Uso del rFVIIa en hemorragia digestiva por varices esofágicas
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Uso del rFVIIa en hemorragia digestiva por varices esofágicas
- 1. “Papel del rFVIIa en la Hemorragia Digestiva por Varices Esofágicas” Jesús López-Cepero Andrada Diciembre 2005
- 3. Introducción: HDA x RVE HDA por RVE es la 1ª Causa de Muerte en pacientes con Cirrosis Hepática. Mortalidad del 50% (>30%) en el primer episodio. Mortalidad del 30% en cada Resangrado. N Engl J Med 1988;319:983-89. Tasa de Resangrado del 40%. Hepatology 2003;38:599-612 Gastroenteroloy 1981;80:800-809 Mortalidad: Función Hepática y Resangrado Precoz. Tratamiento del Episodio Agudo Control de la Hemorragia Prevención recidiva precoz Tratamiento Endoscópico
- 4. Introducción: HDA x RVE HDA por RVE: Casos Problemáticos. HDA no controlada / Recurrencia Precoz: 10%-20%. A pesar de tratamiento Farmacológico y Endoscópico Sangrado Masivo durante la Endoscopia Hemorragia Refractaria Tratamiento Endoscópico: 1%-20% Presentan Complicaciones • Hemorragia por Úlceras Postesclerosis Opciones: DPPI Cirugía TOH Procedimientos de elección si buena función hepática.
- 5. Introducción: HDA x RVE HDA por RVE: Descenso en la tasa de recidiva temprana y en la Mortalidad (13% - 15%) (50% en grado C Child-Pugh) Mejora Medidas de reanimación Extrahospitalaria. Profilaxis de las Infecciones Bacterianas. Eficacia de las medidad hemostáticas farmacológicas y endoscópicas. Hepatology 2004;40:652-9 J Hepatol 2003; 39:509-14. Estudios similares en Europa y EEUU. Estudios retrospectivos. No trasladable a todos los centros: Cirugía Derivativa. Implantación de DPPI.
- 6. Introducción: HDA x RVE Margen de Mejora: Primeras fases evolutivas. Pacientes con mayor presión intravaricosa. Pacientes con peor función hepática. Líneas de Investigación: Manipulación Terapeútica de las Colaterales Portosistémicas y/o de las resistencias vasculares Intrahepáticas. DPPI: Prótesis Recubiertas Factores Precipitantes de la Hemorragia Variabilidad Diaria de la Presión Portal. Alteraciones de la Coagulación: Insuficiencia hepática.
- 7. Hígado y Hemostasia Hígado: Función primordial en la Síntesis y Aclaramiento de los Factores de la Coagulación, Sístema Fibrinolítico y Anticoagulantes Endógenos. Alteraciones en la Hemostasia en pacientes Cirróticos: Trombocitopenia. Tiempo de Protrombina Alargado Relacionado significativamente con la probabilidad de N Engl J Med 1988;319:983-89. sangrado. Hiperfibrinolisis ¿Peor Función Hepática y/o Infección asociada?. F. Coagulación II - VII - IX - X - Proteina C y S - AT III. Niveles bajos de II,VII y X: Variables Pronósticas Independientes. Hepatology 1991;14:1016-1024. Papel de las Transfusiones repetidas: COAGULOPATÍA.
- 8. Hemostasia Factor VII: Dos vías de activación a dosis terapeúticas: VII - Factor tisular /Lesíón Subendotelial - Activación directa Factor X
- 9. Derivados Plasmáticos Shock Hipovolémico: Utilización del Plasma Seco (1930-40). Edwin J Cohn. El fraccionamiento plasmático se inició en la década de los 40 coincidiendo con la Segunda Guerra Mundial. “El proceso de fraccionamiento de Cohn o Fraccionamiento de etanol frio”. Diseñaron métodos de separación de las proteinas plasmáticas que aún hoy se utilizan. Publicaron sus trabajos en 1950. Albumina, Inmunoglobulinas, Factores de la Coagulación …
- 10. Factor VII Factor VIIa recombinante (NOVOSEVEN ®) (Eptacog alfa activado) Primera experiencia clínica en 1988 (Hemofílicos) Clonado y expresado en células de riñón de Hámster. Muy similar al derivado del plasma humano. Administración IV (35-120 mcg/Kg) cada dos horas hasta fin de sangrado o ineficacia (unas 8 horas). Efectos secundarios: Trombosis (sepsis, aterosclerosis, CID), HTA, Hemorragia (Hemartos) … Vida Media: 2.3 horas Presentaciones: 1,2 mgs / vial 2,2 ml 2,4 mgs / vial 4.3 ml 4,8 mgs / vial 8,5 ml (2500 EUR)
- 11. Factor VII Factor VIIa recombinante (NOVOSEVEN ®) (Eptacog alfa activado) INDICACIÓNES: “Hemorragias graves e intervenciones quirúrgicas en pacientes con inhibidores a los factores de coagulación VIII o IX”. “Prevención de hemorragias en caso de procedimientos invasivos en pacientes con deficiencia congénita de factor VII” “Pacientes con Trombastenia de Glanzmann con anticuerpos a GP IIb-IIIa y/o HLA y con historia previa o actual de resistencia a transfusiones de plaquetas”
- 12. Factor VII: Estudio Piloto Inicial Efectos sobre el TP Ejlersen et al. Scand J Gastroenterol 2001;36:1081-5. Métodos 10 pacientes con HDA x RVE secundaria a Cirrosis Hepática Etílica con episodios de sangrado previo. Un solo centro Estudio Becado por Novo Nordisk A/S Única dosis IV: rFVIIa (80 mcg/kg). Child-Pugh: C (5) y B (5). TP alargado en todos los pacientes. Tratamiento simultáneo con Terlipresina y Transfusiones si precisaron.
- 13. Factor VII: Estudio Piloto Inicial Efectos sobre el TP Resultados y Discusión No activación de la cascada de la coagulación. Control inicial de la HDA en el 100% Resangrado: • En las primeras 12 horas: 2(C) • En las primeras 24 horas: 3(B) • No resangraron: 5. Mortalidad: • 6 pacientes (5C y 1B) murieron entre el 2º-10º día. El efecto es máximo a los 30 minutos y se prolonga por unas 4-6 horas en la mayoría de los pacientes. El Beneficio del rFVIIa se extiende a pacientes con Hemorragia activa por RVE.
- 14. Factor VII: Estudio Tratamiento Romero-Castro R et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:78-84. Métodos 16 meses - 112 pacientes: • • • • • n= 8 Criterios de Baveno III (Ausencia Control Sangrado). Hemorragia clinicamente significativa Resangrado precoz Sin respuesta a otros Tratamientos. Dosis única de 4.8 mg (50-110 mcg/Kg) • Normalización de TP: 5 mcg/Kg
- 15. Factor VII: Estudio Tratamiento Resultados Hemostasia inicial en el 100%. Resangrado precoz (una semana): 25%. Disminución de los requerimientos transfusionales: • 5 ± 2 vs. 1 ± 1. Mortalidad: 50% (2C y 2B). Sin complicaciones atribuidas al fármaco.
- 16. Factor VII: Estudio Tratamiento Discusión Los resultados sugieren firmemente su utilidad en el sangrado activo por varices esofágicas. Rápida pero Inestable Hemostasia en casos difíciles de duración superior a la normalización del TP • ¿Estabilidad dependiente de la presión intravaricosa? Permite “limpieza” del campo endoscópico. No se ha establecido aún la mejor dosificación. Por el momento el tratamiento de los casos refractarios al tratamiento habitual: • DPPI / Cirugía
- 17. Factor VII: Estudio Tratamiento rFVIIa • Datos no publicados: – Una segunda dosis rescató a 2 de 4 pacientes. – Mortalidad al mes del 29% – Si hemostasia de primera intención: 75% vivos. • • • • No requiere experiencia. Inicio ante la sospecha por su perfil de seguridad. Terapia “Puente” (traslado/otras terapias) Opción preferible al taponamiento esofágico tras el fracaso del tratamiento farmacológico y/o endoscópico. • Segunda dosis útil si recidiva temprana • NO USO SISTEMÁTICO
- 18. Factor VII: Estudio Controlado Bosch J et al. Gastroenterology 2004;127:1123-30. Objetivos Evaluar Eficacia y Seguridad en cirróticos con HDAxRVE. Objetivo Primario Compuesto: • Falta de control del sangrado en las primeras 24 horas. • Falta de prevención del resangrado entre 24 horas y 5º día. • Muerte en los primeros cinco días. Objetivos Secundarios: • • • • • • • Sangrado activo en la primera endoscopia. Mortalidad entre el 5º día y la 6ª semana. Transfusiones Procedimientos realizados. Estancia en UCI / Hospital. Efectos adversos Cambios en los Parámetros analíticos.
- 19. Factor VII: Estudio Controlado Métodos Reclutamiento en 26 hospitales Europeos (n = 245). Prospectivo, Controlado, Aleatorizado, Doble Ciego. Excluyeron: • • • • • • • • TEP o TVP en los seis meses previos. TP SCA estable o inestable. Ictus Ascitis a tensión, Encefalopatía grado IV o Ictericia evidente. Ligadura y/o Escleroterapia en las dos semanas previas. DPPI y/o TOH Child-Pugh ≥ 12
- 20. Factor VII: Estudio Controlado Métodos Tratamiento endoscópico y farmacológico habitual. 8 Dosis de 100 mcg/Kg VS. Placebo. Primeras 6 horas (antes de la endoscopia). 2,4,6,12,18,24 y 30 horas después de la primera. Monitorizados durante 5 días (Seguimiento 42 días). Evidencia de Sangrado Transfusiones Mortalidad. Analíticas (hematocrito, coagulación y bioquímica)
- 21. Factor VII: Estudio Controlado Resultados 15 vs 5 7 vs 0 8 vs 3 Child-Pugh NS: Procedimientos y/o Estancia Media NS Efectos Adversos: 14 Eventos trombóticos (7 en cada grupo) 2 Ictus (Grupo rFVIIa)
- 22. Factor VII: Estudio Controlado Discusión No efectos sobre el total de la muestra. Tendencia a la significación en sangrado por Varices. Diferencias significativas en Child-Pugh B – C. rFVIIa como corrector de coagulopatías. Sin diferencias en el Volumen transfundido: Bajo número de pacientes con altos requerimientos. • Recomendaciones de menor necesidad de transfusiones. • Pacientes “exanguinados” no participan en un ensayo. • Precoz empleo de fármacos vasoactivos. Mortalidad Alta eficacia del tratamiento Estandard. • Exclusión Child-Pugh ≥ 12 Buen perfil de Seguridad. Estudios futuros: Población diana ideal. Mínima dosis efectiva: Coste-Eficiencia.
- 23. Factor VII: CONCLUSIONES Fármaco con un adecuado PERFIL de SEGURIDAD: Uso compasivo: Contraindicaciones del estudio controlado Útil en Cirróticos con deficiente función hepática (B – C). Efecto Clínico más prolongado que la corrección hemostásica que ocasiona: Tiempo para aplicar otras medidas terapeúticas. Sin beneficio en requerimientos transfusionales y mortalidad: No se ha analizado selectivamente el grupo Child-Pugh B - C Por definir: ¿Primera línea de tratamiento o Casos Refractarios? Esquema Posológico: Diagnóstico / 48-72 h – Recidiva En marcha un Estudio Controlado con rFVIIa vs Placebo en Pacientes Seleccionados con alto riesgo de Sangrado por Varices.
Editor's Notes
- El empleo del Factor VII únicamente se ha descrito en la hemorragia por rotura de varices esofágicas e incluso fúndicas pero no para los sangrados secundarios a lesiones pépticas. En estos casos tras dos tratamientos endoscópicos fallidos el siguiente paso debe ser la cirugía. Existen sólo casos aislados tras sangrado por esfinterotomia o por sepsis.
- Esta sesión clínica podría convertirse, en realidad, en una bibliográfica puesto que la evidencia científica disponible sobre el empleo del Factor VII en este campo es muy limitada. Básicamente existen publicados varias casos aislados y sólo tres estudios de los que extraer conclusiones. El primero de ellos, publicado en 2001 con 10 pacientes, concluye que en cirroticos sangrantes el Factor VII normaliza el tiempo de protrombina. El segundo de ellos, de un grupo español, publica en 2004 un estudio con 8 pacientes y no controlado en el que concluyen que el Factor VII controla la hemorragia en pacientes no respondedores a tratamientos previos. Ese mismo año se publica un estudio europeo, el único controlado y con un número de pacientes (245) suficientes para sacar conclusiones.
- La hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas (desarrollan las varices la mayoría y un tercio sangran en el primer año tras el diagnóstico) es una de las más importantes causas de muerte en pacientes con cirrosis hepática. La mortalidad en el primer episodio está próxima al 50% y existe un 30% en cada caso de resangrado. Este se produce en un 40% de los casos. (PARECEN CIFRAS EXAGERADAS). La mortalidad en cualquier caso se relaciona con el grado de severidad de la lesión hepática así como con la existencia de resangrado precoz. Como sabeis los objetivos del tratamiento del episodio agudo son controlar el sangrado y prevenir la recidiva. No obstante, a pesar del tratamiento farmacologico y endoscópico existen fracasos.
- Concretamente existe un 10-20% de los episodios en los que no se controla el sangrado o la recidiva es precoz. En estos casos problemáticos la mortalidad se eleva de forma exponencial y se necesitan alternativas. Además de un 1% a un 20% de los pacientes sobre los que se realiza tratamiento endoscópico presentan complicaciones serias. Las técnicas alternativas (DPPI y Cirugia) necesitan experiencia, tienen complicaciones inmediatas y tardias y una mortalidad de entre el 80%-100% a los 30 días en pacientes con cirrosis avanzada. Además de que no están extendidas en todos los hospitales. El TOH no es aplicable en muchas ocasiones por la falta y retraso de órganos.
- El hígado es el principal órgano encargado de la síntesis de los factores de la coagulación, componentes del sistema fibrinolítico y de los anticoagulantes endógenos. El deterioro en la función hepática afecta a la síntesis de estos elementos. Por otro lado existen otras alteraciones en la hemostasia propia de pacientes cirróticos (trombocitopenia, tiempo protrombina alargado e hiperfibrinolisis). El deterioro de la función hepática afecta sobre todo a los factores Vit K dependientes y el más pronunciado descenso es el que afecta al Factor VII. También juega un papel importante el empeoramiento de la coagulopatía a causa de la transfusión repetida de hemoderivados. A pesar de todo no hay estudios que demuestren que la corrección de estas alteraciones aporten un beneficio clínico en pacientes con HDA por varices esofágicas.
- Los cirujanos de la primera guerra mundial pudieron entender mejor los efectos del Shock Hipovolemico. En los años 30 se consiguió el plasma congelado que se mezclaba con agua en el mismo campo de batalla (mucho tiempo e infecciones). La aparicion del fraccionamiento plasmatico tuvo lugar en los años 40 en plena guerra mundial ante la presion por las bajas de guerra. El bioquimico Edwin J. Cohn, en Harvard diseñó un sistema para fraccionar el plasma que aun hoy tine vigencia.
- El alargamiento del TP puede deberse a las transfusiones repetidas (5 ± 2 de media). Tras FVII se normalizó hasta las primeras 24 horas.
- El tratamiento de rescate sigue siendo DPPI y Cirugía, con sus limitaciones, sobre todo en pacientes ancianos, con peor función hepática y con comorbilidad. Datos no publicados de esta serie ampliados a 17 pacientes confirma la hemostasia inicial en el 94% y la tasa de recidiva temprana del 25% aunque una segunda dosis consiguió la hemostasia en otros 2 pacientes.
- El tratamiento de rescate sigue siendo DPPI y Cirugía, con sus limitaciones, sobre todo en pacientes ancianos, con peor función hepática y con comorbilidad. Datos no publicados de esta serie ampliados a 17 pacientes confirma la hemostasia inicial en el 94% y la tasa de recidiva temprana del 25% aunque una segunda dosis consiguió la hemostasia en otros 2 pacientes.
- Durante un año. También Cáncer u otra patología con expectativa de vida menor a seis meses, déficits en factores de la coagulación o hipercoagulabilidad.