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Guía para el manejo clínico del síndrome de lisis tumoral agudo / 81• Hipercaliemia10                                     ...
82 / Arch Argent Pediatr 2011;109(1):77-82 / Subcomisiones, Comités y Grupos de Trabajo     2008;26(16):2767-2778.        ...
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Síndrome de lisis tumoral

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Síndrome de lisis tumoral

  1. 1. Sociedad argentina de PediatríaSubcomisiones, Comités y Grupos de Trabajo Arch Argent Pediatr 2011;109(1):77-82 / 77 Guía para el manejo clínico del síndrome de lisis tumoral agudo Guideline for management of tumor lysis syndrome Comité Nacional de Hematología* RESUMEN DEFINICIÓN El manejo adecuado del síndrome de lisis tu- • Es un conjunto de anormalidades moral agudo es fundamental para seguir me- jorando la supervivencia y el tratamiento de metabólicas (hiperuricemia, hiper- pacientes con enfermedades oncohematológi- fosfatemia, hipercaliemia e hipo- cas. Esta guía establece los criterios clínicos y calcemia) con riesgo potencial de de laboratorio para definir el diagnóstico, deta- fallo renal y muerte.1,2 lla el plan de estudios de laboratorio a realizar inicialmente, enuncia criterios de estratificación • Constituye una emergencia clínica por factores de riesgo y enumera las pautas de y oncológica desencadenada por manejo para su prevención y tratamiento, y el la destrucción espontánea o indu- de sus complicaciones. cida de células malignas.1,2 Palabra clave: síndrome de lisis tumoral agu- do, hiperuricemia, hipercaliemia insuficiencia re- • Se observa con más frecuencia en nal, leucemia. pacientes con leucemia linfoblás- tica aguda (LLA) y linfoma de SUMMaRy Burkitt luego de iniciada la qui- A right management of the tumor lysis syn- drome is essential for the ongoing improve- mioterapia, pero también pue- ment in survival and treatment of patients de ser espontánea en otros tipos with hematological malignancies. This guide de tumores con alta tasa de pro- establishes clinical and laboratory criteria for liferación, de gran tamaño o con confirming diagnosis, states initial laboratory tests, enumerates risk factors-based stratifica- marcada sensibilidad a la quimio- tion criteria, and develops guidelines for pre- terapia.3,4 vention and treatment of the syndrome and its complications. FISIOPaTOLOGÍa4,5 Palabras clave: tumor lysis syndrome, hiperurice- mia, hiperkalemia, renal failure, leukemia. El factor desencadenante del SL- TA es la liberación de grandes can- tidades de potasio, fosfatos y ácidos nucleicos secundaria a la destrucción INTRODUCCIÓN de las células neoplásicas. Este documento está dirigido a La alteración más frecuente es la médicos en formación, médicos pe- hiperuricemia. El exceso de ácido diatras y especialistas encargados del úrico deriva de la degradación me- cuidado de niños con cáncer. Su ob- tabólica de las purinas intracelulares jetivo es aportar lineamientos para el liberadas por la fragmentación de los manejo del síndrome de lisis tumoral ácidos nucleicos de las células tumo- agudo (SLTA) en nuestro país y, ac- rales. Como el principal sitio de eli- tualizar los conocimientos alcanzados minación del ácido úrico es el riñón, hasta el momento. cuando se supera la capacidad ex-Correspondencia:Dra. Graciela Elenagraelena@hotmail.comConflicto de intereses: * Integrantes: Dra. Graciela Elena; Dra. Alejandra Cedola; Dra. Anahí Ramos;Ninguno que declarar. Dra. María Cristina Rapetti; Dr. Néstor Rossi; Dr. Rodrigo Parias Nucci;Recibido: 30-11-10 Dra. Marcela Gutiérrez; Dra. Marta Lavergne; Dra. Mercedes Morici;Aceptado: 30-11-10 Dra. Viviana Bacciedoni y Dr. Hugo Donato.
  2. 2. 78 / Arch Argent Pediatr 2011;109(1):77-82 / Subcomisiones, Comités y Grupos de Trabajo cretora del túbulo renal se produce hiperurice- • Fosfatemia >5 mg/dl o aumento superior a mia. A pH fisiológico, el ácido úrico es soluble, 25% del basal. pero es posible que en el ambiente ácido de los En las recomendaciones del año 2010 ya no se túbulos colectores del riñón se cristalice y lleve utiliza como criterio diagnóstico la hipocalcemia entonces a fallo renal por nefropatía obstructi- ≤1,75 mmol/L o disminución del 25% del basal. va. La hiperfosfatemia se debería a una rápida liberación sin reutilización del fósforo, así como Criterios clínicos también a la disminución de la eliminación renal. El daño tisular se define por la presencia de Como consecuencia de la hiperfosfatemia se pro- alguno de los siguientes criterios:6 duce precipitación de sales de fosfato de calcio y • Creatininemia >1,5 veces el valor normal su- secundariamente hipocalcemia. perior para la edad. El SLTA se asocia con disminución de la reab- • Arritmia y muerte súbita. sorción proximal de fosfatos debido al aumento • Convulsiones focales o generalizadas. de la hormona paratiroidea inducido por la hi- pocalcemia. Manifestaciones clínicas7 Por lo tanto, en estos pacientes se incrementa La sintomatología está determinada por las la excreción urinaria de fosfatos, lo cual aumenta alteraciones metabólicas existentes y sus conse- el riesgo de nefrocalcinosis u obstrucción tubular cuencias, así como por los síntomas de la enfer- a partir de la precipitación de fosfato de calcio. medad oncológica de base: La urea plasmática puede aumentar por caída • Náuseas, vómitos, diarrea. del filtrado glomerular, por lisis de las células • Anorexia. tumorales y por catabolismo proteico inducido • Letargo. por el uso de corticoides. La consecuencia más • Hematuria, fallo renal. peligrosa del SLTA es la hipercaliemia, debida a • Retención hídrica, hipervolemia. la liberación del potasio intracelular. • Convulsiones. • Fallo cardíaco, arritmias, hipotensión arterial. MaNIFESTaCIONES CLÍNICaS y • Tetania, calambres. DE LaBORaTORIO • Muerte súbita. Criterios de laboratorio Los síntomas pueden aparecer antes del co- El SLTA se define por la presencia de 2 o más mienzo de la quimioterapia, pero se observan de los siguientes criterios de laboratorio entre los más frecuentemente entre 12 y 72 horas después 3 y los 7 días de iniciado el tratamiento:6 de iniciada. • Uricemia >8 mg/ml o aumento superior a 25% del basal. Estratificación según riesgo • Potasemia >6 mEq/L o aumento superior a En la Tabla 1 se observa la estratificación por 25% del basal. grupos de riesgo para las distintas neoplasias.6 Tabla 1. Estratificación por grupos de riesgo Tipo de tumor Riesgo alto Riesgo moderado Riesgo bajo Linfoma Burkitt Burkitt Hodgkin Linfoblástico Linfoblástico Folicular Estadio avanzado Estadio temprano Malt LDH >2 x ULN LDH <2 x ULN Leucemia linfoblástica aguda Leucocitos ≥100 x 109/L Leucocitos <100 x 109/L LDH >2 x ULN LDH <2 x ULN Leucemia mieloblástica aguda Leucocitos ≥100 x 109/L Leucocitos 25 - 100 x 109/L Leucocitos <25 x 109/L LDH >2 x ULN LDH < 2 x ULN Otras neoplasias hematológicas Rápida proliferación celular Leucemia mieloide crónica Buena respuesta a la quimioterapia Leucemia linfática crónica Tumores sólidos Neuroblastoma Otros Tumor de células germinales ULN: Valor normal de LDH según el laboratorio.
  3. 3. Guía para el manejo clínico del síndrome de lisis tumoral agudo / 79La probabilidad de presentar un SLTA es de 1% Estos controles se deben realizar cada 12 h alpara los pacientes de bajo riesgo, 1-5% para los comienzo y hasta las 72 h desde el diagnóstico;de riesgo intermedio y mayor del 5% para los de posteriormente, según la evolución. En los pa-alto riesgo.6 cientes de alto riesgo es conveniente realizarlos Las alteraciones renales, como hiperuricemia cada 4-6 h.5preexistente, bajo flujo urinario, deshidratación, • Otros estudios:4oliguria o fallo renal predisponen a los pacientes - Ecografía renal y abdominal.a cambiar a un escalón más alto en la estratifica- - Ecocardiograma.ción del riesgo.6 - Electrocardiograma (hipercaliemia). - Radiografía de tórax.Factores de riesgo En la Tabla 2 se observan los distintos pará- Controles clínicosmetros que se consideran factores de riesgo.7 • Balance ingresos-egresos cada 6 h. • Ritmo diurético cada 6 h.Estudios complementarios • Tensión arterial y signos de sobrecarga de vo- Se deben realizar los siguientes estudios de lumen cada 6 h.laboratorio:4 • Control de peso cada 12 h.• Hemograma.• Estado ácido-básico. PREVENCIÓN y TRaTaMIENTO• Ionograma. a. Medidas generales• Calcio iónico y total. • Aumento del flujo urinario: hiperhidratación• Fósforo. con 2-3 L/m2/día o, en menores de 10 kg, 200• LDH. ml/kg/día (ritmo diurético de 3 ml/kg/hora• Urea. o 100 ml/m2/hora). Si la diuresis no es ade-• Creatinina. cuada pueden utilizarse diuréticos, excepto• Acido úrico. en el caso de que exista uropatía obstructiva• Orina completa, incluidas densidad y pH uri- o hipovolemia.7 nario. No se recomienda colocar al inicio del trata-• Relación ácido úrico: creatinina (predictor al miento en los planes de hidratación ni pota- inicio del SLTA). sio, ni calcio, ni fósforo, debido al riesgo de hipercaliemia, hiperfosfatemia y precipita- ción de fosfato de calcio.7 • Alcalinización urinaria: El uso de bicarbona-Tabla 2. Factores de riesgo to de sodio para el tratamiento y prevención del SLTA no está recomendado debido a lasDatos de laboratorio Hiperuricemia Hipercaliemia complicaciones asociadas (alcalosis metabó- Hiperfosfatemia lica, precipitación de fosfato de calcio) y a laTipo de tumor Linfoma de Burkitt falta de evidencia de beneficio demostrado.7 Linfoma linfoblástico • Disponer de un buen acceso venoso. Leucemia linfoblástica aguda • Informar al terapista y al nefrólogo del estado Tumores sólidos con alta tasa de del paciente. crecimiento y respuesta a la quimioterapia b. Tratamiento de la hiperuricemiaCaracterísticas Enfermedad “Bulky” >10 cmdel tumor LDH inicial >1.500 u/dl Las opciones terapéuticas son allopurinol o Hiperleucocitosis >25 x 109/L urato-oxidasa. En la Figura 1 se muestra dónde Tumores quimiosensibles actúa cada una de ellas. Compromiso masivo de • Allopurinol.7 Es un inhibidor competitivo de médula ósea la xantino oxidasa. Disminuye la formaciónFunción renal Flujo urinario bajo (< 1ml/h) de ácido úrico y reduce el riesgo de uropatía Compresión ureteral por masa obstructiva. Aumenta las concentraciones de tumoral Hiperuricemia previa (>4,5 mg/dl) xantina e hipoxantina. Sus efectos adversos Insuficiencia renal aguda o son: erupción cutánea, hepatotoxicidad, hi- crónica previa pereosinofilia. Orina con pH ácido (pH <6)
  4. 4. 80 / Arch Argent Pediatr 2011;109(1):77-82 / Subcomisiones, Comités y Grupos de Trabajo Dosis: Tratamiento según riesgo6 Vía oral: En la Figura 2 se observa el organigrama para Dos esquemas terapéuticos posibles: decidir el tratamiento según el grupo de riesgo - 100 mg/m2/dosis, 3 veces por día. al que pertenezca el paciente. - 5-10 mg/kg/día dividido en 3 dosis dia- rias (máximo 800 mg/día). Manejo de las alteraciones metabólicas Vía endovenosa: En esta guía se dan pautas de tratamiento - 200-400 mg/m2/día dividido en 1-3 dosis para las alteraciones metabólicas asociadas al diarias (máximo 600 mg/día). SLTA, pero se recomienda en primera instancia El tratamiento con Allopurinol debe iniciar- consultar al nefrólogo. se 12-24 h antes de comenzar la quimioterapia y • Hiperfosfatemia9 mantenerse por 3-7 días (según evolución y re- - Restricción dietética de fosfatos. sultados de laboratorio) hasta la normalización - Hidratación adecuada. de los valores de acido úrico y glóbulos blancos. - Quelantes intestinales de fosfato: 1. Carbonato de calcio: Es el tratamiento ini- • Urato-oxidasa.6-8 Enzima que cataliza la oxida- cial. Debe administrarse con las comidas a ción de ácido úrico a alantoína. Inicialmente dosis de 50 mg/kg/día de calcio elemen- se aisló de riñón de pollo y luego a partir de tal. Aspergillus flavus. Debido a la alta frecuencia 2. Hidróxido de aluminio: La dosis es 50-100 de reacciones anafilácticas con estos prepara- mg/kg/día, vía oral, cada 6 h durante dos dos, actualmente se los reemplaza por la en- días como máximo (para evitar la toxici- zima recombinante Rasburicase, que presenta dad acumulativa del aluminio). menor riesgo de hipersensibilidad. - En caso de hiperfosfatemia grave se reco- Dosis: 0,05-0,2 mg/kg, vía intravenosa, a pa- mienda hemodiálisis o diálisis peritoneal. sar en 30 minutos, durante 1-5 días. Disminuye 2,5 mg de ácido úrico en 4 h. Contraindicado en déficit de la enzima gluco- Figura 2. Tratamiento según grupo de riesgo sa-6-fosfato deshidrogenasa. Efectos adversos: anafilaxia, erupción cutá- neo, hemólisis, fiebre, neutropenia, dificultad BaJO INTERMEDIO aLTO respiratoria. Su administración está recomendada en pa- cientes con: • Acido úrico >8 mg/ml. Control Hidratación Hidratación clínico allopurinol Rasburicase • Riesgo alto. estricto Rasburicase • Riesgo intermedio en pacientes pediátricos (única dosis). Figura 1. Sitio de acción del allopurinol y la urato-oxidasa aDENINa GUaNINa adenasa HIPOXaNTINa Xantino-oxidasa XaNTINa allopurinol Xantino-oxidasa ÁCIDO ÚRICO Urato-oxidasa aLaNTOÍNa
  5. 5. Guía para el manejo clínico del síndrome de lisis tumoral agudo / 81• Hipercaliemia10 citosis a los recuentos >100 x 109/L.13 Se ob- El tratamiento de la hipercaliemia depende serva en 9-20% de las LLA y en 5-13% de lasde la gravedad y de la aparición de signos y sín- leucemias mieloblásticas agudas (LMA).13 Setomas: asocia frecuentemente con leucemia mieloide - Pacientes asintomáticos: crónica en fase estable. Suspender cualquier aporte de potasio. Las complicaciones más frecuentes derivadas Kayexalate 1g/kg/dosis cada 6 h, vía oral de la hiperleucocitosis se deben a leucostasis, lo o rectal. que implica enlentecimiento de la circulación, - Pacientes sintomáticos: destrucción espontánea de los blastos y libera- Son aquellos con potasemia mayor de 6,5 ción de iones cuyo resultado son las alteraciones mEq/L, con aparición de ondas T y depre- metabólicas.13,14 Son las siguientes: sión del segmento ST. Se considera hiperca- • Hemorragias: sistema nervioso central, gas- liemia grave a la concentración plasmática trointestinal, pulmonar, pericárdica. mayor de 8 mEq/L, con ensanchamiento • Accidente cerebrovascular isquémico. del QRS y modificación del ritmo ventricu- • Leucostasis pulmonar. lar. • SLTA.Tratamiento: • Insuficiencia renal. • Bicarbonato de sodio: 1-2 mEq/kg, vía in- • La mortalidad es de aproximadamente travenosa. 40%.11,12 • Glucosa: 0,5-1g/kg + insulina 0,3 U/g de La citorreducción rápida puede realizarse por glucosa, vía intravenosa, a pasar en 2 h. leucoaféresis o exanguinotransfusión. • Gluconato de calcio 10%: 0,5 ml/kg, vía in- Sus efectos son inmediatos (disminución de travenosa, a pasar en 15 minutos, con con- la viscosidad sanguínea). Sus indicaciones son:15 trol electrocardiográfico permanente. • Absoluta: Síntomas y signos de hiperviscosi- • Agonistas b2 en nebulizaciones por 10 mi- dad sanguínea (neurológicos, respiratorios, nutos. renales). • Hipocalcemia.9 • Relativas: • Pacientes asintomáticos: no se recomienda - LMA con recuento leucocitario >100 x suplementar con calcio. 109/L. • Pacientes sintomáticos: gluconato de calcio - LLA con recuento leucocitario >300 x 10% a 1-2 ml/kg, vía intravenosa, a pasar 109/L. en 10 minutos. - SLTA con alteraciones metabólicas que re- quieran más de 24 h para su resolución. nDiálisis urinaria11,12• A consideración del nefrólogo pediatra en BIBLIOGRaFÍa función de los parámetros de insuficiencia 1. Howard SC. Tumor Lysis syndrome: Grading and patho- physiology. St. Jude Childrens Research Hospital. Semi- renal, sobrecarga de volumen, hipertensión nar July 21; 2010.. arterial y acidosis metabólica. 2. Howard SC. Tumor Lysis syndrome: recent advances. St.• Durante la diálisis no se debe suspender el Jude Childrens. Research Hospital. Seminar July 21; 2010. tratamiento de la enfermedad de base, pero [Acceso:1 Dic 2010]. Disponible en: www.cure4kids.org/ private/Lectures/ppt2162/c4k/-2140-OMC-TLS_recent_ corresponde tener en cuenta la nefrotoxicidad adv.pdf asociada de los fármacos oncológicos. 3. Massera G, Jankovic M. Tumor lysis syndrome, case report El paciente con SLTA debe ser tratado con and review of the literature. Ann Oncol 1997;8(1):97-104.quimioterapia ante la opción de acceder a unida- 4. Rheingold S, Lange B. Oncologic emergencies. En: Pizzo P, Poplack D. Principles and Practice of Pediatric Oncol-des de cuidados intensivos o de diálisis. ogy. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002; Págs. 84-91.Hiperleucocitosis 5. Hochberg J, Cairo M. Tumor lysis syndrome: current per- Se define hiperleucocitosis como el recuento spective. Haematologica 2008;93(1):9-13. 6. Cairo M, Coiffier B, Reiter A, Younes A. Recommenda-leucocitario >50 x 109/L. En la mayoría de los ca- tions for the evaluation of risk and prophylaxis of tumoursos corresponde a enfermedades hematológicas lysis syndrome in adults and children with malignantprimarias, rara vez se produce como respues- diseases: An expert TLS panel consensus. Br J Haematolta anormal por enfermedad intercurrente (Por 2010;149(4):578-586. 7. Coiffier B, Ahman A, Pui C, Younes A, Cairo M. Guide-ejemplo, linfocitosis en coqueluche).11,12 lines for the management of pediatric and adult tumor• En leucemias agudas se considera hiperleuco- lysis syndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol
  6. 6. 82 / Arch Argent Pediatr 2011;109(1):77-82 / Subcomisiones, Comités y Grupos de Trabajo 2008;26(16):2767-2778. acute renal failure in tumour lysis syndrome. Nephrol Dial 8. Bessmertny O, Robitaille L, Cairo M. Rasburicase: a new Transplant 1999;14(8):2051-2052. approach for preventing and for treating tumor lysis syn- 13. Blum W, Porcu P. Therapeutic apheresis in hyperleuko- drome. Curr Pharm Des 2005;11(32):4177-4185. cytosis and hyperviscocity syndrome. Semin Thromb He- 9. Vázquez L, Gay D. Alteraciones del metabolismo del cal- most 2007;33(4):350-354. cio, fósforo y magnesio. En: Comité de Nefrología, eds: 14. Porcu P, Farg S, Marcucci G, Cataland S, et al. Leucocyto- Nefrología Pediátrica. Buenos Aires: Fundasap; 2003. reduction for acute leukemia. Therap Apheres 2002;6(1):15- Págs. 280-309. 23. 10. Vallés P. Alteraciones del metabolismo del potasio. En: 15. Armendaris H, Felice M, Alfonso E, Fieigeiro D, et al. Comité de Nefrología, eds: Nefrología Pediátrica. Bue- Manejo de la hiperleucocitosis en pacientes con LMA. En: nos Aires: Fundasap; 2003. Págs. 253-279. Armendaris H, Felice M, Alfaro E, Freigeiro D, et al. Pro- 11. Vázquez G, Ventura ME, Elias Costa C, Rivas F, et al. Sín- tocolo 8-LMA-07. Estudio de la fase IU: Tratamiento de drome de lisis tumoral agudo. Revista Hospital de Niños niños con leucemia mieloblastica aguda, sin tratamiento Ricardo Gutiérrez 2006;48(216):39-46. previo. Buenos Aires: Grupo Argentino de Tratamiento 12. Kumar A, Ansari J, Burger I Turney JH. The spectrum of de la Leucemia Aguda 2007.Págs.76-78. ¿Qué es el tiempo? Si nadie me lo pregunta, lo sé. Si tengo que decírselo a alguien, lo ignoro. San Agustín

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