Fisiopatologia de la placa ateromatosa y enfermedad coronaria
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Fisiopatologia de la placa ateromatosa y enfermedad coronaria Presentation Transcript

  • 1. DR. NELSON MURILLO B.MEDICO INTERNISTA UNIVERSIDAD CES/ FUNDACION VALLE DEL LILI.CARDIOLOGIA UNIVALLE./FUNDACION VALLE DEL LILI.DOCENTE UNIVERSIDAD ICESI.DOCENTE UCEVA.
  • 2.  Los sitios de predileccion para la ateroesclerosis son caracterizados por un bajo y oscilatorio shear stress, evidencia de activacion endotelial con expresion de moleculas de adhesion de leucocitos e incremento de el influjo y una prolongada retencion de lipoproteinas. Tiene especificidad por sitios areriales tales como ramas grandes , bifurcaciones ,y curvaturas., causando alteraciones caracteristicas del flujo sanguineo. LLevando a mas alteraciones del shear stress y turbulencia mayor. Hursts The Heart > Chapter 52. Atherothrombosis: Role of Inflammation
  • 3. METABOLISMO DELCOLESTEROL
  • 4. Macronutrientes y micronutrientes deficientes soncomunes en la poblacion general.Pueden tener multiples enfermedades comohipertension u otras cardiovasculares.Asociadas a causas geneticas o abuso de drogas.
  • 5. M. Massaro et al., Cardiovascular Therapeutics 28 (2010) e13–e19
  • 6.  Macronutrientes y micronutrientes son cruciales en la regulacion de la presion Multiples cohortes en patologia cardiaca. Estudios con Vitamina E y C, B carotenos y antioxidantes. En guias iniciales efecto marginal en placa y no recomendados como manejo (Clase III,nivel de evidencia A ). WHI (Clase III,nivel de evidencia A ). Penny M. Kris-Etherton, Alice H. Lichtenstein, Circulation 2004;110;637-641 Am J Lifestyle Med. 2009 July ; 3(1 Suppl): 39S–43S.
  • 7. Nutrición evolutiva
  • 8.  Interacciones genéticas de los nutrientes , subsecuentes alteraciones positivas y negativas en expresión, stress oxidativo e inflamación en tejidos vasculares humanos. Disfuncion endotelial y disfuncion vascular de musculo liso vascular inicia y perpetua la HTA La optima combinacion de macronutrientes y micronutrientes tiene un significativo impacto en la prevencion , tratamiento y desarrollo de complicaciones cardiovasculares cronicas..
  • 9. Son macromoléculas compuestas porlípidos y proteínas, encargadas deltransporte. Cuya función es envolver loslíquidos insolubles en el plasmaprovenientes de: los alimentos (exógenos)y los sintetizados por nuestro organismo(endógenos), que son transportados desdeel intestino y el hígado a los tejidosperiféricos y viceversa; devolviendo elcolesterol al hígado para su eliminación delorganismo en forma de ácidos biliares.
  • 10. LECHE ENTERA CHOCOLATES QUESOS ALIMENTOS RICOS EN ACIDOS GRASOS SATURADOS YEMA DEJAMON HUEVO MANTEQUILLA TOCINO
  • 11. ACEITE VEGETAL ALIMENTOS RICOS EN ACIDOS GRASOS INSATURADOSMARGARINA LIQUIDA PESCADO
  • 12. LAS LIPOPROTEINAS SE PUEDEN DIVIDIR EN LIPOPROTEINAS DE MUY BAJA DENSIDAD Lipoproteínas de baja densidad Lipoproteínas de densidad intermedia Lipoproteínas de alta densidad Su importancia radica en el conocimiento de la homeóstasis del colesterol que puede comprenderse revisando las consecuencias que tienen las concentraciones plasmáticas elevadas de colesterol cuando se mantiene de forma prolongada. Si las concentraciones de colesterol son demasiado altas para su posterior eliminación hacia el torrente sanguíneo, estas células quedan repletas de depósitos grasos, que luego se endurecen formando una placa, y finalmente obstruyen vasos sanguíneos causando infartos, o sea, ataques cardiacos.Tanto el colesterol como los triglicéridos son transportados en sangre formando parte de moléculas llamadas lipoproteínas. Estas lipoproteínas están constituidas además por fosfolípidos,
  • 13.  las lipoproteínas consisten de lípidos no unidos covalentemente a proteínas. Las lipoproteínas funcionan como transportadores de lípidos (colesterol y triacilglicéridos) en la sangre. Las lipoproteínas del plasma, consisten de un núcleo no polar de triacilglicéridos y ésteres de colesterol rodeado de una mezcla anfifílica de proteínas, fosfolípidos, y colesterol Si las proteínas componentes de las lipoproteínas, se separan de los componentes lipídicos por extracción de
  • 14. LVDL LDL COLESTEROL COLESTEROL 22% TRIGLICERIDOS 22% TRIGLICERIDOS 51% 46% PROTEINAS18% 21% PROTEINAS 9% FOSFOLIPIDOS 11% FOSFOLIPIDOS HDL 22% COLESTEROL 50% TRIGLICERIDOS 20% PROTEINAS 8% FOSFOLIPIDOS
  • 15. Los lípidos no pueden movilizarse en losfluidos corporales debido a su naturalezahidrofóbica. Por ello, para permitir sutransporte en el organismo, soncombinados con proteínas llamadasbetaglobulinas para formar lipoproteínas. Una vez que los lípidos han sido absorbidosa través del intestino, se combinan en elplasma sanguíneo con cadenas depolipéptidos para producir una familia delipoproteínas distinta, las que sonclasificadas en función de sudensidad, determinada mediante
  • 16. Aquí encontramos : Las apolipoproteínas (Apo) son componentes estructurales de las lipoproteínas plasmáticas que juegan un papel importante en la regulación del metabolismo. De las nueve apolipoproteínas que se conocen, todas difieren en su contenido de aminoácidos y su peso molecular; su concentración plasmática en individuos sanos se encuentra en el rango de 0.03 a 0.15 g/l. dentro de esta se encuentra apolipoproteínas A, Apolipoproteína
  • 17.  1) Los quilomicrones y las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) transportan por el cuerpo - triacilgliceroles, provenientes de la comida - triacilgliceroles endógenos, producidos por el organismo 2) En su conjunto, las lipoproteínas conservan una concentración de lípidos en sangre de unos 500 mg de lípidos totales en 100 ml de sangre. De estos 500, 120 mg son triacilgliceroles (TAG), 220 mg es colesterol y 160 mg es fosfolípido. 3) LDL y HDL, transportan el colesterol proveniente de la comida y el endógeno. 4) Las HDL y VHDL, transportan los fosfolípidos ingeridos y los endógenos.
  • 18.  HDL «High Density Lipoproteins»: Lipoproteínas de alta densidad ya que es mayor o igual a 1.063. . Estas se conocen como las protectoras. Ya que no permiten que las otras lipoproteínas que son las agresoras se peguen a las células y nos provoque daños en nuestro cuerpo. La HDL sirve para remover el colesterol de las paredes de las arterias y devolverlo al hígado. Niveles altos de HDL (superiores a 45 mg/dl) se considera que protegen las arterias del peligroso estrechamiento y, así, contribuyen a prevenir los ataques cardíacos. IDL Intermediate Density Lipoproteins»: Lipoproteínas intermedias. Cuya Densidad está entre 1.006 y 1.019 Estas partículas, que se forman de manera temporal durante el metabolismo, Contienen apo-E y son eliminados por el hígado a través de los receptores de lipoproteínas de baja densidad LDL «Low Density Lipoproteins»: Cuya densidad está entre 1.109 y 1.063. Lipoproteínas de baja densidad. es altamente insoluble. Ya que constituyen la principal fuente de suministro de colesterol y de lipoproteína acarreadora de colesterol; además se cataboliza tanto por vías mediadas por receptores.no resulta sorprendente que el LDL tenga un rol significativo en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.
  • 19.  Estas son las agresoras y son las que más daño nos pueden producir porque contienen mayor cantidad de colesterol, estas cantidades de colesterol y ésteres asociadas a la LDL son habitualmente de unas dos terceras partes del colesterol plasmático total. VLDL: LIPOPROTEÍNAS DE MUY BAJA DENSIDAD «Very Low Density Lipropotein» (Densidad de 0.95 a 1.006) Esta partícula, compuesta sobre todo de triglicéridos es secretada por los hepatocito .Concentraciones elevadas de VLDL dan como resultado hipertrigliceridemia. Quilomicrón: Lipoproteínas de muy baja densidad menor a 0.95 y son precursoras de las lipoproteínas de baja densidad. Son relativamente bajas en proteínas, fosfolípidos y colesterol, pero altas en triglicéridos (55 a 95 %). En términos más amplios, estas partículas son denominadas lipoproteínas ricas en triglicéridos Triglicéridos: Los triglicéridos son moléculas grasas empaquetadas junto con el colesterol en las esferas de
  • 20. El metabolismo de las lipoproteínas tiene dos vías: una exógena y una endógena. La exógena es principalmente responsable de la absorción de las grasas dietarias en el estado postprandial y su distribución a los tejidos. Esta vía tiene los siguientes pasos:1. Inicia con la absorción de acidos grasos libres y colesterol en el intestino. Allí se convierten en esteres de colesterol y triglicéridos que se empacan en quilomicrones. Estos se secretan a la circulación periférica2. En los capilares del tejido adiposo y muscular, los quilomicrones se rompen por la lipoprotein lipasa produciendo mono y diglicéridos que entran a la célula. 3. El resto del quilomicron se une a las HDL (lipoproteinas de alta densidad) y el remanente tiene portencial de formar ateromas. Los quilomicrones son captados rapidamente por el hígado.
  • 21. La vía endógena transporta colesterol y triglicéridos a los rejidos en estado de ayuno. Esta vía tiene los siguientes pasos:1. Empieza con la síntesis y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), ricas en trigliceridos que son clivadas también por la lipoprotein lipasa en el tejido adiposo y el músculo: El remanente se transfiera a fracciones de HDL.2. 2 El remanente de VLDL (también llamado IDL), tiene un potencial aterogénico y un 50% es captado por el hígado a través de receptores LDL (lipoproteínas de baja densidad)3. El LDL altamente aterogénico contiene principalmente colesterol, y la función de transportarlo a los tejidos que lo requieren (gónadas, glándulas adrenales y células con alta tasa de división)4. El hígado también tiene la función de remover estas LDL a través del receptor LDL. Dos tercios de las LDL se remueven de esta forma y el resto en las células de Kupffer, las células musculares lisas y los macrófagos, sin mediar ningún receptor. Esta última vía se cree que participa en el proceso aterogénico.
  • 22. El colesterol es una sustancia blanca, serosa Se encuentra normalmente en los tejidos y es producida en un 80% por el hígado y tiene un papel muy importante en la formación del tejido cerebral y nervioso.CLASIFICACION Colester0l – ldl Colesterol- hdl
  • 23. Estructura de las lipoproteínas 1. Fosfolípidos 2. Colesterol libre 3. Triglicéridos 4. Éster de colesteril 5. Apoproteína
  • 24. QuilomicronesApoproteínas1. A-I2. Cs3. B-484. A-II5. A-IV6. E
  • 25. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)Apoproteínas1. Cs2. B 1003. E
  • 26. Lipoproteínas de baja densidad (LDL)Apoproteínas1. B 100
  • 27. Lipoproteínas de alta densidad (HDL)Apoproteínas1. A-I2. A-II
  • 28. Metabolismo de los quilomicrones1. Quilomicrón2. Lipoproteinlipasa3. Ácidos grasos4. Monoglicéridos5. Receptor6. Hepatocito7. Remanente de quilomicrón
  • 29. Metabolismo de las VLDL 1. Tejido 2. Triglicéridos 3. IDL 4. Receptor Apo E 5. Hepatocito 6. VLDL
  • 30. Metabolismo de las LDL1. LDL2. Hepatocito3. Torrente sanguíneo4. Liberación de colesterol a través de receptores celulares5. Tejido
  • 31. Metabolismo de las HDL1. Intestino2. Hepatocito3. HDL4. Transferencia del exceso de colesterol5. Tejido
  • 32. Disfunción o lesión del endotelio1. Media2. Células musculares lisas3. Glóbulos rojos4. Plaquetas5. Monocitos6. LDL7. Disfunción del endotelio8. Lámina elástica interna9. Adventicia
  • 33. Acumulación delipoproteínas y adhesiónde monocitos y plaquetasal endotelio1. Acumulación de lipoproteínas2. Adhesión de monocitos y plaquetas
  • 34. Transformación de los monocitosen macrófagos y células espumosas1. Transformación de los monocitos en macrófagos2. Formación de células espumosas
  • 35. Reclutamiento de célulasmusculares lisas1. Reclutamiento de las células del músculo liso
  • 36. Lesión de estrías grasas1. Proliferación de las células musculares lisas2. Fibras de elastina
  • 37. Lesión proliferativa fibrosa1. Necrosis de las células espumosas2. Ruptura de la lámina interna elástica
  • 38. Lesión complicada1. Lesión trombogénica2. Pérdida de la capa de células endoteliales3. Formación de placa aterosclerótica
  • 39. 1. Arteria normal2. Lesión de estrías grasas3. Placa fibroadiposa4. Estenosis crítica5. Obstrucción por trombo6. Ruptura y aneurisma
  • 40. Estructura normal de la pared arterial1. Endotelio2. Membrana basal3. Lámina propia4. Membrana elástica interna5. Capa muscular6. Membrana elástica externa7. Adventicia
  • 41. A1. Capa endotelial2. Luz vascular3. Placa aterosclerótica B 1. Placa aterosclerótica 2. Ruptura de la capa fibrosa 3. Exposición de la membrana subendotelial a la sangre y las plaquetas, fenómeno que conduce a la activación plaquetaria y trombosis
  • 42.  Las células endoteliales proveen una superficie que mantiene las condiciones , expresa sustancias como heparan sulfato. Esta es cofactor para que antitrombina III, produzca un cambio conformacional para unirse a inhibidores e inactive la trombina.
  • 43. Schematic of the evolution of the atherosclerotic plaque.1, Accumulation of lipoprotein particles in the intima. The modification of these lipoproteins is depicted by the darker color. Modifications include oxidation and glycation.2, Oxidative stress including products found in modified lipoproteins can induce local cytokine elaboration.3, The cytokines thus induced increase expression of adhesion molecules for leukocytes that cause their attachment and chemoattractant molecules that direct their migration into the intima.4, Blood monocytes, on entering the artery wall in response to chemoattractant cytokines such as monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), encounter stimuli such as macrophage colony- stimulating factor (M-CSF) that can augment their expression of scavenger receptors.
  • 44. 5, Scavenger receptors mediate the uptake of modified lipoprotein particles and promote the development of foam cells. Macrophage foam cells are a source of mediators such as more cytokines and effector molecules such as hypochlorous acid, superoxide anion (O2-), and matrix metalloproteinases.6, SMCs in the intima divide, other SMCs migrate into the intima from the media.7, SMCs can then divide and elaborate extracellular matrix promoting extracellular matrix accumulation in the growing atherosclerotic plaque. In this manner, the fatty streak can evolve into a fibro-fatty lesion.8, In later stages, calcification can occur (not depicted), and fibrosis continues, sometimes accompanied by SMC death (including programmed cell death, or apoptosis) yielding a relatively acellular fibrous capsule surrounding a lipid-rich core that may also contain dying or dead cells and their detritus. IL-1 = interleukin-1; LDL = low-density lipoprotein, SMCs = smooth muscle cells.
  • 45. Células musculares lisas Lamina elástica interna Capa media 4 3 Endotelio Lamina basal 2 1 Luz del vaso Inicio de formación de una placa de colesterol (ateroma)1. Algunas moléculas de colesterol se adhieren al endotelio, una capa muy fina que recubre los vasos, dañado por turbulencias, HTA, hipercolesterolemia, tabaco2. El endotelio alterado, permite el paso de LDL colesterol y monocitos3. Paso de moléculas de LDL colesterol a la capa media de la pared de la arteria y oxidación de las mismas4. Paso de monocitos ó macrófagos (células que, entre otras cosas, fagocitan, “comen”, la grasa) a la capa media
  • 46. Células musculares lisas Lamina elástica internaCapa media Endotelio Lamina basal Luz del vaso Formación de una placa de colesterol (ateroma) Los monocitos ó macrófagos que han penetrado en la capa media de la arteria fagocitan partículas de LDL colesterol oxidado y se acumulan en esa capa. Algunos monocitos se rompen y sueltan su contenido, LDL colesterol oxidado, que es muy agresivo para la pared de la arteria
  • 47. Células musculares lisas 2 Lamina elástica internaCapa media 4 3 Endotelio Lamina basal 1 Luz del vaso Placa de ateroma formada1. Endotelio alterado, cubriendo la placa, que hace prominencia hacia la luz del vaso2. Gran cantidad de macrófagos cargados de grasa en la capa media de la pared de la arteria3. Colesterol oxidado libre, muy dañino, en la capa media de la pared arterial4. Algunas células musculares libres que han emigrado también a la capa mediaEsta placa de colesterol puede romperse, formándose alrededor un coágulo, ocluyendocompletamente la luz del vaso, provocando un infarto de miocardio, una trombosis o la gangrena de las piernas
  • 48. Estimulación deleucocitos y moléculasde adhesión
  • 49. Más de 70% de laplaca estenótica estácompuestapor matriz extracelular(colágeno, elastina, proteoglicanosglucosaminoglicanos) N Engl J Med 2005;352:1685-95.
  • 50. RESUMEN DE LAPLACAATEROESCLEROTICA
  • 51.  Comprende un espectro de síndromes clínicos
  • 52. Epidemiologia
  • 53.  La patología de los pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del ST, se caracteriza por la oclusión completa trombótica de una arteria coronaria importante en más de 90% de los casos. Disminución de la perfusión miocárdica por un estrechamiento de la arteria coronaria, es producto de un trombo oclusivo que se origina sobre una placa aterosclerótica no oclusiva que se rompe o erosiona.
  • 54. Libby: Braunwalds Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 8th ed
  • 55.  Puede ocurrir en cualquier momento de la enfermedad.Es un daño o lesión que se produce a nivel del endotelio.Su causa es desconocida ( reológica, psicológica, tóxica, infecciosa). Los linfocitos t generan INF gamma, lo que disminuiría laproducción de músculo liso y aumentaria la de colágeno.Los mastocitos producen metaloproteinasas, con laconsecuente destrucción de la capa fibrosa lo que llevaríaa la ruptura de la placa (hombro).
  • 56.  Produciéndose entonces exposición de los componentes de la placa a la corriente sanguínea con la consiguiente: a) adhesión y agregación plaquetaria,b) trombosis coronaria y c) vaso espasmo
  • 57.  Otra causa menos común es la obstrucción dinámica, la cual puede ser producida por un intenso espasmo focal que ocurre por hipercontractilidad del músculo liso vascular y/o disfunción endotelial. Condiciones extrínsecas al árbol coronario y que son precipitantes, por ejemplo: fiebre, taquicardia y tirotoxicosis que incrementan los requerimientos de oxígeno; la hipotensión que reduce el flujo sanguíneo coronario y la anemia o hipoxemia que reduce el aporte de oxígeno miocárdico
  • 58.  Es consecuencia de la lesión de la placa, con exposición de factores endoteliales y la consecuente adhesión plaquetaria( Ib-vw;Ia IIa- colágeno subendotelial ) Las plaquetas expresan integrinas . La agregación plaquetaria se produce por 3 vias:  _ Ac araquidonico/ cox/ tx 2 .  _ ADP.  _colágeno- trombina  * Trombina : fibrina: trombo rojo.
  • 59. Steps in platelet plug formation: Initiation
  • 60. Steps in platelet plug formation: Extension
  • 61. Steps in platelet plug formation: Perpetuation
  • 62. Platelet shape change and aggregation
  • 63.  *Constricción activa inadecuada de un segmento de la arteria coronaria que determina la oclusión subtotal. Angina de Prinzmetal. Puede reproducirse ( ach, dopa, Na, alcalosis) Se produce a nivel de la placa por disminución de la acción de NO. Se observa supradesnivel del ST en ECG o cambios dinamicos del ST
  • 64. REVERSIBLE CRONICA STUNNING POSTISQUEMICO ISQUEMIA HIBERNACION DE CRONICA CORTO PLAZO REPETITIVA
  • 65. La presentación clínica depende de lamagnitud y lo abrupto de la ruptura de laplaca, el tamaño del trombo, lavasoconstricción local y la duración delcompromiso del flujo.
  • 66.  En la evolución del Alta tasa de consumo de infarto hay oxigeno. Extracción cercana a lo máximo. Perdida súbita de flujo sanguíneo. Cese de metabolismo aeróbico. Depleción de Creatin fosfato Glicolisis anaerobia Acumulación de lactato y otros metabolitos. Alteración de la contractilidad. Disfunción diastólica. Alteración de bombas de potasio.
  • 67.  Flujo limite con infarto residual. La magnitud residual del infarto tiene que ver con oclusión subtotal coronaria y presencia de colaterales intercoronarias. periodos de tiempo variables.  Muerte celular por mecanismos de stress oxidativo , asociado a reperfusion causa necrosis del miocito , disrupción del sarcolema , ruptura de partículas celulares al espacio extracelular.  apoptosis.
  • 68.  Es mas frecuente. Oclusión aguda transitoria por vaso espasmo o trombosis temporal. A pesar de la reperfusion el miocardio puede permanecer deprimida como consecuencia de stunning miocárdico. Compromiso regional y elevación de presión de fin de diástole. Hallazgo fisiológico del Stunning es una disociación de la estrecha relación entre el flujo subendocardico y su función.
  • 69. Depende del tiempode isquemiamiocárdica y delgrado de oclusión.Depende también dela demanda alejercicio.Puede ser leveespecíficamente conpequeñosincrementos dedemanda que hacenque se produzcaisquemia.
  • 70.  60% de los pacientes con isquemia regional tiene disfunción como una respuesta a episodios multiisquemicos. Evidencia de lesión crónica con isquemia residual , disfunción regional crónica con perfusión al reposo normal. Hay estenosis progresiva, stunning crónico precede a miocardio hibernante crónico. Reducción del flujo de reserva.
  • 71.  Reducción en el metabolismo oxidativo Alteración secundaria de los GLUT 4 de las vesículas intracelulares. Miocardio crónicamente enfermo también muestra alteración del metabolismo basal de la glucosa. Consumo de oxigeno también esta alterado, específicamente disminuyendo su actividad. Evaluación de zonas de oxigenación deficiente utilizando PET y carbón 11-acetato. Niveles de ATP absoluto de miocardio hibernante se mantiene sin mayores variaciones.
  • 72.  Respuesta adaptativa inadecuada a la isquemia repetitiva. Muerte celular progresiva y fibrosis. Degeneración estructural Activación neurohumoral. Miolisis. Areas susceptibles de arritmias, focos arrítmicos.
  • 73. SANTIAGO DE CALI , SEPTIEMBRE 19 DE 2011..DR NELSON E. MURILLO B.MEDICO INTERNISTA UNIVERSIDAD CES/FVLFELLOW CARDIOLOGIA UNIVERSIDAD DEL VALLE/ FVL
  • 74.  Hace varios años las LDL eran consideradas como factor de riesgo importante. En los 80*s los inhibidores de la HMGCOA reductasa mostraron efectivamente disminuir las LDL. En la actualidad se han propuesto y elaborado guías de manejo para las dislipidemias . Pendiente la guia del ATP IV
  • 75.  El colesterol elevado fue la causa unica mas importante de enfermedad cardiaca isquemica durante el siglo 20. De caractersiticas pandemicas en muchos paises de occidente , extendiendose a otros paises emergentes . Las drogas modernas que usamos para disminuir el colesterol pueden disminuir el riesgo unido a otras intervenciones… Evidence-Based Cardiology, 3rd edition. Edited by S. Yusuf, J.A. Cairn A.J. Camm, E.L. Fallen, and B.J. Gersh. © 2010 Blackwell Publishing
  • 76.  Cerca de 2 décadas de juntar evidencias en animales, humanos , pruebas genéticas , estudios geneticos , experimentales y epidemiologicos han demostrado el impacto de la reduccion del riesgo cardiovascular y su correlacion con la enfermedad coronaria. Preguntas a responder y evaluar.  Naturaleza de la relacion dosis respuesta .  La talla del efecto.  Velocidad en la reversion del riesgo. Evidence-Based Cardiology, 3rd edition. Edited by S. Yusuf, J.A. Cairn A.J. Camm, E.L. Fallen, and B.J. Gersh. © 2010 Blackwell Publishing
  • 77. Progresion de la placa y estria grasa..
  • 78.  Equilibrio entre factor tisular , mecanismos procoagulantes y antitrombinicos. Presencia de células endoteliales progenitoras , que expresan CD 133, CD 34, VEGFR-2. Importante papel de musculo liso vascular. Compromiso de la intima con colageno miofibrilar tipo IV , laminina, fibronectina y celulas de matrix extracelular .
  • 79. Mecanismo de acción de las estatinas
  • 80.  Las estatinas reducen síntesis de colesterol en el hígado inhibiendo competitivamente la actividad de reductasa HMG-CoA. La reducción en la concentración de colesterol intracelular induce la expresión de receptores (LDLR) de lipoproteína de baja densidad sobre la superficie de las células hepatocitos, que da como resultado mayor extracción de LDL-C de la sangre y una concentración disminuida de LDL-C y otras apo b con lipoproteínas, incluyendo partículas TG-ricos en circulación.
  • 81. Coagulacion Activacion plaquetaria Endothelial progenitor cells Funcion Endotelial NO bioactividad Efectos en colageno ROS MMPs Estatinas Macrofagos Inflamacion Immunomodulacion AT1 receptor VSMC proliferacion Endotelina Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.MMPs = matrix metalloproteinases
  • 82. Primaria Alto riesgo Secundaria Trial AF/TexCAPS WOS ASCOT HPS 4S LIPID CARE N 6605 6595 10305 20,536 4444 9014 4159 LDL -27% -26% -26% -29% -36% -25% -28%Reduccion (%) -25* -25 -27‡ -31* -38* -36† -38**P<0.001; †P=0.0005; ‡P<0.0001; P=0.002.HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22; LaRosa et al. JAMA. 1999;282:2340-2346; Sever et al.Lancet. 2003;361:1149-1158.
  • 83. Paul M Ridker, MD, MPHEugene Braunwald Professor of MedicineDirector, Center for Cardiovascular Disease PreventionBrigham and Women’s HospitalHarvard Medical School, Boston, MA USAheld by the Brigham and Women’s Hospital Dr Ridker is listed as a co-inventor on patents that relate to the use of inflammatory biomarkers in cardiovascular disease and diabetes.
  • 84. Los niveles LDLC en 136.905 pacientes hospitalizados con CAD: 2000-2006 LDLC (mg/dL) < 130 130-160 > 160Sachdeva et al, Am Heart J 2009;157:111-7.e2.
  • 85. P Trend <0.001 P Trend <0.01 3 2 Relative Risk of StrokeRelative Risk of MI 2 1 1 0 0 1 2 3 4 1 2 3 4 Quartile of hs-CRP Quartile of hs-CRPRidker et al, N Engl J Med 1997;336:973–979.
  • 86.  Pacientes de muy alto riesgo  LDL ≥100 mg/dL considere terapia con drogas.  LDL goal <70 mg/dL a una opcion terapeutica. Moderado alto riesgo  LDL goal <100 mg/dL una opcion terapeutica Pacientes de alto riesgo y alto riesgo moderado  30%-40% reduccion en LDL. Pacientes de alto riesgo con TG alto o bajos niveles de HDLConsidere la posibilidad de ácido nicotínico o fibrate Pacientes de alto riesgo o alto riesgo moderadamente con factores de riesgo relacionados con el estilo de vida  Cambio de estilo terapéutico independientemente de LDLGrundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.
  • 87. Categoria de riesgo LDL Goal (mg/dL)Bajo riesgo <1600 a 1 factorRiesgo moderado <130 2 factores; Riesgo a los 10-años <10%Riesgo moderadamente alto <130 2 factores; riesgo a 10-años 10%-20% (meta opcional <100) <100Alto riesgo (Meta opcional <70,CHD o CHD riesgo equivalente; riesgo a 10-años especialmente para muy alto>20% riesgo) NCEP ATP III. JAMA. 2001;285:2486-2497. 2. Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110:227-239.
  • 88.  Lo fundamental de la guía esta basado en 4 aspectos. ▪ Riesgo global ▪ Nivel de graduación del riesgo. ▪ niveles de intervención ▪ Targets ▪ Evaluación si su causa es primaria o secundaria**
  • 89.  Todas las actuales directrices sobre la prevención de la CVD en la práctica clínica recomiendan la evaluación del riesgo total de CAD o CV porque en la mayoría de la gente, ECV aterosclerótica es el producto de una serie de factores de riesgo. La mayoria de guias utilizan escores de riesgo como Framingham, SCORE(Systemic Coronary Risk Estimation), ASSIGN (CV risk estimation model from the Scottish Intercollegiate Guidelines Network), Q-Risk, PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study),and the WHO (World Health Organization).6,7
  • 90.  Utilidad de las cartas de SCORE para estratificación del riesgo. Muy simples principios de evaluación de riesgos pueden definirse como sigue 1. Quienes con † conocida CVD † diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1 con microalbuminuria † niveles muy altos de factores de riesgo individuales † insuficiencia renal crónica (IRC) son automáticamente en muy alto o alto riesgo CARDIOVASCULAR TOTAL y necesita administración activa de todos los factores de riesgo. 2. Para todas las demás personas, se recomienda el uso de un sistema de cálculo de riesgo como SCORE para estimar el riesgo total de CV porque mucha gente tiene varios factores de riesgo que, en combinación, puede resultar en inesperadamente altos niveles de riesgo CV total..
  • 91. •El sistema de SCORE calcula el riesgo de sufrir a los 10 añosde un primer evento aterosclerótico fatal, ataque al corazón, stroke u otra enfermedad arterial oclusiva, incluida lamuerte súbita.•Impacto de TG y diabetes también cuenta.•Se han producido estimaciones de riesgo como cartasgráficas de alta y baja de regiones de riesgo en Europa
  • 92.  Utilidad de otras variables como presión arterial sistólica y colesterol HDL. www.heartscore.org
  • 93. Necesitan ajustarse porpaís y región.Identifica factores yrecomendaciones .
  • 94.  Individuos socialmente desfavorecidos; Sedentarios y las personas con obesidad central; estas características determinan muchos de los otros aspectos del riesgo Personas con diabetes: re-análisis de la base de datos de SCORE indican que las personas con diabetes conocida tienen un riesgo mucho mayor; cinco veces mayores en las mujeres y tres veces mayores en los hombres
  • 95. •Hs CRP•FAMILIAR•SEXO•PLACAS ATEROMATOSAS•FALLA RENAL•ENFERMEDAD PREMATURAEvitar que el aumento en elriesgo total de CV,† Aumentar la conciencia sobreel peligro de riesgo CV,† Mejorar la comunicación delriesgo † Promover esfuerzos deprevención primaria
  • 96. 1. Muy alto 1. Documentado CVD por pruebas invasivas o no invasivas (tales como la angiografía riesgo 1. Factores de riesgo nucleares, eco coronaria, imágenes solo notablemente2. Alto riesgo elevados como dyslipidaemias familiar cardiografía de estrés, placa carótida en3. Moderado 1. yRiesgo moderado cuando su ultrasonido), anterior infarto de miocardio hipertensión severa. †4. Bajo riesgo 2. (MI), ACS, revascularización coronaria el Un calculado puntuación en 10 años. puntuación es ≥1% y 5% ≥5% y, 2. [intervención coronaria mediana edad de percutánea Muchos sujetos 10 años de CVD fatal. 10% de riesgo derivación coronaria (CABG)] (PCI), injerto de de pertenecen a esta categoría de riesgo. y otros procedimientos de revascularización 3. Este riesgo es aún másvascular arterial, accidente cerebro modulado por una historia familiar de CAD isquémico, PAD. 2. Pacientes con obesidad 2, pacientes con prematura, diabetes tipo diabetes de tipo 1 con órgano Diana (como abdominal, patrón de actividad microalbuminuria). 3. física, HDL-C, TG, hs- a severa CKD [tasa Pacientes con moderada CRP, Lp(a),glomerular (TFG), 60 de filtración fibrinógeno, homocisteína, 1. apo b y clasede bajo riesgo se aplica a La categoría social.. mL/min/1.73 m2). 4. los calculado a 10 años el riesgo de SCORE Un individuos con puntuación, 1%. ≥10%.
  • 97.  Screening de factor de riesgo, incluyendo el perfil de lípidos, puede considerarse en hombres adultos ≥40 años de edad y en mujeres ≥50 años de edad o postmenopáusicas, particularmente en presencia de otros factores de riesgo. Afecciones Autoinmunes inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico (les) y la psoriasis se asocian con un mayor riesgo de CV.
  • 98.  Deben buscarse manifestaciones clínicas de la dyslipidaemias genética, incluyendo xantomas, xantelasmas y cornéales arcus prematura, ya que pueden indicar la presencia de un trastorno grave de lipoproteínas, especialmente FH, el trastorno monogénicas más frecuente asociado con ECV prematura. Terapias antirretrovirales pueden asociarse con aterosclerosis acelerada
  • 99.  Metas de tratamiento de dislipidemia se basan principalmente en los resultados de ensayos clínicos. En casi todos los ensayos de lípidos disminuye el nivel de colesterol LDL-C ha sido usado como un indicador de la respuesta al tratamiento. Por lo tanto, LDL-C sigue siendo el objetivo principal de la terapia en la mayoría de las estrategias de manejo de dislipidemia. Colaboración de meta-análisis (CTT) del tratamiento fr colesterol más reciente en varios Trials con mas de 170 000 pacientes confirmaron la reducción dependiente de la dosis de CVD con disminución de LDL-C
  • 100.  No solo este target de manejo se utiliza. También colesterol No HDL y evaluación conjunta de otros factores de riesgo. Cada reducción 1.0 mmol/L (40 mg/dL) LDL-C es asociada con una reducción del 22% correspondiente en la morbilidad y mortalidad de ECV.
  • 101.  SFAs aumentan los niveles de HDL-C en paralelo con el LDL-C; en contraste, los ácidos grasos trans reducen la produccion y aumentan este último. En general, los ácidos grasos n-3 (5%) tiene un limitado efecto sobre los niveles de HDL-C. Consumo de etanol moderada (hasta 30 g/día en hombres y 10 a 20 g/día en mujeres) se asocia con aumento de los niveles de HDL-C, en comparación con los abstemios.
  • 102.  Múltiples meta análisis y estudios . Actual evidencia disponible sugiere que el beneficio clínico depende en gran medida del tipo de estatinas pero depende del grado de disminución de LDL-C; por lo tanto, el tipo de estatinas utilizado debe reflejar el grado de reducción de LDL-C que se requiere para alcanzar la meta de LDL-C en un paciente determinado.
  • 103.  Diabetes HIV Enfermedad valvular CKD Reumatologicos
  • 104. Una única dosis de carga de alta (80 mg) (dentro de 24 horas) deatorvastatina reduce la incidencia de Q-ONDA MI periprocedural en PCIelectiva.Naples II.Este efecto cardioprotector parece ser más pronunciado en pacientes conalto nivel de CRP en línea de base ,JUPITER.Estudios nuevos , SATURN Efecto de las combinaciones Efectos pleitropicos claros
  • 105.  Preocupación acerca de mecanismos de acción y terapia efectiva respecto al manejo anti plaquetario en síndrome coronario agudo. Nuevas y mejores moléculas Mecanismo de acción y función de la plaqueta.
  • 106. Factores que favorecen laformación del trombo.1. Grado de estenosis2. Tipo de lesión3. Características de la placa. 55-60% se deben a rotura de la placa; un 30-35%, a erosión de la placa, 2 7%, a la presencia de nódulos calcificados Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78
  • 107.  La adhesión y la activación de las plaquetas.  Exocitosis del contenido de los tres gránulos plaquetarios (densos, alfa y lisosomales).  Síntesis de eicosanoides  Expresión de proteínas de adhesión. ▪ Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78
  • 108. Formación del trombo Adhesión : transporte por difusión Agregación plaquetaria de las plaquetas hacia la superficie Fibrinógeno / trombina .. fibrina reactiva e interacción de los receptores. tipos de colágenos, factor de Von liberación de ADP, serotonina y calcio Adhesión plaquetaria Willebrand (FVW), el fibrinógeno Fisura de fibronectina y otras proteínas de la placa. adhesión. Interacción con el receptor de la glucoproteína(GP) Ibα del Proceso complejo GPIb/IX/V de las Gp , otros de adhesión. plaquetas y dominio Arg-Gly-Asp (RGD) del FVW con el receptor plaquetario FVW y del tipo GPIIb/IIIa (integrina colágeno αIIbβ3). A1
  • 109. N Engl J Med 2009;361:1045-57. N Engl J Med 2007;357:2001-15.August 29, 2010, at NEJM.org. N Engl J Med 2010.
  • 110.  Terapia dual ASA mas clopidgrel en pacientes con SCA. Uso de prasugrel , nueva tienopiridina ,pro droga requiere un metabolito activo antes de unirse al receptor P2Y12 , que el que bloque a la actividad plaquetaria. Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel–Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON–TIMI) 38 N Engl J Med 2007;357:2001-15
  • 111.  Evaluar beneficios de terapia anti plaquetaria dual. 13608 pacientes llevados a PCI. (60 mg de prasugrel o 300 mg de clopidogrel), doble ciego, entre l aaleatorizacion y 1 hora antes de PCI.
  • 112.  Criterios de inclusión. 1. PCI planeada . 2. Moderado a alto riesgo UA/NST 3. STEMI menos de 14 días 4. STEMI PCI primaria.1. Enrolamiento de 2004 a 2007. 30 páises , 707 centros, doble ciego aleatorizado.
  • 113.  (99%) PCI al tiempo de aleatorizacion y un 94% 1 stent , 47% 1 drug- eluting stent. Disminucion absoluta de riesgo de 2,2% a 19% para el desenlace primario.
  • 114. 2.3% reducion absoluta y a24% relativa reducion de IM, a 1.2% absoluta y 34%relativa para tasa derevascularizacion urgente. y de 1.3% absoluta a 52%relativa para stentthrombosis,
  • 115.  La tasa relativa de TIMI para hemorragia mayor fue incrementada en un 32% con prasugrel. Identificación de factor de riesgo para sangrado fue ACV previo, menos de 60 kg y mayor de 75 años,
  • 116.  Ticagrelor es oral, reversible, direct-acting inhibitor of the adenosine diphosphate receptor P2Y12 que tiene una mas rapida y pronunciada actividad que clopidogrel. Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO) to determine whether ticagrelor is superior to clopidogrel for the prevention of vascular events and death in a broad population of patients presenting with an acute coronary syndrome. Estudio ,multicentrico, aleatorizado, doble ciego
  • 117.  Se incluye pacientes con IMNST / IMST o ST- segment Cambios en EKG, indicando isquemia , biomarcadores positivos, y uno mas factores de riesgo como (≥60 años; im previo o [CABG]; Enfermedad coronaria con estenosis de ≥50% enAl menos 2 vasos ; stroke previo,TIA , estenosis carotidea de 50%, cerebral revascularizacion; diabetes mellitus; PAD o IRC con una depuracion de creatinina <60 ml per minute per 1.73 m2.
  • 118.  Ticagrelor dosis de carga de 180 mg seguido de 90 mg dos veces por dia.
  • 119. NELSON E MURILLO BENITEZ.FELLOW CARDIOLOGIA / UNIVALLE
  • 120.  Las plaquetas juegan un papel importante en el desarrollo del síndrome coronario agudo. son uno de los target mas importantes para el manejo . el riesgo de sangrado establecido por su uso es similar al de el intervencionismo cardiaco.  Predictores de sangrado . ▪ PCI ▪ Edad avanzada ▪ Sexo femenino ▪ Falla renal. Current Opinion in Cardiology 2010, 25:305–311
  • 121.  Objetivo : revisar la evidencia existente respecto al uso de la terapia anti plaquetaria en prevención secundaria en enfermedad coronaria.  Hay evidencias recientes de que no todos los pacientes reciben el tratamiento anti plaquetaria adecuado, ya sea por el fenómeno de la «resistencia o «respuesta variable» al fármaco o por un aumento en el riesgo de sangrado. Rev Esp. Cardiol. 2008;61(5):501-13
  • 122.  Endotelio es un órgano auto crino y para crino que regula las actividades secretoras, mitogénicas y contráctiles. Exposición crónica a factores inflamatorios , lleva a una disfunción endotelial caracterizada por disminución de la biodisponibilidad del oxido nítrico y todos los mecanismos compensadores. Fenómenos protromboticos
  • 123. Factores que favorecen laformación del trombo.1. Grado de estenosis2. Tipo de lesión3. Características de la placa. 55-60% se deben a rotura de la placa; un 30-35%, a erosión de la placa, 2 7%, a la presencia de nódulos calcificados Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78
  • 124.  La adhesión y la activación de las plaquetas.  Exocitosis del contenido de los tres gránulos plaquetarios (densos, alfa y lisosomales).  Síntesis de eicosanoides  Expresión de proteínas de adhesión. ▪ Rev Esp Cardiol. 2009;62(10):1161-78
  • 125. Adhesión : transporte por difusión Formación del trombo plaquetaria Agregación de las plaquetas hacia la superficie Fibrinógeno / trombina .. fibrina reactiva e interacción de los receptores. tipos de colágenos, factor de Vonliberación de ADP, serotonina y calcio Adhesión plaquetaria Willebrand (FVW), el fibrinógeno Fisura de la placa. fibronectina y otras proteínas de adhesión. Interacción con el receptor de la glucoproteína(GP) Ibα del Proceso complejo GPIb/IX/V de las Gp , otros de adhesión. plaquetas y dominio Arg-Gly-Asp (RGD) del FVW con el receptor plaquetario FVW y del tipo GPIIb/IIIa (integrina colágeno αIIbβ3). A1
  • 126.  Acetilación irreversible de la ciclooxigenasa (COX) de las plaquetas (isoforma COX-1) y por ello reduce la síntesis de TXA2. Estudios recientes dosis de carga de 162 a 325 mg ( 162 a 325 pro 6 meses si stent. Asociada a sangrado digestivo. Beneficios del uso de ASA inicialmente en el estudio ISIS-2. Uso de ASA bolo y continuidad. (Class I, Level A).
  • 127. Rev Esp Cardiol. 2008;61(5):501-13
  • 128.  Receptores P2Y12 median la amplificación de la agregación plaquetaria por inducción de ADP y otros agonistas. Target de diferentes agentes anti plaquetarios ( prasugrel y clopidogrel ) y ticagrelor. Ticlopidina . 1. Efectivo agente antiagregante. 2. Muchos efectos adversos.
  • 129.  Es un inhibidor especifico e irreversible de receptor P2Y12 y requiere 2 pasos metabólicos para convertirse a forma activa.
  • 130. CAPRIE: En enfermedad ateroescleróticaclopidogrel probo ser al menos tanefectivo o moderadamente tan efectivocomo aspirina .Similar tolerabilidad y efectividad.
  • 131. CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 75 • NUMBER 4 APRIL2008
  • 132. IMNST IMST IMNST y Angina inestable (  Terapia adjunta a CURE). Establece la superioridad de la terapia Dual trombolisis , CLARITY TIMI . 28 Y COMMIT , de acuerdo Reducción en desenlace a estos datos AHA muerte cardiovascular , IM no recomienda al menos 14 fatal , stroke 9.3 vs 11.4 % p 0.001. días asociada a terapia IM no fatal 5.2 vs 6.7% p fibrinolitica. 0.0001.  Dosis de carga de 300 mg . Incremento sangrado 3.7 vs  1 ano de tratamiento 2.7 p 0.0001. Beneficio establecido a 30 días , según datos de PCI y y extendido a 9 meses. IMNST.
  • 133. CLARITY-TIMI 28 .3491 pacientes, primeras 12 horas de evolución de su infarto agudo con elevación delCURE segmento ST. End point primario de eficacia (combinación de arteria responsable del infarto ocluida (TIMI 0/1), muerte o infarto recurrente antes de la coronariografía) fue significativamente reducido por el clopidogrel en un 36% (15.0% vs 21.7%; p=0.001).N Engl J Med, Vol. 345, No. 7 August 16, 2001·
  • 134.  Claro beneficio de clopidogrel en enfermedad multivaso y enfermedad estable . CHARISMA. En subgrupos de análisis muestra n engl j med 354;16 www.nejm.org april 20, 2006
  • 135. 1. Variabilidad interpaciente.2. Retardo en tiempo de acción.3. Irreversibilidad de efecto plaquetario. 1. Determinantes farmacogeneticos. 2. Alteración de citocromo p450. 3. Interacciones 4. Alelos de genes de CYP2c19 – inhibición de actividad
  • 136.  Similar al clopidogrel , bloquea irreversiblemente receptor P2Y12. Mas eficiente metabolizado , un solo paso por Citocromo p450. Tiene menos variabilidad interpaciente y de variación genética de isoenzimas del CYP450. Estudios de evaluación, 10 veces mas potente que clopidogrel y 100 que ticlopidina. Acción mas rápida y mayor porcentaje de inhibición. Cardiology in Review • Volume 16, Number 6, November/December 2008
  • 137.  Grupo de IMST y Diabéticos en algunos estudios mostraron que pueden tener mayor beneficio el uso de prasugrel. menos eficacia en mayores de 75
  • 138.  Droga oral que se une a receptor P2Y12. Grupo de CPTP ( ciclopentyl triazalo pyrimidina). Su acción : reversible, rápida, no requiere metabolismo hepático y dos veces al día. Estudio PLATO. Bajo riesgo de sangrado. DISNEA , PAUSAS VENTRICULARES .
  • 139. Current Opinion in Cardiology 2010,25:305–311
  • 140.  Variabilidad interindividual medida y evaluada . Cerca de un 36% pacientes sometidos a PCI poca respuesta a clopidogrel. Alta reactividad plaquetaria esta asociada a eventos tromboticos. No hay un test 100% confiable. Estudio POPular ( busca el mejor rendimiento para identificar el test que mejor valor predictivo respecto a la actividad plaquetaria ).
  • 141. Steen D Kristensen, MD, DMSc, FESCDepartment of CardiologyAarhus University HospitalSkejby, Denmark
  • 142.  Dual antiplatelet therapy (aspirin + thienopyridine) is standard of care1,2 1Patrono C, et al. Eur Hear J 2004;25:166–81 2Bertrand ME, et al. Circulation 2000;102:624–9
  • 143.  Used in patients that do not tolerate aspirin (CAPRIE)1 Dual antiplatelet therapy indicated for 1 year after ACS and/or PCI (CURE, PCI CURE, CREDO)2–5 Drug-eluting stents – 6 to 12 months6 Bare-metal stents – usually 1 month6 1CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–39 2Yusuf S, et al. N Engl J Med 2001;345:494–502 3Mehta SR, et al. Lancet 2001;358:527–33 4Steinhubl SR, et al. JAMA 2002;288:2411–20 5Bassand J-P, et al. Eur Heart J 2007;28:1598–1660 6Silber S, et al. Eur Heart J 2005;26:804–47
  • 144. 100 Inhibition of platelet aggregation (%) 20µM ADP Inte r- 80 pati ent Inter-patient variability 60 vari abili 40 ty 20 Clopidogrel responder* 0 Clopidogrel non-responder –20 Response to Response to clopidogrel prasugrel*Responder = 25% IPA at 4 and 24 hoursIPA = inhibition of platelet aggregation Reprinted with permission: Brandt JT, et al. Am Heart J 2007;153:66.e9–e16
  • 145.  Dual antiplatelet therapy (aspirin + thienopyridine) is standard of care1,2 Clinical need to improve on benefits observed with clopidogrel Prasugrel3,4 – Novel thienopyridine – Efficient generation of active metabolite – High levels of IPA achieved rapidly – High IPA in clopidogrel “hyporesponders” – Encouraging Phase II data 1 Patrono C, et al. Eur Hear J 2004;25:166–81 2Bertrand ME, et al. Circulation 2000;102:624–9 3Brandt JT, et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:87A 4Wiviott SD, et al. Circulation 2005;111:3366–73
  • 146. 15 12.1 Clopidogrel (781) Primary endpoint (%) 10 9.9 (643) Prasugrel HR 0.81 (0.73–0.90) 5 HR 0.80 p=0.0004 p=0.0003 HR 0.77 p=0.0001 ITT=13,608 LTFU=14 (0.1%) 0 0 30 60 90 180 270 360 450 DaysHR = hazard ratio; ITT = intent-to-treatLTFU = long-term follow-up Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15
  • 147.  138 events 15 CV death/MI/stroke HR 0.81 (0.73–0.90) Clopidogrel 12.1% p<0.001Endpoint (%) 10 9.9% Prasugrel TIMI major  35 5 non-CABG bleeds events Prasugrel 2.4% HR 1.32 Clopidogrel 1.8% (1.03–1.68) p=0.03 0 030 60 90 180 270 360 450 Days Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15
  • 148. Clopidogrel (%) Prasugrel (%) HRCV death/MI/stroke 12.1 9.9 0.81CV death 2.4 2.1 0.89Non-fatal MI 9.5 7.3 0.76Non-fatal stroke 1.0 1.0 1.02All-cause mortality 3.2 3.0 0.95Urgent target-vessel 3.7 2.5 0.66revascularisationStent 2.4 1.1 0.48thrombosis 0.5 1 2 HR (95% CI) Prasugrel better Clopidogrel better Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. N Engl J Med 2007;357:2001–15
  • 149.  To compare the efficacy and safety of prasugrel and clopidogrel in 12,844 patients with at least one stent as part of the index procedure with respect to: – stent thrombosis (ARC definitions) – ischaemic events, bleeding – overall and stratified by stent type received Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63
  • 150. 2.5 HR 0.48 (0.36–0.64) 2.35% p<0.0001 2.0 Clopidogrel 52%Subjects (%) 1.5 Prasugrel 1.13% 1.0 0.5 1 year: 1.06% vs 2.15% HR 0.48 (0.36–0.65), p<0.0001 00 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Days Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63
  • 151. 2.5 Early stent thrombosis 2.5 Late stent thrombosis HR 0.41 (0.29–0.59) HR 0.60 (0.37–0.97) 2.0 p<0.0001 2.0 p=0.03 1.56% ClopidogrelSubjects (%) Subjects (%) 1.5 1.5 59% 1.0 1.0 0.82% Prasugrel Clopidogrel 40% 0.5 0.64% 0.5 0.49% Prasugrel 00 5 10 15 20 25 30 030 90 150 210 270 330 390 450 Days Days Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63
  • 152. 2.5 2.31% HR 0.36 (0.22–0.58) p<0.0001 2.0 ClopidogrelSubjects (%) 64% 1.5 1.0 0.84% Prasugrel 0.5 1 year: 0.74% vs 2.05% HR 0.35 (0.21–0.58), p<0.0001 00 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Days Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63
  • 153. 2.5 HR 0.52 (0.35–0.77) 2.41% p=0.0009 Clopidogrel 2.0 48%Subjects (%) 1.5 Prasugrel 1.27% 1.0 0.5 1 year: 1.22 vs 2.27% HR 0.53 (0.36–0.79), p=0.0014 00 50 100 150 200 250 300 350 400 450 Days Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63
  • 154.  Stent thrombosis is a rare, but devastating complication of PCI associated with a high mortality Efforts to reduce stent thrombosis have focused on compliance with and duration of aspirin/clopidogrel These data indicate that an agent with more rapid, consistent, and greater inhibition of platelet aggregation (prasugrel) results in major reductions in stent thrombosis regardless of stent type, both early and late, and across a broad array of clinical and procedural characteristics Reprinted with permission: Wiviott SD, et al. Lancet 2008;370:1353–63
  • 155. Eric J. Topol, MD Scripps Clinic La Jolla, CA
  • 156. mRNAs Expressed in Platelets23-kD highly basic protein Integrin-linked kinase (ILK)40S ribosomal protein S9 Insulin-like growth factor 1AApoptosis inhibitor survivin Lamin a 4 subunit -Actin Low density lipoprotein receptor related protein 2Cadherin 4 OsteonectinCaspase-2 precursor p38 mitogen-activated protein kinaseCaspase-3 PaxillinCaspase-4 precursor Platelet-Derived Growth Factor A (PDGF-A)CD9 antigen Phospholipase A2Cell apoptosis susceptibility protein Platelet basic protein precursorCollagen 6 subunit RHO GDI aCytosolic superoxide dismutase 1 (SOD1) RHO GDI bGAPDH Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 1 (TIMP-1)Glutathione S-transferase Tubulin a1GPIIIa (CD61) UbiquitinHepatoma-derived growth factor Ubiquitin conjugating enzymeHistocompatibility leukocyte antigen class I Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1HLA-C allele HLA-4 (VEGF-R1)IL-1 precursor VimentinIL- 10 precursor ejt 0801–128 Lindemann et al., Cell Biology 154:485–90, 2001
  • 157. The Platelet Interactome
  • 158. Genomic Profiling for Antithrombotic and Anti-Platelet RxPlatelet FunctionGene ExpressionWhole Genome Association Study
  • 159. Time (Days)CLOPIDOGREL 75 mg/d ADP 10pmol/L-induced Platelet aggregation (%)
  • 160. Inhibition of Platelet Aggregation (%)Inhibition of Maximal Platelet Aggregation (%)
  • 161. Trials of Individualized Anti-Platelet Rx GRAVITAS ARCTIC EXCELSIOR
  • 162. GRAV TAS Successful PCI with DES without major complication or GPIIb/IIIa use N ~ 6600 Post-PCI VerifyNow Assays 12-24 hours post-PCI Yes No PRU ≥ 230? Responder Non-Responder Random Selection A N = 1100 B N = 1100 C N = 583 “Tailored Therapy” “Standard Therapy” clopidogrel “Standard Therapy” clopidogrel clopidogrel 150-mg/day 75mg +placebo/day 75mg +placebo/day Clinical Follow-up And VerifyNow Assessment at 30days, 6M Primary Endpoint: 6 month CV Death, Non-Fatal MI, ARC definite/prob STStudy PI: Matthew J. Price, MD Coord Center: Scripps Advanced Clinical Trials
  • 163. ARCTIC: First randomization Randomization before DES implantation Group 1 : Conventional Arm Group 2 : Monitoring Arm1-No assessment of the biological response to 1-Systematic Assessment of the biologcaloral antiplatelet treatment response to both aspirin and clopidogrel before drug eluting stent placement and at day 7-142-Oral Antiplatelet Strategy is left to physiciandiscretion according to local practice 2- Adjustment of the dose regimen of oral antiplatelet treatment in suboptimal responders Assessment of the primary endpoint at 12 months 1. All Cause Mortality 2. Myocardial Infarction 3. Urgent Revascularization 4. Stent Thrombosis with or without revascularisation 5. Ischemic Stroke
  • 164. Self Organizing Map Analysis of 72 ExperimentsReveals Approximately 1700 Platelet Selective Genes
  • 165. Platelet mRNA profile in STEMI [N=16] and stable CAD [N=44]54 Differentially expressed transcriptsMRP-14 Odds Ratio 3.3, P=0.002; CD69 Odds Ratio 6.2, P<0.001
  • 166. 550 Cases; 4,776 Controls; 316 K SNPsOnly 3 SNPs Genome-wide significant, all in same LD block
  • 167. More on 4q25Only SNP associated with Stroke in >7000 cases; 10, 815 controls Cold Spring Harbor; Oct 13, 2007
  • 168. Genome Wide Association Study: Late Stent Thrombosis Cases 1000│Controls 1000 1,000,000 SNPs
  • 169. Hypothetical GWAS Results for Late Stent Thrombosis SNP Odds Ratio Cumulative OR rs124587 1.23 ------ rs289643 1.24 1.95 rs9076423 1.19 2.66 rs239666 1.31 4.71 rs4088721 1.27 9.55
  • 170. WGAS: Late Stent Thrombosis Platelet Function Genes Metabolism Genes Endothelial Genes Stem Cell Genes
  • 171. Individualized Anti-Platelet Rx Pathway Low High RNAi Not Dose Dose Responsive P2Y12 Thromboxane GP IIb/IIIa PAR1 Signaling protein
  • 172. Stephen D. Wiviott, MDBrigham and Women’s Hospital Boston, MA, USA
  • 173. Kurihara A. et al. Drug Metab. Rev. 37(S2): 99 (2005) Farid N.A. et al. Drug Metab. Dispos. 35: 1096-1104 (2007)Tang M. et al. JPET 319: 1467-1476 (2006) Rehmel J.L.F. et al. Drug Metab. Dispos. 34: 600-607 (2006) Williams E.T. et al. Drug Metab. Rev. 39(S1): 254 (2007) Thienopyridines: Formation of Active Metabolite O O CH3 C O N Pro-drug O O N S C S F Cl CH 3 Clopidogrel Prasugrel hCE2 hCE1 O 85% Inactive hCE1 Hydrolysis Gut Metabolites (Esterases) N Esterases O CYPs: S F 1A2 2B6 2C19 O O CH3 C Oxidation CYPs: Gut CYPs: 3A N (Cytochrome 3A O 2B6 S CYPs: P450) 2C9 Cl 2C9 3A 2C19 2B6 2C19 2C9 2C19 O O OCH3 HOOC N HOOC N * HS F * HS Cl Active Metabolite Active Metabolite
  • 174. Principle TIMI 44 Study design Loading phase Planned elective PCI Clopidogrel naïve n = 201 Baseline laboratory measures No planned GP IIb/IIIa use Clopidogrel Prasugrel 600 mg 60 mg 0.5 h Post-loading-dose labs Coronary angiography Post-angiography labs PCI No PCI Maintenance phase n = 100 6 h* labs, 18–24 h labs 6 h* labs, 15 day events Clopidogrel Prasugrel 150 mg × 14 days Day 15 clinical events, 10 mg × 14 days labs,† CROSSOVER Prasugrel Clopidogrel 10 mg × 14 days 150 mg × 14 days Day 29 clinical events, labs† 1º EPs: *Loading = 6 h IPA (20 µM ADP); †Maintenance = Day 15 or 29 IPA (20 µM ADP)Reprinted with permission from: Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-doseclopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial.
  • 175. Principle TIMI 44 PRIMARY EP acute phase: IPA 20 mM ADP 100 P < 0.0001 for each 80 74.8 Prasugrel 60 mgIPA (%; 20 M ADP) 64.5 69.3 60 40 Clopidogrel 600 mg 30.8 32.6 31.8 20 20.3 4.9 0 0 4 8 12 16 20 24 Hours Reprinted with permission from: Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of P latelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2923-32.
  • 176. Principle TIMI 44 IPA 20 uM ADP Difference Between Treatments: 14.9 [95% CI 10.6 – 19.3], P<0.0001 Prasugrel 10 mg Prasugrel 10 mg IPA (%; 20 M ADP)Reprinted with permission from: Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-doseclopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial.Circulation. 2007 Dec 18;116(25):2923-32.
  • 177. Implications• PRINCIPLE TIMI 44 extends the pharmacological superiority of the TRITON TIMI 38 dose of prasugrel (60 mg/10 mg) to higher doses of clopidogrel (600 mg/ 150 mg) in percutaneous coronary intervention• TRITON TIMI 38 tested the hypothesis that an agent with higher and more consistent inhibition of platelet aggregation than standard approved clopidogrel (300 mg/75 mg) improves clinical outcomes Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.
  • 178. ACS (STEMI or UA/NSTEMI) and planned PCI ASA n = 13,608 Double-blind Clopidogrel Prasugrel 60 mg LD/ 10 mg MD 300 mg LD/ 75 mg MD Duration of therapy: 6–15 months1o endpoint: CV death, MI, stroke2o endpoint: Stent thrombosisSafety endpoints: TIMI major bleeds, life-threatening bleeds Reprinted with permission from: Wiviott SD, Antman EM, Gibson CM, et al. Evaluation of prasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: design and rationale for the TRial to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by optimizing platelet InhibitioN with prasugrel Thrombolysis In Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38).
  • 179. TRITON TIMI 38 Balance of efficacy and safetyReprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronarysyndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.
  • 180. Reprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients withacute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. .
  • 181. 1000 Total Events -195 896 P<0.0001 115 800 Additional 701 Events 58 Events 600 400 1st Event 781 # P=0.0004 643 -138 200 0 Clopidogrel PrasugrelITT N= 13,608 Reprinted with permissionfrom: Murphy SA, Antman EM, Wiviott SD, et al. Reduction in recurrent cardiovascular events with p rasugrel compared with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes from the TRITON-TIMI 38 trial. Eur Heart J. 2008 Aug 21
  • 182. TRITON TIMI 38 Bleeding events: Safety cohort Clopidogrel Prasugrel n = 13,457 4 ICH in patients with prior stroke/TIA (n = 518) Clopidogrel 0 (0%)Events (%) 2.4 Prasugrel 6 (2.3%) (P = 0.02) 2 1.8 1.4 1.1 0.9 0.9 0.4 0.3 0.3 0.1 0 TIMI major Life- Non-fatal Fatal ICH bleeds threatening ARD 0.6% ARD 0.5% ARD 0.2% ARD 0.3% ARD 0% HR 1.32 HR 1.52 P = 0.23 P = 0.002 P = 0.74 P = 0.03 P = 0.01 NNH = 167
  • 183. Post-hoc analysis Risk (%) Yes +37 Priorstroke/TIA No Pint = –16 0.006 ≥75 –1 Age <75 Pint = 0.18 –16 <60 kg +3 Weight ≥60 kg Pint = 0.36 –14 OVERALL –13 0.5 1 2 Prasugrel better Clopidogrel better HRWiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronarysyndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15.
  • 184. TRITON TIMI 38 STENT ANALYSIS 2.5 HR 0.48 [0.36–0.64] 2.35% P < 0.0001 2.0 Clopidogrel 52% Subjects (%) 1.5 1.13% 1.0 Prasugrel 1 year: 1.06% vs 2.15% 0.5 HR 0.48 [0.36–0.65] P < 0.0001 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 DaysReprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acutecoronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet. 2008 Apr 19;371(9621):1353-63
  • 185. TRITON TIMI 38 STENT ANALYSIS Pras Clop Risk (%) STEMI 1.6 2.8 42% UA/NSTEMI 1.0 2.2 57% Stent >20 mm 1.4 2.9 53% Stent 20 mm B 0.9 1.9 52% No bifurcation stent 1.1 2.2 50% Bifurcation stent B 1.4 4.6 69% CrCl ≥60 1.1 2.1 51% CrCl <60 1.1 3.9 70% No prior MI 1.2 2.1 45% Prior MI 0.8 3.4 75% No GPI 0.9 2.0 54% GPI 1.3 2.6 51% DM 2.0 3.6 48% No DM 0.9 2.0 55% Age ≥75 1.8 3.4 44% Age <75 B 1.0 2.2 54% Female 0.9 2.3 61% Male B 1.2 2.4 50% 0.1 1 2 Prasugrel better Clopidogrel betterReprinted with permission: Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treatedwith percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITON-TIMI 38 trial: a subanalysis of a randomised trial. Lancet. 2008 Apr 19;371(9621):1353-63
  • 186. Clinical trials of prasugrel: Summary• Prasugrel (60 mg LD/10 mg MD) achieves more rapid, more consistent and higher levels of inhibition of platelet aggregation than standard or higher dose clopidogrel• These features resulted in a significant reduction in ischaemic events, including MI and ST, across a broad range of patient and procedural characteristics• Bleeding, including serious bleeding, was increased
  • 187. DR. NELSON MURILLO B.MEDICO INTERNISTA CES/FVL.CARDIOLOGIA UNIVALLE/FVL.
  • 188.  Como Actúan ? Cual riesgo cardiometabolico ?. En que grupos. ? Son todos Iguales ? Cual Beta Bloqueador de acuerdo a la evidencia .?
  • 189.  La terapia con betabloquedores tiene un papel importante en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. En algunas recomendaciones recientes su uso se ve limitado en algunas poblaciones o grupos especificos. DIABETES CARE, VOL. 14, NO. 3, MARCH 1991 Rev Esp Cardiol. 2005;58(1):65-90
  • 190. Β-ARs son miembros de la superfamilia de receptores (GPRC)proteina G , que consta de más de 700 genes que son losobjetivos de más del 50% de los fármacos en la prácticaclínica3 Tipos conocidos de β-ARs, β1, β2 y β3.Β1-ARs se encuentran principalmente en el tejidoadiposo, corazón y riñón.Β2-ARs se encuentran principalmente en elcorazón, pulmón, tractogastrointestinal, hígado, páncreas y músculoesquelético.β3-ARs están menos bienClinical Investigation Volume 117 Number 1 January 2007 The Journal of definidos.
  • 191.  Cuando es estimulado por agonistas, β-Ars se activa principalmente por las proteínas nucleotide–binding (G) guanina de proteína de la familia Gs, provocando la disociación de subunidades Gα-GTP y GβγLos antagonistas β-adrenérgicos (bloqueadores beta) se unenselectivamente a los β-adrenoceptores, lo que produce unantagonismo competitivo y reversible de los efectos de laestimulación β-adrenérgica en distintos órganos
  • 192.  La proteina G traduce vias de señales intracelulares via activacion de adenilciclasa (AC), resultando en incremento de los niveles de cAMP intracelular. Esta cascada de señales lleva a una entrada regulatoria positiva , del aparato contractil miocardico. Lo importante, β-Ars presentes en los cardiomiocitos representan los medios más eficaces de mejorar el rendimiento contráctil del corazón
  • 193.  Betabloqueantes son inhibidores competitivos, su accion depende de la relacion de concentraccion de beta – bloqueador y de catecolaminas en los sitios beta-adrenoceptores. Betabloqueantes interfieren con la actividad de nerviosa simpática y vasoconstrictora; Esta acción es en parte responsable de su efecto antihipertensivo.
  • 194.  La principal meta en el paciente con síndrome metabólico es disminuir el riesgo de enfermedad ateroesclerótica clínica cardiovascular. Establecer evaluación encaminada a identificar Hay indicios crecientes de que los pacientes con obesidad central y otros componentes del síndrome cardiometabolico son especialmente propensos a nuevo comienzo diabetes mellitus . Manrique et al, Impaired Glucose Tolerance and Abdominal Obesity Hypertension. 2010;55:15-17.
  • 195. In obese patients, however, beta blockers may exacerbate thedyslipidemia, decrease insulin resistance, and make weight loss difficult toaccomplish by inhibiting the catecholamine activity on fatty acid metabolism andreducing the satiety signal to the appetite center.All these metabolic changes may ultimately cause more weight gain. Med Clin N Am 93 (2009) 733–751doi:10.1016/j.mcna.2009.02.010
  • 196.  Hipertensión arterial se ha demostrado previamente como factor de riesgo cardiovascular. Desde hace mas de 40 años , se han mantenido como terapia antihipertensiva. En la actualidad no son primera línea. Vascular Health and Risk Management 2008:4(1) 23–30
  • 197.  Los fármacos lipofílicos (metoprolol, propranolol, timolol) se absorben por completo y con rapidez en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad (10- 30%). Los fármacos hidrofílicos (atenolol, esmolol) se absorben de forma incompleta desde el tracto gastrointestinal y son eliminados por el riñón. El bisoprolol presenta un metabolismo de primer paso bajo, penetra en el SNC y se elimina a partes iguales por las vías hepática y renal. El carvedilol tiene una baja biodisponibilidad oral como resultado de un intenso efecto de primer paso.
  • 198.  Desde 1990 a 2002, la mayoría médicos internistas proclamaron en editoriales y a los alumnos que estos agentes fueron una mala decisión en este escenario. Contemporary Cardiology: Cardiac Drug Therapy, Seventh Edition M. Gabriel Khan © Humana Press Inc., Totowa, NJ
  • 199. Bloqueadores beta no selectivos pueden enmascarar algunossíntomas que alertan de la hipoglucemia (temblor, taquicardia);el resto de los síntomas de la hipoglucemia (como la diaforesis)se mantienen. Por tanto, es preferible la administración de bloqueadores betaselectivos.
  • 200.  En las Guias de la ESC (Mancia et al 2007) recomiendan β-bloqueadores podrian no ser preferidos en HTA mas riesgo metabolico ,  Sindrome metabolico.  Obesidad abdominal  Hiperglicemia o alteracion de glicemia en ayunas.  O cualquier condicion que hace incrementar el riesgo de diabetes.  Combinaciones especialmente con Diureticos tiazidicos.
  • 201.  En las personas con obesidad abdominal, hipertensión arterial y glucosa alterada en ayuno, hay un aumento de 3 a 5 veces en el riesgo para la incidencia de diabetes mellitus. Estudios iniciales de mezcla de HCTZ/ATENOLOL  Pacientes hipertensos con obesidad abdominal,  HCTZ solos o en combinación con ATENOLOL ▪ Frecuencia significativamente mayor de alteraciones de glucosa ayuno y resistencia a la insulina, medido por la resistencia de insulina en evaluación de un modelo de homeostasis, así como también el nuevo inicio diabetes mellitus.
  • 202.  El temor de que los beta-bloqueadores influencian el nivel de lipidos son infundados. No alteran los LDL , leve incremento de Trigliceridos , caida de 1 a 6% de HDL , en cerca del 10% de los tratados Alteraciones metabolicas Usualmente con agentes convencionales .
  • 203.  Varios estudios han demostrado , que agentes no selectivos como Atenolol , tienen efecto negativo sobre contractilidad miocardica, resistencia vascular (Man et al 1988), y metabolismo de carbohidratos y lipidos (Sarafi dis and Bakris 2007)
  • 204.  Efecto de carvedilol en sensibilidad a la insulina y control glicemico.  β-bloqueadores con propiedad vasodilatadora pueden tener efecto benefico en parametros de control glicemico y sensibilidad a la insulina (Haenni and Lithell 1994; Malminiemi 1995).  Jacob et al comparo efecto de carvedilol y metoprolol en 72 pacientes hipertensos y observa una 14% incremento de SI. (Haenni and Lithell 1994; Jacob et al 1996).
  • 205.  COMET . Carvedilol or Metoprolol European Trial study (Poole-Wilson et alEvidencias . 2003), 22% menos riesgo de Diabetes.  Carvedilol-Metoprolol Comparison in Hypertensives (GEMINI) multi-center trial (Bakris et al 2004 ) disminucion de un 9% .
  • 206.  Carvedilol se ha visto tiene efecto neutral o efecto benéfico en actividad de lipoprotein lipasa , en niveles de TG y HDL. (Giugliano et al 1997; Bakris et al 2004). En 24 semanas pacientes con carvedilol , efecto favorable vs atenolol , niveles de TG , HDL incremento y disminucion de la peroxidacion lipidica .
  • 207. El carvedilol como bloqueador no selectivode tercera generación con las propiedades adicionalesde vasodilatación y efecto favorable sobre laresistencia de insulina-seria el betabloqueanteindicado en la asociación con los inhibidores de laenzima conversora de angiotensina para eltratamiento de la hipertensión arterial en pacientesdiabéticos con lo cual disminuiría el riesgo deenfermedad cardiovascular asociadas frecuentementea éstos pacientes. Revista de Posgrado de l 20 a VIa Cátedra de Medicina - N° 161 – Septiembre 2006
  • 208.  Carvedilol: Bajos niveles de Endotelina 1 e inhibe necrosis cardiaca inducida por catecolaminas (apoptosis). Nebivolol : Estimula la via de endotelial arginina/oxido nitrico, efecto vasodilatador .
  • 209.  Nebivolol, función endotelial y stress oxidativo  Es considerado un antagonista de receptor β-adrenérgico altamente selectivo.  Incrementa la biodisponibilidad de oxido nítrico .  Posee propiedades antiproliferativas y lleva a cambios estructurales de regresión vascular. Vascular Health and Risk Management 2009:5 353–360
  • 210.  Hidroperoxidos plasmaticos y low density lipoproteins (LDL), plasma 8-isoprostanes, LDL plasmatico oxidado y LDL lag phase ( index of susceptibility of LDL to oxidation) fueron significativamente mejorados con pacientes que reciben nebivolol
  • 211. Journal of Hypertension 2006, 24:591–596
  • 212. Figure 4 Primary outcome by subgroups (hazard ratio with 95% CI). Flather M D et al. Eur Heart J 2005;26:215-225European Heart Journal vol. 26 no. 3 © The European Society of Cardiology 2005; all rights reserved.
  • 213.  Los beneficios clínicos del tratamiento con bloqueadores beta superan los riesgos, sobre todo tras un infarto . efectos claros sobre stress oxidativo y desarrollo de factores metabolicos, progresion de placa ateromatosa en el tiempo.