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Un modelo único en la Medicina Clínica
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Sir William Osler (1849-1919)
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Nuevas dianas disponibles en Oncología: T.Sólidos (2013)
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FÁRMACO (7) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR
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Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis
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EL EGFR: Cáncer de Colon
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(*) Genoma total: Cánce...
>200 enfermedades
De 2 a 8 mutaciones “driver” por tumor
Dada su heterogeneidad involucra 140
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Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013
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ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN:
1. Revertir resistencia; 2. Tratar la heterogeneidad tumoral intrapaciente; 3. La sensibilidad...
Quimioterapia (siglo XX)
1960-2000 (1ª era)
Dianas moleculares
Tto dirigido (> año 2000) (2ª era)
EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENT...
El patólogo molecular
El oncólogo clínico molecular
El básico molecular clínico
La farmacia molecular
John Lennon
(1940-1980)
….You may say I'm a dreamer
But I'm not the only one
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1 medicina personalizada oncología 3 (gertech)

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  1. 1. La Medicina Personalizada en Oncología: Un modelo único en la Medicina Clínica Eduardo Díaz-Rubio Hospital Clínico San Carlos Facultad Medicina. UCM. Madrid eduardo.diazrubio@salud.madrid.org Madrid 17 de Junio de 2013 V FORO CLUB GERTECH: MEDICINA PERSONALIZADA
  2. 2. Sir William Osler (1849-1919) The Practice of Medicine (1892) “Si no fuera por la gran variabilidad entre individuos, la medicina bien podría ser una ciencia y no un arte” La medicina clínica comienza a ser una ciencia gracias a esta variabilidad que está dando lugar a una medicina individualizada basada en la farmacogenómica y en la farmacogenética. “Un paradigma en crisis”
  3. 3. ONCOFARMACOGENÓMICA Bases genéticas (biología molecular) Identificación de posibles dianas terapéuticas Desarrollo de nuevos fármacos ONCOFARMACOGENÉTICA Variabilidad genética (diversidad interpersonal) Toxicidad Eficacia Metabolismo efecto de los fármacos Tratamiento individualizado 2000 2013 Cambio en el paradigma
  4. 4. Quimioterapia (siglo XX) 1960-2000 (1ª era): Tto del tumor Un nuevo actor > Año 2.000: Dianas moleculares Tto dirigido por estratos (2ª era) EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER 1. Gen “driver” 2. Tto con AM o ITK Citotóxicos Anti-Hormonas Integración Cirugía+QT+RXT+AP Sin biomarcador Con biomarcador
  5. 5. Human Genome Project Celera Genomics 2001 Manning G.- Science 2002 Hanahan & Weinberg, Cell 100, 2000 “The Hallmark of Cancer” Cell 2012 3 Hitos Oncológicos
  6. 6. Hedgehog Hh VÍAS DE SEÑALIZACIÓN IMPLICADAS EN CÁNCER
  7. 7. NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN CÁNCER LOS RECEPTORES DE TIROSINA QUINASA
  8. 8. Medicina Personalizada en Oncología: Un nuevo modelo en el tratamiento del cáncer, donde las decisiones terapéuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada paciente. Realmente: ¿son así las cosas? eficacia (actividad). seguridad (toxicidad). eficiencia (costo). Impacto
  9. 9. Nuevas dianas disponibles en Oncología: T.Sólidos (2013) FÁRMACO (13) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR (7) Imatinib KIT, BCR-ABL, PDGFR GIST C-Kit, PDGFR Trastuzumab HER-2 Mama HER 2 Pertuzumab HER-2 Mama HER-2 Lapatinib TKI HER2 Mama HER-2 Gefitinib EGFR TKI NSCLC EGFR Erlotinib EGFR TKI NSCLC, Páncreas EGFR Cetuximab EGFR MA CRC, Cabeza y Cuello K-Ras Panitumumab EGFR MA CRC K-Ras, N-Ras Temsirolimus mTOR RCC No Everolimus mTOR RCC, Mama, NETs Pancreáticos No Vandetanib EGFR,VEGF,RET Medular Tiróides No Vemurafenib BRAF Melanoma B-Raf Crizotinib EML4-ALK NSCLC ALK
  10. 10. Antiangiogénicos: T.Sólidos (2013) FÁRMACO (7) DIANAS (12) TUMOR (10) BIOMARCADOR Bevacizumab VGF-A CRC, Mama, NSCLC, Ovario, Glioblastoma NO Aflibercept VGF-A, VGF-B, PIGF CRC NO Sorafenib VEGFR, PDGFR, KIT, RAF RCC, Hepatocarcinoma NO Sunitinib VEGFR, PDGFR RCC, GIST, NETs Pancreático NO Pazopanib VEGF, KIT, PDGFR RCC, Sarcomas NO Regorafenib VEGFR, TIE2, PDGFR, RET, KIT, RAF RCC NO Cabozantinib VEGF, RET, MET, TRKB, TIE2 Medular de tiróides NO
  11. 11. HER1/HER1 HER2/HER2 HER3/HER3 HER4/HER4 Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis Lapatinib Neratinib Afatinib Lapatinib Neratinib Afatinib Trastuzumab Pertuzumab TDM1 CÁNCER DE MAMA
  12. 12. FISH +IHC HER2 3+
  13. 13. Disease-Free Survival 87% 85% 67% 75% N Events ACT 1679 261 ACTH 1672 134 % HR=0.48, 2P=3x10-12 ACTH ACT Years From Randomization B31/N9831 Combined Analysis of NSABP-B31/NCCTG-N9831 18% 2005
  14. 14. Pertuzumab is the first in a new class of targeted anticancer therapeutic agents called HER2 Dimerisation Inhibitors • By blocking HER2 dimerisation, pertuzumab inhibits key HER signalling pathways that mediate cancer cell proliferation and survival1–4 • Pertuzumab prevents the formation of HER2:HER3 receptor pairs1,5 HER2 Dimerisation domain 1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892 Pertuzumab HER3I IIIII IV Trastuzumab
  15. 15. Baselga et al, NEJM 2011 Patients with HER2-positive MBC centrally confirmed (N = 808) Pertuzumab+Trastuzumab+Docetaxel Placebo+Trastuzumab+Docetaxel Ca.Mama metastásico: Doble bloqueo HER2 (CLEOPATRA) Reducción riesgo: 38%
  16. 16. T-DM1: A novel antibody−drug conjugate T-DM1 Monoclonal antibody: trastuzumab Target expression: HER2 Highly potent chemotherapy (DM1, a tubulin destabiliser) Cytotoxic drug: DM1 Systemically stable Linker
  17. 17. ASCO 2012 EMILIA STUDY 980 pts HER2+ (prior taxano and trastuzumab) Reducción riesgo: 35%
  18. 18. HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis EL EGFR: Cáncer de Pulmón Gefitinib Erlotinib (inhibidores TK)
  19. 19. Prognostic and predictive value confirmed in IPASS ProbabilityofPFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 4 8 12 16 20 24 Time from randomisation (months) Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M− (n=91) CP EGFR M+ (n=129) CP EGFR M− (n=85) Mok, et al. ESMO 2008
  20. 20. Riely, et al. Clin Cancer Res 2006 Mutations identified in EGFR gene Exons 1–16 Exons 18–24 Exons 25–28 EGFR transcript Exon 17 Confer sensitivity/resistance to EGFR TKIs Unclear effect on sensitivity to EGFR TKIs 18 18 19 20 21 Deletions L858R G719A/S L861X P694X V700D E709X G735S V738F V742A T751I S752Y D761NA763V N765A S768I T783A L792P L798F G810S N826S L838V T847I I853T A859T E866K L833V H835L H850N V851X G863D A864T L730F P733L E746K L688P V689M I715S L718P S720X D761Y D770_N771 insNPG T790M deleción mutación inserción
  21. 21. HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 Crecimiento celular, Diferenciación, Supervivencia, Angiogénesis EL EGFR: Cáncer de Colon Cetuximab Panitumumab
  22. 22. QUADRUPLE NEGATIVE -lacking alterations in: - KRAS, NRAS - BRAF - PTEN - PIK3CA High probability of clinical benefit -high expression levels of AR and ER -EGFR amplification or polysomy on chromosome 7 Very low probability of clinical benefit -low expression levels of AR and ER -EGFR eusomy mCRC: CLINICAL BENEFIT TO ANTI-EGFR DRUGS
  23. 23. Hazard Ratio 0.26 (95% CI; 0.20 - 0.33) Log-rank P<0.0001 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 PFS Months Dacarbazine (N=274) Vemurafenib (N=275) Median 1.6 mos Median 5.3 mos C-Kit PDGFR B-RAF
  24. 24. Levi A.Garraway.- J Clin Oncol 2013 Aunque muchas alteraciones tienen especificidad tumoral, las mismas pueden encontrarse en baja frecuencia en otros muchos tumores
  25. 25. Laura E.MacConaill JCO 2013 (Dana Farber Institute) Coste Sensibilidad Múltiples alt genómicas MPS (*) Genoma total: Cáncer Mama, CRC, Hígado, Pulmón, Melanoma, Ovario, Próstata,etc
  26. 26. >200 enfermedades De 2 a 8 mutaciones “driver” por tumor Dada su heterogeneidad involucra 140 genes (driver genes) Afecta a 12 vías de señalización Vogelstein B.- Cancer Genome Landscape. Science 29 March 2013 LANDSCAPE Small number of “mountains”: (genes altered in a high % of tumors) Larger number of “hills” (genes altered infrequentely) Los genes “driver” y los “pasajeros”
  27. 27. Levi A Garraway; Jaap Verwey, Karla Ballman.- JCO 2013 Dana-Farber Institute Precision Oncology: Genomics-driven cancer medicine Caracterización del genoma tumoral Identificación alteraciones moleculares Fármacos
  28. 28. POR PATOLOGÍAS Mutaciones según órganos - ATRIBUTOS MOLECULARES DE LOS GENES “DRIVERS” - PLATAFORMAS GENÓMICAS MAMA PULMÓN COLON MELANOMA GIST etc HER2 KRAS EGFR ALK BCR-ABL PI3KCA BRAF etc TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS ORIENTADOS POR: Biopsias a lo largo de la enfermedad CTC DNA tumoral circulante Biopsia Inicial Panel Biomarcadores
  29. 29. ESTRATEGIAS DE COMBINACIÓN: 1. Revertir resistencia; 2. Tratar la heterogeneidad tumoral intrapaciente; 3. La sensibilidad varía según el tumor (aunque tenga la misma alt molecular) Yap T A et al. JCO 2013;31:1592-1605 1. Con 2 fármacos la misma diana, 2.- Bloqueo Horizontal, 3.- Bloqueo Vertical Biopsias: -Lugares diferentes -Tiempos distintos -DNA circulante
  30. 30. Quimioterapia (siglo XX) 1960-2000 (1ª era) Dianas moleculares Tto dirigido (> año 2000) (2ª era) EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO MÉDICO DEL CÁNCER Tratamiento personalizado (3ª era) Era genómica: -transcriptómica -proteinómica -epigenómica -farmacogenómica -otras ómicas Genoma: 1) tumoral 2) huesped (GWAS)
  31. 31. El patólogo molecular El oncólogo clínico molecular El básico molecular clínico La farmacia molecular
  32. 32. John Lennon (1940-1980) ….You may say I'm a dreamer But I'm not the only one I hope someday you'll join us And the world will live as one
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