Gluconeogénesis y control de la glucosa en sangre.
1.
2.
3. IMPORTANCIA BIOMEDICA
Es una ruta metabólica anabólica que permite
la biosíntesis de glucosa a partir de precursores
no glucídicos. Incluye la utilización de
varios aminoácidos, lactato, piruvato, glicerol y cualquiera
de los intermediarios del ciclo de los ácidos
tricarboxílicos (o ciclo de Krebs) como fuentes
de carbono para la vía metabólica. Todos los
aminoácidos, excepto la leucina y lalisina, pueden
suministrar carbono para la síntesis de glucosa.
4. IRREVERSIBILIDAD TERMODINAMICA
TRAS LAS REACCIONES DE LA GLUCOLISIS EL
RETORNAR EL PIRUVATO A GLUCOSA ES DIFICIL POR
LA INEFICTIVIDAD DE CIERTAS ENZIMAS
HEXOCINASA,FOSFOFRUCTOCINASA,PIRUVATO
QINASA.
5.
6. DEBIDO A QUE LA GLUCOLISIS Y LA
GLUCONEOGENESIS COMPARTEN LA MISMA VIA
PERO EN DIRECCIONES OPUESTAS, SU
REGULACION DEBE DE SER RECIPROCA
Cambios en la rapidez de sintesis
enzimatica
Modificacion covalente mediante
fosforilacion reversible
Efectos alostericos
7.
8.
9. LA INDUCCION Y REPRESION DE LAS ENZIMAS
IMPORTANTES REQUIERE VARIAS HORAS
Las enzimas que intervienen en el uso de la
glucosa se vuelven mas activas con el
exceso de glucosa.
Las enzimas a las que se debe la
gluconeogenesis tienen baja actividad.
La insulina intensifica sintesis de enzimas
importantes en la glucolisis.
10. Ambas deshidrogenasas se clasifican como
enzimas adaptativas.
La “enzima malica” y el ATP citrato liasa se
relacionan con la lipogenesis y no con la
gluconeogenesis
11. LA MODIFICACION COVALENTE POR
FOSFORILACION REVERSIBLE ES RAPIDA.
El glucagon y adrenalina inhiben la glucolisis
y estimulan la gluconeogenesis en el higado.
Activa la proteincinasa dependiente de cAMP
lo cual da lugar a la fosforilacion y
desactivacion de la piruvato cinasa.
Influye en la concentracion de fructosa 2,6-
bifosfato.
12. LA MODIFICACION ALOSTERICA ES
INSTANTANEA
La piruvato carboxilasa requiere de acetil
CoA como activador alosterico, su adicion
cambia la estructura terciaria de la proteina.
La activacion de la piruvato carboxilasa y la
inhibicion reciproca de la piruvato
deshidrogenasa explica la accion de
oxidación de los acidos grasos.
13. La relacion reciproca modifica el destino
metabolico cuando el tejido cambia de
glucolisis a gluconeogenesis.
La fosfofructocinasa (fosfofructocinasa-1) es
inhibida por el citrato y ATP. Es activada por
5’-AMP.
14. 2 ADP << ATP + 5’ AMP
Cuando se usa ATP en procesos que
requieren energia se incrementa la [AMP]
[AMP] actua como amplificador metabolico
de un pequeño cambio en [ATP]
Activa a la fosforilasa con lo que aumenta la
glucogenolisis.
15. LA FRUCTOSA 2,6- BIFOSFATO TIENE UNA FUNCION
UNICA EN LA REGULACION DE LA GLUCOLISIS Y
GLUCONEOGENESIS EN EL HIGADO
Activador alosterico positivo de la
fosfofructocinasa-1 e inhibidor de la
fructosa 1,6- bifosfatasa.
Se forma al fosforilarse la fructosa 6-
fosfato mediante la fosfofructociasa-2.
16. Esta enzima bifuncional esta bajo control
alosterico de la fructosa 6-fosfato, al cual
estimula a la cinasa e inhibe la fosfatasa.
En el ayuno, el glucagón estimula la
producción de cAMP, activando la
proteincinasa dependiente de cAMP, la cual
desactiva la fosfofructocinasa-2 y activa la
fructosa 2,6-bifosfatasa por fosforilacion.
17. LOS CICLOS DE SUSTRATO (INUTILES)
PERMITEN AJUSTE FINO Y RESPUESTA
RÁPIDA
Los puntos de control en la glucólisis y el
metabolismo del glucógeno incluyen un ciclo
de fosforilación y desfosforilación catalizado
por la glucocinasa y la glucosa 6-fosfatasa; la
fosfofructocinasa-1 y la fructosa 1,6-
bisfosfatasa; la piruvato cinasa, piruvato
carboxilasa y fosfoenolpiuvato carboxicinasa,
la glucógeno sintasa y fosforilasa.
18. En el músculo tanto fosfofructocinasa como la
fructosa 1,6 bisfosfatasa tienen cierta act. en
todo momento.
En reposo el índice de act. de la
fosfofructocinasa es alrededor de 10 veces +
alto que el de la fructosa 1,6-bisfosfatasa; en
anticipación de contracción musc., la act. de
ambas enzimas aumenta, la de la fructosa 1,6
bisfosfatasa 10 veces + que la de la
fosfofructocinasa.
20. LA CONCENTRACIÓN SANGUÍNEA DE
GLUCOSA ESTÁ REGULADA DENTRO DE
LÍMITES ESTRECHOS
En mamíferos ÷ 4.5 y 5.5 mmol/L}
Después ingestión carbohidratos aumentar
hasta 6.5 a 7.2 mmol/L
Inanición aminorarse hasta 3.3 a 3.9 mmol/L
Disminución repentina glucosa en sangre
causa convulsiones.
Concentración en aves bastante alta (14.0
mmol/L)
En rumiante mucho más baja (2.2 mmol/L en
ovejas, y 3.3 mmol/L en ganado vacuno).
21. LA GLUCOSA EN SANGRE PROVIENE DE LA
DIETA, LA GLUCONEOGÉNESIS Y LA
GLUCOGENÓLISIS
La digestión de los carbohidratos de la dieta
produce glucosa, galactosa y fructosa que se
transportan hacia el higado la vena porta
hepática.
La glucosa se forma a partir de 2 grupos de
compuestos que pasan por gluconeogénesis:
1) los que comprenden una conversión neta
directa en glucosa
2) los que son los productos del metabolismo
de la glucosa en los tejidos
22. Los ciclos de ácido láctico (ciclo de Cori) y de
la glucosa-alanina
Los ciclos de ácido láctico (ciclo de Cori) y de la
glucosa-alanina
23. MECANISMOS METABÓLICOS Y
HORMONALES REGULAN LA
CONCENTRACIÓN DE GLUCOSA EN SANGRE
Mantenimiento de concentraciones estables
de glucosa, incluye el hígado, los t.
extrahepáticos y varias hormonas.
Células hepáticas libremente permeables.
Células de tejido extrahepáticos relativamente
impermeables.
Transportadores de la glucosa están
regulados por insulina.
24. LA GLUCOCINASA TIENE IMPORTANCIA EN
LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA EN
SANGRE DESPUÉS DE UNA COMIDA
La hexocinasa tiene una baja Km baja para la
glucosa.
La glucocinasa tiene una Km mucho más baja
A concentraciones normales de glucosa en
sangre sistémica (4.5 a 5.5 mmol/L), el hígado
es un productor neto de glucosa.
25. LA INSULINA DESEMPEÑA UNA FUNCIÓN
FUNDAMENTAL EN LA REGULACIÓN DE LA
GLUCOSA EN LA SANGRE
Hormona insulina desempeña una función
fundamental en la regulación de la glucosa en
la sangre. Se produce en la células β de los
islotes de Langerhans el páncreas en respuesta
a hiperglucemia.
Estos son libremente permeables a la glucosa
mediante el transportador GLUT 2, y la glucosa
es fosforilada por la glucocinasa.
26. El aumento de glucosa en sangre
incrementa el flujo metabólico por glucólisis, el
ciclo del ácido cítrico, y la generación de ATP.
El aumento de ATP inhibe los canales de k+
sensibles a ATP, lo que causa despolarización
de la membrana celular; por ello incrementa el
flujo de entrada de Ca+ por medio de canales
de Ca2+ sensibles al voltaje.
Los fármacos sulfonilurea tolbutamida y
gliburida.
Epinefrina y norepinefrina.
27. EL GLUCAGON SE OPONE A LAS ACCIONES DE
LA INSULINA
GLUCAGON
-Hormona producida por
las células α de los
islotes pancreáticos.
-Estimulada por la
hipoglucemia.
-EN EL HIGADO:
Estimula la
glucogenolisis al activar
la fosforilasa
-El glucagon carece de
efecto sobre la
fosforilasa muscular.
-Aumenta la
gluconeogenesis a partir
de aminoácidos y lactato.
-Tanto la
gluconeogenesis
hepaticas contribuyen al
efecto hiperglucemiante
del glucagon, cuya
acción se opone a la
insulina.
28.
29. OTRAS HORMONAS AFECTAN LA GLUCOSA EN
SANGRE
Parte anterior de la hipófisis: secreta hormonas:
1. Hormonas de crecimiento,
2. Hormona adrenocortropica y
3. Otras “hormonas diabetogenicas”
(↑ la glucosa en sangre) y por ello antagonizan la
acción de la insulina.
Corteza suprarrenal: secreta glucocorticoides que
son sintetizados de una manera no regulada en el
tejido adiposo.
(↑ la gluconeogenesis como resultado de aumento
del catabolismo hepático de aminoácidos debido a
la inducción de aminotransferasas.
Antagonista de la insulina.
30. Varias Citocinas secretadas por macrófagos
que infiltran el tejido adiposo también tienen
acciones antagonistas de la insulina
Epinefrina: (Medula suprarrenal) resultado de
estímulos y lleva a la glucogenolisis en el
hígado y en el músculo debido a la estimulación
de la fosforilasa por medio de cAMP .
GLUCOGENOLISIS
En el musculo produce incremento de la
glucolisis.
En el hígado ocasiona liberación de glucosa
hacia el torrente sanguíneo.
31. ASPECTOS CLINICOS ADICIONALES
Cuando se supera el umbral renal para la glucosa se
produce glucosuria.
Glucosa en sangre ↑ en cifras altas – riñones ejercen
un efecto regulador
Glomérulos filtran de manera continua la glucosa, en
circunstancias normales se reabsorbe por completo
en los túbulos renales por transporte activo.
En la hiperglucemia el filtrado glomerular puede
contener + glucosa que la que es posible reabsorber
→ glucosuria. Sobreviene cuando la concentración de
glucosa en sangre venosa excede alrededor de 10
mmol/L; esto se le llama umbral renal para la
glucosa.
32. LA HIPOGLUCEMIA PUEDE APARECER DURANTE
EL EMBARAZO Y EN EL RECIÉN NACIDO.
Durante la gestación el consumo de glucosa
por el feto aumenta y hay riesgo de
hipoglucemia materna y quizá fetal.
Los lactantes prematuros y con bajo peso al
nacer son mas susceptibles a la
hipoglucemia, porque tienen poco tejido
adiposo para que proporcione ácidos grasos
libres.
33. AL MEDIR LA TOLERANCIA A LA GLUCOSA ES
POSIBLE DETERMINAR LA CAPACIDAD DEL
CUERPO PARA UTILIZARLA.
La tolerancia a la glucosa es la capacidad para regular su
concentración en sangre después de la administración de
una dosis de prueba de glucosa ( 1 g/kg de peso corporal)
34. DIABETES SACARINA
Se caracteriza por
disminución de la
tolerancia a la glucosa
a consecuencia de
decremento de la
secreción de la insulina
por destrucción
progresiva de células β
de los islotes
pancreáticos.
Tolerancia a la glucosa
afectada en diabetes
mellitus tipo 2
Alterada también en
donde existe daño del
hígado, infecciones, y
en respuesta a
fármacos, así como en
circunstancias de
hiperactividad de la
hipófisis o corteza
suprarrenal.
Administración de
insulina (como
tratamiento) ↓ la
concentración
sanguínea de glucosa,
y aumenta su
utilización y
almacenamiento como
glucógeno en el hígado
y el musculo.
EXCESO DE
INSULINA →
HIPOGLUCEMIA
35. EL COSTO ENERGETICO DE LA GLUCONEOGENESIS
EXPLICA PORQUE LAS DIETAS CON MUY BAJO
CONTENIDO DE CARBOHIDRATOS PROVEEN LA
PERDIDA DE PESO.
Dietas con muy bajo contenido de carbohidratos de
20 g o menos de carbohidratos x día (ingestión
deseable: 100 a 120 g/día), pero que permiten el
consumo ilimitado de grasa y proteína , se han
promovido como un régimen eficaz para la perdida
de peso.
Puesto que hay una demanda continua de
glucosa, habrá una cantidad considerable de
gluconeogénesis a partir de aminoácidos; el costo de
ATP vinculado debe satisfacerse entonces por medio
de la oxidación de ácidos grasos.
