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6. Fatti e cifre:un inquadramento epidemiologico
Cos’è la celiachia?                                                          Quali sono i fattori che scatenanoE’ un’intol...
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Celiachia: un problema sotto diagnosticatoMOLTE PERSONE CHE SOFFRONO DIQUESTO DISTURBO NON RICEVONODIAGNOSI DI CELIACHIA  ...
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2. Segni, sintomi e caratteristiche
La celiachia, che puòcolpire qualsiasi fasciad’età, tuttavia, è ancoraconsiderata un disturbotipico dell’età pediatrica,  ...
Quali sono i sintomi della celiachia?Sono di natura molto diversa e possono o meno manifestarsi a livellodellapparato dige...
Classificazione della celiachiaSilenteLa persona non lamenta sintomi e non consulta un medico. La maggior parte diquesti p...
3. Infiammazione intestinale, atrofia dei  villi intestinali, sindrome damalassorbimento
Auto-autoanticorpi di risposta al glutineIn un celiaco, lingestione di   Nel celiaco lintroduzione del glutinealimenti che...
Patogenesi della malattia celiaca: immagine                                             Nel ce                            ...
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Danneggiamento della mucosa intestinaleIl glutine, attraversando lepitelio verso la lamina                                ...
Comorbilità                                                Intolleranza al lattosio                                       ...
4. Diagnosi e terapia
Diagnosi                                                               Fare una corretta                                  ...
TerapiaTotale esclusione dalla dieta degli alimenticontenenti glutine (dieta gluten-free).                                ...
5. Contraccezione ormonale:   quali sono le alternative alla via orale?
Pochi studi hanno indagato le variazioni nellassorbimento dei contraccettivi ormonalinei pazienti celiaci. Ma, un quadro d...
Metabolismo degli ormoniGARANTIRE UNA MAGGIORE EFFICACIA                 Il glutine, presente inCONTRACCETTIVA E UNA MIGLI...
Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?                                                     Perché il cerotto potre...
Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?Aumenta la sicurezza contraccettiva reale   Salta il primo passaggio di meta...
Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?Migliora la consistenza duso                     Allunga fino a 2 giorni la ...
BibliografiaCeliachiaDi Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009; 373: 1480–93Schuppan D, Junker Y, Barisani D...
Alessandra GraziottinDirettore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H.S. Raffaele Resnati,Milano.© 2010 Think2 i...
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Intolleranza al glutine e contraccettivi orali: quale relazione?

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Sono diversi i fattori che caratterizzano l'intolleranza al glutine che potrebbero compromettere l'efficacia e la consistenza d'uso dei contraccettivi ormonali orali .

Una rassegna a cura di Alessandra Graziottin Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica dellOspedale San Raffaele Resnati di Milano

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  • Parole chiave Autore Celiachia Contraccezione ormonale
  • Parole Chiave Celiachia Contraccezione ormonale
  • Parole chiave Celiachia Contraccezione ormonale
  • Parole chiave Glutine Celiachia
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  • Parole chiave Atrofia villi infiammazione intestinale
  • Parole chiave Patogenesi Risposta immunitaria
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  • Parole chiave Atrofia villi permeabilità intestinale
  • Parole chiave Intolleranza al lattosio Comorbilità
  • Parole chiave (solo se è un campo necessario) Diagnosi terapia
  • Parole chiave Accertamenti sierologici test istologico
  • Parole chiave Dieta gluten-free
  • Parole chiave (solo se è un campo necessario) Celiachia Contraccezione ormonale
  • Parole chiave Contraccezione ormonale Efficacia reale
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  • Intolleranza al glutine e contraccettivi orali: quale relazione?

    1. 1. INTOLLERANZE ALIMENTARI: I FATTORI SOTTOVALUTATI CHE POTREBBERO COMPROMETTERE LEFFICACIA E LA CONSISTENZA DUSO DEI CONTRACCETTIVI ORMONALI Alessandra Graziottin Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica dellOspedale San Raffaele Resnati di Milano
    2. 2. Celiachia: caratteristiche cliniche che influenzano lefficacia del contraccettivo ormonale1. Fatti e cifre: un inquadramento epidemiologico2. Segni, sintomi e caratteristiche3. Infiammazione intestinale, atrofia dei villi intestinali, sindrome da malassorbimento4. Diagnosi e terapia5. Contraccezione ormonale: quali sono le alternative alla via orale?
    3. 3. 6. Fatti e cifre:un inquadramento epidemiologico
    4. 4. Cos’è la celiachia? Quali sono i fattori che scatenanoE’ un’intolleranza permanente al glutine. lintolleranza?Ovvero, una malattia infiammatoria cronica • Il fattore ambientale principale è il glutine.dell’intestino che si verifica in soggetti • Altri eventi che possono favorirnegeneticamente sensibili e predisposti. lo sviluppo sono: una gravidanza, un intervento chirurgico, un parto,Cosè il glutine? un’infezione virale o altre occasioniE’ un complesso proteico contenuto in molti cereali: di stress acuto.avena, frumento, farro, kamut, orzo, segale, speltae triticale. Di conseguenza è presente nella pasta, nelpane, nei biscotti, ecc.Le responsabili dell’effetto tossico infiammatorioper il celiaco sono le prolamine di cui è fatto ilglutine (o frazioni proteiche simili in altri cereali). Gliadina nel frumento Ordeina nell’orzo Segalina nella segale ecc.
    5. 5. Cosa succede ad un soggetto intollerante? Una persona celiaca presentaIncapacità di digerire ed assorbire quadro intestinale infiammatorio le proteine del glutine danneggiamento dei tessuti dellintestino: atrofizzazione dei villi sindrome da malassorbimentoRisposta immunitaria importante Conseguenze a livello dellintestino incapacità di assorbire sostanze nutritive possibile ridotta capacità di assorbire farmaci per via orale Infiammazione cronica e danneggiamento dei tessuti dell’intestino tenueAtrofizzazione e scomparsa dei villi intestinali
    6. 6. La prevalenza della celiachia: Stati UnitiLa malattia interessa 1 persona su 133. La stima della prevalen za della malattia celiachia a livel lo La diagnosi invece viene effettuata mondiale è dell’1%. mediamente solo sul 3% dei malati. Tra le persone che hann o un parente di primo grado celiaco, la percentuale di malattia sale moltissimo, con una incid enza della malattia di 1 caso su 7 MALATI SU 10 persone. 22 NON RICEVONO DIAGNOSI
    7. 7. La prevalenza della celiachia: Italia Ogni anno vengono effe• Dati del National Institute of Diabetes 5.000 nuove diagnosi e ttuate nascono and Digestive and Kidney Diseases: 2.800 nuovi celiaci, con un 1 caso ogni 250 persone. incremento annuo di cir ca il 10%.• Dati della Associazione Italiana Celiachia (Aic): 1 caso ogni 100-150 persone. Diagnosi di celiachia in Italia: circa 60.000 l’anno. Persone con celiachia in Italia: circa 500-600.000.
    8. 8. Celiachia: un problema sotto diagnosticatoMOLTE PERSONE CHE SOFFRONO DIQUESTO DISTURBO NON RICEVONODIAGNOSI DI CELIACHIA Riconoscere le manifestazioni cliniche che caratterizzano la celiachia permette di chiedersi seSi tratta di una popolazione la paziente potrebbe avere ilsommersa di potenziali celiaci non disturbo, pur non presentandoancora conclamati, asintomatici o con una diagnosi.problemi, ma non correttamenteidentificati.
    9. 9. La popolazione femminile in età fertile al 31 dicembre 200814.000.000 ile residentile donne in età fertin Italia Età Popolazione femminile1 persona su 100 chia 15/19 1.447.857incidenza della celia 20/24 1.531.286 140.000 donne in età fertile 25/29 1.772.248 liache potenzialmente ce 30/34 2.165.816 35/39 2.392.744 40/44 2.468.242 45/49 2.226.398 TOTALE 14.004.591
    10. 10. 2. Segni, sintomi e caratteristiche
    11. 11. La celiachia, che puòcolpire qualsiasi fasciad’età, tuttavia, è ancoraconsiderata un disturbotipico dell’età pediatrica, La malattia è due o tremotivo per cui spesso in volte più comune nelleetà adulta neppure negli donne che negli uambienti specialistici omini ma questa prevaleviene presa in nza diminuisce dopo iconsiderazione. 65 anni.L’intolleranza puòcomparire, più o menoacutamente, in unperiodo qualsiasi dellavita, spesso dopo unevento stressante qualeuna gravidanza, unintervento chirurgico ouninfezione intestinale.
    12. 12. Quali sono i sintomi della celiachia?Sono di natura molto diversa e possono o meno manifestarsi a livellodellapparato digerente, pur restando il caratteristico danneggiamento dei villiintestinali.Sintomi dolori addominali ricorrenti Sintomi che do vrebbero diarrea cronica allertare il gin ecologo perdita di peso e crescita ritardata feci chiare dolori addomin anemia ali ricorrenti diarrea cronica produzione di gas perdita di peso dolori ossei e articolari, insensibilità agli arti irregolarità de cambiamenti comportamentali i cicli mestruali (ad esempio, irritabilità nei bambini) crampi muscolari stanchezza ulcere dolorose nella bocca irritazioni della pelle (dermatiti herpetiformi) danneggiamento dello smalto e del colore dei denti irregolarità dei cicli mestruali.Tra questi, l’anemia, la perdita di peso e il ritardo nella crescita sono il risultato di uninsufficiente assorbimento di nutrienti e quindi di una forma di malnutrizione.
    13. 13. Classificazione della celiachiaSilenteLa persona non lamenta sintomi e non consulta un medico. La maggior parte diquesti pazienti è parente di persone con malattia celiaca o appartiene allapopolazione che risulta positiva alla ricerca di anticorpi anti-endomisio o hTTG.MinoreI pazienti lamentano sintomi banali, transitori o apparentemente non correlati allaceliachia o sintomi isolati di malattie autoimmuni spesso segnalati in associazionecon la malattia celiaca. La maggior parte di questi pazienti viene sottoposta abiopsia dopo la ricerca positiva di anticorpi antiendomisio o hTTG.MaggioreI pazienti lamentano chiari sintomi di malassorbimento (diarrea, spesso notturna econ incontinenza, steatorrea, perdita di peso e altre caratteristiche di malnutrizione,crampi, tetania ed edema periferico). Possono inoltre presentare in associazionesintomi di altre malattie autoimmuni.La maggior parte di questi pazienti è sottoposta a biopsia solo sulla base dei sintomi.
    14. 14. 3. Infiammazione intestinale, atrofia dei villi intestinali, sindrome damalassorbimento
    15. 15. Auto-autoanticorpi di risposta al glutineIn un celiaco, lingestione di Nel celiaco lintroduzione del glutinealimenti che contengono determina …glutine porta alla produzione • Un quadro clinico infiammatorio adi una serie di auto-anticorpi, come gli AGA livello gastrointestinale(anticorpi antigliadina di caratterizzato da coliti o enteriticlasse IgA e IgG) e gli EMA frequenti(anticorpi antiendomisio di • Un appiattimento totale oclasse IgA), che indicano semitotale dei villi intestinali,rispettivamente la ovvero delle cellule deputatepredisposizione e la capacità allassorbimento di principi nutritivi.dellorganismo ad attaccarela mucosa dellintestinotenue, con una conseguenteinfiammazione a livello deivilli - le strutture implicatenellassorbimento dei cibidigeriti - che tendono adatrofizzarsi.
    16. 16. Patogenesi della malattia celiaca: immagine Nel ce l con i iaco, il con pe t rispo ptidi del atto a live st a i m glutin ll immu muni e inne o intestina n ta sc le Veng itaria inna ria acquisi a sia la ono p ta. t a si a so st e ro l a r i sp ngon dotti auto o st a o la p che s ono m atoge anticorpi Il dan a ne che no d rcatori de si della ma dei vi el ll l lli com la mucosa a malattia attia e malas p o rt a intest stessa s n in . secon orbimento o infiamm ale e l’atr dari e , num azion of ia attrib u e e uibile na maggi rosi sinto cronica, ad alt or mo mi r e pa r tolog bidità ie aut oimm uni.Da Schuppan D et al, 2009
    17. 17. Patogenesi della malattia celiaca: didascaliaI peptidi del glutine, altamente resistenti alle proteasi intestinali,raggiungono la lamina propria, sia passando attraverso le celluleepiteliali, sia grazie ad una maggior permeabilità delle giunzioni fra unacellula intestinale e l’altra.Lo stretto legame, e soprattutto la deamidazione di questi peptidi daparte della transglutaminasi 2 (TG2), fanno sì che si creino dei potentiepitopi immunostimolanti che vengono mostrati sulle cellule presentantilantigene mediante il complesso HLA-DQ2 (human leukocyte antigen,HLA) o HLA-DQ8.In conseguenza a ciò si attiva la risposta dei linfociti T CD4+, con laproduzione di citochine per i linfociti T helper di tipo 1(Th1) - interferonegamma (IFN)-γ - che a loro volta inducono il rilascio e lattivazione delleMetalloproteinasi di matrice (MMP) da parte dei miofibroblasti. Leconseguenze finali di questo processo sono modificazioni della strutturadella mucosa e atrofia dei villi. Inoltre, vengono prodotte anchecitochine per i linfociti T helper di tipo 2 (Th2) che guidano la produzionedi (auto-)anticorpi per il glutine e per la TG2. Altre citochine qualilinterleuchina (IL)-18, lIFN-alfa, o lIL-21 sembrano svolgere un ruolo nelmantenimento della risposta Th1.
    18. 18. Danneggiamento della mucosa intestinaleIl glutine, attraversando lepitelio verso la lamina Latrofia dei vilpropria, attiva una risposta immunitaria che porta allo definisce clinic li intestinali amente ilsviluppo delle lesioni celiache: quadro di una sindrome da malassorbimen to. maggiore permeabilità intestinale iperplasia delle cripte atrofia dei villiFigura 1. Classificazione delle lesioniGrado A (A), lesioni infiltrative non-atroficheGrado B1 (B), lesioni atrofiche, con i villi ridotti ma ancora rilevabiliGrado B2 (C), lesioni atrofiche con villi non osservabili(Adattata da: Di Sabatino A et al 2009)
    19. 19. Comorbilità Intolleranza al lattosio In alcuni soggetti affetti da celiachia si• Patologie autoimmuni riscontra anche un’intolle ranza agli zuccheri contenuti nel latte e in ge nerale nei• Lievi anomalie epatiche prodotti caseari, con la possibilità di sviluppare anche uninto• Compresenza di disturbi neurologici secondaria. lleranza al lattosio e psichiatrici Nella maggior parte dei casi, ladozione di una dieta priva di glutin• Nelle donne: aborti spontanei ricorrenti, ad una regressione delli e sembra portare ntolleranza al menarca ritardato, menopausa precoce, lattosio, fino alla complet a scomparsa. e amenorrea• Sia nelluomini sia nelle donne: problemi di fertilità e di perdita di libido• Perdita di massa ossea grossolanamente . proporzionale al grado di malassorbimento.
    20. 20. 4. Diagnosi e terapia
    21. 21. Diagnosi Fare una corretta diagnosi di celiachia sulla bas e dei sintomi è molto difficileQuando procedere agli accertamenti?In presenza di sintomi compatibili con la celiachia. • In molti casi la celiachia nonIn soggetti affetti da malattie autoimmuni, Sindrome di sviluppa alcun sinto mo evidente, purDown o appartenenti ad altre categorie a rischio. comportando dan no ai tessutiIn caso di diagnosi della malattia, in tutti i parenti di intestinali.primo grado del malato. • I sintomi specif ici sono simili a quelli di altri distuAccertamenti sierologici rbi a carico dellapparato gast rointestinale.Si misurano i livelli nel sangue di anticorpi prodotti inrisposta alla presenza di glutine:antigliadina, IgA e IgG, e anticorpi anti-transglutaminasitissutale (tTG). La positività di questi esami deve farsospettare fortemente la celiachia.Test istologicoNei soggetti risultati positivi ai test sierologici, deveessere effettuata una biopsia intestinale per valutarelesistenza e lentità del danneggiamento e latrofia deivilli intestinali.
    22. 22. TerapiaTotale esclusione dalla dieta degli alimenticontenenti glutine (dieta gluten-free). La capacità di ripresa e di recupero di tessuti danneggiati è funzione del: Eliminazione dei sintomi letà in cui la malattia viene Ricostruzione dei tessuti intestinali diagnosticata Prevenzione delle complicanze il grado di danneggiamento dei neoplastiche ed autoimmuni tessuti intestinali lassunzione concomitante di farmaci che possono interferireSecondo il National Institute of Diabetes and con il disturbo (es. contengonoDigestive and Kidney Diseases, leliminazione glutine o tracce di esso)dei sintomi attraverso una dieta gluten freeè possibile: in 3-6 mesi se la malattia è all’inizio in due anni se la malattia è presente da tempo
    23. 23. 5. Contraccezione ormonale: quali sono le alternative alla via orale?
    24. 24. Pochi studi hanno indagato le variazioni nellassorbimento dei contraccettivi ormonalinei pazienti celiaci. Ma, un quadro di infiammazione intestinale, caratterizzato dafrequenti episodi di diarrea, può compromettere lefficacia di un contraccettivo orale.Da parte del ginecologo, dunque, è necessaria una maggiore consapevolezza dellemanifestazioni cliniche che caratterizzano la celiachia per capire se la donnache ha di fronte ha il disturbo e per: Il processo infiamm5.Indirizzarla verso un percorso diagnostico atorio cronico che intereappropriato. ssa le pareti dellintestin o, e la progressiva atrofizz azione7.Guidarla nella scelta di un anticoncezionale dei villi intestinali, riduceche le garantisca la maggiore tutela dal punto la capacità di asso rbiredi vista contraccettivo. nutrienti, farmaci e, quindi, anche orm oni da parte dellintestin o.
    25. 25. Metabolismo degli ormoniGARANTIRE UNA MAGGIORE EFFICACIA Il glutine, presente inCONTRACCETTIVA E UNA MIGLIORE alcune pillole, seppureCONSISTENZA DI USO in piccole quantità, può contribuire ad inasprire la risposta infiammatoria.Seppure siano raccomandabili ricerche inquesta direzione in modo da colmare lelacune conoscitive, in caso di sospettaceliachia o sindrome da malassorbimento, Frequenti epis odi di diarreail medico dovrebbe raccomandare e un quadro di malassorbimecontraccettivi ormonali che prevedano nto possono compromettereuna via di somministrazione diversa da lassorbimento e ilquella orale, come, ad esempio, la via metabolismo d egli ormoni steroidei a livetransdermica o vaginale. llo gastrointestin ale.
    26. 26. Perché raccomandare il cerotto contraccettivo? Perché il cerotto potrebbe essere più indicatoLa somministrazione quotidiana richiesta dalla dellanello?pillola è molto impegnativa e molte donne sitrovano a loro agio con metodi sicuri ma più Lanello vaginale è associato a …pratici che richiedono una minor frequenza di Più frequenti infezioni vaginali, probabilmenteassunzione: cerotto, anello, spirale e impianti per la maggiore concentrazione locale di estrogeni liberatisottocutanei. dall’anello stesso, che funziona da fattore trofico per Candida ssp. (Camacho DP et al,Alcune donne non si trovano a loro agio con 2007)metodi a più lungo termine, come i dispositivi Più irritazioni vaginali associate a perditeintrauterini o gli impianti sottocutanei. (Lopez LM et al, 2008) Maggiore presenza di dispareunia: doloreInoltre, quando la flora batterica intestinale non durante i rapporti sessuali, rispetto al cerotto.è più in equilibrio, come nel caso delle (Gracia CR et al, 2010)intolleranze alimentari, è più facile riscontrareanche una maggiore sensibilità alle infezionivulvovaginali. Questo fa sì che alcuni metodiormonali che prevedono vie di somministrazionealternative a quella orale, come lanello,potrebbero essere meno indicati.
    27. 27. Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?Aumenta la sicurezza contraccettiva reale Salta il primo passaggio di metabolismo epatico Il cerotto garantisce un livello (Abrams et al, 2001) plasmatico ormonale costante e dunque una maggiore efficacia contraccettiva. Lefficacia contraccettiva non è ridotta da eventuali Le fluttuazioni ormonali tipiche della episodi di vomito e/o diarrea, che generalmente somministrazione orale - accentuate impediscono un adeguato assorbimento degli ormoni dalle variazioni del transito intestinale - da parte dellintestino (Abrams et al, 2001) rischiano di minare l’efficacia della pillola nellinibizione ipotalamo-ipofiso- Supera i problemi di variabilità dell’assorbimento ovarica. Di conseguenza, rischiano di intestinale alla presenza di intolleranza glutine. ridurne lefficacia contraccettiva. (Milanes-Skopp et al, 2009 – Burkman, 2007) (Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 - Milanes-Skopp et al, 2009). Evita che l’atrofia dei villi tipica della celiachia riduca ulteriormente l’assorbimento degli ormoni e quindi la loro efficacia contraccettiva (Milanes-Skopp et al, 2009 – Burkman, 2007)
    28. 28. Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?Migliora la consistenza duso Allunga fino a 2 giorni la “finestra di efficacia” in caso di dimenticanza• Riduce la frequenza di somministrazione In caso di errori di somministrazione, offre rispetto allappuntamento quotidiano dei una garanzia contraccettiva aggiuntiva fino contraccettivi orali. a 48 ore di ritardo nella sostituzione. Non è Uno schema più facile da seguire favorisce necessario usare metodi contraccettivi di un significativo miglioramento dell’uso back-up se si dimentica di cambiare il “perfetto” del metodo cerotto per 1-2 giorni nelle settimane 2 e 3 (Burkman, 2007) (Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 - Milanes-Skopp et al, 2009).• Migliora la compliance della paziente è potenzialmente più sicuro dei • Garantisce un rilascio ormonale costante contraccettivi orali perché l’aderenza al evitando i picchi di concentrazione trattamento è più elevata plasmatica e le fluttuazioni ormonali (Abrams et al, 2001) giornaliere tipici della pillola, con possibili vantaggi in termini di tollerabilità (Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 - Milanes-Skopp et al, 2009).
    29. 29. BibliografiaCeliachiaDi Sabatino A, Corazza GR. Coeliac disease. Lancet 2009; 373: 1480–93Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac Disease: From Pathogenesis to Novel Therapies. Gastroenterology2009;137:1912–1933Corazza GR, Villanacci V, Zambelli C, et al. Comparison of the interobserver reproducibility with diff erent histologiccriteria used in celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 838–43.Oberhuber G, Granditsch G, Vogelsang H. The histopathology of coeliac disease: time for a standardized reportscheme for pathologists. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1185–94.Green PHR, Stavropoulos SN, Panagi SG, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA: results of a nationalsurvey. Am J Gastroenterol 2001; 96: 126–31.Cerotto contraccettivo transdermicoCamacho DP,et al. Vaginal yeast adherence to the combined contraceptive vaginal ring (CCVR). Contraception2007; 76: 439–43.Kiriwat O, Petyim S. The effects of transdermal contraception on lipid profiles, carbohydrate metabolism andcoagulogram in Thai women. Gynecol Endocrinol 2010; epub ahead of print.Gracia CR, et al. Sexual function in first-time contraceptive ring and contraceptive patch users. Fertility and Sterility2010; 93(1):21-8.Milanes-Skopp R. and Nelson AL.Transdermal contraceptive patches: current status and future potential. Expert RevClin Pharmacol 2009; 2: 601-7.Graziottin A. Safety, effi cacy and patient acceptability of the combined estrogen and progestin transdermalcontraceptive patch: a review. Patient Preference and Adherence 2008:2: 357-67.Lopez LM, et al. Skin patch and vaginal ring versus combined oral contraceptives for contraception. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2008, Issue 1. Art. No.: CD003552. DOI: 10.1002/14651858.CD003552.pub2.Burkman RT. Transdermal hormonal contraception: benefits and risks. Am J Obst Gynecol 2007; 197: 134.e1-134.e6.Urdl W, et al. Contraceptive efficacy, compliance and beyond: factors related to satisfaction with once-weeklytransdermal compared with oral contraception. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005; 121: 202-10.Abrams LS, et al. Pharmacokinetic overview of Ortho Evra™/ Evra™. Fertil Steril 2002; 77 (suppl. 2): S3-S12.
    30. 30. Alessandra GraziottinDirettore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H.S. Raffaele Resnati,Milano.© 2010 Think2 itVia San Giovanni Valdarno, 8Loc. Settebagni00138 Romatel 06 89 56 69 36cell 340 15 97 203fax 06 86 28 22 50Tel. 06.86282.1www.think2.itTutti i diritti sono riservati per tutti i PaesiNessuna parte del presente slide-kit può essere riprodottatradotta o adattata con alcun mezzo (compresi i microfilm,le copie fotostatiche e le memorizzazioni elettroniche)senza il consenso scritto dell’Agenzia.Progetto grafico:Think2 it s.r.l., RomaCoordinamento redazionale: Norina Wendy Di Blasio
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