Inmunoterapia en cancer

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Inmunoterapia en cancer

  1. 1. INMUNOTERAPIA EN CANCER JHONATAN TORO ATARÁ MEDICINA INTERNA USCO RESIDENTE I AÑO
  2. 2. INTRODUCCIÓN• 12,7 millones de nuevos casos de cancer c/año• 7,6 millones de muertes por cancer c/año• Aumento de la incidencia y mortalidad por cancer en países en vía de desarrollo• Incremento del 60% en proporción de nuevos casos para el año 2030 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev; 19(8); 1893–907. 2010 AACR
  3. 3. INTRODUCCIÓN• Considerada componente central en el tratamiento del cancer• Reconocimiento de proteínas tumorales por el sistema inmune• Manipulación del sistema inmune para activar la inmunidad anti-tumoral• Interacción tumor-sistema inmune The Oncologist 2010;15:112–118
  4. 4. INTRODUCCIÓN• Inmunización pasiva Anticuerpos monoclonales Introducción de adyuvantes microambiente tumoral Liberación de citoquínas sistémicas• Disminución efectos tóxicos quimioterapia estandar• Mecanismo curativo en trasplante de médula ósea• Profilaxis tumoral Vacunas contra onco-virus The Oncologist 2010;15:112–118
  5. 5. • Inmunidad protectora anti-tumoral• Circuito inmune-regulador de la tolerancia tumoral The Oncologist 2010;15:112–118
  6. 6. CLASES DE TRATAMIENTO Quimioterapia Terapia hormonal Inmunoterapia The Oncologist 2010;15:112–118
  7. 7. M. G. Crespo-Leiro, et al
  8. 8. CATEGORÍAS ANTÍGENOS TUMORALES CATEGORIA Ag TUMORAL CAUSA DE ANTEGINICIDAD EJEMPLO Productos génicos propios Estructura molecular Proto-oncogen: Ras mutados (proto- anormal causada por Gen supresor de tumor: P53oncogenes, genes supresores mutaciónProteínas celulares normales Expresión anormal o aberrante Sobre-expresión: Tirosinasa, no expresadas o en bajo (células desdiferenciadas) MART, gp100, Her-2/neu nivel en células normales Desdiferenciadas: CEA, AFP Aberrante: Ag ca testicularGlicolípidos ó Glicoproteínas Sobreexpresión ó Mucinas: Muc-1, CA19-9, CA 125 estructura anormal Gangliosidos: GM₂, GD₂ Ag grupo sanguíneoProductos virus oncogénicos Proteínas externas Virus DNA Ca cervical: proteías HPV E6 y E7 Linfoma: EBV proteína EBNA-1 Virus RNA Leucemia céluas T/linfoma: HTLV-1 Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  9. 9. LA HISTORIA DE LA INMUNOTERAPIA NATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011
  10. 10. Estructura del receptor de antígenosReceptor CEL T Receptor CEL B Regiónunión Ag Región Región unión Ag unión Ag Región Región variable variable Cadena liviana Región constante Cadena Región pesada constante Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  11. 11. ACTIVACIÓN CÉLULA T Célula Dendrítica Cel T TCR CMH + péptido CD 28 CD80/CD86 Señales deActivación diferenciación IL-2 Señales proliferación IL-2R Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  12. 12. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA MHCII +CD4+Th1 péptidoactivado TCR Macrófago tisular Th1 reactivado Citoquinas atracción- activación macrófagos Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  13. 13. LINFOCITOS T CITOTÓXICOS CTLs Células tisulares TCRCD8+ activadas con péptidos CTLs presentados por MHC I CTLs identificación/unión apropiados (MHC I + péptidos) Perforinas- daño membrana celular Inducción apoptosisCTLs reasumen la búsqueda Células blanco para células blanco muertas Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  14. 14. ACTIVACIÓN CÉLULAS B Cel B sin estimular Th2activado CD folicular TCR IgM/IgD Frag. Ag externo IL-4 IL-4R Th2 activado CD folicular Otras señales activado Cel B de memoria Cel. plasmática Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  15. 15. ACTIVACIÓN Y FUNCIÓN COMPLEMENTO Vía MBL Vía alterna Vía clásica Iniciado por la unión de Unión de frag,C’ C3b a Unión de componente C1 aMBL a la manosa superficie superficie microbiana Ag unidos a IgM ó IgG microbios Clivaje componente C3 para formación C3a y C3b Clivaje componente C5 para formación C5a y C5b Lisis de células Incremento fagocitosis Inducción de inflamación microbianas (opsonización) C5b + C6,C7,C8,C9 C3b ataca superficie Frag. C3a,C4a,C5a activan yformación poros membrana microbiana incrementa atraen leucocitos microbiana unión/ingestión Surg Oncol Clin N Am 16 (2007) 711–735
  16. 16. EFECTOS INMUNOLÓGICOS DE LOS QUIMIOTERAPÉUTICOSNATURE REVIEWS . DRUG DISCOVERY VOLUME 10 ,AUGUST 2011
  17. 17. VÍAS DE PRESENTACIÓN ANTÍGENOS TUMORALES N Engl J Med 2008;358:2704-15
  18. 18. INMUNIDAD ANTITUMORAL N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
  19. 19. Mecanismos inmunoestimuladores e inmunosupresores en microambiente tumoral N Engl J Med 2008;358:2704-15
  20. 20. INMUNOSUPRESIÓN TUMORALVEGF-A ADENOSINA ESCAPE TUMORAL TGF-b PGE2 N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
  21. 21. Células dendríticas presentando antígenos N Engl J Med 2008;358:2704-15
  22. 22. INCREMENTO DE LA ACTIVACIÓN CD VÍA TLR Cancer Immunol Immunother (2010) 59:1573–1582
  23. 23. VACUNAS CÉLULAS DENDRÍTICAS COMBINADAS The Journal of Immunology, 2011, 186: 1325–1331
  24. 24. ESQUEMA TRASFERENCIA CELULAR ADOPTIVA Current Pharmaceutical Biotechnology, 2010, 11, 672-684
  25. 25. Anticuerpos monoclonales• Acs papel central en protección contra micro- organismos• Admistración exógena de Acs contra blancos tumorales• Nuevos anticuerpos monoclonales• Seis blancos tumorales
  26. 26. TERAPIA ESTABLECIDA INDICACIÓN Annu. Rev. Immunol. 2009. 27:83–117
  27. 27. Blancos para terapia con anticuerpos Receptores Receptores activadores inhibidores Células TAnticuerpos Anticuerpos agonistas Estimulación bloqueadores células T N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
  28. 28. ACTIVIDAD BIOLÓGICA ANTICUERPOS ANTI CTLA4 N AT U R E. VO L 4 8 0. D E C E M B E R 2 0 1 1
  29. 29. EFECTO CELULAR ESPECÍFICO DE CITOQUINASCEL B CEL T CD4 CEL T CD8 CEL NK Especialmente Treg Especialmente no Treg +/- Th17 Tfh CITOTOXICIDAD CITOTOXICIDAD Cancer J 2010;16: 392–398
  30. 30. Estudios clínicosDOSIS TOXICIDAD ACTIVIDAD BIOLÓGICA ACTIVIDAD ANTITUMORAL Cancer J 2010;16: 392–398
  31. 31. Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladoresRESPUESTA INMUNE INNATA•No específica•Carencia de memoria•Citoquinas inflamatorias, sistema C’ y fagocitosis (macrófagos,PMN, CD).RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA•Alta especificidad•Desarrollo células de memoria•Linfocitos B y T (Linfocitos T citotóxicos específicos CD8⁺, LinfocitosT ayudadores CD4⁺; Th1 y Th2. NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011
  32. 32. …Tipos de respuesta inmune y mecanismos reguladores ACTIVACIÓN DE CELULAS T DE RESPUESTA •Células presentadoras de antígenos: CD •Interacción MHC – TCR •Señales co-estimuladoras •Células T pueden matar directamente células tumorales •Activación indirecta de vías apoptóticas por medio de citoquinas •Reclutamiento de células asesinas (macrófagos) Regulación y supresión de células T respondedoras Mecanismos reguladores intrínsicos (CTLA-4, PD1) Mecanismos reguladores extrínsicos (IL-10), MDSC. NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 11 | NOVEMBER 2011
  33. 33. Respuesta terapéutica ideal: Calidad de LCTs obtenidos Calidad de Th CD4 inducidos Eliminación de células Treg Interrupción del microambiente inmunosupresor por parte del tumor
  34. 34. ESTUDIOS
  35. 35. N Engl J Med 2010;363:711-23F. Stephen Hodi, et al.
  36. 36. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:715–727•Oncogen HER-2/neu•Péptido HER-2₉(828)
  37. 37. Rao et al. Journal of Translational Medicine 2011, 9:17
  38. 38. Benqiang Rao, Minyan Han, Lei Wang, Xiaoyan Gao, Jun Huang, Meijin Huang,Huanliang Liu, Jianping Wang
  39. 39. TERAPIA CELULAR ADOPTIVA PARA EL TRATAMIENETO DE MALIGNIDAD HEMATOLÓGICA Pathology (October 2011) 43(6), pp. 605–615
  40. 40. Philip W. Kantoff, M.D, et al. 2010;363:411-22 • IMPACT -Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment- • Estudio doble ciego, placebo, controlado • Sipuleucel: 341 pacientes • Placebo: 171 pacientes • P= 0,03
  41. 41. Dennis Slamon, M.D, et al THC: docetaxel, carboplatin, tra stuzumab. AC-T: doxorubicin, cyclophospha mide
  42. 42. GRACIAS!

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