05 epidemiologia y tratamiento dm2 (clase 1)

1
Tratamiento Integral de la
Diabetes Mellitus Tipo 2
Dr. Frederick Massucco

2
DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG
Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop
Macroangiopatía Microangiopatía
Estadio III
Estadio II
Tolerancia
disminuida a la
glucosa
Estadio I
Tolerancia
normal a la
glucosa
Glucosa plasmática
post-alimentos
Producción de
glucosa
Transporte de
glucosa
Deficiencia secreción de insulina
Aterogénesis
Hiperinsulinemia
Resistencia a la
insulina
Genes de la Diabetes
Lipogénesis
Obesidad
Relación
cintura/cadera
Hipertensión
arterial
TG
HDL
DM2

3Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.
0
5
10
15
20
25
30
35
Control
Diabetes
Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1
Whitehall
Study
TasaMortalidad
(muertespor1,000pacientes
años)
Paris Prospective
Study
Helsinki
Policemen Study
10,025 61 6,629 279 631 24Número Pacientes
La tasa de mortalidad es dos veces mayor
en pacientes con diabetes

4
Complicación
Cualquier complicación 50
Retinopatía 21
Anormalidad en ECG 18
Ausencia de pulsos en pies ( 2) y/o pie isquémico 14
Reflejos alterados y/o sensibilidad vibratoria disminuida 7
Infarto Miocardio y/o /angina/claudicación ~2–3
Stroke/ atáque isquémico transitorio ~1
Prevalencia (%)*
* Algunos pacientes tienen más de una complicación al momento del diagnóstico
Adapted from UKPDS Group. UKPDS 6. Diabetes Res 1990; 13:1–11.
Complicaciones de la Diabetes
Tipo 2 presentes al diagnóstico

5
FRAMINGHAM STUDY
Diabetes es un Factor Riesgo CV
Krolewski AS, et al. Evolving natural history of coronary disease in diabetes mellitus.
Am J Med 1991;90(Supp 2A):56S-61S.
Diabetes
No Diabetes
60
Hombres
0-3
Duración del seguimiento (Años)
50
40
30
20
10
0
Mujeres
4-7 8-11 12-1516-1920-23
60
0-3
Duración del seguimiento (Años)
50
40
30
20
10
0
4-7 8-11 12-1516-1920-23
TasadeMortalidadpor1000
TasadeMortalidadpor1000
2x
4-5x

6
Diabetes Tipo 2 es un Factor Riesgo CV
Diabetes e IMA Previo Predicen Igual Mortalidad
Haffner SM, et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with
and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998;339:229-34.
100
Año
3
Sobrevida(%)
80
60
40
20
0
0 1 2 4 5 6 7 8
No Diabetes o IMA
Diabetes sin IMA
IMA sin Diabetes
Diabetes + IMA

7
ADA (US)1
HbA1c < 7%
IDF (Global)3
HbA1c  6.5%
CDA (Canada)4
HbA1c  7%
NICE (UK)5
HbA1c 6.5–7.5%
AACE (US)2
HbA1c  6.5%
ALAD (Latin America)6
HbA1c < 6–7%
Australia8
HbA1c  7%
Guias de Manejo de Diabetes: HbA1c
1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15–S34.
2American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2005; in press.
3http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152.
5National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.
7Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.
9http://www.idf.org/webdata/T2D_practical.tt.pdf.
IDF (Western Pacific
Region)7
HbA1c  6.5%

8
Criterios de control metabólico
Además del control glucémico, un tratamiento
integral del paciente diabético incluye el
control de otras anomalías como:
 Presión arterial: < 130/80 mmHg
 Lípidos:
Triglicéridos < 150 mg.dL
LDL-c < 100 mg.dL
HDL-c > 40 mg.dL
 Evitar el Tabaquismo

9
Comparación de los niveles obtenidos de
HbA1c tratamiento convencional vs. intensivo
10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Años
DCCT Estudio Kumamoto
9
8
7
6
0
0 3 6 9 12 15
Años
UKPDS
Terapia convencional
Terapia intensiva
12
11
10
9
8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6
Años

10
DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.
UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.
HbA1c
Retinopatía
Nefropatía
Neuropatía
Enf.
cardiovascular
DCCT
9  7.2%
63%
54%
60%
41%
Kumamoto
9  7%
69%
70%
Mejoría
-
UKPDS
8  7%
17-21%
24-33%
-
16%
Tratamiento intensivo de la Diabetes:
Reduce la incidencia de complicaciones

11
Limitaciones de el tratamiento
Intensivo en diabetes
Hipoglucemia (muy común)
Efectos adversos de fármacos anti-
hiperglucémicos
Uso de múltiples fármacos
Costos

12
Patogénesis de la DM2
dos defectos
DeFronzo RA. Diabetes 37:667,1988 – Idem Diabetes Reviews 5(3):1,1997
Genes Genes
±
Medio
ambiente
Secreción de
insulina
disminuida
Resistencia a la
insulina
Tolerancia
disminuida a la
glucosa
DM2
Tolerancia
disminuida a la
glucosa
±
Medio
ambiente

13
RESISTENCIA INSULINICA
Concentración de insulina plasmática efectiva
máxima (ED50) necesaria para frenar la
producción hepática de glucosa:
No DM: 26 + 2 uUI/mL
DM: 64 + 14 uUI/mL
ED50 necesaria para captar glucosa por el
músculo:
No DM: 58 + 5 uUI/mL
DM: 118 + 20 uUI/mL
Metabolism 1988 Jan;37(1):15-21

14
UKPDS:
Declinación Progresiva de la Función de la
Célula  en el tiempo
100
80
60
40
P < 0.0001
HOMA model, diet-treated
n = 376
Tiempo desde el diagnóstico (años)
100
FunciónCélula(%)
80
60
40
20
0
Inicio de tratamiento
Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.
–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

15
Algoritmo de tratamiento en la DM2
Terapia no-farmacológica
Monoterapia
Sulfonilureas/Glinidas
Biguanidas
Inhibidores de alfa-
glucosidasas
Glitazonas
Insulina
Sintomatología amplia
Hiperglucemia severa
Cetosis
Diabetes auto-inmune
latente
Gestación
Terapia de combinación Insulina

16
El abordaje de un paciente diabético de un
reciente debut que nosotros enfrentemos por
primera vez todo depende si el paciente tiene
síntomas o no. Porque a veces tenemos paciente
que están con 300 de glucosa y no siente nada
entonces no hay mucho apuro en darle
tratamiento no se tiene que ser tan agresivo
desde el punto de vista farmacológico. Pero
puede haber uno que tenga 200 y tenga muchos
síntomas. Entonces el tratamiento depende de
que como enfrentamos al paciente y a que tipo
de paciente nos enfrentamos.

17
Clases de agentes farmacológicos en el
tratamiento de la DM2
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303. Krenz et al. Drug Safety. 1994;11:223-241. Bloomgarden.
Clinical Therapeutics. 1998;20:216-231. Spiegelman. Diabetes. 1998;47:507-514. Saltiel et al. Diabetes.
1998;445:1661-1669. American Diabetes Association. Consensus Statement on Pharmacological Treatment.
Diabetes Care. 1995;18:1510-1518. Luna B, Feinglos MN.Am Fam Physician 2001;63:1747-56.
Glitazonas: rosiglitazona,
pioglitazona
Clase
Biguanidas:
metformina
Inhibidor de alfa-
glicosidasa:
acarbosa, miglitol
Insulina
Secretagogos de insulina:
sulfonilureas (gliburida,
gliclazida, glimepirida);
repaglinida, nateglinida
Se unen al PPAR-gama en el músculo, tejido
adiposo e hígado para disminuir la
resistencia insulínica
Estimulan las células-beta del pancreas
para aumentar la producción de insulina
Actúa en el hígado, disminuyendo la
producción hepática de glucosa
Inhibe las enzimas intestinales que
digieren los carbohidratos, retardando su
absorción
Actúa sobre los tejidos insulino-sensibles,
aumentando la captación de la glucosa
Acción

18
Sitios de acción de los
fármacos orales
Retardan la absorción
de los carbohidratos
Acarbosa y Miglitol
Reduce
Hiperglucemia
Estimulan la secreción
defectuosa de insulina
Sulfonilureas
Reducen la resistencia periférica a la insulina
Glitazonas Metformina
Repaglinida
Nateglinida
Reducen la excesiva
producción de glucosa
hepática
Metformina
Glitazonas
DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:283-303

19
Potencial de reducción de HbA1c de las
sulfonilureas y otros antidiabéticos orales
0,5% a 1%00
INHIBIDORES DE
-GLUCOSIDASA
0,5% a 1,3%0+ + + +GLITAZONAS
1% a 2%0+ + +METFORMINAS
0,9% a 1,7%+ +0/+GLINIDAS
1% a 2%+ + + +0/+SULFONILUREAS
REDUCCIÓN DEL
NIVEL DE HbA1c
ACCIÓN SOBRE LA
SECRECIÓN DE
INSULINA
ACCIÓN SOBRE
RESISTENCIA
INSULÍNICA
CLASE
TERAPÉUTICA
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573
Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38
Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: A D A 1998:1-139
Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176
Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537
De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549
Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579

20
Secretagogos de insulina
(sulfonilureas y glinidas)
• Mejores candidatos en  Duración de la enfermedad < 5 años
• No recomendados en  Insuficiencia renal y hepática
• Dosis inicial
 Glimepirida: 1-2 mg QD
 Gliclazida: 40-80 mg QD o BID
 Glibenclamida: 1,25-5 mg QD o BID
 Nateglinida: 60 mg TID
 Repaglinida 1 mg TID
• Ajuste de dosis  Semanal, si es necesario
• Método de monitorización  Automonitorización glucémica
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529.
Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen
AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

21
Características farmacológicas
de las sulfonilureas
Glimepirida
RENAL 60%
BILIAR 40%
2
Dosis media
equivalente
(mg)
Dosis diaria
máxima
(mg)
Vida media
(h)
Duración de
la acción
Vía de
eliminación
RENAL 50%
BILIAR 50%
RENAL 80%
BILIAR 20%
Medicamento
Renal
RENAL 70%
BILIAR 30%
Clorpropamida
Glibenclamida
Gliclazida
Glipizida
250
5
80
5
8
500
20
320
40
9
36
10
6-12
2-4
24
60
18-24
16-24
16-24
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus.
13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529.
Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997.
Feinglos MN, Bethel MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998

22
Las generaciones de
sulfonilureas
GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO
NOMBRE
COMERCIAL
PRIMERA
GENERACIÓN
Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamida Dymelor ®
Tolazamida Tolinase®
Tolbutamida Rastinon®
SEGUNDA
GENERACIÓN
Glibenclamida
(Gliburida)
Daonil® , Euglucon®
Norboral®
Glipizida Minodiab ®, Glupitel®
Gliclazida Diamicron®
ÚLTIMA
GENERACIÓN*
Glimepirida Amaryl ®
*Goldberg et al. (Diabetes Care 19:849-56,1996)

23
MEGLITINIDAS
Similar a las SU a traves de los canales de K+
Absorción Rápida: 15 min post administración
Pico de Acción: 0.5-2.0 h
Duración de la Acción: Corta: 3 a 4 h
Restaura primera fase de secreción de Insulina
Clasificación
Mecanismo de
Acción
Definición
Metabolismo
Vía de Eliminación
Nuevos insulinotrópicos, no SU
Repaglinida: Derivado del Ácido Benzoico
Nateglinida: Derivado de la D-Fenilalanina
80 % renal
Vía sistema de oxidasas de función mixta
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

24
Glucosaplasmática(mg/dl)
300-
200-
100-
0-
0600 1200 1800 2400 0600
Tiempo (horas)
Picos prandiales de
la glucosa
Hiperglucemia en
ayunas
Normal
Variaciones del control glucémico en
24 horas relativos a GA y GPP *
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86 * GA = Glucosa en ayunas
GPP = Glucosa Post-prandial

25
Dosis y características
farmacológicas de las meglitinidas
Repaglinida 1 mg 12 mg 0.5 - 4 mg 3 - 4 h
Nateglinida 120 mg 720 mg 120 mg 3 - 4 h
Medicamento
Dosis Media
Equivalente
Dosis Diaria
Mx (mg)
Dosis Diaria
recomenda
da en
c/comida
Duración de
la Acción
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,
Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001

26
Muy raras
Efectos secundarios de las su y
las glinidas
• Hipoglucemia
• Aumento de peso
• Reacciones Alérgicas
• Manifestaciones Gastrointestinales
• Trastornos hematológicos
• Efecto de tipo antabuse e hiponatremia (clorpropamida)
Raras
Riddle MC. Diabetes Care 1990; 13: 676-86
Ref. Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997,
Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-615,2000,
Luna B, Feinglos MN. Am Fam Physician 63:1747-56,2001.
Riddle MC. Diabetes Care; 13: 676-86, 1990.

27
Contraindicaciones a las su y
las glinidas
Embarazo
Alergia o Hipersensibilidad al fármaco
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia Renal
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC, Eds. Lea &
Febiger, 1994, p.508-529. Zimmerman BR. Endocrinol Met Clin North Am 26(3):511-522,1997, Feinglos MN, Bethel
MA. Med Clin North Am 82:757-90,1998, Scheen AJ. Drugs 54:355-368,1997, Dunn CJ, Faulds D. Drugs 60:607-
615,2000, Luna B, Feinglos MN. Am Fam Fhysician 63:1747-56,2001

28
Inhibidores de la alfa-glucosidasa:
efecto en la glucemia post-
prandial
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
Absorción normal de carbohidratos
Sin acarbosa
Con acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Duodeno Yeyuno Ileon
Tiempo (min)
140
–30 0 60 120 180 240
120
100
80
*
*
Alimentación
Placebo
Acarbosa
* P<.05
Glucemia
plasmática
(mg/dl)

29
Acarbosa:
efecto en la HbA1c
Chiasson, et al. Am J Med. 1994;121:928-935, with permission from Excerpta Medica Inc.
1.5
1.0
0.5
0.0
–0.5
–1.0
–1.5
0 3 6 9 12
Tratamiento (meses)
P<.01
Acarbosa
Placebo
VariaciónpromediodeHbA1c(%)
n = 77

30
Inhibidores de alfa-glucosidasa
(acarbosa y miglitol)
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes
Association; 1998:1-139, DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999;131:281-303
• Mejores candidatos  Hiperglucemia post-prandial
importante
• No recomendados en  Enfermedad hepática o intestinal
• Dosis inicial
 25 mg 1x por 2 a 4 semanas
 50 mg 3x, si es necesario
• Ajuste de dosis  Semanal, si es necesario o tolerado
• Método de monitorización  Automonitorización, incluyendo
post-prandial
• Efectos adversos:  Alteraciones gastrointestinales

31
Biguanidas: características básicas
de la metformina
Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med.
1995; 333:541-549; Bailey & Turner. N Engl J Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2
Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
• Mecanismo de
acción
 Disminuye la producción de glucosa
hepática
• Dependiente de  Presencia de insulina
• Potencia  Disminuye HbA1c 1% a 2%
• Dosis  1 a 3x/día (500mg a 2550mg/dia)
• Efectos adversos  Nausea, epigastralgia, diarrea
• Riesgo principal  Acidosis láctica (rara)
• Contra-indicaciones  Falla renal, hepática, hipoxia
Nota: En monoterapia no se produce hipoglucemia

32
Metformina
efecto sobre la HbA1c
Adapted from De Fronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission.
1
Dieta + placebo
Dieta + metformina
*P<.001
0
*
* * * * *
0 9 13
Tratamiento (semanas)
17 21 25 29
–1
–2
+0.4%
–1.4%
VariaciónpromediodeHbA1c(%)
n = 632

33
Metformina
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.
• Mejores candidatos
 Todos los pacientes con
hiperglucemia leve, obesos.
• No recomendada en
 Creatinina seriada elevada
 1,5 mg/dl (hombres)
 1,4 mg/dl (mujeres)
 ICC
 Enfermedad hepática
• Dosis inicial  500 mg al día
• Ajuste de la dosis  Semanal, si es necesaria y tolerada
• Método de
monitorización
 Automonitorización glucémica

34
Glitazonas
características básicas
Data from Henry. Endocrinol Metab Clin. 1997;26:553-573;
Gitlin, et al. Ann Intern Med. 1998;129:36-38;
Neuschwander-Tetri, et al. Ann Intern Med. 1998;129:38-41;
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: A D A 1998:1-139;
Fonseca, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3169-3176.
• Mecanismo de
acción
 Aumenta la respuesta tisular a la
insulina (músculo y grasa)
• Depende de
 Presencia de insulina y resistencia a su
acción
• Potencia  Disminuye HbA1c 0.8% a 1.6%
• Dosis  1 x día
• Efectos adversos
 Edema, aumento de peso, anemia, ICC,
cáncer de vejiga
• Riesgo principal  Falla hepática

35
La familia de receptores PPAR
PPAR- PPAR-g PPAR-d
Síntesis de
lípidos
Metabolismo de
Carbohidratros
Expresión de
Lipoproteínas
Proliferación de
Peroxisomas
PPAR: Receptor del proliferador activado del peroxisoma

36
Mecanismo de Acción
No se sabe si existen factores naturales que
activan al PPAR gamma, para que las
tiazolidinedionas se unan a éste receptor ya
activado e inicien la trascripción, o si
actúan como ligando para ésta trascripción
Una vez activado, éste regula la expresión
de genes que codifican proteínas para
controlar el metabolismo de lípidos y
carbohidratos (transportadores de glucosa
GLUT 1 y GLUT 4)

37
Gen que codifica a la
GLUT-4, lipoproteína lipasa,
PEPCK,
aP2 etc.
PPRE (DR-1)
PPARg RXR
AGGTCA X AGGTCA
Regula la
transcripción de
genes
RSG retinoico
La activación de los PPARg altera la
expresión de genes específicos

38
PPAR
PPAR alfa:
Hígado, riñón, corazón y músculo
Son la llave de regulación del
metabolismo de los lípidos
Blanco para los fibratos
PPAR gamma
Células grasas, intestino delgado y
monocitos

39
Regulador principal en la diferenciación
de los adipocitos
PPAR gamma2 : músculo esquelético
de ratones
PPAR beta
Se expresan en todos los tejidos y más
abundantes en hígado, grasa y músculo

40
Glitazonas
Pre-adipocito
Glucosa
Aumenta la
diferenciación
Aumenta el número
de Transportadores de
GLUT-4
Adipocito maduro
Glucosa
Glucosa
Transportadores de
GLUT-4
Captación de glucosa
mejorada
Glitazonas:
efecto sobre el tejido adiposo

41
Glitazonas
Medical Management of Type 2 Diabetes.
4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139;
Riddle. Diabetes Care. 1998;21:1389-1390.
• Mejores candidatos  Obesidad, resistencia a la insulina
• No recomendado
 Si ALT > 1,5 x valor superior del normal
 Si ICC grado III o IV presente
• Dosis inicial
 Como monoterapia: rosiglitazona 2 mg 1X/día
pioglitazona 30 mg 1x/día, con alimentos
• Ajuste de dosis
 Si es necesario, aumentar rosiglitazona 8 mg
 Pioglitazona 45 1x/día en 4-8 semanas
 Parar si no hay mejoría en 8-12 semanas
• Método de
monitorización
 ALT mensual por 8 meses y después
bimensual por 4 meses
 Automonitorización glucémica
• Parar tratamiento  ALT  3 x valor superior del normal
Considerarlo
porque hace ganar
peso

42
Población Especial
 Disfunción renal
No se requiere ajuste de dosis
No combinación con otros antidiabéticos orales
 Disfunción hepática
Contraindicado en pacientes con función
hepática Child B ó C
Contraindicado en pacientes con evidencia
clínica de enfermedad hepática activa
Contraindicado en pacientes con TGO > 2.5
veces el límite normal

43
Edad
No existen cambios en farmacocinética
Pacientes pediátricos
No existen datos disponibles en niños
Etnicidad
No existe diferencia
Población Especial

44
CambiopromedioenHbA1c(%)
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
(Barras de Error = 95% IC)
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
Comp. con línea basal Efecto del Tratamiento
-1.5
-0.8
-0.9
-1.1
Pbo 2mg bd 4mg bd 2mg bd 4mg bd
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/011 – Población IPT (ITT))
p=0.0001
p=0.0001
-1.5
-1.2
(comparación
con placebo)
(comparación
con placebo)
Monoterapia con Rosiglitazona reduce substancialmente HbA1c
Monoterapia con Rosiglitazona
Hb A1c

45
Pbo 2mg bd 4mg bd 2mg bd 4mg bd
CambiopromedioenGPA(mg/dL)
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/011 - Población IPT ( ITT))
p=0.0001
p=0.0001
-76
-58
-100
-80
-60
-40
-20
0
20
40
(Barras de Error = 95% IC)(ROSIGLITAZONA/024 – Población IPT (ITT))
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
(comparación
con placebo)
(comparación
con placebo)
Monoterapia con Avandia reduce substancialmente GPA
OD muy efectivo, BD ligeramente mejor
Monoterapia con Rosiglitazona
Eficacia para Reducir GPA
-62
-49
-31
-43

46
ALAD: ALGORITMO DE MANEJO
No
DM Recién
diagnósticada Si
Si Gluc. Ay <240 y/o HbA1c < 8.5% siga ruta ‘A’ abajo
Si Gluc. Ay >240 y/o HbA1c > 8.5% siga ruta ‘B’
abajo
Alcanzó meta
con tratamiento
previo?
Si
Mantenga el manejo cumpliendo metas

47
A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%
Inicie metformina
Si esta contraindicada o no la tolera considere cualquiera de los siguientes antidiabéticos: tiazolidinedionas,
gliptina, sulfonilurea (particularmente si IMC < 27 Kg/m2), meglitinida (paticularmente si glicemia post-prandial
elevada), acarbosa (si glicemia post-prandial elevada y Gluc. Ay. < 180 mg/dL y/o HbA1c < 7.5%)
Alcanzó la meta en 1-2 meses
(max. 4 meses para TZDs) Si Mantenga el manejo cumpliendo metas
No
Refuerce cambios en el estilo de vida y aumente monoterapia a la dosis media efectiva
(max. 4 meses para TZDs)
Si Mantenga el manejo cumpliendo metas
No
Agregue un segundo antidiabético: MTF, TZD, MTF+SU, TZD+SU, MTF+Gliptina, TZD+Gliptina
Podemos aumentar la dosis o agregar otro farmaco

48
A. Gluc. Ay. < 240 y/o HbA1c < 8.5%
Agregue un segundo antidiabético: MTF, TZD, MTF+SU, TZD+SU, MTF+Gliptina, TZD+Gliptina
(max. 4 meses para TZDs)
Si
Mantenga el manejo cumpliendo metas
No
Agregue insulina basal: NPH al acostarse o Glargina una vez al día
o detemir dos veces al día.
Intensificar la insulinoterapia añadiendo bolos prandiales de
insulina de acción corta/rápida
y modificar o suspender antidiabéticos orales

49
B. Gluc. Ay. > 240 y/o HbA1c > 8.5%
Gluc. Ay. > 270 mg/dL?
Inestabilidad clínica?
Tendencia a cetosis?
Si
Inicie insulina:
NPH una o dos veces por día
o Detemir dos veces por día
o Glargina una vez por día
o premezcla dos veces por día
o insulinoterapia intensiva.
Considere que el requerimiento
de insulina puede ser
Reversible en algunos
casos
No
Ha perdido peso
rápidamente
Trate como en “A” pero
Considere iniciar con una
Combinación de
Antidiabeticos orales
No
Si
Inicie con una combi-
nación de MTF + SU
No
Agregue insulina basal: NPH al acostarse o Glargina una
vez por día o Detemir dos veces pordía.
Ajustar dosis de insulina, intensificar la insulinoterapia
Y modificar o suspender antidiábeticos orales
Si
Mantenga el manejo
Cumpliendo metas

50
“Tratamiento por objetivos:
medicamentos orales en la DM2”
Terapia combinada

51
0
25
50
75
100
Dieta Clorpropamida Glibenclamida Insulina
9
28 20 24
HemoglobinaA1c7%
%depacientes
24 %
Necesidad progresiva de terapias
múltiples UKPDS 49
Turner R. Et al JAMA June 2, 1999- 281 (21): 2005-2012

52
Retraso en el inicio de Terapia Combinada:
> 1 después de primera HbA1c > 8.0%*
Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:1535–1540.*Puede incluir titulación de dosis
0
5
10
15
20
25
Solo Metformina Solo Sulfonilurea
TiempopromedioentrelaprimeraHbA1c>
8.0%ycambio/adiciónenterapia(meses)*
n = 513 n = 3,394
14.5 meses
20.5
meses

53
Esquema  HbA1c Gluc de ayuno
Sulfonilurea + Metformina ~1.7% ~65 mg/dl
Sulfonilurea + Acarbosa ~1.3% ~45 mg/dl
Sulfonilurea + Glitazona ~1.4% ~55 mg/dl
Glinida + Metformina ~1.4% ~50 mg/dl
Glinida + Glitazona ~1.4% ~50 mg/dl
Metformina + Glitazona ~1.6% ~60 mg/dl
Glitazona + Acarbosa ~1.1% ~35mg/dl
Insulina No definido No definido
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al.
Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, Horton, et al. Diabetes Care
2000;23:1660-65, Fonseca, et al. JAMA 2000;183:1695-1702. Takeda Pharmaceuticals America,Inc.Data on file.
Terapia combinada mejoría en
relación con el control glucémico

54
Combinaciones en
presentación separada
Ventajas
Cambio individual de
la dosis
Cambio individual de
los horarios
Diferenciar efectos
indeseables
Costos ??
Desventajas
Muchas tabletas
Posibilidad de olvido
Costos ??

55
*P<.01; †P<.001, vs gliburida monoterapia
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, con permiso.
Variaciónenelpromediode
HbA1c(%)
0
-3
-2
-1
0
1
Gliburida
Metformina
Metformina +
gliburida
9 13 17
21 25 29
*
* * *
+0.2%
–0.4%
-1.7%
†
† †
† †
†
Terapia combinada sulfonilurea +
metformina: efecto sobre la HbA 1C
n = 632

56
-7 -6 -5 -4 -2 0 4 8 12 18
10.5
10.0
9.5
9.0
8.5
8.0
7.5
7.0
PromediodeHba1c
%
Metformina y placebo
Metformina y 4 mg/d de Rosiglitazona
Metformina y 8 mg/d de Rosiglitazona
Terapia combinada
Metformina + rosiglitazona
Fonseca V et al. JAMA April 5, 2000-283(13):1695-1702
-1.2%
-1.0%
n = 348

57
HbA1c (%) Glucemia de
ayuno
(mmol/l)
Variacióndelalíneabasal 1.0
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
*
***
*** ***
**
*
Placebo
Nateglinida
Metformina
Nate + Met.
Terapia combinada
Metformina+nateglinida
Horton E et al. Diabetes Care 23 ( 11 ): 1660-1665, 2000
n = 701
* p<= 0.01
* *p<= 0.001
* **p<= 0.0001
n = 701

58
Terapia combinada
metformina + repaglinida:
efecto en la HbA1C
Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, com permissão.
PromediodeHbA1c(%)
10
9
8
7
6
0
Titulación Mantenimiento
Tratamiento (meses)
1
– 0.3%
– 0.4%
– 1.4%
3
Metformina
Repaglinida
Repaglinida +
metformina
n = 83

59
Met+ placebo Met+RSG 4mg od Met+RSG 8mg od
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
P<0.0001
P<0.0001
P<0.0001
Met RSG 4mg bd RSG 4mg bd +Met
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
P=0.2135
P<0.0001
P<0.0001
 Significativamente eficaz al combinarla con metformina
 Terapia combinada no sustitución
Rosiglitazona Mejora el Control Glucémico
al Combinarla con Metformina

60
Combinaciones fijas de
antidiabéticos orales
 Cloropropamida + Fenformin Obinese, Insogen Plus
 Cloropropamida + Metformin Mellitron, Obinese
 Glibenclamida + Metformin Bieuglucon M,
Glucovance, Daopar,
Silnorboral
 Glibenclamida + Fenformin Glinorboral
 Glimepirida + Metformin Glimetal
 Metformin + Rosiglitazona Avandamet
SZG, 2003

61
Combinaciones en
Presentación Fija
 VENTAJAS
 Menor Cantidad de
tabletas
 Menor Posibilidad de
olvido
 Costos ??
 DESVENTAJAS
 No se puede
diferenciar efectos
indeseables
 No se realizan ajustes
de dosis en cada
medicamento
 Costos ??

62
Respuesta inadecuada al tratamiento
oral (falla secundaria)
• Señales
 Glucemia de ayuno > 140 mg/dl
 HbA1c > 8%
• Causas
 Disminución de la función de la célula
beta
 No adhesión al tratamiento
 Obesidad
 Ejercicio insuficiente
 Enfermedad intercurrente
• Incidencia  5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)
Ref. Lebovitz,HE: Oral Antidiabetic Agents. In Joslin’s Diabetes Mellitus. 13th ed. Kahn CR, Weir GC,
Eds. Lea & Febiger, 1994, p.508-529; Lancet 352:837-853,1998; Lancet 352:854-865,1998

63
Orientaciones terapéuticas
agentes orales + insulina en la
DM2: Racional
Simplificar esquema de insulina
Mejorar control glucémico
Adhesión al tratamiento
Conveniencia
Dosis menores de insulina exógena
Ref. Yki-Järvinen H. D.Care 24(4):758-767,2001
Buse J. Am J Med 108(6A):23S-32S,2000
Riddle et al. D. Care 21(7):1052-1057,1998

64
“LOS DOCTORES SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS
SOBRE LAS QUE CONOCEN POCO, PARA TRATAR
ENFERMEDADES SOBRE LAS QUE CONOCEN MENOS A
PERSONAS SOBRE LAS QUE NO CONOCEN NADA”
VOLTAIRE

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