Sistema de Complemento
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Sistema de Complemento Presentation Transcript

  • 1. SISTEMA DE COMPLEMENTO Javiera Marambio Espinoza
  • 2. ¿Qué es?  Es uno de los principales mecanismos de la inmunidad innata y el principal efector de la inmunidad mediada por anticuerpos.  El sistema del complemento interviene en la opsonización de patógenos y sus mecanismos efectores consiguen romper las membranas los patógenos formando poros y causando su destrucción. Es un sistema efector fundamental en la defensa frente a la infección. También participa en procesos inflamatorios locales y en la destrucción de células defectuosas del propio organismo. El complemento aumenta su concentración en el plasma durante la infección, por lo que puede usarse con propósitos de diagnóstico clínico.  Pueden sintetizarse en distintos tipos celulares como neuronas, monocitos y linfocitos entre otros. En hepatocitos se puede estimular su síntesis con IL-6 e IL-1beta.  Se conocen tres vías de activación del sistema del complemento: la vía clásica, la vía de las lectinas y la vía alternativa. Las tres vías confluyen en la formación y activación de la proteasa C3 convertasa, seguida de la activación de la C5 convertasa. La C3 y la C5 convertasas activan diversas rutas que terminan en la producción de péptidos mediadores de la inflamación, la opsonización de agentes patógenos y la eliminación de inmunocomplejos entre otros efectos.
  • 3. Vía clásica.  La primera proteína es intervenir es la pr. C1.  Está formada por 6 subunidades:  una subunidad C1q,  dos C1s  dos C1r.  Las subunidades C1q cambian de conformación al reconocer antígenos de la superficie del patógeno activando a las subunidades C1r que cortan a las subunidades C1s convirtiéndolas en serin-proteasas activas. C1s actúa primero sobre C4 generando C4b que se une a la superficie del patógeno. C4b une C2 y lo inmoviliza en la membrana permitiendo que sea fragmentado por C1s generando C2b que también tiene actividad serin-proteasa. C4b y C2b forman la C3 convertasa de la ruta clásica
  • 4. Proteínas de la vía clásica Componente natural C1 (C1q:C1r2:C1 s2) C4 C2 C3
  • 5. Vía de las Lectinas  La primera proteína es la lectina fijadora de manano (MBL).  Normalmente esta proteína se encuentra a baja concentración en el plasma aumentando en la fase aguda de la respuesta inmune innata.  Es muy similar estructuralmente a C1q, formando un complejo con cuatro proteasas,  dos MASP-1  dos MASP-2  que son proteínas similares a C1r y C1s. Al reconocer y unirse a los polisacáridos bacterianos fragmenta C4 y C2, formándose la misma C3 convertasa que en la vía clásica.  Esta vía es fundamental durante la infancia.  Se ha observado que niños deficientes en MBL sufren muchas más infecciones en la infancia temprana.
  • 6. Vía alternativa  No requiere el reconocimiento de una molécula extraña en la superficie del patógeno y puede iniciarse por la formación espontánea de C3-H2O.  La C3-H2O es capaz de unirse al factor B.  Al unirse el factor B puede ser fragmentado por el factor D formando los fragmentos Ba y Bb.  El fragmento Bb permanece asociado a C3-H2O formando una C3 convertasa que permanece soluble.  Esta rompe moléculas de C3 generando nuevos fragmentos C3b y C3a.  Si no se une a una superficie celular el fragmento C3b se degrada.  En la superficie celular se asocia con otra molécula de factor B.  El factor D actúa sobre este complejo C3bB en la membrana formando C3bBb al cortar al factor B.  El complejo C3bBb es la C3 convertasa de la vía alternativa.  En esta vía interviene la properdina o factor P que estabiliza las interacciones proteína-proteína, especialmente las del complejo enzimático C3bBb o C3 convertasa de la vía alternativa.  Las proteínas reguladoras del complemento impiden la formación de C3bBb en la superficie de las células propias.  Algunas de estas moléculas reguladoras del complemento son el receptor del complemento 1 (CR1), el factor acelerador de caída (DAF) y el factor de proteólisis de membrana (MCP) entre otros.
  • 7. Proteínas de la vía alternativa del complemento Componente natural C3 Factor B (B) Factor D (D) Properdina (P)
  • 8.  Las tres vías convergen en la activación de la C3 convertasa.  La C3 convertasa cataliza la rotura de C3 en C3a y C3b que se acumula en la membrana.  C3 es la proteína del complemento más abundante y una sola molécula de C3 convertasa puede catalizar la síntesis de hasta 1000 moléculas de C3b que se unen por enlace tioéster a la membrana.  La proteína C3b en la membrana es la primera señal para la opsonización del patógeno. Una vez acumulada gran cantidad de C3b se forma la C5 convertasa al unirse una molécula de C3b a la C3 convertasa.  Por tanto la C5 convertasa está formada por las subunidades C4b,2b,3b en el caso de la vía clásica y de las lectinas y por las subunidades C3b,3b,Bb en la vía alternativa.  La C5 convertasa permite la unión de C5 que es fragmentada por la subunidad C2b o Bb, según la convertasa que sea, formándose los fragmentos C5a y C5b quedando el fragmento C5b unido a la superficie celular.  Hay señalar que para que se produzca la fagocitosis es necesaria además la activación de los fagocitos por medio del péptido soluble C5a.
  • 9.  El complemento forma poros en la superficie del patógeno.  Una vez formada la C5 convertasa (C3bC3bBb o C4bC2bC3b) se liberan C5b y C5a.  C5b queda adherido en la superficie del patógeno y une otros componentes del complemento.  Primero se une C6 y luego C7.  C7 sufre un cambio conformacional exponiendo restos hidrofóbicos con los que se anclará en la membrana del patógeno.  A continuación se une C8 que al igual que C7 también se ancla a la membrana.  La unión de C8 permite la polimerización de entre 10 a 16 moléculas C9 en forma de anillo constituyendo un poro en la membrana.  El poro formado por las moléculas de C9 forma un canal que permite el paso de solutos y agua e incluso enzimas hidrolíticas como la lisozima, comprometiendo la homeostasis celular y provocando la destrucción del patógeno.  En el proceso de activación del complemento se producen también proteínas solubles pequeñas como la C3a y la C4a que actúan sobre receptores específicos y estimulan las respuestas inflamatorias locales conocidas como anafilotoxinas, que inducen la contracción del músculo liso de vasos sanguíneos e incrementan la permeabilidad celular.  La C5a es la más estable y activa.  C5a y C3a actúan además sobre las células endoteliales de los vasos para que produzcan moléculas de adhesión y también pueden activar a mastocitos para que liberen histaminas y TNF-alfa.  La liberación de todas estas moléculas hace que células fagocíticas y otras células del sistema inmune acudan a la región afectada.
  • 10. Relación entre las tres vías del complemento
  • 11. Clases de proteínas funcionales en el sistema de complemento
  • 12. Alteraciones del complemento  Alteraciones en el sistema del complemento están relacionadas con múltiples patologías como asma, artritis, vasculitis, uveítis, queratitis, degeneración macular propensión a infecciones o procesos autoinmunes. Actualmente se trata de diseñar fármacos que actúen sobre distintos receptores de moléculas del complemento para el tratamiento de estas enfermedades.
  • 13. Bilbiografía  http://medmol.es/temas/76/  Inmunobiología de3 Janeway, 7° Edición, Mc Graw Hill, Capítulo 2, Inmunidad Innata.