Cáncer de mama Dr. Frank Bonilla Cirujano Oncólogo
Objetivos  <ul><li>Comprensión de la biología del tumor </li></ul><ul><li>La mejoría de diagnósticos utilizando marcadores...
Epidemiología  <ul><li>2º lugar de neoplasias en mujeres </li></ul><ul><li>11.34% de todos los casos de cáncer en mujeres ...
Factores de riesgo <ul><li>Menarca temprana </li></ul><ul><li>Menopausia tardía </li></ul><ul><li>Ciclos menstruales de co...
Riesgo relativo Factor de riesgo Riesgo  (RR) HISTORIA FAMILIAR Familiar de primer grado Premenopáusica al diagnóstico 3.0...
Anatomía patológica Clasificación histológica del cáncer de mama (OMS) Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in si...
Evaluación y estadificación en la historia de la medicina
Estadificación  Estadio 0 Carcinoma in situ 1 Cáncer localizado 2 Diseminación local o regional limitada 3 Diseminación lo...
Evaluación y estadificación actual TUMOR PRIMARIO  (T) Tx Tumor primario no puede ser evaluado T0 Sin evidencia de tumor p...
Evaluación y estadificación actual Continuación….. pNx Los ganglios regionales no pueden ser evaluados pN0 No hay evidenci...
Agrupación de estadios ESTADIO T N M Tasa de supervivencia a 5 años 0 Is 0 0 I 1 0 0 83% IIa 0 1 0 74% 1 1 0 2 0 0 IIb 2 1...
Cuadro clínico <ul><li>Subclínico </li></ul><ul><li>Tumor palpable indoloro </li></ul><ul><li>Adenopatías metastásicas pal...
Cuadro clínico
Diagnóstico <ul><li>Exploración física </li></ul><ul><li>Mastografía </li></ul><ul><li>USG </li></ul><ul><li>RMN </li></ul...
Exploración física <ul><li>Método diagnóstico más usado, poco sensible </li></ul><ul><li>En decúbito y ortostatismo  </li>...
Mastografía Oblicua mediolateral Cráneocaudal
Mastografía  <ul><li>Método diagnóstico de elección </li></ul><ul><li>Sensibilidad de 100% en mamas grasas </li></ul><ul><...
Signos mastográficos del cáncer de mama
Signos mastográficos de cáncer de mama
BIRADS  Breast Imaging Report and Database System
Ultrasonorografía <ul><li>Diferencia entre masas sólidas o quísticas </li></ul><ul><li>Caracteriza lesiones benignas y mal...
Biopsia  <ul><li>Opciones para la evaluación histológica: </li></ul><ul><ul><li>BAG  guiada con ecografía </li></ul></ul><...
Factores pronósticos y predictivos
Factores pronósticos en cáncer de mama (Consenso del Colegio Americano de Patólogos, 1999)
Influencia de varios indicadores pronósticos en el cáncer de mama   Buen pronóstico Mal pronóstico Tamaño    1 cm.    5 ...
Ganglios linfáticos axilares <ul><li>Principal factor de riesgo en enfermedad sistémica ulterior </li></ul><ul><li>Estadif...
Tamaño del Tumor <ul><li>Principal pronóstico secundario </li></ul><ul><li>Determina el riesgo de recurrencia y beneficio ...
<ul><li>Afecta al compromiso de los ganglios </li></ul><ul><ul><li>(+) en 15% con tumores <1.1cm diámetro </li></ul></ul><...
Sistema  de Gradación Histológica <ul><li>Se basa sobre características individuales: </li></ul><ul><li>Grado nuclear </li...
Sistema de Gradación Histológica <ul><li>Evalúan la disposición estructural de las células </li></ul><ul><li>Formación de ...
Pronóstico más favorable <ul><li>Carcinoma mucinoso </li></ul><ul><li>Tubular </li></ul><ul><li>Medular </li></ul>El cánce...
Tipos especiales de Cáncer de mama invasor <ul><li>Carcinoma Tubular </li></ul><ul><ul><li>3-5% </li></ul></ul><ul><ul><li...
Receptores esteroides <ul><li>Cortes de tejido mamario  </li></ul><ul><li>Tumores RE-positivos son < agresivos que los tum...
DNA y fase S <ul><li>La tasa de proliferación se puede determinar por el estudio del porcentaje de células en la fase del ...
Receptor del factor de crecimiento epidérmico <ul><li>Su regulación tiene lugar a nivel transcripcional </li></ul><ul><li>...
Catepsina D  <ul><li>Producida y secretada por las células cancerosas mamarias. </li></ul><ul><li>Sobreexpresión está asoc...
Activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPA) Involucrada en la conducción a la invasión de los tejidos por células canc...
FACTORES HEREDITARIOS <ul><li>Historia familiar </li></ul><ul><ul><li>Autosómico dominante </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>...
<ul><li>Transmisión por ambos progenitores </li></ul><ul><ul><li>Autosómico dominante </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>50% d...
Síndrome de Li-Fraumeni (TP53) <ul><li>Mutación de 17p13.1 </li></ul><ul><ul><li>Cáncer de mama postmenopáusico </li></ul>...
Factores pronósticos auxiliares
Genes Implicados <ul><li>BRCA1 </li></ul><ul><li>BRCA2 </li></ul><ul><li>p53 </li></ul><ul><li>PTEN/MMAC1 (10q23) </li></u...
Mutación de BRCA 1 y 2 <ul><li>Mujeres </li></ul><ul><ul><li>BRCA1 y 2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentan riesgo desd...
Sugiere cáncer de mama hereditario <ul><ul><li>Ocurre a edad más temprana que los casos esporádicos </li></ul></ul><ul><ul...
BRCA1 <ul><li>Gen Supresor del Tumor </li></ul><ul><li>Mapeado en 1990 </li></ul><ul><li>Localizado en 17q12-21 </li></ul>...
Mutación de BRCA1 <ul><li>Se han descrito casi 2000 distintas </li></ul><ul><li>1 de cada 800 personas la presenta </li></...
 
Genes Supresores de Tumores
Gen BRCA1 Frecuencia de la mutación 185delAG en el  gen BRCA1 en mujeres sanas con  antecedentes familiares de cáncer de m...
BRCA2 <ul><li>Gen Supresor del Tumor </li></ul><ul><li>Localizado en 13q </li></ul><ul><li>Asociado a: </li></ul><ul><ul><...
BRCA 2
BRCA en Cáncer Esporádico <ul><li>Débilmente Asociados </li></ul><ul><ul><li>No se ha detectado mutación de BRCA1 </li></u...
Enzimas de Citocromo p450 <ul><li>Superfamilia de enzimas que protegen contra exposición a químicos. </li></ul><ul><li>Exp...
… <ul><li>Gen CYP1A1 (15q) </li></ul><ul><ul><li>Codifica Hidroxilasa aril hidrocarbónica </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>C...
… <ul><li>CYP2D6 (22q) </li></ul><ul><ul><li>Codifica Hidroxilasa de debrisoquina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metaboliz...
HER2-neu <ul><li>Codifica receptor de crecimiento epidérmico </li></ul><ul><ul><li>Presente en 15-30% de tumores mamarios ...
¿Que puede la experiencia con HER2 enseñarnos sobre el diagnóstico tumoral?
Sobreexpresión de HER2 <ul><li>Sobreexpresión de HER2 en cáncer. </li></ul><ul><ul><li>Rol principal en la transformación ...
Biología de la sobreexpresión HER2  en el cáncer mamario <ul><li>Amplificación Genética </li></ul><ul><li>   incremente l...
Expresión Normal de HER2
Amplificación de HER2 conlleva a Sobreexpresión de HER2
Sobreexpresión de HER2 condiciona proliferación tumoral
Herceptin ®  (Trastuzumab) está indicado para  Cáncer Mamario HER2 positivo <ul><li>Herceptin ®  </li></ul><ul><ul><li>Ant...
Unión de Herceptin ®  a HER2
Significancia de la Positividad HER2 <ul><li>Valor pronóstico </li></ul><ul><ul><li>Se asocia a enfermedad agresiva de pob...
<ul><li>Amplificación del Gen HER2 </li></ul><ul><ul><li>Hibridación Fluorescente In Situ (FISH) </li></ul></ul><ul><ul><l...
Métodos establecidos para pruebas HER2 aplicados en la rutina clínica <ul><li>Inmunohistoquímica </li></ul><ul><ul><li>Dos...
Evaluación IHC: Interpretación semicuantitativa de expresión HER2 ‘ 1+’ (negativo) ‘ 2+’ (equivocal) ‘ 3+’ (positivo) ‘ 0’...
Valoración FISH de doble color Sin amplificación HER2 negativo Número de copias HER2 aumentado Numero de copias  HER2 norm...
Algoritmo de Prueba HER2 Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82 FISH Muestra Tumoral Terapia   con Herceptin + – 2+ 3+...
Importancia de la precisión  de las pruebas <ul><li>Las pruebas precisas son indispensables para detectar pacientes candid...
<ul><li>Detecta la amplificación génica y sigue los mismos principios que FISH </li></ul><ul><li>Sin embargo la detección ...
Tratamiento
Tratamiento del cáncer de mama
Cirugía <ul><li>Tumorectomía.  </li></ul><ul><li>Segmentectomía ó  </li></ul><ul><li>Mastectomía segmentaria. </li></ul><u...
<ul><li>Márgenes libres de entre 1 - 2 cm.  </li></ul><ul><li>Aponeurosis del pectoral mayor. </li></ul><ul><li>La incisió...
<ul><li>Veronesi. </li></ul><ul><li>Segmento de piel correspondiente y  aponeurosis del pectoral mayor. </li></ul><ul><li>...
<ul><li>Stewart. </li></ul><ul><li>Función de la localización tumoral.  </li></ul><ul><li>Tipo Madden. </li></ul><ul><li>T...
Detección del ganglio centinela <ul><li>RADIONUCLIDOS: </li></ul><ul><li>0.3 – 1 coloide azufre Tc 4 ml sol salina fisioló...
<ul><li>TINCION AZUL: </li></ul><ul><li>4 – 5 ml azul isosulfano. </li></ul><ul><li>Intradérmica. </li></ul>
<ul><li>Adenopatías axilares clínicamente sospechosas. </li></ul><ul><li>Tumores originados en cola axilar de la mama. </l...
<ul><li>Disección completa (invasivo). </li></ul><ul><li>Halsted. </li></ul><ul><li>Supervivencia*, valorar pronostico y a...
<ul><li>Metástasis saltarinas. </li></ul><ul><li>I.- Estadio. </li></ul><ul><li>I-II.- Control local ( < 3%). </li></ul><u...
<ul><li>Lesión o trombosis vena axilar. </li></ul><ul><li>Lesión nervios motores. </li></ul><ul><li>Seromas. </li></ul><ul...
<ul><li>La incidencia de afectación axilar esta relacionada con el tamaño del tumor. </li></ul><ul><li>12 – 37% < 1cm. </l...
Quimioterapia coadyuvante <ul><li>Objetivo: eliminar la enfermedad micrometastásica </li></ul><ul><li>Antraciclinas: adria...
Criterios de St. Gallen 2007 (indicaciones para tratamiento sistémico con ganglios negativos) Bajo riesgo Riesgo intermedi...
Terapias biológicas <ul><li>25% de los casos expresan HER-2 neu </li></ul><ul><li>Her-2 neu: es un receptor de factor de c...
Terapias biológicas Supervivencia relativa: 6.3%
Terapia endocrina coadyuvante <ul><li>TAMOXIFENO: </li></ul><ul><li>Modulador selectivo de los receptores estrogénicos </l...
Ablación ovárica  <ul><li>Beneficios similares a las QT. </li></ul><ul><li>Se puede conseguir con radiación, ooforectomía,...
Inhibidores de la aromatasa <ul><li>Anastrazol, Letrozol, Exemestano </li></ul><ul><li>Tratamiento coadyuvante en mujeres ...
Radioterapia coadyuvante <ul><li>Cirugía previa </li></ul><ul><li>Beneficio de supervivencia global a 10 y 15 años de segu...
Quimioterapia preoperatoria <ul><li>Objetivo: disminuir el tamaño del tumor </li></ul><ul><li>Aumenta la supervivencia de ...
Tratamiento en enfermedad metastásica
Pacientes de bajo riesgo Pacientes de alto riesgo Receptores hormonales (+) Receptores hormonales (-) HER-2 negativo HER-2...
Quimioterapia paliativa <ul><li>Adriamicina/ docetaxel </li></ul><ul><li>Adriamicina/ ciclofosfamida </li></ul><ul><li>Pac...
Hormonoterapia paliativa <ul><li>Premenopáusicas: tamoxifeno y ablación ovárica. </li></ul><ul><li>Disminución del 22% de ...
Quimioprevención <ul><li>20 mg de tamoxifeno al día por 5 años: </li></ul><ul><li>Previene en 50% el desarrollo de neoplas...
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  • Cáncer de mama Dr. Frank Bonilla

    1. 1. Cáncer de mama Dr. Frank Bonilla Cirujano Oncólogo
    2. 2. Objetivos <ul><li>Comprensión de la biología del tumor </li></ul><ul><li>La mejoría de diagnósticos utilizando marcadores moleculares </li></ul><ul><li>La integración de principios evidencia-bases para elegir el mejor tratamiento para cada paciente </li></ul><ul><li>Promover agentes innovadores dentro de algoritmos del tratamiento. </li></ul>
    3. 3. Epidemiología <ul><li>2º lugar de neoplasias en mujeres </li></ul><ul><li>11.34% de todos los casos de cáncer en mujeres </li></ul><ul><li>40-59 años de edad </li></ul><ul><li>El riesgo relativo aumenta con la edad </li></ul>
    4. 4. Factores de riesgo <ul><li>Menarca temprana </li></ul><ul><li>Menopausia tardía </li></ul><ul><li>Ciclos menstruales de corta duración </li></ul><ul><li>Nuliparidad </li></ul><ul><li>Edad tardía de la 1ª gestación </li></ul><ul><li>No haber lactado </li></ul><ul><li>Dieta hipercalórica a base de grasas saturadas </li></ul><ul><li>Obesidad </li></ul><ul><li>Anticonceptivos orales </li></ul><ul><li>Terapia hormonal sustitutiva </li></ul><ul><li>Mutaciones en BRCA-1 y 2, P53 </li></ul>
    5. 5. Riesgo relativo Factor de riesgo Riesgo (RR) HISTORIA FAMILIAR Familiar de primer grado Premenopáusica al diagnóstico 3.0 Enfermedad bilateral 5.0 Premenopáusica y enfermedad bilateral 9.0 Familiar de segundo grado Premenopáusica al diagnóstico 1.2 Posmenopáusica al diagnóstico No incrementa el riesgo MUTACIONES GERMINALES BRCA-1/BRCA-2 60-80% P53 30-40% CHEK-2 2.2 ALCOHOL 3-9 bebidas por semana 1.3 › 10 bebidas por semana 1.6 ANTICONCEPTIVOS ORALES Usuarias actuales 1.2 1-4 años, después suspensión 1.16 5-9 años, después suspensión 1.07 › 10 años, después suspensión 1.0 Factores de riesgo Riesgo (RR) TERAPIA DE RESTITUCIÓN HORMONAL 1.1-1.4 FACTORES REPRODUCTIVOS Menarca antes de los 16 años 1.2 Menopausia después de los 50 años 1.5 Nuliparidad 2.0 Lactancia 4.3% disminución del riesgo ENFERMEDAD BENIGNA DE LA MAMA Enfermedad fibroquística No incrementa el riesgo Hiperplasia ductal 1.3 Hiperplasia ductal atípica 4.3 Hiperplasia ductal atípica e historia familiar 11.0 RADIACIÓN DE LA MAMA Radiación a la mama contralateral No incrementa el riesgo Radiación de manto (Enf. de Hodgkin) 39.0 Sobrevivientes a bomba atómica 11.0
    6. 6. Anatomía patológica Clasificación histológica del cáncer de mama (OMS) Carcinoma ductal in situ Carcinoma lobulillar in situ Carcinoma ductal invasivo (85% de los casos) Carcinoma lobulillar invasivo (5-10% de los casos) Carcinoma mucinoso Carcinoma medular Carcinoma papilar Carcinoma tubular Carcinoma adenoideo-quístico Carcinoma secretor (juvenil) Carcinoma apocrino Carcinoma metaplásico Carcinoma inflamatorio Enfermedad de Paget del pezón
    7. 7. Evaluación y estadificación en la historia de la medicina
    8. 8. Estadificación Estadio 0 Carcinoma in situ 1 Cáncer localizado 2 Diseminación local o regional limitada 3 Diseminación local o regional de mayor magnitud 4 Presencia de metástasis a distancia
    9. 9. Evaluación y estadificación actual TUMOR PRIMARIO (T) Tx Tumor primario no puede ser evaluado T0 Sin evidencia de tumor primario Tis Carcinoma in situ Tis (CDIS) Carcinoma ductal in situ Tis (CLIS) Carcinoma lobulillar in situ Tis (Paget) Enfermedad de Paget del pezón sin tumor T1 Tumor de 2 cm o menos en sus dimensiones mayores T1mic Microinvasión de 0.1 cm o menos en sus dimensiones mayores T1a Tumor > 0.1 cm y < 0.5 cm en sus dimensiones mayores T1b Tumor > 0.5 cm y < 1 cm en sus dimensiones mayores T1c Tumor > 1 cm y < 2 cm en sus dimensiones mayores T2 Tumor > 2 cm y < 5 cm en sus dimensiones mayores T3 Tumor > 5 cm en sus dimensiones mayores T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o la piel T4a Extensión a pared torácica, no incluye músculo pectoral T4b Edema (incluye piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama o lesiones satélites confinadas a la misma mama T4c T4a y T4b T4d Carcinoma inflamatorio GANGLIOS REGIONALES (N) Nx Los ganglios no pueden ser evaluados N0 Sin metástasis en ganglios regionales N1 Metástasis móviles a ganglios auxiliares ipsolaterales N2 Metástasis a ganglios axilares ipsolaterales fijas o en conglomerado. Metástasis en cadena mamaria interna clínicamente aparente con ausencia de metástasis axilares ipsolaterales N2a Metástasis axilares fijas entre ellas o a otras estructuras o conglomerados N2b Metástasis clínicamente aparentes a la cadena mamaria interna en ausencia de metástasis axilares N3 Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales con o sin compromiso axilar o metástasis a cadena mamaria interna en presencia de metástasis axilares clínicamente evidentes o metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales con o sin afección axilar o de la cadena mamaria interna N3a Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales N3b Metástasis a ganglios de la cadena mamaria interna y axilares N3c Metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales
    10. 10. Evaluación y estadificación actual Continuación….. pNx Los ganglios regionales no pueden ser evaluados pN0 No hay evidencia histológica de metastasis si se hace búsqueda intencionada de células aisladas pN0 (i-) Sin evidencia histológica de metastasis, inmunohistoquimica negativa pN0 (i+) Sin evidencia histológica de metástasis, inmunohistoquimica positiva > 0.2 mm pN0 (mol-) Sin evidencia histologica de metástasis, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR) pN0 (mol+) Sin evidencia histológica de metástasis, hallazgos moleculares positivos (RT-PCR) pN1 Metástasis de 1-3 ganglios axilares o en la cadena mamaria interna detectada por ganglio centinela, pero sin apariencia clínica pN1mi Micrometástasis (> 0.2 mm pero <2mm) pN1a Metástasis de 1-3 ganglios axilares pN1b Metástasis de cadena mamria interna sin evidencia microscópica de enfermedad, detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente pN1c Metástasis de 1-3 ganglios axilares con enfermedad micróscopica detectada en ganglios de la cadena mamaria interna, clínicamente inaparente pN2 Metástasis de 4-9 ganglios axilares o en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna en ausencia de metástasis axilares pN2a Metástasis de 4-9 ganglios axilares (al menos uno >20 mm) pN2b Metástasis en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna, en ausencia de metástasis axilares pN3 Metástasis en 10 o más ganglios axilares o en ganglios infraclaviculares o en ganglios de la cadena mamaria interna clínicamente aparentes en presencia de 1 o más ganglios axilares positivos o en más de 5 ganglios axilares con metástasis microscópicamente negativas de la mamaria interna o metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales pN3a Metástasis en 10 o más ganglios axilares o metástasis en ganglios infraclaviculares pN3b Metástasis clínicamente aparentes en la cadena mamria interna en presencia de 1 o más ganglios axilares positivos o más de 3 ganglios axilares y ganglios en la mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente pN3c Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales METÁSTASIS A DISTANCIA (M) Mx No pueden ser evaluadas M0 No hay metástasis a distancia M1 Metástasis a distancia
    11. 11. Agrupación de estadios ESTADIO T N M Tasa de supervivencia a 5 años 0 Is 0 0 I 1 0 0 83% IIa 0 1 0 74% 1 1 0 2 0 0 IIb 2 1 0 3 0 0 IIIa 0 2 0 57% 1 2 0 2 2 0 3 1 0 3 2 0 IIIb 4 0 0 4 1 0 4 2 0 IIIc Cualquier 3 0 IV Cualquier Cualquier 1 27%
    12. 12. Cuadro clínico <ul><li>Subclínico </li></ul><ul><li>Tumor palpable indoloro </li></ul><ul><li>Adenopatías metastásicas palpables (30%) </li></ul><ul><li>Cambios cutáneos: retracción, celulitis o ulceración. </li></ul>
    13. 13. Cuadro clínico
    14. 14. Diagnóstico <ul><li>Exploración física </li></ul><ul><li>Mastografía </li></ul><ul><li>USG </li></ul><ul><li>RMN </li></ul><ul><li>Biopsia </li></ul>
    15. 15. Exploración física <ul><li>Método diagnóstico más usado, poco sensible </li></ul><ul><li>En decúbito y ortostatismo </li></ul>
    16. 16. Mastografía Oblicua mediolateral Cráneocaudal
    17. 17. Mastografía <ul><li>Método diagnóstico de elección </li></ul><ul><li>Sensibilidad de 100% en mamas grasas </li></ul><ul><li>Sensibilidad de 45% en mamas densas </li></ul>
    18. 18. Signos mastográficos del cáncer de mama
    19. 19. Signos mastográficos de cáncer de mama
    20. 20. BIRADS Breast Imaging Report and Database System
    21. 21. Ultrasonorografía <ul><li>Diferencia entre masas sólidas o quísticas </li></ul><ul><li>Caracteriza lesiones benignas y malignas </li></ul><ul><li>Guía para procedimientos intervencionistas </li></ul>
    22. 22. Biopsia <ul><li>Opciones para la evaluación histológica: </li></ul><ul><ul><li>BAG guiada con ecografía </li></ul></ul><ul><ul><li>BAG guiado con una mamógrafo estereotáxico </li></ul></ul><ul><ul><li>Biopsia con escisión guiada con un arpón localizador </li></ul></ul>
    23. 23. Factores pronósticos y predictivos
    24. 24. Factores pronósticos en cáncer de mama (Consenso del Colegio Americano de Patólogos, 1999)
    25. 25. Influencia de varios indicadores pronósticos en el cáncer de mama Buen pronóstico Mal pronóstico Tamaño  1 cm.  5 cm. Extensión local Ausente Presente Grado Bajo Alto Receptores hormonales ER+, PR+ ER  , PR  Ganglios axilares Tumor  Tumor +
    26. 26. Ganglios linfáticos axilares <ul><li>Principal factor de riesgo en enfermedad sistémica ulterior </li></ul><ul><li>Estadificación imprecisa </li></ul><ul><ul><li>Disección de ganglios linfáticos axilares </li></ul></ul>
    27. 27. Tamaño del Tumor <ul><li>Principal pronóstico secundario </li></ul><ul><li>Determina el riesgo de recurrencia y beneficio del tratamiento. </li></ul><ul><li>El tamaño del tumor afecta al compromiso de los ganglios linfáticos axilares </li></ul>
    28. 28. <ul><li>Afecta al compromiso de los ganglios </li></ul><ul><ul><li>(+) en 15% con tumores <1.1cm diámetro </li></ul></ul><ul><ul><li>(+) en 60% con tumores >5.5cm diámetro </li></ul></ul><ul><li>Tumores <1cm: Terapéutica adyuvante </li></ul><ul><li>Tumores entre 1 y 2 cm: riesgo -beneficio </li></ul>Conforme aumenta el tamaño, aumenta la probabilidad de recidiva local, presencia de metástasis y mortalidad.
    29. 29. Sistema de Gradación Histológica <ul><li>Se basa sobre características individuales: </li></ul><ul><li>Grado nuclear </li></ul><ul><li>Formación de glándulas </li></ul><ul><li>Agrupación de varias características citológicas e histológicas en tipos especiales de cáncer de mama </li></ul>
    30. 30. Sistema de Gradación Histológica <ul><li>Evalúan la disposición estructural de las células </li></ul><ul><li>Formación de túbulos </li></ul><ul><li>Grado de diferenciación nuclear </li></ul><ul><li>Índice mitótico </li></ul>Scarff, Blume y Richardson Fisher y Col.
    31. 31. Pronóstico más favorable <ul><li>Carcinoma mucinoso </li></ul><ul><li>Tubular </li></ul><ul><li>Medular </li></ul>El cáncer de mama generalmente se origina en los lobulillos y los conductos
    32. 32. Tipos especiales de Cáncer de mama invasor <ul><li>Carcinoma Tubular </li></ul><ul><ul><li>3-5% </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor prevalencia </li></ul></ul><ul><li>Carcinoma Coloide </li></ul><ul><ul><li>Tumor quístico glandular papilar o glandular </li></ul></ul><ul><li>Carcinoma Medular </li></ul><ul><ul><li>Abundante cantidad de parénquima </li></ul></ul><ul><ul><li>Cantidad escasa de estroma </li></ul></ul>
    33. 33. Receptores esteroides <ul><li>Cortes de tejido mamario </li></ul><ul><li>Tumores RE-positivos son < agresivos que los tumores RE-negativos en fase inicial </li></ul><ul><li>Más sensible con la combinación de otros factores pronósticos. </li></ul><ul><ul><li>Tamaño tumoral </li></ul></ul><ul><ul><li>Expresión de oncogenes . </li></ul></ul>
    34. 34. DNA y fase S <ul><li>La tasa de proliferación se puede determinar por el estudio del porcentaje de células en la fase del ciclo celular relacionada con la síntesis de DNA (fase S) </li></ul><ul><li>Mayormente son cánceres aneuploides </li></ul>
    35. 35. Receptor del factor de crecimiento epidérmico <ul><li>Su regulación tiene lugar a nivel transcripcional </li></ul><ul><li>Pronóstico desfavorable y resistencia hormonal en pacientes con ganglios linfáticos positivos y negativos. </li></ul>
    36. 36. Catepsina D <ul><li>Producida y secretada por las células cancerosas mamarias. </li></ul><ul><li>Sobreexpresión está asociada con una conducta tumoral agresiva y un intervalo libre de enfermedad acortado. </li></ul><ul><li>Se relaciona al oncogen c-myc </li></ul>
    37. 37. Activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPA) Involucrada en la conducción a la invasión de los tejidos por células cancerosas Angiogénesis Determina la agresividad biológica del cáncer de mama Alteraciones genéticas del cromosoma 17 Se requieren como mínimo dos mutaciones para la transformación maligna
    38. 38. FACTORES HEREDITARIOS <ul><li>Historia familiar </li></ul><ul><ul><li>Autosómico dominante </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>65% tiene madres o hermanas afectadas </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Historia familiar de cáncer de ovario </li></ul></ul></ul>
    39. 39. <ul><li>Transmisión por ambos progenitores </li></ul><ul><ul><li>Autosómico dominante </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>50% de probabilidades de manifestación </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Síndromes Asociados a Cáncer Mamario </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutaciones de BRCA1 y BRCA2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Riesgo entre 56 y 88% </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mutaciones de p53 </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Síndrome de Li-Fraumeni </li></ul></ul></ul></ul>
    40. 40. Síndrome de Li-Fraumeni (TP53) <ul><li>Mutación de 17p13.1 </li></ul><ul><ul><li>Cáncer de mama postmenopáusico </li></ul></ul><ul><ul><li>Rabdomiosarcoma en la infancia </li></ul></ul><ul><ul><li>Tumores cerebrales </li></ul></ul><ul><ul><li>Leucemia Aguda Mixta </li></ul></ul><ul><ul><li>Carcinoma de médula suprarrenal </li></ul></ul>
    41. 41. Factores pronósticos auxiliares
    42. 42. Genes Implicados <ul><li>BRCA1 </li></ul><ul><li>BRCA2 </li></ul><ul><li>p53 </li></ul><ul><li>PTEN/MMAC1 (10q23) </li></ul><ul><li>HER2-NEU (erbB-2) </li></ul>
    43. 43. Mutación de BRCA 1 y 2 <ul><li>Mujeres </li></ul><ul><ul><li>BRCA1 y 2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumentan riesgo desde 56% hasta 88% </li></ul></ul></ul><ul><li>Hombres </li></ul><ul><ul><li>BRCA2 </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Aumenta riesgo de cáncer de mama y próstata </li></ul></ul></ul>
    44. 44. Sugiere cáncer de mama hereditario <ul><ul><li>Ocurre a edad más temprana que los casos esporádicos </li></ul></ul><ul><ul><li>Dos o más tumores primarios en el mismo individuo </li></ul></ul><ul><ul><li>Casos en varones </li></ul></ul>
    45. 45. BRCA1 <ul><li>Gen Supresor del Tumor </li></ul><ul><li>Mapeado en 1990 </li></ul><ul><li>Localizado en 17q12-21 </li></ul><ul><li>Asociado a cáncer de mama y ovario </li></ul><ul><ul><li>Presente en 45% de los casos familiares de cáncer de mama </li></ul></ul>
    46. 46. Mutación de BRCA1 <ul><li>Se han descrito casi 2000 distintas </li></ul><ul><li>1 de cada 800 personas la presenta </li></ul><ul><li>Cáncer en edad temprana </li></ul><ul><ul><li>23% son en menores de 30 años </li></ul></ul><ul><ul><li>40% en cáncer bilateral </li></ul></ul><ul><li>Asociado a histología medular (19%) y lobulillar </li></ul>
    47. 48. Genes Supresores de Tumores
    48. 49. Gen BRCA1 Frecuencia de la mutación 185delAG en el gen BRCA1 en mujeres sanas con antecedentes familiares de cáncer de mama
    49. 50. BRCA2 <ul><li>Gen Supresor del Tumor </li></ul><ul><li>Localizado en 13q </li></ul><ul><li>Asociado a: </li></ul><ul><ul><li>35% de cánceres de mama hereditarios </li></ul></ul><ul><ul><li>Cáncer de mama del varón </li></ul></ul><ul><ul><li>Cáncer de próstata </li></ul></ul><ul><ul><li>Cáncer de páncreas </li></ul></ul><ul><li>BRCA2 se asocia a carcinoma ductal </li></ul>
    50. 51. BRCA 2
    51. 52. BRCA en Cáncer Esporádico <ul><li>Débilmente Asociados </li></ul><ul><ul><li>No se ha detectado mutación de BRCA1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Muy infrecuente detección de BRCA2 * </li></ul></ul>
    52. 53. Enzimas de Citocromo p450 <ul><li>Superfamilia de enzimas que protegen contra exposición a químicos. </li></ul><ul><li>Expresadas en hígado y otros tejidos </li></ul><ul><li>Mutación asociada a: </li></ul><ul><ul><li>Cáncer de mama </li></ul></ul><ul><ul><li>Cáncer de pulmón </li></ul></ul><ul><ul><li>Cáncer de vejiga, hígado, etc. </li></ul></ul>
    53. 54. … <ul><li>Gen CYP1A1 (15q) </li></ul><ul><ul><li>Codifica Hidroxilasa aril hidrocarbónica </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cataboliza hidrocarburos aromáticos y arilaminas </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Mutación encontrada en tumores mamarios </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiperfunción genera productos carcinogénicos </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Estrógeno  2-Hidroxiestradiol </li></ul></ul></ul>
    54. 55. … <ul><li>CYP2D6 (22q) </li></ul><ul><ul><li>Codifica Hidroxilasa de debrisoquina </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Metaboliza xenobióticos </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Capaz de activar procarcinógenos </li></ul></ul><ul><ul><li>Presente en 5-10% de caucásicos y 2% de afro americanos </li></ul></ul>
    55. 56. HER2-neu <ul><li>Codifica receptor de crecimiento epidérmico </li></ul><ul><ul><li>Presente en 15-30% de tumores mamarios </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Tumores poco diferenciados </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Rápida progresión </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Resistentes a terapia convencional </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mal pronóstico </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Herceptin (Trastuzumab) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ac Monoclonal contra receptores de HER2-neu </li></ul></ul></ul>
    56. 57. ¿Que puede la experiencia con HER2 enseñarnos sobre el diagnóstico tumoral?
    57. 58. Sobreexpresión de HER2 <ul><li>Sobreexpresión de HER2 en cáncer. </li></ul><ul><ul><li>Rol principal en la transformación gética y carcinogenesis </li></ul></ul><ul><ul><li>Ocurre tempranamente en la génesis tumoral </li></ul></ul><ul><ul><li>Se mantiene durante la evolución del proceso. </li></ul></ul><ul><li>Se observa importante sobreexpresión de HER2 en: </li></ul><ul><ul><li>15–30% de los cánceres mamarios invasivos </li></ul></ul><ul><ul><li>Un buen número de otros tumores humanos, ej., vejiga, estómago. </li></ul></ul>
    58. 59. Biología de la sobreexpresión HER2 en el cáncer mamario <ul><li>Amplificación Genética </li></ul><ul><li> incremente las copias del gen </li></ul><ul><li>2. Transcripción de ARNm aumentada </li></ul><ul><li>Mayor número de receptores HER2 </li></ul><ul><li> sobreexpresión de proteínas </li></ul><ul><li>4. Liberación de dominios extracelulares (ECD, sHER2) </li></ul>La sobreexpresión HER2 es el resultado de la amplficación del gen HER2 1 2 3 4
    59. 60. Expresión Normal de HER2
    60. 61. Amplificación de HER2 conlleva a Sobreexpresión de HER2
    61. 62. Sobreexpresión de HER2 condiciona proliferación tumoral
    62. 63. Herceptin ® (Trastuzumab) está indicado para Cáncer Mamario HER2 positivo <ul><li>Herceptin ® </li></ul><ul><ul><li>Anticuerpo monoclonal humanizado específicamente diseñado para unirse a HER2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Activo en pacientes con cáncer mamario HER2 positivo </li></ul></ul><ul><li>Positividad para HER2 es el criterio de seleccion para terapia con Herceptin </li></ul><ul><ul><li>Alta sobreexpresión de proteínas HER2 en la superficie celular </li></ul></ul><ul><ul><li>Amplificación del gen HER2 </li></ul></ul>
    63. 64. Unión de Herceptin ® a HER2
    64. 65. Significancia de la Positividad HER2 <ul><li>Valor pronóstico </li></ul><ul><ul><li>Se asocia a enfermedad agresiva de pobre pronóstico </li></ul></ul><ul><li>Valor predictivo </li></ul><ul><ul><li>Identifica a pacientes que serán beneficiados por el uso de Herceptin </li></ul></ul><ul><ul><li>Predice relativa sensibilidad a taxanes y antraciclinas </li></ul></ul><ul><ul><li>Indicativo de baja sensibilidad a tamoxifeno y CMF </li></ul></ul>Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17 Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25
    65. 66. <ul><li>Amplificación del Gen HER2 </li></ul><ul><ul><li>Hibridación Fluorescente In Situ (FISH) </li></ul></ul><ul><ul><li>Hibridación Cromogénica In Situ (CISH) </li></ul></ul><ul><ul><li>Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) </li></ul></ul><ul><ul><li>Southern Blot </li></ul></ul><ul><li>Transcripcion de HER2 ARNm aumentada </li></ul><ul><ul><li>RT-PCR </li></ul></ul><ul><ul><li>northern blot </li></ul></ul><ul><li>Sobreexpresión de proteína HER2 </li></ul><ul><ul><li>Inmunohistoquímica (IHC) </li></ul></ul><ul><ul><li>Western Blot </li></ul></ul>Métodos de Prueba HER2
    66. 67. Métodos establecidos para pruebas HER2 aplicados en la rutina clínica <ul><li>Inmunohistoquímica </li></ul><ul><ul><li>Dos kits de estudio aprobados por FDA </li></ul></ul><ul><ul><li>Ensayo “Home-Brew” </li></ul></ul><ul><li>FISH </li></ul><ul><ul><li>Dos kits de estudio aprobados por FDA </li></ul></ul>
    67. 68. Evaluación IHC: Interpretación semicuantitativa de expresión HER2 ‘ 1+’ (negativo) ‘ 2+’ (equivocal) ‘ 3+’ (positivo) ‘ 0’ (negativo)
    68. 69. Valoración FISH de doble color Sin amplificación HER2 negativo Número de copias HER2 aumentado Numero de copias HER2 normal Amplificación HER2 positivo
    69. 70. Algoritmo de Prueba HER2 Bilous M, et al. Mod Pathol 2003;16:173–82 FISH Muestra Tumoral Terapia con Herceptin + – 2+ 3+ 1+ 0 + – FISH IHC Terapia con Herceptin Terapia con Herceptin
    70. 71. Importancia de la precisión de las pruebas <ul><li>Las pruebas precisas son indispensables para detectar pacientes candidatos a Herceptin </li></ul><ul><ul><li>Determinación de Falsos Negativos </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Niega tratamiento que prolongaría supervivencia </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Determinación de Falsos Positivos </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Los pacientes no serán beneficiados por Herceptin </li></ul></ul></ul><ul><li>Requerimientos importantes para el laboratorio de patología </li></ul><ul><ul><li>Estandarizacion y validación de las pruebas </li></ul></ul><ul><ul><li>Control y seguridad de calidad </li></ul></ul><ul><ul><li>Número mínimo de casos (>150 por año) </li></ul></ul><ul><ul><li>Documentación detallada </li></ul></ul>
    71. 72. <ul><li>Detecta la amplificación génica y sigue los mismos principios que FISH </li></ul><ul><li>Sin embargo la detección es similiar a IHC </li></ul><ul><ul><li>No requiere miscroscopio de fluorescencia </li></ul></ul><ul><ul><li>Permite la valoración histológica </li></ul></ul><ul><ul><li>Permite almacenamiento normal de las muestras </li></ul></ul><ul><ul><li>Menos costoso que FISH </li></ul></ul><ul><li>Puede ser usado como alternativa a FISH </li></ul><ul><li>Kit de pruebas disponible </li></ul><ul><li>Aprobado por comisión de EUA </li></ul>Hibridación Cromogénica In Situ (CISH): otra opción a futuro?
    72. 73. Tratamiento
    73. 74. Tratamiento del cáncer de mama
    74. 75. Cirugía <ul><li>Tumorectomía. </li></ul><ul><li>Segmentectomía ó </li></ul><ul><li>Mastectomía segmentaria. </li></ul><ul><li>Cuadrantectomía. </li></ul><ul><li>Mastectomía radical </li></ul><ul><li>modificada. </li></ul>
    75. 76. <ul><li>Márgenes libres de entre 1 - 2 cm. </li></ul><ul><li>Aponeurosis del pectoral mayor. </li></ul><ul><li>La incisión se debe de realizar inmediatamente por encima de la localización tumoral </li></ul>. Segmentectomía ó Mastectomía segmentaria
    76. 77. <ul><li>Veronesi. </li></ul><ul><li>Segmento de piel correspondiente y aponeurosis del pectoral mayor. </li></ul><ul><li>Tumores no mayores de 2-3 cm. </li></ul>Cuadrantectomia
    77. 78. <ul><li>Stewart. </li></ul><ul><li>Función de la localización tumoral. </li></ul><ul><li>Tipo Madden. </li></ul><ul><li>Tipo Patey. </li></ul>Mastectomía radical modificada
    78. 79. Detección del ganglio centinela <ul><li>RADIONUCLIDOS: </li></ul><ul><li>0.3 – 1 coloide azufre Tc 4 ml sol salina fisiológica. </li></ul><ul><li>Subdérmica </li></ul><ul><li>1 – 4 hrs. </li></ul>
    79. 80. <ul><li>TINCION AZUL: </li></ul><ul><li>4 – 5 ml azul isosulfano. </li></ul><ul><li>Intradérmica. </li></ul>
    80. 81. <ul><li>Adenopatías axilares clínicamente sospechosas. </li></ul><ul><li>Tumores originados en cola axilar de la mama. </li></ul>CONTRAINDICACIONES
    81. 82. <ul><li>Disección completa (invasivo). </li></ul><ul><li>Halsted. </li></ul><ul><li>Supervivencia*, valorar pronostico y asegurar control local del tumor. </li></ul>
    82. 83. <ul><li>Metástasis saltarinas. </li></ul><ul><li>I.- Estadio. </li></ul><ul><li>I-II.- Control local ( < 3%). </li></ul><ul><li>6 – 10 ganglios. </li></ul>
    83. 84. <ul><li>Lesión o trombosis vena axilar. </li></ul><ul><li>Lesión nervios motores. </li></ul><ul><li>Seromas. </li></ul><ul><li>Disfunción del hombro. </li></ul><ul><li>Edema de brazo y mama. </li></ul><ul><li>Perdidas de sensibilidad (N. intercostobraquial) </li></ul>Complicaciones
    84. 85. <ul><li>La incidencia de afectación axilar esta relacionada con el tamaño del tumor. </li></ul><ul><li>12 – 37% < 1cm. </li></ul><ul><li>El numero de ganglios axilares afectados. </li></ul>
    85. 86. Quimioterapia coadyuvante <ul><li>Objetivo: eliminar la enfermedad micrometastásica </li></ul><ul><li>Antraciclinas: adriamicina y epirrubicina </li></ul><ul><li>Taxanos: paclitaxel= docetaxel en eficacia </li></ul>
    86. 87. Criterios de St. Gallen 2007 (indicaciones para tratamiento sistémico con ganglios negativos) Bajo riesgo Riesgo intermedio Alto riesgo Ganglios negativos con las sig. características: pT ≤2 cm Grado nuclear o Ausencia de permeabilidad vascular o HER-2 (-) Ganglios negativos y al menos una de las sig. Características: pT: ≥ 2cm o Grado nuclear 2 a 3 o Presencia de permeabilidad tumoral vascular o HER-2 sobreexpresado o amplificado o Edad ≤35 años o Ganglios positivos (1 a 3) o HER-2 (-) Ganglios (+) 1 a 3 HER-2 sobreexpresado o amplificado o ganglios + mas de 4.
    87. 88. Terapias biológicas <ul><li>25% de los casos expresan HER-2 neu </li></ul><ul><li>Her-2 neu: es un receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2 </li></ul><ul><li>Trastuzumab: anticuerpo monoclonal dirigido contra HER-2 neu </li></ul>
    88. 89. Terapias biológicas Supervivencia relativa: 6.3%
    89. 90. Terapia endocrina coadyuvante <ul><li>TAMOXIFENO: </li></ul><ul><li>Modulador selectivo de los receptores estrogénicos </li></ul><ul><li>Disminución en el 40% de recurrencia </li></ul><ul><li>Disminución de 35% en riesgo de muerte </li></ul><ul><li>5 años de uso (20mg/día) </li></ul>
    90. 91. Ablación ovárica <ul><li>Beneficios similares a las QT. </li></ul><ul><li>Se puede conseguir con radiación, ooforectomía, agonistas de GnRH (goserelina) o antagonistas de LH. </li></ul><ul><li>Disminuye la recaída y la mortalidad en pacientes premenopáusicas. </li></ul>
    91. 92. Inhibidores de la aromatasa <ul><li>Anastrazol, Letrozol, Exemestano </li></ul><ul><li>Tratamiento coadyuvante en mujeres postmenopáusicas </li></ul><ul><li>Supervivencia libre de enfermedad a 4 años de 89% vs 86% sin el fármaco. </li></ul>
    92. 93. Radioterapia coadyuvante <ul><li>Cirugía previa </li></ul><ul><li>Beneficio de supervivencia global a 10 y 15 años de seguimiento de 10% </li></ul><ul><li>Radiación parcial de la mama: </li></ul><ul><li>Braquiterapia intersticial con implante </li></ul><ul><li>Braquiterapia intracavitaria (catéter balón) </li></ul><ul><li>Radioterapia intraoperatoria (ortovoltaje) </li></ul><ul><li>Radioterapia externa </li></ul>
    93. 94. Quimioterapia preoperatoria <ul><li>Objetivo: disminuir el tamaño del tumor </li></ul><ul><li>Aumenta la supervivencia de 5 a 9 años </li></ul><ul><li>Cuatro ciclos de Adriamicina/Ciclofosfamida </li></ul>
    94. 95. Tratamiento en enfermedad metastásica
    95. 96. Pacientes de bajo riesgo Pacientes de alto riesgo Receptores hormonales (+) Receptores hormonales (-) HER-2 negativo HER-2 positivo Periodo libre de enfermedad mayor de 2 años Periodo libre de enfermedad menor de 2 años Enfermedad metastásica limitada a tejidos blandos, pleura y hueso Metástasis a hígado, SNC y otras vísceras. Tratamiento de elección: hormonal Tratamiento de elección: QT+ trastuzumab
    96. 97. Quimioterapia paliativa <ul><li>Adriamicina/ docetaxel </li></ul><ul><li>Adriamicina/ ciclofosfamida </li></ul><ul><li>Pacientes en los cuales fracasó el tratamiento con antraciclinas y taxanos la FDA recomienda Capecitabina. </li></ul>
    97. 98. Hormonoterapia paliativa <ul><li>Premenopáusicas: tamoxifeno y ablación ovárica. </li></ul><ul><li>Disminución del 22% de la mortalidad </li></ul><ul><li>Posmenopáusicas: tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa </li></ul>
    98. 99. Quimioprevención <ul><li>20 mg de tamoxifeno al día por 5 años: </li></ul><ul><li>Previene en 50% el desarrollo de neoplasias invasoras y no invasoras </li></ul><ul><li>Mayores de 35 años de edad </li></ul><ul><li>En mujeres con factores de riesgo para desarrollar cáncer de mama </li></ul>
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