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Tuesday, 19 November, 2013
Latin America Biotherapeutic Conference Day 1

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  • 1. Medicamentos Biotecnológicos, Biosimilares y Ejercicio de la Biosimilitud Dr. Renato Murillo Universidad de Costa Rica CENIBiot (Centro Nacional de Innovaciones Biotecnológicas) 1
  • 2. Para asegurar la calidad de los genéricos (basados en moléculas pequeñas) se debe estudiar la bioequivalencia 2
  • 3. Cuando se utilizan las patentes de medicamentos biotecnológicos originales y se quiere crear un biosimilar debe realizarse el EJERCICIO DE LA BIOSIMILITUD 3
  • 4. Concepto de Biosimilitud • El concepto de biosimilitud se basa en el principio esencial de la comparación de dos medicamentos, uno es el medicamento de referencia, comercializado por más de 10 años en la Unión Europea, y el otro es el medicamento que se desea declarar como “biosimilar” al medicamento de referencia. La comparación se basa en un análisis extensivo y comparativo de propiedades fisicoquímicas y biológicas (calidad), farmacodinámicas y toxicológicas (seguridad) y finalmente clínicas (eficacia y tolerancia) entre el medicamento que declama ser similar y el medicamento biológico de referencia. 4
  • 5. Consideraciones generales en el ejercicio de la Biosimilaridad • Producto biotecnológico de referencia del cual se pretende ser similar. • Se debe presentar la información a nivel comparativo para estudios (de manera que se compruebe la similaridad): – De calidad (análisis fisicoquímicos) – No-clínicos – Clínicos. 5
  • 6. % relativo de datos Calidad Pre-clínico No-clínicos Clínicos Fuente: Duu-Gong, Wu, Ph.D., 46th Annual Meeting Washington DC, 2010, Drug Information Association 6
  • 7. Producto Biotecnológico de Referencia • El producto de referencia debe estar bien caracterizado. • El producto de referencia debe ser un producto innovador. • Preferiblemente con una amplia experiencia clínica. 7
  • 8. Ejercicio de la Biosimilaridad de datos fisicoquímicos • El modelo de comparabilidad se toma generalmente del ejercicio analítico que llevan a cabo las empresas innovadoras cuando se lleva a cabo un cambio en el proceso de producción 8
  • 9. Propósitos de los estudios comparativos para determinar biosimilaridad • Los datos analíticos (también como los noclínicos y clínicos) deben asegurar que ambos productos son similares en términos de calidad, seguridad y eficacia. • Esto generalmente se debe hacer con el principio activo y el producto terminado. 9
  • 10. Caso EPO-Biosimilar 10
  • 11. Atributo Metodología Biosimilar Referencia Estándar Int. 11
  • 12. Tomado de los datos analíticos de Binocrit (EPO) 12
  • 13. 13
  • 14. 14
  • 15. 15
  • 16. Especificaciones relevantes para la pureza (relacionadas con el proceso), seguridad y potencia. Las cuales además son comparables con el producto de referencia. 16
  • 17. Demostración de consistencia de acuerdo a las especificaciones Actividad biológica in Vivo de 20 lotes consecutivos; como se puede ver, estos datos cumplen con las especificaciones y la producción es consistente. Cuando esto se demuestra, en un inicio, no deben luego 17 estarse probando constantemente, pero si exporádicamente.
  • 18. 18
  • 19. Espectros 1H-NMR de (a) Zarzio®, and (b) Neupogen®. Targ Oncol (2012) 7 (Suppl 1):S3–S16. 19
  • 20. Producto de referencia Comparabilidad fisicoquímica y biológica Similaridad analítica Estudios preclínicos comparativos Estudios clínicos comparativos Similaridad clínica 20
  • 21. Requerimientos para medicamentos biosimilares de Anticuerpos Monoclonales 21
  • 22. Estudios no-clínicos • Estudios de equilibrio de la asociación con el antígeno 22
  • 23. Análisis de los enlaces posibles de los receptores del Fc: FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn y C1q (sistema de complemento) y las citotoxicidades CDC, ADCC. CDC y ADCC generalmente no son necesarios para ligandos solubles 23
  • 24. Funciones asociadas al Fab (constantes de disociación, selectividad…) 24
  • 25. Comparación de etanercepts 25
  • 26. Mapa peptídico de 4 lotes de „Biosimilar 1“ y „Biosimilar 2“ comparados con el producto innovador 26
  • 27. Fragmentos FC deglicosilados. MS del fragmento total 27
  • 28. Mismo análisis que en el caso anterior pero luego de reducir la muestra con DTT. Los autores indican que esto sugiere que el Biosimilar 1 tiene la misma secuencia –esto no es deducible de un análisis de masa del fragmento total-. 28
  • 29. Análisis de impurezas y variaciones en las cargas Los autores aclaran que el SDS-PAGE se utiliza para demostrar el perfil de impurezas Y es Biosimilar 1Biosimilar 2 Referencia 30
  • 30. Análisis de glicanos 31
  • 31. 32
  • 32. Estrategia para un ejercicio de la biosimilitud en aspectos de identidad Secuencia de aminoácidos; Composición de aminoácidos; Secuencia de aminoácidos N-terminal; Mapa de péptidos; Grupos sulfhidrilo y puentes disulfuro; Estructura de carbohidratos N, O; Peso molecular; Patrón de isoforma ; Coeficiente de extinción ; Patrón electroforético; Patrones de cromatografía líquida; Patrones espectroscópicos. 33