GENETICA

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GENETICA

  1. 1. CLASE DE GENETICA UNIVERSIDAD DE MONTEMORELOS CURSO DE PEDIATRIA
  2. 2. EL GENOMA HUMANO <ul><li>En el genoma humano, algunas áreas contienen grupos de genes funcionales empacados juntos, y otras áreas solo tienen “DNA de relleno” </li></ul><ul><li>Contiene aproximadamente 38,000 genes. Muchos animales inferiores tienen más genes que los humanos </li></ul><ul><li>Los genes humanos hacen más proteínas por gen (3 en promedio) que muchos otros organismos </li></ul>
  3. 3. EL GENOMA HUMANO <ul><li>Las proteínas humanas son más complejas que las de otros organismos </li></ul><ul><li>Docenas de genes humanos pueden ser el resultado de transferencia horizontal a partir de las bacterias </li></ul>
  4. 4. EL GENOMA HUMANO <ul><li>La taza de mutación en el varón es por lo menos el doble que la taza de mutación en mujeres </li></ul><ul><li>Los humanos (incluyendo todas las razas y los grupos étnicos), son 99.9% idénticos a nivel funcional, </li></ul>
  5. 5. <ul><li>La farmacogenómica </li></ul>
  6. 6. <ul><li>Genética: se encarga del estudio de las anormalidades en la estructura, función o metabolismo, ya sea genéticamente determinadas o como resultado de las influencias del ambiente </li></ul>
  7. 7. INCIDENCIA DE LOS DEFECTOS GENÉTICOS <ul><li>Defectos del nacimiento mayores: </li></ul><ul><ul><li>2 – 5% </li></ul></ul><ul><li>Defectos del nacimiento menores: </li></ul><ul><ul><li>10 – 15% </li></ul></ul>
  8. 8. TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS <ul><ul><ul><li>Herencia mendeliana o monogénica </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Herencia multifactorial </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Anomalías cromosómicas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Teratógenos </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Errores innatos del metabolismo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Condiciones esporádicas </li></ul></ul></ul>
  9. 9. <ul><li>Hay una multitud de enfermedades genéticas por una multitud de razones: 3 billones de pares de base en el genoma humano </li></ul>
  10. 10. <ul><li>ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS </li></ul>
  11. 11. Términos <ul><li>Existen 22 autosomas y un par de cromosomas sexuales </li></ul><ul><li>Al brazo corto se le denomina p </li></ul><ul><li>Al brazo largo q </li></ul><ul><li>Centrómero: </li></ul><ul><ul><li>Metacéntrico: localizado en el centro </li></ul></ul><ul><ul><li>Acrocéntrico: localizado en un extremo </li></ul></ul><ul><ul><li>Submetacéntrico: en una posición intermedia entre las otras dos </li></ul></ul>
  12. 12. Términos <ul><li>El extremo cromosómico se denomina telómero </li></ul>
  13. 13. Anomalías en el número <ul><li>No disyunción: es la falta de separación de los cromosomas homólogos durante la primera o segunda división meiótica, de modo que ambos cromosomas migran hacia una de las células hijas. </li></ul><ul><li>De este modo se originan las trisomías y las monosomías </li></ul><ul><li>Retraso en la anafase: </li></ul><ul><li>Se pierde una cromátide cuando esta no migra rápido durante la anafase para ser incorporado en una de las células hijas. </li></ul>
  14. 14. Anomalías en la estructura <ul><li>Deleciones: </li></ul><ul><li>Perdida de un segmento cromosómico. Puede ocurrir una deleción simple o una deleción con duplicación del segmento de otro cromosoma </li></ul><ul><li>Microdeleciones: </li></ul><ul><li>Muy pequeñas deleciones que son detectadas solo con métodos especiales </li></ul>
  15. 15. Anomalías en la estructura <ul><li>Translocaciones: </li></ul><ul><li>Es el intercambio de cromátides entre 2 cromosomas no homólogos. </li></ul><ul><li>Recíprocas – cuando ambos cromosomas son receptores de un fragmento y donadores de otro </li></ul><ul><li>No recíprocas – sólo uno es donador y el otro receptor </li></ul>
  16. 16. ANOMALÍAS EN LA ESTRUCTURA <ul><li>Isocromosomas: cuando la división del centrómero en anafase se hace en forma transversal, en vez de la ordinaria longitudinal, se originan 2 cromosomas, los brazos cortos van de un lado y los brazos largos del otro. </li></ul>
  17. 17. Anomalías en la estructura <ul><li>Deleciones teloméricas y subteloméricas: </li></ul><ul><ul><li>deleciones en los extremos de los cromosomas. </li></ul></ul>
  18. 18. Deleciones teloméricas y subteloméricas <ul><li>Los rearreglos subteloméricos </li></ul><ul><ul><li>5 – 10% en niños con retardo mental moderado o severo no explicado por algún otro síndrome. </li></ul></ul><ul><li>Las deleciones subteloméricas submicroscópicas (menores de 2-3mb) </li></ul><ul><ul><li>son la segunda causa más común de retardo mental después de la trisomía 21 </li></ul></ul>
  19. 19. Indicaciones para estudios cromosómicos <ul><li>Anomalías congénitas múltiples </li></ul><ul><li>Facies distintiva (diferentes de los rasgos familiares) </li></ul><ul><li>Anormalidades dermatoglíficas </li></ul><ul><li>Peso bajo al nacimiento inexplicable </li></ul><ul><li>Falla para crecer sin causa justificada </li></ul>
  20. 20. Indicaciones para estudios cromosómicos <ul><li>Hipodesarrollo de los genitales </li></ul><ul><li>Trastorno de la diferenciación sexual </li></ul><ul><li>Infertilidad de la pareja </li></ul><ul><li>Aborto habitual </li></ul>
  21. 21. Síndrome de Down <ul><li>Frecuencia </li></ul><ul><ul><li>1: 600 – 800 nacimientos </li></ul></ul><ul><li>El riesgo aumenta con la edad: </li></ul><ul><ul><li>1:2000 a la edad de 20 años </li></ul></ul><ul><ul><li>1:20 a la edad de 45 años </li></ul></ul>
  22. 22. Síndrome de Down <ul><li>95% tienen trisomía 21 </li></ul><ul><li>4% son translocaciones: </li></ul><ul><ul><li>Representan el 9% de los casos de S. de Down en madres menores de 30 años. </li></ul></ul><ul><ul><li>Estas translocaciones son: t(14q21q), t(15q21q) y t(13q21q) </li></ul></ul><ul><li>1% son mosaicos </li></ul>
  23. 23. Importancia si es una translocación en el síndrome de Down <ul><li>En los casos de trisomías y de mosaiquismo el riesgo de tener otro hijo con S. De down es de 0.6 – 1%. </li></ul><ul><li>Si el estudio del hijo enfermo muestra que se trata de una translocación se debe estudiar a los padres, si alguno de los padres resulta con la translocación de tipo balanceada existe un mayor riesgo de tener otro hijo con S. De Down. </li></ul><ul><li>En los casos de un cónyuge portador de transloación 21/21, el riesgo de recurrencia es de 100%. </li></ul>
  24. 24. Hallazgos clínicos <ul><li>Hipotonía </li></ul><ul><li>Retardo mental </li></ul><ul><li>Hallazgos musculoesqueléticos </li></ul><ul><ul><li>Clinodactilia </li></ul></ul><ul><ul><li>Pliegue simiesco </li></ul></ul><ul><ul><li>Espacio amplio entre le primer y segundo dedos de los pies </li></ul></ul>
  25. 25. Síndrome de Down <ul><li>Tienen déficit de IgG e infecciones respiratorias frecuentes </li></ul><ul><li>Cardiopatía congénita en 50% de los casos. En particular CIV y defectos en las almohadillas endocárdicas </li></ul><ul><li>Malformaciones gastrointestinales: </li></ul><ul><ul><li>en 7% de los pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li>Atresia duodenal/ esofágica/ anal; fístula traqueoesofágica; enfermedad de Hirchsprung; constipación crónica </li></ul></ul>
  26. 26. Síndrome de Down <ul><li>Inestabilidad de la articulación atlantoaxial </li></ul><ul><ul><li>20% </li></ul></ul><ul><ul><li>Radiografías de columna cervical en flexión y extensión cada 3 a 5 años </li></ul></ul><ul><li>TGU: criptorquidia </li></ul><ul><li>Enfermedad de Alzheimer que inicia a los 40 </li></ul><ul><li>Mayor riesgo de leucemia linfoblástica aguda: </li></ul><ul><ul><li>1:150 </li></ul></ul><ul><ul><li>20 veces más común que en la población general </li></ul></ul>
  27. 27. Hallazgos clínicos <ul><li>Síndrome de apnea obstructiva del sueño </li></ul><ul><li>Perdida de la audición de tipo conductiva </li></ul><ul><ul><li>Chequeo de la audición cada 1 o 2 años </li></ul></ul><ul><li>Hipotiroidismo </li></ul><ul><ul><li>TSH anual </li></ul></ul><ul><li>Cataratas, glaucoma, errores de refracción </li></ul><ul><ul><li>Chequeo de la visión anual </li></ul></ul>
  28. 28. Sobrevida en Síndrome de Down <ul><li>30% mueren en el primer año de vida </li></ul><ul><li>50% antes de los 5 años </li></ul><ul><li>Solo 8% viven 40 años y 2.6% más de 50 años </li></ul>
  29. 30. Otras anomalías cromosómicas <ul><li>Trisomía 13 y trisomía 18 </li></ul><ul><li>Pronóstico de vida </li></ul><ul><ul><li>Mueren en el curso del primer año de vida </li></ul></ul>
  30. 31. Deleciones <ul><li>Perdida de un segmento cromosómico. Puede ocurrir una deleción simple o por una translocación no recíproca </li></ul><ul><li>Deleciones más comunes </li></ul><ul><ul><li>4p-, 5p-, 9p-, 11p-, 13q-, 18p-, 18q- </li></ul></ul>
  31. 33. Síndrome de Turner <ul><li>Frecuencia </li></ul><ul><ul><li>1:2500 nacimientos </li></ul></ul><ul><li>El síndrome de Turner no es hereditario y no está asociado a la edad como el síndrome de Down. </li></ul>
  32. 34. Síndrome de Turner <ul><li>45X - 60% de los casos </li></ul><ul><li>Ausencia de los brazos cortos del cromosoma X – isocromsoma Xq (duplicación de los brazos largos, ausencia de los brazos cortos) 20% de los casos . 46,Xi (Xq) </li></ul><ul><li>Mosaiquismo – 15% de los casos 45,X/46,XX </li></ul>
  33. 35. Síndrome de Turner
  34. 36. Síndrome de Turner
  35. 37. Síndrome de Turner <ul><li>Retardo mental leve </li></ul><ul><li>Coartación de aorta </li></ul><ul><li>Anomalías renales desde riñón en herradura hasta agenesia renal unilateral </li></ul><ul><li>Talla baja – hay que utilizar hormona del crecimiento </li></ul>
  36. 38. Síndrome de Turner <ul><li>Ausencia de características sexuales secundarias – hay que hacer reemplazo de hormonas </li></ul><ul><li>Hay que extirpar las gónadas, existe un mayor riesgo de neoplasia posteriormente </li></ul>
  37. 40. Síndrome de Noonan <ul><li>Frecuencia </li></ul><ul><ul><li>1: 1000 nacimientos </li></ul></ul><ul><li>Autonómico dominante con expresividad variable </li></ul><ul><li>Mayor transmisión cuando el gen viene de la madre </li></ul>
  38. 41. Síndrome de Noonan
  39. 42. Síndrome de Noonan
  40. 43. Características comunes Turner Noonan Cuello alado + + Cubito valgo + + Estatura corta + + Linfedema + +
  41. 44. Características diferentes Turner Noonan Pectus excavatum + ++ Coartación de aorta + - Estenosis pulmonar - + Retardo mental - + Etiología 45,X AD
  42. 46. Síndrome de Klinefelter <ul><li>47XXY </li></ul><ul><li>Frecuencia </li></ul><ul><ul><li>1: 1000 nacimientos </li></ul></ul><ul><li>Hay aumento del riesgo al aumentar la edad de la madre </li></ul>
  43. 47. Síndrome de Klinefelter <ul><li>Pre – escolar y escolar: </li></ul><ul><ul><li>trastornos de conducta </li></ul></ul><ul><ul><li>antisociales, inhibidos o agresivos </li></ul></ul><ul><ul><li>falta en el adelanto escolar y talla alta </li></ul></ul>
  44. 48. Síndrome de Klinefelter <ul><li>Adolescentes: </li></ul><ul><ul><li>ginecomastia </li></ul></ul><ul><ul><li>microorquidia </li></ul></ul><ul><ul><li>hipoandrogenismo con pobre desarrollo de las características sexuales secundarios </li></ul></ul><ul><ul><li>hábito eunucoide </li></ul></ul><ul><li>Adulto: </li></ul><ul><ul><li>esterilidad y eventualmente perdida del libido </li></ul></ul>
  45. 50. Síndrome de X frágil <ul><li>El sitio frágil localizado en Xq27.3 </li></ul><ul><li>Causa heredable más común de retraso mental. </li></ul><ul><li>Frecuencia </li></ul><ul><ul><li>1 – 2 de cada 2600 hombres y 1 – 2 de cada 4100 mujeres </li></ul></ul>
  46. 51. Síndrome de X frágil <ul><li>Cuando se hace cultivo de linfocitos de un varón afectado, en un medio con deficiencia de folatos, y se realiza un examen de una fracción importante de los cromosomas X, se detecta una rotura cerca del extremo distal del brazo largo. </li></ul><ul><li>En el centro de dicho gen hay una secuencia repetida de trinucleótidos (CGG/CCG) que en personas normales, se repite de 6 a 45 veces. </li></ul><ul><li>En los portadores del trastorno se repite de 50 a 200 veces (estado de premutación) y quienes padecen la afectación plena tienen de 200 a 2000 copias. </li></ul>
  47. 52. Síndrome de X frágil <ul><li>Se denomina expansión alélica. Se refiere al aumento de tamaño de una secuencia particular de DNA. </li></ul><ul><li>Ejemplo de ANTICIPACIÓN: </li></ul><ul><ul><li>El número de repeticiones puede aumentar de una generación a otra hasta que se alcanza el número para que aparezca la enfermedad. </li></ul></ul>
  48. 53. Síndrome de X frágil <ul><li>Aumenta de tamaño cuando es transmitido por la mujer pero usualmente mantiene el mismo tamaño cuando se transmite del varón </li></ul>
  49. 54. Datos clínicos X frágil <ul><li>Retardo mental </li></ul><ul><li>Dismorfismo craneofacial: </li></ul><ul><ul><li>orejas grandes, barbilla prominente, macrocefalia relativa </li></ul></ul><ul><li>Macroorquidismo </li></ul>
  50. 55. Datos clínicos X frágil <ul><li>Lenguaje: perseverative, jocoso, retardado, de tono alto </li></ul><ul><li>Síntomas autistas, conducta psicótica </li></ul><ul><li>Tejido conectivo: prolapso de la válvula mitral, hipermotilidad de las articulaciones </li></ul>
  51. 56. Síndrome de X frágil
  52. 57. Síndrome de X frágil
  53. 58. Enfermedades debidas a expansión alélica <ul><li>Enfermedad de Huntington 4p16.3 </li></ul><ul><li>Distrofia miotónica19q13.3 </li></ul><ul><li>Atrofia muscular espinobulbar </li></ul><ul><li>Ataxia espinocerebelar tipos 1, 2 y 3 </li></ul><ul><li>Frágil X Xq23.7 </li></ul>
  54. 59. <ul><li>HERENCIA MENDELIANA </li></ul>
  55. 60. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE <ul><li>Un gen único en el estado heterocigoto es suficiente para causar el fenotipo </li></ul><ul><li>Los genes de comportamiento dominante codifican para proteínas estructurales </li></ul>
  56. 61. <ul><li>Expresividad variable: </li></ul><ul><ul><li>hace referencia al amplio espectro clínico observado en individuos con el mismo genotipo </li></ul></ul><ul><li>La herencia autonómica dominante típicamente muestra “expresividad variable” </li></ul>
  57. 62. <ul><li>“ Gen de penetración incompleta” </li></ul><ul><ul><li>El gen dominante no se expresa en una generación y en la siguiente si lo hace. </li></ul></ul><ul><ul><li>El individuo afectado es portador del gen anormal. </li></ul></ul><ul><li>Ejemplo Noonan </li></ul>
  58. 63. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE Hipercolesterolemia familiar Enfermedad poliquística renal del adulto Neurofibromatosis Síndrome de Marfán Esclerosis tuberosa Enfermedad de Huntington Acondroplasia 1 / 500 1 / 1000 1 / 3000 1 / 10,000 1 / 15,000 1 / 20,000 1 / 50,000
  59. 64. CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA AD <ul><ul><li>Uno de los padres tiene la misma enfermedad </li></ul></ul><ul><ul><li>El 50% de los hijos está afectado </li></ul></ul><ul><ul><li>Son afectados los miembros de uno y otro sexo por igual </li></ul></ul><ul><ul><li>No brinca generaciones. Herencia vertical </li></ul></ul><ul><ul><li>Un número significativo de casos son por nuevas mutaciones </li></ul></ul>
  60. 65. NEUROFIBROMATOSIS <ul><li>Autosómica dominante </li></ul><ul><li>Mutación en gen localizado en el brazo largo del cromosoma 17 </li></ul><ul><li>Este gen codifica para la proteína llamada neurofibromina </li></ul>
  61. 66. NEUROFIBROMATOSIS <ul><li>Neurofibromina es una proteína reguladora negativa o inhibidora </li></ul><ul><li>Prevalencia 1: 4000 </li></ul><ul><li>Más del 50% son nuevas mutaciones </li></ul>
  62. 67. NEUROFIBROMATOSIS <ul><li>Para su diagnóstico se requieren por lo menos 2 de los siguientes criterios: </li></ul><ul><li>1- Seis o más manchas café con leche, en pre púberes mayores de 5mm y en pos púberes mayores de 15mm </li></ul><ul><li>2- Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma del tipo plexiforme </li></ul><ul><li>Neurofibromas: Tumores de células de Schwann </li></ul>
  63. 70. NEUROFIBROMATOSIS <ul><li>3- Pecas en la región axilar o inguinal </li></ul><ul><li>4- Glioma óptico (uno o más neurofibromas del nervio óptico) </li></ul><ul><li>5- Dos o más nódulos de Lich (hamartomas del iris) </li></ul>
  64. 71. NEUROFIBROMATOSIS <ul><li>6- Manifestaciones esqueléticas: </li></ul><ul><ul><li>Escoliosis (progresa rápido) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pseudoartrosis (arqueamiento de un hueso por defecto óseo) </li></ul></ul><ul><ul><li>Rarefacción ósea o sobrecrecimiento por el desarrollo de un neurofibroma plexiforme </li></ul></ul><ul><ul><li>Displasia de las alas del esfenoides </li></ul></ul><ul><li>7- Un pariente de primer grado (padres, hermanos, hijos) con NF1 </li></ul>
  65. 73. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA <ul><li>Cuando se requieren 2 copias del gen mutado en el estado heterocigoto </li></ul><ul><li>La consanguinidad es poco común en el hemisferio occidental, pero si lo es en algunas partes del hemisferio oriental </li></ul>
  66. 74. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA Fibrosis quística Enfermedad de Tay – Sachs (judios Ashkenazi) Enfermedad de Tay – Sachs (judios no Ashkenazi Anemia drepanocítica Fenilcetonuria Otras enfermedades AR Beta talasemia (gente del mediterráneo) Enfermedad de Hurler Anemia de Fanconi Albinismo Tirosinemia (fraceses, canadienses) Síndrome de Zellweger Enfermedad de Wilson Galactosemia Síndrome de Bloom (judios azhkenazi) 1 / 2500 1 / 3600 1 / 36,000 1 / 600 1 / 12,000
  67. 75. CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA AR <ul><li>Los padres son fenotipicamente sanos, pero portadores </li></ul><ul><li>El niño de uno padres heterocigotos tiene 25% de probabilidad de padecer la enfermedad </li></ul><ul><li>Son afectados los miembros de uno y otro sexo por igual </li></ul><ul><li>Puede brincar generaciones </li></ul><ul><li>Puede haber consanguinidad entre los padres </li></ul>
  68. 76. HERENCIA RECESIVA LIGADA AL SEXO Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (en negros africanos) Deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (gente del mediterráneo) Distrofia muscular de Duchene Hemofilia A Enfermedad de Hunter 1 / 30 1 / 40 1 / 7000 1 / 20,000 1 / 100,000
  69. 77. CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA AR LIGADA AL SEXO <ul><li>Solo los hombres son afectados </li></ul><ul><li>El 50% de los hijos tienen la probabilidad de padecer la enfermedad </li></ul><ul><li>Los hombres afectados son producto de madres portadoras </li></ul><ul><li>Todas las hijas nacidas del hombre afectado son portadoras </li></ul>
  70. 78. DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE <ul><li>Hay deleción del gen de distrofina. Localizado en el cromosoma X. Xp21 </li></ul><ul><li>Distrofina es una proteína de alto peso molecular que es parte del citoesqueleto de las fibrillas musculares </li></ul><ul><li>La ausencia de distrofina provoca debilidad y eventualmente ruptura de la membrana plasmática, lo que lleva a daño y degeneración de las fibras musculares. </li></ul>
  71. 79. DM DUCHENNE <ul><li>Se presenta en todos los grupos étnicos </li></ul><ul><li>Su prevalencia 1 en 25,000 nacimientos </li></ul><ul><li>Inicio de los síntomas entre los 2 y los 5 años </li></ul>
  72. 80. DM DUCHENE <ul><li>Debilidad muscular progresiva que afecta primeramente las piernas </li></ul><ul><li>Pseudohipertrofia de los músculos de la pantorrilla </li></ul><ul><li>Signo de Gower: el uso de las manos para levantarse del piso </li></ul><ul><li>Daño cardiaco: hay cardiomegalia, taquicardia y falla cardiaca en 50% de los casos </li></ul><ul><li>Deterioro cognoscitivo leve </li></ul>
  73. 81. DM DUCHENNE <ul><li>Los niveles de CPK están muy elevados </li></ul><ul><li>EMG </li></ul><ul><li>Biopsia muscular </li></ul><ul><ul><li>Niveles de distrofina disminuidos o ausentes por inmunohistoquímica </li></ul></ul><ul><li>La prueba del DNA revela el defecto en más de 90% de los casos </li></ul>
  74. 82. DM DUCHENNE <ul><li>El manejo es de soporte </li></ul><ul><li>Mueren entre los 10 y los 20 años por complicaciones cardiorespiratorias </li></ul>
  75. 83. FORMAS NO TRADICIONALES DE HERENCIA <ul><li>Las mitocondrias tienen pequeños cromosomas circulares que codifican 13 proteínas que trabajan en la cadena respiratoria de esta organela. </li></ul><ul><li>Las anormalidades en estos desórdenes son típicamente vistas en uno o más órganos específicos: el cerebro, ojos y músculos esqueléticos </li></ul>
  76. 84. FORMAS NO TRADICIONALES DE HERENCIA <ul><li>Debido a que las mitocondrias son heredadas de la madre, estas condiciones son transmitidas de la madre a sus hijos, sin importar el sexo como ocurre en la herencia ligada al sexo. </li></ul>
  77. 85. <ul><li>MICRODELECIONES </li></ul>
  78. 86. MICRODELECIONES: Síndrome de Prader - Willi <ul><li>Microdeleción en el brazo largo del cromosoma 15 </li></ul><ul><li>Los genes en la región relevante son funcionalmente inactivos durante la formación del gameto y continúan así con la formación del zigoto </li></ul><ul><li>Dos tercios de los casos de Síndrome de Prader – Willi son microdeleciones “de novo”, es decir nuevas </li></ul>
  79. 87. Síndrome de Prader - Willi <ul><li>En el síndrome de Prader – Willi el gen o genes están silenciados en el cromosoma materno 15, de modo que la microdeleción en el crosomoma paterno deja al individuo sin alelos activos. </li></ul>
  80. 88. SINDROME DE PRADER - WILLI <ul><li>Ojos en forma de almendra </li></ul><ul><li>Boca de pescado </li></ul><ul><li>Falla en el crecimiento (por los problemas de alimentación en el primer año de vida </li></ul><ul><li>Obesidad por hiperfagia posteriormente </li></ul>
  81. 89. SINDROME DE PRADER - WILLI <ul><li>Hipotonía (más notable en la infancia </li></ul><ul><li>Retardo mental </li></ul><ul><li>Problemas de conducta </li></ul>
  82. 90. Síndrome de Prader - Willi <ul><li>Hipogonadismo: pene y escroto pequeños; criptorquidia </li></ul><ul><li>Baja estatura con pies y manos pequeños </li></ul>
  83. 91. Síndrome de Prader - Willi
  84. 93. SINDROME DE ANGELMAN <ul><li>Por microdeleción. </li></ul><ul><li>Ejemplo de impresión genética </li></ul><ul><li>El gen o genes están silenciados en el cromosoma paterno 15, de modo que la microdeleción en el crosomoma materno deja al individuo sin alelos activos. </li></ul>
  85. 94. SINDROME DE ANGELMAN <ul><li>Llamado el síndrome del títere alegre </li></ul><ul><ul><li>Camina como títere </li></ul></ul><ul><ul><li>Ríe todo el tiempo </li></ul></ul><ul><li>Retardo mental severo, convulsiones, hipotonía </li></ul>
  86. 95. SINDROME DE ANGELMAN <ul><li>Cara pequeña ancha </li></ul><ul><li>Boca grande </li></ul><ul><li>Dientes muy separados </li></ul><ul><li>Lengua protruyente </li></ul>
  87. 96. Síndrome de Angelman
  88. 97. <ul><li>Impresión genética: cuando el fenotipo depende del padre del cual se herede el defecto </li></ul>
  89. 98. Otras microdeleciones <ul><li>Williams: 7q11.23 </li></ul><ul><li>Langer-Giedion o tricho-rhino-phalangeal type II: 8q24.1- </li></ul><ul><li>WARG: 11p13- </li></ul><ul><li>Rubinstein – Taybi: 16p13- </li></ul><ul><li>Smith – Magenis: 17p11.2 </li></ul><ul><li>Millar-Dieker: 17p13.3- </li></ul><ul><li>Alagille syndrome: 20p12- </li></ul><ul><li>Velocardiofacial-diGeorge syndrome: 22q11.2 </li></ul>
  90. 99. “ CATHC 22” <ul><li>Deleción de la banda 11.2 del Cr 22 (22q11.2) </li></ul><ul><li>Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos </li></ul><ul><li>Aparece en forma “esporádica” </li></ul><ul><li>Solo 5 – 10% de los casos son heredados </li></ul>
  91. 100. Síndrome de D´ George Síndrome velocardiofacial <ul><li>Cardiopatía del troncocono </li></ul><ul><ul><li>CIV, TF, CIA, arco aórtico interrumpido, estenosis de la pulmonar, arteria subclavia aberrante </li></ul></ul><ul><li>Anomalías: micrognatia, paladar alto, y estrecho, orejas de implantación baja </li></ul>
  92. 101. “ CATH 22” <ul><li>Hipoplasia del timo (T) </li></ul><ul><li>Retraso mental leve a moderado </li></ul><ul><li>Hipoparatiroidismo </li></ul>
  93. 102. Asociación VACTERL <ul><li>V disgenesias vertebrales (70%) </li></ul><ul><li>A Atresia anal (ano imperforado) ± fístula (80%) </li></ul><ul><li>C Anomalías cardiacas – comunicación interventricular (53%) </li></ul><ul><li>T-E Fístula traqueoesofágica ± atresia esofágica (70%) </li></ul><ul><li>R Anomalías renales(renal) (53%) </li></ul><ul><li>L Anomalías de las extremidades (limb) – displasia radial, polidactilia pre – axial, sindactilia (65%) </li></ul>
  94. 103. Asociación CHARGE <ul><li>C Coloboma </li></ul><ul><li>H Enfermedad cardiaca congénita (Heart) </li></ul><ul><li>A Atresia de coanas </li></ul><ul><li>R Retardo mental </li></ul><ul><li>G Anomalías genitourinarias (GU) </li></ul><ul><li>E anomalías del oído (ear) </li></ul>
  95. 104. <ul><li>AGENTES TERATÓGENOS </li></ul><ul><li>Causan 6.5% de los defectos del nacimiento </li></ul>
  96. 105. <ul><li>Hijos de madres diabéticas tiene problemas mas común de malformaciones como: transposición de grandes vasos , coartación de la aorta, defectos del septum interventricular Anencefalia, mielomeningocele, holoproscencefelia ( no se desarrolla el lobulo frontal, atresia anorectal, colon izquierdo hipoplasico, agenesia renal, duplicacion de utero, hipospadias, regresión caudal, hipoplasia femoral, , anormalidades vertebrales </li></ul>
  97. 106. <ul><li>Focomelia: mano unidas al troco </li></ul><ul><li>Meroamelia: extremidades muy cortas </li></ul><ul><li>Amelia: ausencia de miembro toracico </li></ul><ul><li>Aspirina: mayor incidencia de aborto u otras malformaciones </li></ul>
  98. 107. Agentes teratógenos <ul><li>Drogas </li></ul><ul><li>Enfermedades en la madre </li></ul><ul><li>Radiación ionizante </li></ul><ul><li>Hipertermia </li></ul><ul><li>Agentes infecciosos (TORCH) </li></ul>
  99. 108. Drogas teratógenas % con signos Tiempo crítico Isotretinoina >70(es alto) 1 trimestre Alcohol 30 Todos los trimestres Talidomida 20 1 trimestre Difenilhidantoina 20(es bajo) Todos los trimestres Litio < 10 1 trimestre Antifolatos y medicamentos para el cáncer Warfarina Acido valproico
  100. 109. <ul><li>Drogas de uso ilícito: </li></ul><ul><ul><li>Alcohol, cocaína, heroina y marihuana </li></ul></ul><ul><ul><li>Sospechosos: nicotina, cafeina </li></ul></ul>
  101. 110. SINDROME ALCOHOL - FETAL <ul><li>Incidencia: </li></ul><ul><ul><li>3 – 5 / 1000 RN </li></ul></ul><ul><ul><li>Síndrome más común producido por un teratógeno </li></ul></ul><ul><li>La madre requiere tomar por los menos 180ml de alcohol al día para el desarrollo del síndrome </li></ul>
  102. 111. SINDROME ALCOHOLICO FETAL <ul><li>Retraso en el crecimiento intrauterino </li></ul><ul><li>Falla en el crecimiento (después de nacer) </li></ul><ul><li>Microcefalia </li></ul><ul><li>Con retardo mental </li></ul>
  103. 112. SINDROME ALCOHOLICO FETAL <ul><li>Anomalías craneofaciales: </li></ul><ul><ul><li>Filtrum largo sin marcas con un labio superior delgado </li></ul></ul><ul><li>Defectos cardiacos </li></ul><ul><ul><li>Defecto de tabique interventricular el más común </li></ul></ul>
  104. 113. Síndrome alcohólico - fetal
  105. 114. Síndrome alcohólico - fetal
  106. 115. ALCOHOL <ul><li>Uso después del primer trimestre: </li></ul><ul><ul><li>Pocos efectos físicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Pero provoca problemas de conducta después de nacer </li></ul></ul><ul><ul><li>Síndrome de “Efectos alcohol – fetal” </li></ul></ul><ul><ul><li>Afecta a 20 – 30% de los hijos de madres alcohólicas </li></ul></ul>
  107. 116. ENFERMEDADES EN LA MADRE <ul><li>Diabetes en la madre </li></ul><ul><ul><li>Mejor control metabólico – menor riesgo </li></ul></ul><ul><ul><li>Defectos cardiacos </li></ul></ul><ul><ul><li>Síndrome de regresión caudal: ausencia del sacro, defectos de los miembros inferiores, ano imperforado, anomalías GU </li></ul></ul><ul><li>Fenilcetonuria </li></ul><ul><ul><li>Retardo mental, microcefalia, anomalías cardiacas </li></ul></ul><ul><li>Problemas convulsivos en la madre </li></ul>
  108. 117. AGENTES AMBIENTALES <ul><li>Radiación (Hiroshima y Nagasaki) </li></ul><ul><ul><li>Aborto espontáneo </li></ul></ul><ul><ul><li>Microcefalia, retardo mental, malformaciones esqueléticas </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis necesaria: más de 5 rads </li></ul></ul><ul><li>Metilmercurio (Minamata, Japón) </li></ul><ul><ul><li>Retardo mental, desórdenes de movimiento similares a parálisis cerebral, en algunos casos ceguera </li></ul></ul>
  109. 118. Herencia multifactorial <ul><li>Herencia </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>Ambientes </li></ul>
  110. 119. Herencia multifactorial <ul><li>Podría ser que: </li></ul><ul><ul><li>más de un gen en cada individuo interactúan para producir el fenotipo – herencia poligénica. </li></ul></ul><ul><ul><li>que diferentes genes en diferentes individuos interactúen para producir el fenotipo – heterogeneidad genética. </li></ul></ul>
  111. 120. Herencia multifactorial <ul><li>Defectos del tubo neural </li></ul><ul><li>Labio y paladar hendidos </li></ul><ul><li>Estenosis hipertrófica congénita de píloro </li></ul><ul><li>Luxación congénita de cadera </li></ul><ul><li>Esquizofrenia </li></ul><ul><li>Asma y alergias </li></ul><ul><li>Hipertensión arterial esencial </li></ul><ul><li>Enfermedad coronaria </li></ul><ul><li>Diabetes mellitus </li></ul><ul><li>Algunos tipos de hiperlipidemias </li></ul>
  112. 121. Herencia multifactorial <ul><li>El riesgo de recurrencia aumenta en los parientes del caso índice, y este es mayor entre más cercano del grado de parentesco </li></ul><ul><li>La recurrencia es mayor cuando hay más de un miembro de la familia afectado. (tíos, abuelos, etc) </li></ul><ul><li>El riesgo de la recurrencia aumenta proporcionalmente con la severidad del defecto </li></ul>
  113. 122. Herencia multifactorial <ul><li>Ciertos defectos se presentan con más frecuencia en un sexo. </li></ul><ul><li>Sin no existen casos similares en la familia el riesgo de recurrencia es igual al de la población en general – 5% </li></ul><ul><li>Cuando se trata de un segundo caso en la familia el riesgo aumenta a 8 – 10% </li></ul>
  114. 123. <ul><li>ENFERMEDADES DEL METABOLISMO </li></ul>
  115. 124. Frecuencia de algunas enfermedades metabólicas Anemia drenapnocítica 1/625 Fibrosis quística 1/2500 Enfermedad de Tay- Sachs 1/300 Fenilcetonuria 1/12,000 Enfermedad por almacenamiento de glucógeno 1/50,000 Galactosemia 1/75,000 Enfermedad de jarabe de Arce 1/200,000
  116. 125. Frecuencia de las enfermedades metabólicas <ul><li>Frecuencia en general 1/600 nacimientos </li></ul><ul><li>Son enfermedades raras??? </li></ul>
  117. 126. Patofisiología <ul><li>Se bloquea el metabolismo del producto inicial, este se acumula y es tóxico, es el caso de los defectos del ciclo de la urea, se acumula el amoniaco que es tóxico para el SNC </li></ul><ul><li>La falta de producto metabólico produce síntomas y signos </li></ul><ul><li>Una vía alterna para un producto metabólico produce un metabolito tóxico </li></ul>
  118. 127. Datos clínicos: RN con enfermedad metabólica <ul><li>Vómitos y acidosis metabólica al iniciar la alimentación (desordenes de aminoácidos y carbohidratos) </li></ul><ul><li>Letargia </li></ul><ul><li>Pobre succión </li></ul><ul><li>Convulsiones </li></ul><ul><li>Hepatoesplenomegalia </li></ul>
  119. 128. Datos clínicos: RN con enfermedad metabólica <ul><li>Acidosis severa: (aminoacidurias) </li></ul><ul><li>Hiperamonemia (trastornos del ciclo de la urea y de ácidos orgánicos) </li></ul><ul><li>Hipoglicemia </li></ul><ul><li>Manifestaciones autonómicas: palidez, sudoración, temblores) </li></ul>
  120. 129. Examen físico: RN con enfermedad metabólica <ul><li>Olor desagradable. Ejemplo la enfermedad de la orina de jarabe de arce </li></ul><ul><li>Piel: hipo / hiperpigmentación, rash, ictiosis, xantomas </li></ul><ul><li>Pelo: alopecia, hirsutismo, distribución anormal, multicolor </li></ul><ul><li>Ojos: opacidad corneal, cristales, cristalino (cataratas, luxación), retina (mancha rojo cereza macular, renitopatía pigmentaria, atrofia óptica) </li></ul>
  121. 130. Enfermedad metabólica en el RN: diagnóstico diferencial <ul><li>Sepsis </li></ul><ul><li>Hipoglicemia, hipocalcemia </li></ul><ul><li>Hemorragia intraventricular </li></ul><ul><li>Enfermedad cardiaca congénita </li></ul><ul><li>Obstrucción del tubo digestivo, estenosis hipertrófica congénita de píloro </li></ul><ul><li>Ingestión de drogas por la madre </li></ul>
  122. 131. Datos clínicos: enfermedad metabólica en el lactante <ul><li>Pobre crecimiento </li></ul><ul><li>Episodios recurrentes de vómitos, letargo, convulsiones y acidosis, con deshidratación </li></ul><ul><li>Hipoglicemias </li></ul><ul><li>Hepatomegalia </li></ul><ul><li>Cálculos renales </li></ul>
  123. 132. Datos clínicos: enfermedad metabólica en el lactante <ul><li>Debilidad muscular o cardiomiopatía </li></ul><ul><li>Espasticidad </li></ul><ul><li>Retraso en el desarrollo sicomotor </li></ul><ul><li>Regresión psicomotris </li></ul>
  124. 133. Enfermedad metabólica: exámenes básicos <ul><li>Historia familiar de un niño con la enfermedad </li></ul><ul><li>RN que ha muerto de una causa inexplicable </li></ul><ul><li>Retardo mental en otros niños de la familia </li></ul><ul><li>En la BH: ver por trombocitopenia y neutropenia </li></ul><ul><li>Orina: ver por cetonuria </li></ul>
  125. 134. Enfermedad metabólica: exámenes básicos <ul><li>Electrolitos: ver por brecha aniónica aumentada </li></ul><ul><ul><li>(Na + K) – (Cl + HC03) </li></ul></ul><ul><li>Glicemia: (acidemia orgánica, defectos en la oxidación de los ácidos grasos y enfermedades por almacenamiento de glucógeno) </li></ul><ul><li>Nivel de lactato </li></ul><ul><li>Nivel de amoniaco </li></ul><ul><li>Calcio y magnesio séricos </li></ul>
  126. 135. Color de la orina y enfermedad metabólica Negra Aciduria homogenstísica Azul Mala absorción de triptófano Rosada Trastorno con hematuria, formación de cálculos Borra de vino Porfirias Amarillo Trastornos con aumento de ácido úrico
  127. 136. Olor de la orina y enfermedad metabólica Acre Acidemia glutárica II Repollo Tirosinemia Orina de gato Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA-carboxilasa Pescado Trimetilaminuria Jarabe de arce Enfermedad de la orina tipo jarabe de arce Ratón FCU Pies sudorosos Acidemia isovalérica Dulce Deficiencia de 3-Oxotiolasa Piscina Hawkinsuria
  128. 137. Tratamiento inmediato <ul><li>Suspender todo alimento potencialmente nocivo, ejemplo suspender las proteínas y dar soluciones IV </li></ul><ul><li>Se toma muestra de sangre y de orina, Estas son más significativas cuando el paciente está clínicamente mal </li></ul>
  129. 138. <ul><li>“ CONDICIONES ESPORÁDICAS </li></ul>
  130. 139. Síndrome de Cornelia de Lange <ul><li>Microbraquicefalia (cabeza pequeña y redonda) </li></ul><ul><li>Cejas espesas y sinofris (unión de cejas) </li></ul><ul><li>Pestañas largas y enruladas </li></ul><ul><li>Nariz pequeña, narinas en anteversión </li></ul>
  131. 141. Síndrome de Cornelia de Lange <ul><li>Labios delgados con pequeño pico en la línea media del labio superior y una hendidura correspondiente en el labio inferior. </li></ul><ul><li>Encurvamiento hacia abajo del ángulo de la boca </li></ul><ul><li>Micrognatia </li></ul><ul><li>Retardo mental </li></ul><ul><li>Baja estatura </li></ul>
  132. 143. Síndrome de Williams <ul><li>Más notable: </li></ul><ul><ul><li>Cara de duende </li></ul></ul><ul><ul><li>Personalidad festiva </li></ul></ul>
  133. 144. Síndrome de Williams <ul><li>Cara de duende </li></ul><ul><ul><li>Fisuras palpebrales pequeñas, puente nasal deprimido y mejillas redondas </li></ul></ul><ul><li>Retardo mental y personalidad festiva </li></ul><ul><li>Baja estatura </li></ul><ul><li>Narinas en anteversión </li></ul>
  134. 146. Síndrome de Williams <ul><li>Filtrum largo </li></ul><ul><li>Labios gruesos prominentes con boca abierta; labio inferior caído </li></ul><ul><li>Estenosis aórtica supravalvular </li></ul>
  135. 147. Síndrome de Williams <ul><li>Baja estatura </li></ul><ul><li>Voz tosca (gruesa) </li></ul><ul><li>Hipercalcemia idiopática de la infancia </li></ul>
  136. 148. Síndrome de Williamns <ul><li>Microdeleción: 7q11.23 </li></ul>
  137. 149. Síndrome de Williams
  138. 151. Síndrome de Russel – Silver <ul><li>Baja estatura. Al nacer pequeño para la edad gestacional </li></ul><ul><li>Cara pequeña y triangular con inclinación hacia debajo de las comisuras bucales. La cabeza parece grande pero el perímetro cefálico es normal </li></ul><ul><li>Frente prominente </li></ul><ul><li>Asimetría, generalmente de los miembros </li></ul>
  139. 153. Síndrome de Russel - Silver <ul><li>Manchas café con leche </li></ul><ul><li>Sudoración excesiva </li></ul><ul><li>Otras características </li></ul><ul><ul><li>Tendencia a hipoglucemia de ayuno </li></ul></ul><ul><ul><li>Ojos prominentes </li></ul></ul>
  140. 155. Síndrome de Russel - Silver <ul><li>Otras características </li></ul><ul><ul><li>Labios delgados </li></ul></ul><ul><ul><li>Paladar alto y estrecho </li></ul></ul><ul><ul><li>Dientes encimados </li></ul></ul><ul><ul><li>Escaso desarrollo muscular </li></ul></ul>
  141. 157. Síndrome de Russel - Silver

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