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6. genética de la diversidad de inmunoglobulina y receptor de célula t
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  • 1. Genética de la Diversidad de las Inmunoglobulina y el Receptor de Célula-TFíguras tomadas de: Tizard, 2004. Veterinary Immunology. Janeway et al., 2001. Immunobiology. Coico et al., 2003. Immunology.
  • 2. Introducción1. Los Anticuerpos deben reconocer un número gigantesco de antígenos – Teoría de la línea germinal – Diversificación somática2. Funciones de las moléculas de anticuerpos – Forma secretada • Opsonización • Activación del Complemento • Neutralización – Forma unida a membrana: receptor antigénico de célula B.
  • 3. Cuatro receptores antigénicos clave del sistema inmune
  • 4. Generación de la diversidad de anticuerpos:a nivel del gen, anticuerpo, célula y organismo Región variable cadena pesada tiene 3 segmentos: VH, DH, JH Región variable cadena liviana tiene 2 segmentos: VH, JH 1. Unión combinatoria – Utiliza cualquiera de los múltiples segmentos génicos – Se utilizan con más frecuencia los que se ubican hacia el extremo 3’ – Selección variable del segmento génico
  • 5. Gen típico que codifica una proteína transmembrana
  • 6. Exones separados codifican para dominios individuales de la proteína Ig
  • 7. Genetica de la síntesis de la cadena liviana Ig kappa
  • 8. Reordenamiento de DNA de la cadena liviana kappa
  • 9. ”Looping out” unwanted genes
  • 10. Construcciónde la cadena liviana Ig
  • 11. Construcciónde la cadena pesada Ig
  • 12. Genética de la síntesis de la cadena pesada Ig
  • 13. Ejemplos: mamíferos utilizan diferentes genes (se genera variación por combinaciones V-J de las cadenas livianas kappa y lambda)
  • 14. 2. Diversidad de unión – Región J con longitudes de nucleótidos variables3. Hipermutación (somática) – Mutaciones de punto untemplated – Puntos calientes de mutación en región de unión
  • 15. Hipermutación somática(genera variación en la Ig reordenada que está sujeta a selección pos & neg para mejorar la unión al antígeno)
  • 16. 4. Conversión génica somática (pocas especies) – Translocación de segmentos cortos de la región V (pseudogenes) al gen VH – Se utiliza en las especies que tienen pocos genes VH o poca variación – Gallina, conejo
  • 17. Conversión génica somática (eg., IgH gallina)Pseudogene sequences copied into rearranged B-cell VDJ unit
  • 18. Proceso de la conversión génica: pseudogenes generandiversidad de secuencia
  • 19. Ladiversification de la Ig degallina ocurrepor conversión génica
  • 20. 5. Diferentes pares de cadenas VH y VL – Para formar el sitio de unión al antígeno – Unión combinatoria de cadenas (no de segmentos génicos) – Mecanismo actua a nivel de la proteína
  • 21. Genes región V construídos a partir de segmentos génicos
  • 22. 6. Maduración de afinidad – Algunos mutantes unen mejor al antígeno – Estos subconjuntos son activados para proliferar – Selección de célula B – Mecanismo actua a nivel de todo el animal sobre mutaciones que ocurren en cada célula individual
  • 23. Selección de mutaciones somáticas: A partir de mutaciones espontáneas las células que seunen mejor al antígeno se estimulan para que proliferen
  • 24. 7. Apoptosis – Célula pre B cell: Reordenamientos no producen Ig – B madura: Encuentra antígenos propios en médula ósea – B madura: No reconoce antígenos en gánglios linfáticos
  • 25. Las cuatroposibilidaddesde la célula Bpara producir una Ig funcional
  • 26. 8. Cambio de clase de la inmunoglobulina – En ambientes de citoquinas específico – VDJ se yustapone con diferentes genes CH – Misma especificidad antigénica, nueva función – Ocurre por eliminación de DNA – Variación estructural en regiones C confiere especialización de función
  • 27. Clases de Inmunogloblinas: funcionesIgG IgA• High serum concentration • High in secretions• Small size, easy escape • Dimer with secretory piece from circulation • Resistance to degradation• Antibody-mediated defense • Highest total volume• Triggers phagocytosis IgEIgM • Mediates allergic reactions• Primary response • Binds receptors on cells that• Large molecular size, release inflammatory mediators pentamer • Immunity to helminthic parasites• Efficient complement activation •IgD• Agglutination • Acts as antigen receptor on B cells
  • 28. Cambio de clase en la síntesis de Ig
  • 29. Mecanismo del cambio de clase
  • 30. Cambio de clase involucrarecombina -ción entre señalesespecíficasde cambio
  • 31. La co-expresión de IgD e IgM es regulada por procesamiento de RNA
  • 32. Diferentes tipos de variación entre lasinmunoglobulinas
  • 33. Diferencias en la herencia entre las variantes inmunoglobulinas principales
  • 34. clases y subclasses de Ig en mamíferos
  • 35. Diversidad en los genes de immunoglobulina entre especies animales • Número de genes y clases de cadena CH • Expresión de la cadena liviana: kappa y lambda • Número de familias de cadena V y L • Mecanismo de generación de la diversidad de anticuerpos en región V
  • 36. Diversidad de inmunoglobulinas entre mamíferos
  • 37. Órganos linfoides donde ocurre recombinación, conversión y mutación
  • 38. Generación de Anticuerpos y diversidad TCR
  • 39. 3 grupos de genes que forman 4 cadenas TCR
  • 40. Producción de la cadenapeptídica del receptor de célula T
  • 41. Las diferencias principales en las regiones Vde Ig y TCR está en la región determinante de complementaridad (región de unión al antígeno)
  • 42. Resumen de los mecanismos que generan la diversidad de la immunoglobulina Actuando a nivel del gen 1. Unión combinatoria** 2. Diversidad de unión** 3. Hipermutación (somática)** 4. Conversión génica somática (pocas especies) 5. Cambio de clase de la immunoglobulina Actuando a nivel intracelular (proteína immunoglobulina) 6. Diferente apareamiento de cadena VH y VL ** Actuando a nivel de la población celular (nivel organismal) 7. Maduración de afinidad 8. Apoptosis **También TCR

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