Mecanismos efetores da imunidade mediada por células
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Resumo do capítulo 7 - Mecanismos efetores da imunidade mediada por células - ABBAS Imunologia básica

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Mecanismos efetores da imunidade mediada por células Mecanismos efetores da imunidade mediada por células Document Transcript

  • MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS – CÁPITULO 6A imunidade mediada por células é constituída pelos mecanismos imunes especializados emerradicar MOs intracelulares. A fase efetora da imunidade mediada por células é realizada pelos linfócitos T e os anticorpos não desempenham papel na erradicação dos patógenos que vivem fora das células do hospedeiro. As fases da imunidade mediada por células consistem na ativação de células T virgens que proliferam e diferenciam-se em células efetoras e na eliminação dos microorganismos associados às células pela ação destas células efetoras. Tipos de imunidade mediada por células Existem dois tipos de reações imunes mediadas por células designados a eliminar diferentes tipos de patógenos intracelulares: Células T CD4+ ativam fagócitos para destruir os patógenos residentes nas vesículas destes fagócitos. Células T CD8+ destroem qualquer célula que contenha patógenos ou proteínas microbianas no citoplasma, eliminando assim o reservatório da infecção. Algumas CD4+ são capazes de destruir macrófagos infectados, e células CD8+ ativam macrófagos para eliminar microorganismos fagocitados. No entanto a ativação de fagócitos é a principal função da CD4+ e a morte mediada por células função da CD8+ dentro da imunidade adaptativa mediada por células. Fagócitos que tenham ingerido MOs em suas vesículas intracelular e apresentam fragmentos de proteínas ligadas ao MHC II para o reconhecimento pelas células T efetoras da subpopulação CD4+. Antígenos peptídicos derivados de moléculas do MHC I para o reconhecimento pelas células T CD8+. Migração dos linfócitos T efetores para os locais de infecção Células T efetoras migram para os locais de infecção porque estes linfócitos expressam altos níveis de moléculas de adesão que se ligam aos ligantes que são expressos no endotélio durante a exposição aos microorganismos e por que citocinas quimioatrativas são produzidas no local da infecção. Após a ativação dos Linfócitos T virgens, as moléculas de adesão sofrem alterações. As moléculas de adesão mais importante são ligantes de glicoproteínas para E e P- selectinas e formas de alta afinidade das integrinas LFA-1(LFA, antígeno associado a função dos leucócitos.) e VLA-4(VLA refere-se às moléculas de ativação muito tardias, pois elas aparecem depois do LFA-1 durante o curso de ativação das células T) No local da infecção, uma das respostas inatas à infecção é a secreção de citocinas pelos macrófagos em resposta ao patógeno, elas são TNF(fator de necrose tumoral) e IL-1, elas agem nas células endoteliais dos pequenos vasos adjacentes ao local da infecção. TNF e IL-1 estimulam a expressão das E e P-selectinas e dos ligantes de 1
  • integrinas pelas células endoteliais, especialmente ICAM-1(que se liga no LFA-1 dascélulas T) e VCAM-1 (ligante da integrina VLA-4).Células T que passam pelos vasos sangüíneos no local da infecção ligam-se fracamenteas selectinas e rolam ao longo da superfície endotelial. Quando as integrinas destascélulas T efetoras encontram os seus ligantes no endotélio, eles se ligam firmementeao endotélio e iniciam o processo de migração para fora do vaso em direção àinfecção.Os linfócitos T ao serem ativados aumentam a expressão de moléculas de adesão, eperdem a expressão de L-selectina que tem a função de realizar a migração das célulasT virgens aos linfonodos. Por esta razão as células T ativadas tendem a permanecerfora dos linfonodos.Ao mesmo tempo em que as células T efetoras são ligadas ao endotélio, os macrófagose as células endoteliais respondem aos microorganismos infectante pela produção deum outro grupo de citocinas, a quimiocinas.A principal função das quimiocinas é atrair e estimular a mobilidade dos leucócitos. Asquimiocinas são freqüentemente apresentadas nas células endoteliais ligadas aproteoglicanos de superfície celular, promovendo alta concentração próxima ainfecção.As quimiocinas são produzidas nos locais de infecção extravascular pelos leucócitosque estão reagindo à infecção microbiana, e isto cria um gradiente de concentração dequimiocinas a partir do local da infecção.A volta das células T para o local de infecção é independente do reconhecimento deantígeno, depende das quimiocinas secretadas nos locais da infecção pelas células daimunidade inata.As quimiocinas atraem todos os leucócitos, os linfócitos T específicos para antígeno eos não específicos, no entanto as células que são especificas permanecem no local dainfecção, enquanto as não específicas voltam à circulação.Um linfócito T efetor que deixou a circulação e migrou para o local da infecção, sofreuma nova ativação, e como conseqüência, tem o aumento na expressão e na afinidadede ligação para integrinas VLA nas células T.Algumas dessas integrinas ligam-se especificamente em moléculas presentes na matrizextracelular, como fibronectina e ácido hialuronico. Por esta razão, os linfócitosestimulados pelo antígeno aderem firmemente ao tecido próximo ao antígeno e ascélulas permanecem tempo suficiente para responder ao MO e erradicar a infecção.Em contraste com a ativação das células T virgens, que requerem apresentação deantígeno e co-estimulação. Nessa segunda exposição (o linfócito T já não é maisvirgem e se tornou efetor, após ligação com antígeno+MHC+co-estimulação dentrodos órgãos linfóides) observa-se que a ativação se dá pelo reconhecimento doantígeno e parece ser menos dependente da co-estimulação.Devido a essa diferença, a proliferação e a diferenciação das células T virgens sãoconfinadas aos órgãos linfóides onde as APCs apresentam os Ag, mas as céluals Tefetoras podem ser direcionadas para qualquer célula hospedeira que apresente Agmicrobiano, não somente APCs.Lembrando que quando as células T são virgens, elas expressam uma ligação de L-selectina com o endotélio do órgão linfóide, o que a aderi e a mantém nesse órgão, 2
  • quando são ativadas, deixam de expressar essa molécula de adesão, e são atraídaspelo gradiente de quimiocinas até o local de infecção, durante esse percurso elas sofreligações de adesão fracas (P-selectinas e glicoproteína E), com o endotélio vascular, equanto mais perto do local de infecção mais moléculas de adesão serão expressas noendotélio, e mais ligações a célula T irá realizar, no entanto, por ser fraca vai sesoltando. Quando a célula chega ao local de infecção, o endotélio irá expressarmoléculas de adesão fortes (de alta afinidade) como ICAM-1 ou VCAM-1 que formaráuma ligação estável com as moléculas de adesão das células T LFA-1 e VLA-4respectivamente, dessa maneira as células T efetoras se aderem ao local da infecção. 3
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  • Funções efetoras dos Linfócitos T CD4+A imunidade mediada por células foi descoberta como forma de imunidade contra umainfecção bacteriana intracelular que pode ser transferida de células de animais imunespara animais que não tiveram contato com o antígeno por meio de células, mas nãopor anticorpos séricos (presentes na circulação). 5
  • Na imunidade mediada por células, os linfócitos T CD4+ da subpopulação TH1 ativammacrófagos que tenham fagocitado microorganismos, resultando no aumento daatividade microbicida dos fagócitos e morte dos microorganismos ingeridos.A habilidade das células T em ativarem os macrófagos é dependente doreconhecimento de antígeno, responsável pela especificidade da reação.É possível de se realizar testes para saber se o indivíduo já teve contato prévio com oantígeno, expondo ele a proteínas de microorganismos. Se o indivíduo já teve contatocom essa proteína, seja por uma infecção ou por uma vacina, ocorrerá uma reaçãoimune chamada de hipersensibilidade tardia (DTH), ocorre de 24 a 48 horas após oindividuo ser reexposto ao Ag, e isto reflete numa sensibilidade aumentada ao Agtestado, o que comprova contato prévio. As reações de DTH são manifestadas porinfiltrados de células T e monócitos nos tecidos, edema e deposição de fibrina causadapela permeabilidade vascular aumentada em resposta às citocinas produzidas pelasCD4+ e o dano tecidual e induzido pelo produto dos macrófagos ativados pelas céls T. Ativação de macrófagos mediada pelas células TLinfócitos T efetores da subpopulação TH1 que reconhecem antígenos associados aosmacrófagos ativam os macrófagos pela interação CD40 CD40L e pela secreção deinterferon-ϒ(IFN-gama), que é a citocina ativadora de macrófagos.Os macrófagos ingerem os MO em vesículas chamadas fagossomos, que se fundem aoslisossomos, formando os fagolisossomos. As proteínas microbianas dessas vesículassão processadas, e alguns peptídeos microbianos são apresentados pelas moléculas deMHC de classe II na superfície dos macrófagos.Células TCD4+ efetoras e específicas reconhecem os peptídeos associados ao MHC II ascélulas T respondem pela expressão na sua superfície da molécula efetora CD40L, aqual se liga ao receptor CD40 do macrófago.Ao mesmo tempo as TH1 secretam IFN-gama, a ligação de IFN-gama e seu receptoragem junto com a ligação do CD40 para estimular as vias bioquímicas de sinalizaçãoque levam à produção de fatores de transcrição.Esses fatores ativam genes que codificam as proteases lisossômicas e enzimas queestimulam a síntese de intermediários reativos do oxigênio microbicida e óxido nítrico.A interação de macrófagos e CD4+ é um exemplo claro de interação birecional, comosegue o exemplo: A IL-12 estimula a macrófagos que fagocitaram diferenciaçao dos linfócitos T microorganismos secretam IL- CD4+ virgens para a 12 subpopulação TH1 os TH1 produzem INF-ϒ que ao encontrar o Ag associado ao macrófago, ativa o macrófago para eliminar o MOOs TCD4+ realizam funções adicionais além da ativação de macrófagos nas respostasimunes mediadas por células. Eles secretam citocinas como o TNF que ageaumentando as moléculas de adesão do endotélio vascular e a produção dequimiocinas. Como resultado, mais células T e outros leucócitos, incluindo neutrófilos 6
  • e monócitos circulantes são recrutados para o local da infecção. Assim a resposta dacélula T é amplificada, e fagócitos adicionais são chamados para auxiliar na eliminaçãoda infecção. Esta infiltração estimulada pela célula T, e uma reação vascularconcomitante, são típicas da inflamação.As células T CD4+ auxiliam na ativação de CD8+ para CTLs e na diferenciação dosLinfócitos B para células produtoras de anticorpos.Os linfócitos T CD8+ que reconhecem os peptídeos microbianos associados ao MHC Idos macrófagos também são capazes de ativar macrófagos para destruir os MOintracelulares. Relembrando que MHC I é relacionada à peptídeos citoplasmáticosderivados de microorganismos, podendo ser eles fagocitados ou não, e também decélulas não fagocíticas infectadas.Alguns microorganismos passam das vesículas para o citoplasma, onde sãoprocessados e a célula irá expressar MHC I, nestas infecções o CD8+ também age naativação dos macrófagos, essencialmente pelo mesmo mecanismo usado pelas CD4+,ou seja, mediada por CD40L e IFN-gama. Eliminação de microorganismos pelos macrófagos ativados A ativação de macrófagos leva à axpressão de enzimas que catalizam a produção desubstâncias microbicidas nos fagossomos e fagolissomos.As principais substâncias microbicidas produzidas nos lisossomos dos macrófagos sãoos intermediários reativos do oxigênio, óxido nítrico e enzimas proteolíticas. Estesmecanismos são ativados na imunidade inata quando os macrófagos encontram osMOs.As TH1 são ativadores potentes dos mesmos mecanismos microbicidas na imunidademediada por células. A imunidade mediada por células é importante para defesa dohospedeiro em duas situaçõesa. Quando os macrófagos não são ativados pelos MOs (imunidade inata inefetiva).b. Quando os microorganismos patogênicos evoluíram para resistir aos mecanismos de defesa da imunidade inata.Nestas situações a ativação adicional dos macrófagos pelos linfócitos T altera oequilíbrio entre os MO e a defesa do hospedeiro em favor dos macrófagos, servindoassim para erradicar as infecções intracelulares. 7
  • As substâncias que são toxicas para os MOs podem causar lesão nos tecidos normaisse foram liberadas no meio extracelular. Esta é a razão da lesão tecidual da DTH;Os macrófagos ativados possuem vários papéis, alem da destruição demicroorganismos, os macrófagos ativados estimulam o recrutamento de neutrófilos,monócitos e linfócitos T efetores para o local da infecção através da secreção decitocinas, incluindo TNF, IL-1 e quimiocinas.Os macrófagos produzem outras citocinas como fator de crescimento derivado deplaquetas, que estimulam o crescimento e a atividade dos fibroblastos e das célulasendoteliais, auxilando na reparação tecidual pós infecção.Ativação de macrófagos leva o aumento da expressão de moléculas de MHC classe II eco-estimuladores nestas células, aumentado a sua função como APC, que irá promovera ativação das céls T, amplificando a resposta imune mediada por céls. Papel das células TH2 na imunidade mediada por célulasA subpopulação TH2 de linfócitos TCD4+ estimula a inflamação rica em eosinófilos etambém funciona limitando a lesão conseqüente da ativação dos macrófagos.Quando as células TH2 reconhecem os antígenos, estas produzem IL-4 e IL-5 e tambémIL-10, a IL-4 estimula a produção de IgE e a IL-5 ativa os eosinófilos. Esta reação éimportante na defesa contra infecções por helmintos, pois eosinófilos ligam-se aoshelmintos cobertos de IgE e os helmintos são mortos pelas proteínas dos grânulos doseosinófilos.Várias citocinas produzidas pelas TH2 incluindo IL-4, IL-10 e IL-13, também inibem aativação de macrófagos. Devido a esta ação, as células TH2 podem servir para terminaras reações de DTH mediadas por TH1 e assim limitar a lesão tecidual quefreqüentemente acompanha a imunidade protetora mediada por células TH1.A resolução da infecção pode ser determinada pelo equilíbrio entre ativação de TH1 eTH2, em resposta a uma infecção microbiana. Funções efetoras dos linfócitos T CD8+ CitolíticosOs macrófagos ativados são melhores para destruir MO confinados em vesículas,porém MOs presentes no citoplasma são relativamente resistentes aos mecanismosmicrobianos dos fagócitos, a erradicação desses requer os Linfócitos T CD8+ ativados,ou seja, os CTLS.Os CTLs reconhecem os peptídeos associados ao MHC I nas células infectadas edestroem estas células, eliminando assim o reservatório da infecção.As CTLs reconhecem o MHC I e o seu co-receptor CD8 e promove adesão com a célulainfectada. Neste estágio os CTLs não necessitam de estimulação das CD4+ paraativação.O reconhecimento antigênico das CTLs resulta na ativação das vias de transdução desinal que levam à exocitose do conteúdo granular na região de contato com a célulaalvo.São dois tipos de grânulos importantes para atividade microbicida das CTLs, asgranzima e a perforina. As granzimas são enzimas que se clivam e desta maneiraativam enzimas chamadas caspases, que estão presentes no citoplasma das células 8
  • alvos, as claspases ativadas induzem apoptose. A perforina tem uma propriedade depolimerizar e formar poros na membrana, e desta maneira facilitar a liberação dagranzima através da membrana plasmática.Alternativamente a perforina e a granzima podem entrar nas células-alvo porendocitose mediada pelo receptor, e ambas as proteínas ligam-se a uma proteínasulfatada chamada serglicina. A perforina pode estar inserida nas membranasendossomais e facilitar o movimento das granzimas através destas membranas e nocitoplasma.As CTLs ativadas também expressam uma proteína de membrana chamada Fas ligante,que se liga ao receptor de morte chamado Fas, nas células-alvo, induzindo a apoptose. Uma CTL pode destruir uma célula alvo, desprender-se, e continuar destruindo ascélulas alvos.O LTCD8+ também secretam IFN-gama que ativa macrófago para destruir MOsfagocitados e aumentar o recrutament de leucócitos adicionais.Resistência dos microorganismos patogênicos à imunidade mediada por célulasDiferentes microorganismos possuem diversos mecanismos para resistir à defesa dohospedeiro mediada pelos linfócitos T.Muitas bactérias como Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila e Listeriamonocytogenes, inibem a fusão dos fagossomos com os lisossomos e criam poros namembrana do fagossomo, escapando para o citoplasma, Desta forma estes MOs sãocapazes de resistir aos mecanismos micorbicidas dos fagócitos, e continuam a semultiplicar dentro deles.Muitos inibem o processamento dos Ag associados ao MHC I, pela inibição daprodução ou expressão dessas moléculas, pelo bloqueio de transporte dos peptídeos 9
  • antigênicos no citosol para o reticulo endoplasmático, e pela remoção das moléculasde classe I sintetizadas no RE.Todos esses mecanismos virais reduzem a quantidade de peptídeos viraisapresentados pela MHC I.NK são ativadas pelas células deficientes de classe I, assim a defesa envlve o combateaos mecanismos de evasão dos MOs.As CTLs reconhecem os peptídeos virais associados ao MHC I, os vírus inibem e as NKreconhecem as células com MHC I reduzido ou ausente.Outros vírus produzem citocinas inibitórias, ou receptores de citocinas solúveis, que seligam e absorvem citocinas como IFN-gama, reduzindo assim a quantidade de citocinasdisponíveis para estimular reações imunológicas mediadas por céls.Outros vírus infectam diretamente os linfócitos T e os destroem, como o HIV. 10
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