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Glp 1 base de cir metabólica
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Glp 1 base de cir metabólica

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    Glp 1 base de cir metabólica Glp 1 base de cir metabólica Presentation Transcript

    • GLP-1
      ¿Determinante de la resolución de DM2 trascirugíametabólica?
      Josep Vidal
      ServeiEndocrinologia i Nutrició
      Hospital ClinicUniversitari
    • DM2 tras bypass gástrico: Mecanismos
      SNC
      Estómago
      β

      Saciedad
      Vaciamiento gástrico
      Eje entero-pancreático
      GLP-1
      Efecto incretínico
      Páncreas
      Intestino (Cel L)
      Secreción de insulina
      Hígado
      Síntesisinsulina
      Bypass gástrico
      Apoptosis célula B
      Secreciónglucagón
      Producciónhepáticaglucosa
      Corazón
      CardioprotectionCardiac function
      Vasodilatación
      Natriuresis
      Adaptado de Baggio& Drucker. Gastroenterol 2007
    • DM2 tras bypass gástrico: Mecanismos
      Remisión DM2 a corto plazo
      Rápida
      Aumento secreción insulina
      β

      Eje entero-pancreático
      GLP-1
      Efecto incretínico
      Páncreas
      Intestino (Cel L)
      Secreción de insulina
      Síntesisinsulina
      Bypass gástrico
      Apoptosis célula B
      Secreciónglucagón
      Remisión DM2 a largo plazo
      Aumento secreción de insulina
      Mantenimiento de masa beta celular
      Adaptado de Baggio& Drucker. Gastroenterol 2007
    • DM2 tras bypass gástrico: Mecanismos
      Tasa de resolución DM tipo 2 en obesidad mórbida
      81,6%
      26,6%
      70,9%
      12,6%
      58,3%
      55,0%
      Banda gástrica ajustable
      %
      Bypass gástrico
      • Complicado por mayor pérdida de peso tras BPG
      • > pérdida de peso > tasa resolución? DM2 + OM
      • PP no importa, mecanismo independiente? DM2 en no OM
      Adaptado de Buchwald H, Am J Med 2008
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      Series
      cortas
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      Diabetes
      leve
      Series
      cortas
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      Diabetes
      leve
      Series
      cortas
      Estudios
      de asociación
    • Cambio en ABC glucosa
      Diseño estudio
      OM + DM2
      N=19
      mMol*L-1
      P<0.05
      GLP-1 en respuesta SOG (50 g)
      Efecto incretínico
      Respuesta GLP-1 a SOG
      Dieta
      BPG
      1 m tras BBPG
      PP 10.0 kg
      Resolución DM 100%
      2 m a dieta
      PP 9.8 kg
      Resolution DM
      80%
      Efecto Incretinico
      GLP-1 en respuesta SOG (50 g)
      Efecto incretínico
      P<0.05
      %
      GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      BPG, GLP-1 y resolución DM2
       GLP-1, asociado a
      • efecto incretinico y resolución DM
      independientemente de la pérdida de peso
      Adapted from: Laferrère et al, J Clin Endocrinol Metab 2008
    • Tolerancia glucosa
      BPG
      Dieta post-BPG
      P=ns
      P=ns
      Secreción GLP
      P<0.05
      P=ns
      GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      BPG, GLP-1 y resolución DM2
      BPG  GLP-1 a los 4 d post-op
      Pero BPG no asociado con mejoría de tolerancia glucosa > restricción calórica
      Diseño estudio
      OM + DM2 (n=9) o TGN (n=9)
      N=18
      Respuesta GLP-1 a dieta mixta
      Dieta post-BPG
      DM2 4, NGT 5
      BPG
      DM2 5, NGT 4
      + 4 días
      Pérdida de peso 1.4 ± 5.3 kg
      Pérdida de peso
      2.2 ± 1.0 kg
      P=0.09
      Respuesta GLP-1 a dieta mixta
      Isbell JM, Diabetes Care 2010
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      BPG, GLP-1 y resolución DM2
      Gastric Bypass vs GastricBanding
      T2 DM, pre-op BMI 47, DM duration 6 .5 y, HbA1c baseline 8.7%, insulin 50%
      T2DM remission
      (% with T2DM)
      WeightChange
      (% relativetobaseline)
      20.4%
      0%
      28.5%
      17%
      25.2%
      29.5%
      68%
      72%
      Efecto más allá de la pérdida ponderal
      N=22
      N=12
      Pournaras et al. Ann of Surgery 2010
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      BPG, GLP-1 y resolución DM2
      Gastric Bypass vs GastricBanding
      Subset of subjects non-requiringinsulin prior tosurgery
      InsulinResistance
      InsulinSecretion
      N
      No data on AGB
      Pournaras et al. Ann of Surgery 2010
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      BPG, GLP-1 y resolución DM2
      Gastric Bypass vs GastricBanding
      Subset of subjects non-requiringinsulin prior tosurgery
      GLP-1 secretion
      InsulinResistance
      N
      Includingpatientswithoutremission?
      Pournaras et al. Ann of Surgery 2010
    • GLP-1 y resolución a corto plazo de DM2
      BPG, GLP-1 y resolución DM2
      Modelo experimental BPG en ratones C57Bl6
      Modelo no diabetes
      Gastro-entero anastomosis
      Tolerancia glucosa
      tras bloqueo acción GLP-1 (exendina 9-39)
      x
      SD
      HFD
      Troy S et al. CellMetabolism 2008
    • DM2 tras bypass gástrico: Mecanismos
      Remisión DM2 a corto plazo
      Rápida
      Aumento secreción insulina
      • Estudios en humanos:
      • Contribuye aunque no crítico
      • Únicamente estudios de asociación
      • Estudios en modelo animal:
      • Demostración causa-efecto
      • Aunque diferencias con humanos
      (respuesta glucagón)
      GLP-1
      Bypass gástrico
      Remisión DM2 a largo plazo
      Aumento secreción de insulina
      Mantenimiento de masa beta celular
    • GLP-1 y resolución a largo plazo de DM2
      1. ¿Se mantiene el aumento GLP-1 a largo plazo?
      2. ¿Mantiene el D del efecto incretínico?
      3. ¿Efecto sobre masa de células b?
      4. ¿Explica respuesta a largo plazo DM2?
      GLP-1
      Bypass gástrico
    • NW control
      MO control
      GBP 9-15 m before
      GBP 21-30m before
      GBP >36 m before
      AUC GLP-1 0-120
      20000
      ns
      P<0.001
      15000
      P<0.001
      10000
      5000
      0
      NW
      controls
      MO
      controls
      9-15 m
      21-30 m
      >36 m
      Mantenimiento GLP-1 a largo plazo tras BPG
      Respuesta GLP-1 a dieta mixta estándar en mujeres no DM
      160
      140
      120
      100
      GLP-1(pmol/L)
      80
      60
      40
      20
      0
      -20
      0
      20
      40
      60
      80
      100
      120
      140
      Time(min)
      Vidal J et al. J ClinEndocrinolMetab 2009

    • Mantenimiento GLP-1 a largo plazo tras BPG
      Respuesta GLP-1 a sobrecarga oral 50 g glucosa en mujeres DM2
      Pre-GBP
      1-mo post-GBP
      6-mo post-GBP
      12-mo post-GBP
      Diabetes
      leve
      N=11
      Edad:44,3 años
      IMC: 45,1 kg/m2
      T evolución DM:
      <5 años
      HbA1c 6,7%
      Tratamiento DM2:
      Dieta 6
      HHOO 5
      Boseet al. J Diabetes 2009

    • GLP-1 y efecto incretínico a largo plazo
      Efecto incretínico en mujeres DM2
      Diabetes
      leve
      N=11
      Edad:44,3 años
      IMC: 45,1 kg/m2
      T evolución DM:
      <5 años
      HbA1c 6,7%
      Tratamiento DM2:
      Dieta 6
      HHOO 5
      *
      %
      Boseet al. J Diabetes 2009
    • GLP-1 y masa b pancreática tras BPG
      GLP-1 tras BPG y función b pancreática
      Estudio transversal, mujeres tiempo tras BPG>9m (n= 24) vs controles
      A pesar aumento sostenido de GLP-1,
      función b pancreática mantenida en el tiempo
      Vidal et al, JCEM 2009
    • GLP-1 y masa b pancreática tras BPG
      Función b pancreática tras estímulo oral o por gastrostomia
      1 caso, no DM, 3 a tras BPG
       GLP-1 si vía oral
      Oral
      Remanente
      Gástrico
      No evidencia efecto
       sobre función b
      pancreática
      Controles IMC
      Controles glucemia
      X
      McLaughin T et al, JCEM 2010
    • ?
      GLP-1 y masa b pancreática tras BPG
      Efecto de 1 año de tratamiento con EXENATIDE sobre función secreción de insulina
      DM2 (=36), IMC 31 kg/m2, Duración DM 6 a, HbA1c inicio 7,6%
      Baseline
      52 weeks
      + 4 weekswithouttreatment
      A pesar tratamiento continuado con análogo GLP-1,
      función b pancreática mantenida en el tiempo
      Bunck et al, Diabetes Care 2009
    • GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      Serie DM2 + cirugía baríatrica Hospital Clínic (2005-2008)n=153
      Seguimiento medio
      35.4 ±13.5 meses
      Vidal et al. (datos no publicados)
    • GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      Respuesta GLUCOSA tras dieta líquida mixta estándar tras BPG
      (n=7 por grupo)
      Vidal et al. (datos no publicados)
    • NO
      GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      Respuesta GLP-1 tras dieta líquida mixta estándar tras BPG
      (n=7 por grupo)
      GLP-1
      La distinta evolución de la DM2 no se explica
      por una respuesta distinta de GLP-1
      Vidal et al. (datos no publicados)
    • GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      Respuesta GLUCAGON tras dieta líquida mixta estándar tras BPG
      (n=7 por grupo)
      Glucagon
      Ni por un efecto distinto sobre secreción de glucagón
      Vidal et al. (datos no publicados)
    • GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      Quienes no se curan?
      Vidal et al. (datos no publicados)
    • GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      De los que se curan, quienes recidivan?
      B pExp(B) 95% IC Exp (B)
      Vidal et al. (datos no publicados)
    • Liraglutide: efecto características DM2 sobre respuesta
      LEAD 3Ensayo clínico randomizado de 52 semanasLiraglutidemonoterapia vs Glimepiridemonoterapian=746, DM2 duración 5,2 años
      No tratamiento ADO previo
      Tratamiento ADO previo
      Observación consistente en estudios LEAD: más evolución DM, menor respuesta
      Garber et al, The Lancet 2009
    • BPG, GLP-1 y resolución DM2
      GLP-1 y respuesta DM2 a largo plazo
      Características clínicas
      Evolución ponderal
      Predictores de remisión
      Kadera et al. SOARD 2009
    • Resumen GLP-1 y bypass gástrico
      Diabetestipo2: Un fracaso de la célulabeta para compensar la resistencia a insulina
      Remisión DM2 a corto plazo
      • Estudios realizados sólo en sujetos con diabetes leve:
      • Función b pancreática conservada
      • Alta capacidad de respuesta a GLP-1
      • Mejoría a pesar de mínima mejoría sensibilidad insulina (restricción calórica)
      Remisión DM2 a largo plazo
      • A pesar de que la respuesta de GLP-1 se mantiene, parecería que:
      • La inducción de remisión depende de la capacidad de respuesta de la célula b
      • La recuperación ponderal (con empeoramiento de la sensibilidad a la insulina) puede deteriorar la tolerancia a glucosa a pesar de GLP-1 elevado.
      LIMITACIÓN: ESTUDIOS DE ASOCIACIÓN
    • Resumen GLP-1 y bypass gástrico
      Diabetestipo2: Un fracaso de la célulabeta para compensar la resistencia a insulina
      Necesario, tal vez (?)
      Suficiente, no
       GLP-1
      Entre otros
      NGT
       Secrecióninsulina
      ↓Peso
      Entre otros
      Obesidad
      DM2
      Sensibilidad insulina
    • Agradecimientos
      Sevicio Endocrinología
      Amanda Jiménez
      Fabiola Romero
      Rosa Morínigo
      Lílliam Flores
      Alba Andreu
      Violeta Moizé
      Lucía Rodríguez
      Laboratorio Hormonal
      Roser Casamitjana
      Servicio Cirugía Gastrointestinal
      Antonio Lacy
      Salvadora Delgado
      Ainitze Ibarzabal
      Ricard Corcelles
      Funded by:
      CIBERDEM
      Fondo de InvestigacionesSanitarias
      FundaciónMútuaMadrileña
    • Gracias porsuatención