Antiinflamatorios no esteroidales(AINEs) y riesgo cardiovascular

1. AINEs y riesgo
cardiovascular
Dr. Alejandro Paredes C.
Becado 2º Medicina Interna
Rotación Cardiología
Temuco, junio 26, 2009.

2. Hoja de ruta…
 Introducción
 Definición
 Generalidades
 AINEs e HTA
 AINEs y riesgo CV
 AINEs no selectivos
 Inhibidores selectivos de la COX-2
 Interacción con Aspirina
 Resumen
 Referencias

3. Introducción

4. Introducción
 Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la principal
causa de muerte en países industrializados y se espera que
también lo sean en los países en vías de desarrollo el año
2020.
 La enfermedad arterial coronaria (EAC) es la manifestación
más prevalente y tiene una alta morbimortalidad.
 Angina Inestable y el Infarto agudo al miocardio sin
elevación del segmento del ST , son las manifestaciones
más comunes de esta enfermedad y son responsables
aproximadamente de 1,5 millones de hospitalizaciones en
USA cada año

5. Factores de riesgo
 Tabaquismo  Ingestión OH excesiva
 Obesidad  Índice psicosocial
 Dislipidemias  Historia familiar de E.
 HTA coronaria prematura
 DM  Historia previa de AVE o
 Falta de actividad física enfermedad vascular
periférica
 Consumo escaso de frutas
y verduras  …¿ X ?...

6. Definición
 AINEs (antiinflamatorios no esteroidales):
“Constituyen un grupo heterogéneo de compuestos, con
frecuencia no relacionados químicamente, que a pesar de ello,
comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos colaterales.
Tanto las acciones terapéuticas como los efectos adversos
derivan de la inhibición de las ciclooxigenasas del ácido
araquidónico (COX), lo que se traduce en la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas (PG), tromboxano A2 (TXA2) y
prostaciclina (PGI2).”
 Existen dos formas de la ciclooxigenasa:
 COX-1 responsable de los efectos fisiológicos  CONSTITUTIVA
 COX-2 que se expresa en las inflamaciones y que predomina en el
sistema nervioso central y mucosa gástrica  INDUCIBLE

7. Grupo farmacológico Fármaco prototipo
 Ácidos
Salicílico Ácido acetilsalicílico
Enólicos
-Pirazolonas Metamizol
-Pirazolidindionas Fenilbutazona
-Oxicams Piroxicam y meloxicam
Acético
-Indolacético Indometacina
-Pirrolacético Ketorolaco
-Fenilacético Diclofenaco
-Piranoindolacético Etodolaco
Propiónico Naproxeno
Antranílico Ácido mefenámico
Nicotínico Clonixina
 No ácidos
Sulfoanilidas Nimesulida
Alcanonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
 Otros Farmacología Médica de Flores. 3ª Edición
Inhib. Selectivos COX-2 Celecoxib Cap.22 Fármacos analgésicos-antitérmicos
y antiinflamatorios no esteroideos.

11. Definición
 Riesgo: Probabilidad de ocurrencia de un
evento
 Cardiovascular: IAM, ACV, ICC, Arritmias y
muerte de origen CV
 Hipertensión: PA > 140/90

12. Generalidades
 Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), ya sean no
selectivos o inhibidores de la COX-2 son medicamentos
usados comúnmente para el tratamiento del dolor en
cualquiera de sus formas.
 Debido a su amplia utilización, los efectos adversos que
ocurren infrecuentemente, podrían todavía afectar de
manera global la proporción riesgo/beneficio de esta clase
de medicamentos

13. AINEs e HTA
 Todos los antiinflamatorios no esteroidales en
dosis suficientes para reducir la inflamación y el dolor
pueden aumentar la PA tanto en normotensos e hipertensos
 El promedio de aumento de la PA es de 6/3 mmHg, pero
varía considerablemente
 El uso de AINEs puede reducir el efecto de todos los
antihipertensivos excepto los bloqueadores de los canales
de calcio
- Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with
non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.
- Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits
of avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92.
- White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.

14. AINEs e HTA
 Historia de HTA y edad mayor de 65 años implican mayor
riesgo.
 Aumento de PA con cualquier AINEs (etoricoxib v/s
diclofenaco)
 Uso de antagonistas de canales de calcio parecen mantener
propiedad antihipertensiva al usarse junto a AINEs
Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or
etoricoxib: results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93
Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen
therapy in hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.

15. AINEs e HTA
 El efecto prohipertensivo probable, implica la inhibición de la
(COX-2), reduciendo la excreción de sodio y aumentando el
volumen intravascular a nivel renal.
 Existe la idea errónea de que los AINEs no selectivos
(ej: naproxeno) causan hipertensión, y los AINEs selectivos (ej:
rofecoxib) no lo harían.
 Todos los AINEs deben bloquear la COX-2 para reducir la
inflamación y el dolor, por lo tanto, todos pueden elevar la PA.
 El efecto prohipertensivo es dosis dependiente
 Aumentos relativamente menores en PAD (5 a 6 mm Hg)
han demostrado que aumentan el riesgo de enfermedades
cardiovasculares y eventos cerebrovasculares en un 15% y 67%,
respectivamente.
Collins R, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2,
short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials
in their epidemiological context. Lancet. 1990;335:827-838.

17. Paracetamol e HTA
 En Nurses' Health Study II, el riesgo relativo en relación con el
uso de acetaminofeno fue de 2,0 y 1,2 entre los jóvenes y las
mujeres de edad, respectivamente.
 Un posterior análisis de estas cohortes, describe un aumento
significativo del riesgo relacionado con HTA y acetaminofeno
sólo entre las mujeres que tomaron más de 500 mg/día (RR: 1,99
y 1,93 para los niños y las mujeres de edad, respectivamente)
 En Physician's Health Study, un estudio de cohorte prospectivo
de 8.229 hombres, no hubo mayor riesgo de hipertensión
relacionados con el uso de acetaminofeno.
 Existirían problemas metodológicos en los estudios
Kurth, T, et al. Analgesic use and risk of subsequent hypertension
in apparently healthy men. Arch Intern Med 2005; 165:1903.
Forman, JP, et al. Non-narcotic analgesic dose and risk of incident Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension?
hypertension in US women. Hypertension 2005; 46:500. BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.

18. AINEs e HTA
 AINEs no selectivos y COX-2 selectivos pueden ser
utilizados cuidadosamente en pacientes con
hipertensión y trastornos CV estables (con exclusión de
la ICC moderada a severa y disfunción renal) cuando el
beneficio clínico del tratamiento con antiinflamatorios
supere el riesgo CV y gastrointestinal.
White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs.
Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43

19. Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular
risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008;
371:270.

20. Los AINEs…¿Aumentan
el riesgo cardiovascular?

22. Generalidades
 Eventos cardiovasculares
severos han sido reportados
con el uso de AINEs
 Evidencia definitiva en
relación al riesgo CV preciso
de estas drogas, como clase e
individualmente, es
imprecisa.

23. “ Por lo tanto, es un tema de suma importancia
para la salud pública, que los médicos deben
conocer y de este modo puedan guiarse
mediante una cuidadosa evaluación al momento
de prescribir este tipo de fármacos. ”

25.  AINEs específicos y no específicos pueden
presentar efectos CV serios, siendo un área
creciente de interés.
 Los inhibidores COX-2 fueron desarrollados por
sus propiedades antiinflamatorias sin los efectos
adversos gastrointestinales vistos con los
inhibidores de la COX-1

26.  Estudios recientes han dado luces de los mecanismos
por los cuales ciertos AINEs, podrían en teoría, causar
IAM y ACV.
 Un tema interesante es el uso de AINEs en usuarios de
aspirina en bajas dosis.
 El efecto prohipertensivo de los AINE pueden
contribuir al aumento del riesgo cardiovascular
Messerli, FH. et al. Does the pro-hypertensive effect of cyclooxygenase-2 inhibitors
account for the increased risk in cardiovascular disease?. Am J Cardiol 2005; 96:872.

28. Perfil de riesgo CV de los AINEs
 El rango de seguridad CV no ha sido bien estudiado en
ensayos clínicos controlados
 Riesgo CV potencial de los agentes inhib.COX-2  estudio
VIGOR
 Gran parte de la información disponible se ha obtenido de
la comparación entre AINEs no selectivos v/s selectivos
(Inhib.COX-2)
 Escasos ensayos clínicos evaluando eventos CV adversos de
AINEs no específicos  PRECISION
Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.

32. Aspirina e Ibuprofeno
 Puede interferir con los efectos antitrombóticos de la
aspirina
 Inhibición competitiva en el sitio transportador del
receptor enzimático COX-1
 Celecoxib 200 mg x 2v + AAS v/s Ibuprofeno 600 mg
x 3v + AAS:
 Incremento en la activación plaquetaria  ↑ TxB2
 Formación acelerada de trombos oclusivos
 Efecto similar incluso con 400 mg/día x 6 días
Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with
osteoarthritis and ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.

33. Aspirina e Ibuprofeno
 Ningún otro AINEs posee este efecto.
 Antagoniza inhibición plaquetaria irreversible inducida
por AAS
 Pacientes que recibieron Ibuprofeno en forma
concomitante con AAS mostraron:
 Incremento en el riesgo de mortalidad CV
(RR 1.73, 95% CI 1.05 to 2.84, p= 0.0305)
 Mortalidad por todas las causas
(RR 1.93, 95% CI 1.30 to 2.87)
 Este aumento en la mortalidad no fue visto en
usuarios de Diclofenaco u otro AINEs
MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective
effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.

34. Aspirina y Naproxeno
 La interacción entre estos medicamentos es compleja
 Naproxeno tiene un efecto “aspirina-simil” que compensa
la inhibición de su efecto cardioprotector
 500 mg x 2v = 220 mg x 3v
 Pacientes de alto riesgo no usuarios de AAS, tuvieron
menos eventos primarios con Naproxeno que con
Lumiracoxib e Ibuprofeno (1.58% vs 1.48%, p= 0.899)
 Ibuprofeno además aumentó riesgo de ICC
Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis
treated with ibuprofen, naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770

35. Efecto AAP del Naproxeno
 Información disponible apoya efecto antiagregante
plaquetario del naproxeno
 AAS 100 mg/d v/s Naproxeno 500 mg c/12 hr
causaron similar supresión de la producción de
TxB2 ↓actividad plaquetaria
 Riesgo CV neutro  seguridad en su uso
Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase
inhibition by naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.

36. Uso médico y Evidencia
 La evidencia sugiere la presencia de 5 variables
claves determinantes de la toxicidad
cardiovascular de los AINEs
 Selectividad COX-2
 Dosis utilizada
 Vida media plasmática
 Presión arterial
 Interacción con AAS

38. Naproxeno
 De todos los AINEs no selectivos, mostró el menor
riesgo CV, incluso comparado a rofecoxib y
lumiracoxib
 En estudios observacionales, demostró riesgo relativo
neutro.
 No olvidar riesgo gastrointestinal
 No disminuye efecto cardioprotector de la AAS cuando
se utilizan en conjunto
Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events
associated with selective COX-2 inhibitors. JAMA 2001;286:954–959

41. Ibuprofeno
 Riesgo comparable a Celecoxib en ensayos clínicos
 Riesgo CV superior a Naproxeno
 Uso concomitante con Aspirina interfiere su efecto
cardioprotector
 Advertencias de la FDA en relación a uso:
 Gastrointestinales
 Renales
 Uso con anticoagulantes orales
Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with
naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event
Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684

42. Diclofenaco y otros AINEs
 Riesgo comparable con Etoricoxib y Celecoxib.
 Mayor riesgo CV según estudios observacionales,
metaanálisis y revisiones sistemáticas
 No presenta interacción con AAS
 No se cuenta con información adicional que evalúe
otros AINEs
Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237

43. Celecoxib
 Actualmente es la única droga de su clase disponible en
USA
 Ensayos clínicos sugieren un elevado riesgo CV para
fenómenos tromboembólicos, especialmente a dosis
altas (400 mg x 2v, aunque también 200 mg x 2v)
 No presenta interacción con aspirina
 Podría presentar menor riesgo que otros COX-2 si
fuese usado una vez al día y en dosis más bajas
Solomon SD, et al; for the APC and PreSAP Trial Investigators. Effect of celecoxib on
Cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of colorectal
adenomas. Circulation 2006;114:1028–1035.

44. Rofecoxib Lumiracoxib
 Riesgo CV incrementado  Uso no aprobado en USA
 Retiro del mercado en USA  Riesgo CV limitado o
 Estos hallazgos fueron los levemente aumentado
que despertaron alerta en comparado con otros AINEs
relación a AINEs  “A mayor selectividad
enzimática, mayor riesgo”
 Menor incremento en la PA
en relación a Ibuprofeno en
pacientes con osteoartritis
(100 mg/d v/s 600 mg x 3v)
MacDonald TM, et al. Effect on blood pressure of lumiracoxib versus
ibuprofen in patients with osteoarthritis and controlled hypertension: a
randomized trial. J Hypertens 2008;26:1695–1702

47. Valdecoxib Etoricoxib
 Marcada incremento de  Sin diferencias con otros
eventos severos posterior a AINEs diferentes a
cirugía de revascularización Naproxeno
miocárdica a corto plazo.  Seguridad CV real no ha
 No ha sido evaluado en podido ser establecida.
estudios a largo plazo.  Rechazado su uso por
 Otros RAM por FDA
fenómenos de
hipersensibilidad
Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac
in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational
Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a
randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781

48. Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular
risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270

50. Referencias
 Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, Dans T, Avezum A, Lanas F et al. INTERHEART Study Investigators. Effect
of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART
study): case-control study. Lancet 2004; 364: 937-52.
 Bombardier C, et al, For the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib
and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1520–1528.
 Renda G, et al. Celecoxib, ibuprofen, and the antiplatelet effect of aspirin in patients with osteoarthritis and
ischemic heart disease. Clin Pharmacol Ther 2006;80:264–274.
 MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003;361:573–574.
 Farkouh ME, et al. Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen,
naproxen or lumiracoxib. Ann Rheum Dis 2007;66:764–770
 Capone ML, et al. Clinical pharmacology of platelet, monocyte, and vascular cyclooxygenase inhibition by
naproxen and low-dose aspirin in healthy subjects. Circulation 2004;109:1468–1471.
 Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ. Risk of cardiovascular events associated with selective COX-2 inhibitors.
JAMA 2001;286:954–959
 Farkouh ME, et al; for the TARGET Study Group. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen
in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes:
randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675–684
 Farkouh M., et al. An Evidence-Based Review of the Cardiovascular Risks of Nonsteroidal Anti-Inflammatory
Drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227–1237
 Cannon CP, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and
rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL)
programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:1771–1781

51. Referencias
 Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C. Do selective cyclo-oxygenase-2
inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-
analysis of randomised trials. BMJ 2006;332:1302–1308.
 Krum H. et al. Factors associated with blood pressure changes in patients receiving diclofenac or etoricoxib:
results from the MEDAL study. J Hypertens. 2009 Apr; 27(4):886-93
 White W. Cardiovascular risk, hypertension, and NSAIDs. Curr Rheumatol Rep. 2007 Apr;9(1):36-43
 Warner, TD, et al. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-
steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 2008; 371:270.
 Grover, SA, et al. Treating osteoarthritis with cyclooxygenase-2-specific inhibitors: what are the benefits of
avoiding blood pressure destabilization?. Hypertension 2005; 45:92.
 White, WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors. Hypertension 2007; 49:408.
 Klassen, DK, Jane, LH, Young, DY, Peterson, CA. Assessment of blood pressure during naproxen therapy in
hypertensive patients treated with nicardipine. Am J Hypertens 1995; 8:146.
 Montgomery B. Does paracetamol cause hypertension? BMJ. 2008 May 24;336(7654):1190-1.