; < 28s.) (> p3 ; > 28s.) PEG anormal ¿cromosomopatía / sdmes PEG normal genéticos / infecciones?
  • 5. CIR precoz / restricción precoz del crecimiento• Enfermedades genéticas – cromosomopatías – mosaicismo confinado a placenta – expresión monoalélica de genes: • epigenética (metilaciones) / fenómenos de “imprinting”/ disomías uniparentales (UPD) – enfermedades monogénicas (CdLS y displasias esqueléticas) – síndromes de microduplicación y microdelección• Malformaciones (multifactoriales)• Teratógenos (infecciones fetales / alcohol / fármacos / cocaína)• Insuficiencia útero-placentaria severa y precoz: – PE severa y precoz – trombofilias < 28sem
  • 6. Cromosomopatías• Trisomía 18, 13 y 21• Monosomía X• Triploidía (origen paterno)• Otros: mosaicismo por trisomía 9q, delección parcial del cromosoma 4q (sdme de Wolf-Hirschhorn), delección parcial del cromosoma 5q (sdme Cri du Chat)… cariotipo
  • 7. Cromosomopatías
  • 8. Mosaicismo confinado a placenta• Linea aneuploide confinada a placenta y feto con dotación cromosómica normal – “rescate” de zigoto trisómico por una no disyunción materna o paterna en la 1ª o 2ª división meiótica → 1/3 UPD – zigoto diploide (error postfertilización): distribución anómala de cromosomas en una división mitótica postzigótica• 1-2% de BC• 10% en CIR• trisomía 16 (2, 7-10, 13-18, 21 y 22)• múltiples muestras Robinson W et al. Assessing the role of placental trisomy in preeclampsia and intrauterine growth restriction. Prenat Diagn 2010; 30: 1–8.
  • 9. Epigenética• modificaciones del genoma humano heredables pero potencialmente reversibles (es junto a la secuencia de DNA la forma fundamental de la regulación génica)• incluyen la metilación del DNA y modificaciones de las histonas dando lugar a una expresión del gen monoalélica pero sin alterar la secuencia génica• metilación del DNA (metiltransferasa): metilación CpG (metilación CpA)• estos cambios se establecen en la linea germinal y se mantienen en todas la células somáticas del organismo• sobre el DNA y la cromatina pueden clasificarse en 2 categorias: – activación de la cromatina → activa la expresión génica – inactivación / represión de la cromatina → inhibe la expresión génica• papel fundamental en el fenómeno de “imprinting”: existen algunos genes (genes “imprinted”) cuya expresión depende del origen parental
  • 10. Epigenética Nelissen et al. Epigenetics and the placenta. Human Reproduction Update; 17: 397–417KouKoura et al. DNA methylation in the human placenta and fetal growth (Review). Mol Med 2012; 5: 883-889
  • 11. “Genomic imprinting” Concepto: fenómeno epigenético por el cual ciertos genes se expresan de diferente modo en función de su origen parental (el alelo “imprinted” es silenciado de manera que el gen se expresa sólo por el alelo no “imprinted” que puede haber sido heredado de la madre o del padre siendo su expresión diferente) Fenómeno de herencia no Mendeliana Papel fundamental en el crecimiento de la placenta y del feto metilación / UPD / duplicaciones y delecciones cromosómicas UPD (herencia de 2 cromosomas homólogos de sólo un progenitor de manera que el gen será activo dependiendo de si está localizado en el cromosoma materno o paterno)Teoría del conflicto parental: ─ Expresión de genes paternos: ↑ crecimiento ─ Expresión de genes maternos:↓ crecimiento Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine (2012)
  • 12. “Genomic imprinting”• La mayoria de los genes “imprinted” se encuentran en “clusters” y contienen unas regiones de control: – ICR (“imprinting control region”): controlan el fenómeno de “imprinting” genómico de toda una región. – DMRs (“secondary differentially methylated regions”):controlan el fenómeno de “imprinting” de un único gen• Las ICR y DMRs activan o inhiben dominios de cromatina de sus respectivos cromosomas homólogos y modulan el patrón de expresión específico del alelo del gen “imprinted” IGF2 ↑ crecimiento ↓ crecimiento
  • 13. Alteraciones del crecimiento secundarias a fenómenos de “imprinting”Lim et al. Genomic imprinting effects in a compromised in utero environment:Implications for a healthy pregnancy. Sem Cel Develop Biol 2010: 201–208 Hall JG et al. Review and hypothesis: Syndromes with severe intrauterine growthrestriction and very short stature—are they related to the epigenetic mechanism(s) of fetal survival involved in the developmental origins of adult health and disease? Am J Med Genet 2010; Part A 152A:512–527. Birth Defects of imprinted genes in humans . Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91: 682 Ishida et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2012 .
  • 14. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de “imprinting”• Sdme de Silver Russell: – Clínica: • CIR prenatal y postnatal • facies pequeña y de morfología triangular • relativa macrocefalia • asimetría corporal • criptorquidia / hipospadias • dificultad en la deglución – Anomalía genética: • epigenético: hipometilación de ICR 1 en 11p15.5 (35-65%) • mUPD7 (10%) (formas menores) Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64 Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682 Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 2012.
  • 15. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de “imprinting”Síndrome de Prader Willi:– Clínica: • CIR prenatal y postnatal / polihidramnios • anomalías craneofaciales: frente prominente; ↓ diámetro bifrontal; micrognatia; pabellones auriculares displásicos; disminución de la mímica facial por hipotonía muscular • acromicria; braquidactilia, clinidactilia del 5º dedo • hipogonadismo / criptorquidia • VMG / anomalías del desarrollo cortical / ACC • ↓ de la mineralización ósea • dificultad en la succión • retraso mental • obesidad tras la lactancia– Anomalía genética: • delección intersticial “de novo” en 15q11-13 paterno (70%) • mUPD15 (25%) • epigenético: hipermetilación ICR en 15q11-q13 (1-3%) Eggermann T. Am J Med Genet C Semin Med Genet. Russell-Silver syndrome, 2010; 15 :355-64 Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682 Ishida et al. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine 2012
  • 16. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de “imprinting”Sdme de Prader-Willi: Hallazgo ecográfico % ↓ movimientos fetales 75 Presentación podálica 66 CIR 62 Polihidramnios 47 Anomalías EE 24 hipogonadismo 9 n: 21 (11 propios; 10 revisión) Geysenbergh B et al. Can fetal ultrasound result in prenatal diagnosis of Prader-Willi syndrome? Genetic Couns 2011; 22: 207
  • 17. Patologías asociadas a CIR secundarias a fenómenos de “imprinting”• mUPD14 / fenotipo like mUDP • DM neonatal tipo 1: – CIR pre y postnatal – CIR severo – anomalías dismórficas menores de cara, manos y pies – hiperglicemia en periodo neonatal que se resuelve a los 18meses – pubertad precoz – sobreexpresión de genes “imprinted” – hiperlaxitud paternos en 6q24 – retraso motor – Obesidad – Anomalía genética: • pUPD 6 (40%) – Anomalía genética: • duplicación paterna de 6p24 (30%) • mUPD14 • hipometilación ICR en 6q24 (28%) • delección paterna de 14q32.2 • hipometilación de DMR 14q32.2 Piedrahita J. The role of imprinted genes in fetal growth abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2011 ; 91(8): 682 Ishida, M., Moore, G.E. The role of imprinted genes in humans. Molecular Aspects of Medicine, 2012.
  • 18. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange• Clínica: – CIR prenatal y postnatal – microcefalia – anomalías faciales: micrognatia; filtrum largo; labios finos; anteversión de las narinas; unión entre ambas cejas; implantación baja del pelo; retrognatia; pabellón auricular de implantación baja – anomalías EESS con oligo / polidactilia – ↑ TN y/o ↑ PN – malformaciones mayores (HDC; cardiopatías) – alteraciones cognitivas / hipoacusia• Diagnóstico: – mutación en el gen NIPBL (5p13) (60%) – mutación en el SMC1L1 ligado al X (<5%) Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS): a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848
  • 19. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS): a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848
  • 20. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange Clark DM et al. Identification of a prenatal profile of Cornelia de Lange syndrome (CdLS): a review of 53 CdLS pregnancies. Am J Med Genet A 2012; 158:1848
  • 21. Mutaciones puntuales: Sdme de Cornelia de Lange P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuraslabiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds. Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275
  • 22. Displasias esqueléticas– huesos largos– columna y tórax– cabeza fetal (cráneo)– perfil– grado de mineralización– contracturas Acondrogénesis tipo IB: mutación del gen SLC26A2 (5q32); (6 mutaciones diferentes); AR / de novo Acondrogénesis tipo II: mutación del gen Col2A1 (12q13.11); (mutación G316D)
  • 23. Displasias esqueléticas 51mm.mutación del gen FGFR3 (4p16.3); (2 mutaciones G1138A y G1138C); AD (10%) / de novo (90%)
  • 24. Displasias esqueléticasmutación del gen FGFR3 (4p16.3); (2 mutaciones G1138A y G1138C); AD (10%) / de novo (90%)
  • 25. Malformaciones
  • 26. ¿Ecografía dismorfológica?• Cara: – Sagital: • frente (huidiza o abombada). • raíz nasal (hipoplásica o muy prominente). • tamaño de la barbilla (micrognatia y/o retrognatia). • filtrum (localizado entre la columela que divide la nariz y el labio superior) • orejas (tamaño y posición) – Coronal • orientación y el tamaño de las hendiduras palpebrales • forma de la nariz • Micro o macrostomía • lengua (posible macroglosia) • labios (descartar fisuras)• Resto del examen: – estudio detallado de las extremidades incluyendo manos y pies (morfología, orientación, número de dedos) P. Martínez-Ten, T. Illescas Molina, C. Bermejo López y W. Sepulveda.. Malformaciones de la cara y fisuras labiopalatinas. Diagnóstico sindrómico de las malformaciones faciales. En: M. Gallo, P Martínez-Ten, A. Espinosa, eds. Ecografía tridimensional del embarazo. Colección Medicina Fetal y Perinatal. AMOLCA, 2012: 233-275
  • 27. Estudios genéticos• estudio de cariotipo (bandas G) en 1970s: resolución de 5-10Mb• 1990s: – QF-PCR: dirigido a cromosomas específicos (cromosomas “enteros”) – FISH: dirigido a anomalías submicroscópicas (microdelecciones y microduplicaciones intersticiales o subteloméricas): resolución ≈ 2Mb• aCGH a finales de los 2000s: hibridación del DNA caso con un “pool” de DNA dirigido a áreas del genoma asociadas a sdmes genéticos conocidos (microdelecciones y microduplicaciones) (siempre < 5Mb; hasta 10kb): – regiones – oligonucleótidos – SNP (“single nucleotid polymorphism”) → estudios de homozigosidad (disomía uniparental) especialista medicina fetal / dismorfólogo / genetista Hillma SC et al. Microarray comparative genomic hybridization in prenataldiagnosis: a review. Ultrasound Obstet Gynecol 2012; 40: 385
  • 28. Infecciones fetalesDegani et al. Sonographic Findings in Fetal Viral Infections: A Systematic Review. Obstet Gynecol Survey 2006; 61: 329-336
  • 29. Infecciones fetales CMV─ CIR severo y precoz─ Oligoanhidramnios─ placentomegalia─ SNC: VMG; microcefalia; ↑ ecogenicidad periventricular; calcificaciones (vasos de tálamos y ganglios basales); pseudoquistes periventriculares; sinequias intraventriculares; anomalías del desarrollo cortical; lesiones cerebelosas)─ Hiperecogenicidad intestinal─ Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem. tras la infección materna) ¿cuantificación de la carga viral? Malinger et al. Imaging of Fetal Cytomegalovirus Infection. Fetal Diagn Ther 2011;2 9:117–126
  • 30. Infecciones fetales
  • 31. TXP─ CIR─ SNC: VMG; hidrocefalia; ↑ ecogenicidad periventricular; calcificaciones intraparenquimatosas (focos nodulares hiperecogénicos); ↑ ecogenicidad periventricular; pseudoquistes periventriculares; disgenesia de CC.─ Hepato/espenomegalia / calcificaciones hepáticas─ ascitis PCR en LA / amniocentesis > 21s. (5-7 sem. tras la infección materna) Malinger et al. Prenatal brain imaging in congenital toxoplasmosis. Prenat Diagn 2011; 31: 881–886.
  • 32. Trombofilias (adquiridas / hereditarias)• Factores de riesgo: ─ antecedentes de TVP ─ antecedentes obstétricos: • abortadora de repetición 1ºt • muerte intrauterina • DPPNI • CIR severo y precoz • PE ─ CIR severo y precoz en la gestación actual• Estudio de trombofilias: ─ mutación del gen que codifica para: • Factor V de Leiden • Protrombina • MTHFR • Déficit de proteína C determinación 8-10s. postparto • Déficit de proteína S • Antitrombina • Ac. anticardiolipina / anticoagulante lúpico Howley HE et al. Systematic review of the association between factor V Leiden or prothrombin gene variant and intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192:694
  • 33. Protocolo de estudio del CIR precoz• Anamnesis• Exploración física de los padres• Ecografía (anatomía y Doppler)• Analítica materna• Técnicas invasivas (estudio genético)• Si ILE o éxitus: – Rx – anatomía patológica – guardar muestra
  • 34. Protocolo de estudio del CIR precoz• Anamnesis: – antecedentes familiares – historia médico/obstétrica: consumo de tóxicos, abortos de repetición, antecedentes de CIR precoz o muertes fetales intraútero, síntomas de infección (profesiones en contacto con niños)• Exploración física de los padres: PEG, rasgos dismórficos, signos sugestivos de displasia esquelética• Analítica materna: – antecedentes PE / CIR / sospecha de insuficiencia útero placentaria: • estudio de trombofilias (postparto) • control de TA y proteinuria 24h. • analítica completa con perfil hepático – tóxicos en orina si Doppler normal – screening serológico materno TORCH (si se dispone de LA y la IgG para CMV o TXP es +, independientemente de la IgM, se solicitará PCR)
  • 35. Protocolo de estudio del CIR precoz• ecografía – estudio morfológico • anomalías estructurales sugestivas de cromosomopatía • signos ecográficos inespecíficos de infección fetal • estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos) • ecocardiografía• estudio Doppler – IP AU / IP ACM / ICP – arterias uterinas: IP medio a. uterinas > p95
  • 36. Estudio ecográfico
  • 37. Estudio ecográfico• estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos)
  • 38. Estudio ecográfico• estudio detallado extremidades y facies (sdmes genéticos) síndrome de microcefalia-coriorretinitis y linfedema gen KIF11 (10q23.33) / AD
  • 39. Estudio ecográfico
  • 40. Protocolo de estudio del CIR precoz • Técnicas invasivas: – amniocentesis: • estudio genético: – cariotipo – a-CGH (microdelecciones, duplicaciones…) – estudio de mutaciones puntuales si caso índice o hallazgos ecográficos orientados – estudio de metilaciones • PCR CMV / TXP (amnio > 21s.; 5-7 sem. tras la supuesta infección) – cordocentesis + • serología • perfil biológico anatomía patológica (ILE / éxitus)especialista medicina fetal / dismorfólogo / genetista / AP
  • 41. Conducta ante el CIR precoz• asesoramiento multidisciplinar• cromosomopatía / sdmes genéticos / anomalías estructurales: ILE; conducta obstétrica no agresiva; hospital de tercer nivel• infecciones fetales: triple tto en la TXP; CMV (gammaglobulina hiperinmune CMV-específica 200UI/Kg peso materno?)• insuficiencia útero-placentaria precoz y severa: • tto con AAS / heparina de bajo peso molecular • seguimiento Doppler arterial y venoso (junto a los tests biofísicos clásicos de bienestar fetal) no etiología → complejo asesoramiento prenatal
  • 42. ¡Gracias por su atención!