O que é o câncer
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O que é o câncer

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moduladores tumoraes

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O que é o câncer Document Transcript

  • 1. O que é o câncer?Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm emcomum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem ostecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões docorpo.Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas eincontroláveis, determinando a formação de tumores (acúmulo de célulascancerosas) ou neoplasias malignas. Por outro lado, um tumor benignosignifica simplesmente uma massa localizada de células que se multiplicamvagarosamente e se assemelham ao seu tecido original, raramente constituindoum risco de vida.Os diferentes tipos de câncer correspondemaos vários tipos de células do corpo. Porexemplo, existem diversos tipos de câncerde pele porque a pele é formada de maisde um tipo de célula. Se o câncer tem inícioem tecidos epiteliais como pele ou mucosasele é denominado carcinoma. Se começaem tecidos conjuntivos como osso, músculoou cartilagem é chamado de sarcoma.Outras características que diferenciam osdiversos tipos de câncer entre si são avelocidade de multiplicação das células e acapacidade de invadir tecidos e órgãosvizinhos ou distantes (metástases).O que causa o câncer?As causas de câncer são variadas, podendo ser externas ou internas aoorganismo, estando ambas inter-relacionadas. As causas externas relacionam-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de um ambientesocial e cultural. As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamentepré-determinadas, estão ligadas à capacidade do organismo de se defender dasagressões externas. Esses fatores causais podem interagir de várias formas,aumentando a probabilidade de transformações malignas nas células normais.De todos os casos, 80% a 90% dos cânceres estão associados a fatoresambientais. Alguns deles são bem conhecidos: o cigarro pode causar câncer depulmão, a exposição excessiva ao sol pode causar câncer de pele, e algunsvírus podem causar leucemia. Outros estão em estudo, como algunscomponentes dos alimentos que ingerimos, e muitos são ainda completamentedesconhecidos.O envelhecimento traz mudanças nas células que aumentam a suasuscetibilidade à transformação maligna. Isso, somado ao fato de as célulasdas pessoas idosas terem sido expostas por mais tempo aos diferentes fatoresde risco para câncer, explica em parte o porquê de o câncer ser mais freqüentenesses indivíduos.Os fatores de risco ambientais de câncer são denominadoscancerígenos ou carcinógenos. Esses fatores atuam alterando a estruturagenética (DNA) das células.O surgimento do câncer depende da intensidade e duração da exposição das
  • 2. células aos agentes causadores de câncer. Por exemplo, o risco de uma pessoadesenvolver câncer de pulmão é diretamente proporcional ao número decigarros fumados por dia e ao número de anos que ela vem fumando.Fatores de risco de natureza ambientalOs fatores de risco de câncer podem ser encontrados no meio ambiente oupodem ser herdados. A maioria dos casos de câncer (80%) está relacionada aomeio ambiente, no qual encontramos um grande número de fatores de risco.Entende-se por ambiente o meio em geral (água, terra e ar), o ambienteocupacional (indústrias químicas e afins) o ambiente de consumo (alimentos,medicamentos) o ambiente social e cultural (estilo e hábitos de vida).As mudanças provocadas no meio ambiente pelo próprio homem, os hábitos eo estilo de vida adotados pelas pessoas, podem determinar diferentes tipos decâncer.TabagismoHábitos AlimentaresAlcoolismoHábitos SexuaisMedicamentosFatores OcupacionaisRadiação solarHereditariedadeSão raros os casos de cânceres que se devem exclusivamente a fatoreshereditários, familiares e étnicos, apesar de o fator genético exercer umimportante papel na oncogênese. Um exemplo são os indivíduos portadores deretinoblastoma que, em 10% dos casos, apresentam história familiar destetumor.Alguns tipos de câncer de mama, estômago e intestino parecem ter um fortecomponente familiar, embora não se possa afastar a hipótese de exposição dosmembros da família a uma causa comum. Determinados grupos étnicosparecem estar protegidos de certos tipos de câncer: a leucemia linfocítica érara em orientais, e o sarcoma de Ewing é muito raro em negros.10 dicas para a redução dos fatores de riscoComo surge o câncer?As células que constituem os animais são formadas por três partes: amembrana celular, que é a parte mais externa; o citoplasma (o corpo dacélula); e o núcleo, que contêm os cromossomas, que, por sua vez, sãocompostos de genes. Os genes são arquivos que guardam e forneceminstruções para a organização das estruturas, formas e atividades das célulasno organismo. Toda a informação genética encontra-se inscrita nos genes,numa "memória química" - o ácido desoxirribonucleico (DNA). É através doDNA que os cromossomas passam as informações para o funcionamento dacélula.Uma célula normal pode sofrer alterações no DNA dos genes. É o quechamamos mutação genética. As células cujo material genético foi alteradopassam a receber instruções erradas para as suas atividades. As alteraçõespodem ocorrer em genes especiais, denominados protooncogenes, que a
  • 3. princípio são inativos em células normais. Quando ativados, os protooncogenes transformam-se em oncogenes, responsáveis pela malignização (cancerização) das células normais. Essas células diferentes são denominadas cancerosas. Como se comportam as células cancerosas Como é o processo de carcinogênese Como o organismo se defendehttp://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322 Exames Complementares no Diagnóstico do Câncer A anamnese e o exame físico são a base do diagnóstico clínico e constituem os elementos orientadores da indicação de exames complementares. São múltiplas as finalidades dos exames complementares na área da oncologia. A solicitação destes exames visa a avaliar o tumor primário, as funções orgânicas, a ocorrência simultânea de outras doenças e a extensão da doença neoplásica (estadiamento). Além disso, os exames complementares são indicados para detecção de recidivas, controle da terapêutica e rastreamento em grupos de risco. Os exames utilizados para diagnosticar e estadiar o câncer são, na maioria, os mesmos usados no diagnóstico de outras doenças. Assim é que os exames laboratoriais, de registros gráficos, endoscópicos e radiológicos, inclusive os ultra-sonográficos e de medicina nuclear, constituem meios pelos quais se obtêm a avaliação anatômica e funcional do paciente, a avaliação do tumor primário e suas complicações loco-regionais e à distância. Alguns tumores se caracterizam pela produção de substâncias, cuja dosagem é usada como meio diagnóstico, como parâmetro de estadiamento, como controle da terapêutica e como fator prognóstico. Essas substâncias são conhecidas como marcadores tumorais. Os principais marcadores de valor clínico reconhecido e os tumores a que correspondem estão relacionados no quadro a seguir. É necessário ressaltar que, dependendo da dosagem desses marcadores, eles podem ser interpretados como de resultado normal, suspeito ou patológico. Alguns marcadores tumorais de valor clínico reconhecido Marcador Problemas Específicos Antígeno Tumores do trato gastrintestinal carcinoembrionário Alfa-fetoproteína Tumor do fígado, tumores embrionários Gonadotrofina coriônica Tumores embrionários e placentários Tirocalcitonina Carcinoma medular de tiróide Beta-2- Microglobulina Mieloma múltiplo e linfoma maligno CA 125 Carcinoma de ovário CA 15-3 Carcinoma de mama CA 19-9 Carcinoma de pâncreas, vias biliares e tubo digestivo CA 72-4 Carcinoma de estômago e adenocarcinoma mucinoso de ovário HTG Carcinoma de tireóide
  • 4. PAP Carcinoma prostático PSA Carcinoma prostático SCC Carcinoma epidermóide do colo uterino, cabeça e pescoço, esôfago e pulmão TPA Carcinoma de bexiga Indicação Criteriosa de Exames Complementares Deve-se avaliar cuidadosamente uma série de fatores antes da solicitação dos exames complementares, pois a realização de múltiplos exames não significa, obrigatoriamente, maior acerto diagnóstico. Verifica-se, freqüentemente, uma solicitação excessiva de exames, o que acarreta aumento dos custos da assistência à saúde. Deve-se notar também que, ao contrário da opinião corrente, o fato de um serviço dispor de aparelhos sofisticados não significa, necessariamente, que o padrão da assistência prestada seja superior. Relacionam-se a seguir alguns exemplos de equívocos freqüentemente cometidos com relação a exames complementares: • solicitação de cintilografia hepatesplênica para detecção de metástases hepáticas, quando este exame não tem valor diagnóstico para esta finalidade. • solicitação de seriografia esôfagogastroduodenal, em lugar de duodenopancreatografia, para avaliação de tumor de cabeça de pâncreas. • solicitação de exame ultra-sonográfico de abdômen que apresenta drenos, feridas abertas, suturas recentes etc., já que estas condições invalidam o exame. • indicação de procedimento invasivo para avaliar a ressecabilidade de tumor, quando o caso não tem indicação de tratamento cirúrgico. • solicitação, no mesmo caso, tanto de ultra-sonografia como de tomografia computadorizada do abdômen para detectar metástases hepáticas, quando um só desses exames é suficiente para alcançar tal finalidade. É importante lembrar que, conforme já mencionado, os exames devem ser solicitados de acordo com o comportamento biológico do tumor, ou seja, o seu grau de invasão e os órgãos para os quais ele origina metástases, quando se procura avaliar a extensão da doença.http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?ID=50Marcadores TumoraisBreves Noções de CancerologiaAvanços recentes em genética molecular vieram permitir um melhor conhecimento da génese do cancro.Sendo a proliferação das células normais um processo altamente regulado por diferentes tipos de genes,na base da carcinogénese poderá estar a formação de oncogenes por activação dos chamadosprotooncogenes, a inactivação dos genes supressores de tumor, ou a coincidência destes doismecanismos.Em termos simples, pode dizer-se que no cancro se verifica um «crescimento relativamente autónomo detecido». Esse crescimento é determinado por acção dum carcinogénio, que pode ter natureza física (ex.radiação), química (ex. um hidrocarbonado policíclico) ou biológica (ex. um vírus).A célula tumoral obedece a um ciclo celular que embora desregulado é composto, como nas célulasnormais, por 4 fases dependentes da quantidade de ADN presente e das mitoses: 1) G0G1 – fase dequiescência com 2 n cromossomas; 2) S – fase de síntese de ADN; 3) G2 – fase breve de quiescência
  • 5. com 4 n cromossomas; e 4) M – mitose. De acordo com estas 4 fases, a rapidez maior ou menor daevolução dum tumor dependerá da percentagem de células quiescentes (G0G1) relativamente ao númerototal de células tumorais, da percentagem de células na fase de síntese de ADN e da duração de cadafase do ciclo, especialmente da G0G1.Do ponto de vista histológico, os tecidos cancerosos apresentam mais semelhanças com o tecido fetal doque com o tecido adulto e podem ser classificados como 1) bem diferenciados, 2) pouco diferenciados ou3) anaplásticos, sem forma definida.Definição de Marcador TumoralUm marcador tumoral (MT) é uma substância usada como indicador de malignidade, que pode estarpresente nas células tumorais, ou ser libertada pelo tumor ou ainda ser produzida pelo organismohospedeiro em resposta à presença do tumor.Do ponto de vista bioquímico, os MT são geralmente proteínas ligadas a hidratos de carbono ou a lípidos,que podem comportar-se como antigénios celulares (ex. CA 125), hormonas (ex. calcitonina), enzimas(ex. NSE) ou proteínas séricas (ex. imunoglobulinas monoclonais).Consoante o marcador, o seu doseamento pode ser levado a cabo nas células, no sangue ou emsecreções. HistóriaO primeiro marcador tumoral referido foi a proteína de Bence-Jones, descoberta em 1847 e identificadamais de 100 anos depois como a cadeia leve monoclonal da imunoglobulina segregada pelos plasmócitosdo mieloma múltiplo. Já neste século, entre fins dos anos 20 e os anos 60 descobriram-se hormonas,enzimas, isoenzinas e outras proteínas, das quais algumas se utilizaram no diagnóstico do cancro.Na década de 60, iniciou-se a análise de cromossomas nos tecidos tumorais e surgiram os primeirosmarcadores onco-fetais, como a a-fetoproteína (AFP) em 1963 e o antigénio carcino-embrionário (CEA)em 1965.Na década de 70, surgem os anticorpos monoclonais que a breve trecho foram aplicados à detecção deantigénios onco-fetais e de antigénios de linhas celulares próprias dos tumores como, entre outros, os CA125, CA 15-3 e CA 549, que serão referidos adiante.Mais recentemente, os avanços da genética molecular, incluindo o uso de sondas e de anticorposmonoclonais para detectar alterações cromossómicas, estão a permitir estudar os marcadores tumorais anível molecular, incluso a nível dos oncogenes e dos genes supressores.Um MT ideal deveria ser 1) específico do respectivo tumor, 2) libertado proporcionalmente ao volume dotecido tumoral, 3) detectável num estádio precoce da doença e 4) doseável com fiabilidade. Porém. comoessa substância ideal não existe na prática o valor diagnóstico dum MT depende da sua especificidade eda sua sensibilidade.O marcador será tanto mais específico quanto mais baixa for a probabilidade de fornecer resultadospositivos falsos, e tanto mais sensível, quanto maior for a probabilidade de fornecer resultados positivosnos casos confirmados de tumor (Fig. 1). A - PSA detectado com um reagente «ideal»
  • 6. B - PSA detectado com os reagentes actualmente disponíveis Fig. 1 - Em A, o facto de não haver sobreposição das curvas com o reagente «ideal», permitiria 100% de especificidade e de sensibilidade. Em B, há intersecção das duas curvas, o que acarreta a possibilidade de se obterem resultados positivos ou negativos falsos.Com base nos valores da especificidade e sensibilidade dum determinado marcador constrói-se a curvaROC («receiver operating characteristic»). Sobrepondo as curvas ROC de variados marcadores podeescolher-se o mais «predictive». Os «predictive values» dum marcador, que podem ser positivos ounegativos, são outras características que permitem avaliar a sua utilidade clínica.O «cut-off» de cada marcador é o limite superior da concentração do mesmo no plasma de pessoassaudáveis ou com doenças benignas.Já existem na actualidade variadíssimos MT e pode prever-se que num futuro breve o seu número seráaumentado, tornando mais fácil o diagnóstico, despiste e monitorização do cancro. No QUADRO I,referem-se alguns dos MT mais frequentemente utilizados na rotina médica. NATUREZA LOCAL VALORES NOME QUÍMICA DE SÍNTESE DE REFERÊNCIA Glicoproteína Não fumadores Antigénio carcino- Mucosa intestinal _____ <5,4 µg/L -embrionário do embrião Antigénio Fumadores CEA e do feto onco--fetal <7,2 µg/L
  • 7. Glicoproteína Alpha -1- _____ Saco vitelino -fetoproteína <20,0 µg/L Antigénio e fígado fetal AFP onco-fetal Antigénio específico da Glicoproteína Canais excretores da próstata _____ <5,0 µg/L próstata PSA Enzima Glicoproteína Células do carcinoma daAntigénio 15-3 do cancro _____ mama e algumas células <37,0 KU/L CA 15-3 Antigénio associado ao epiteliais tumor Glicolípido, relacionado Antigénio com o grupo sanguíneo Epitélio do tracto gastro- hidrocarbonado Lewis intestinal do feto; <37,0 KU/L 19-9 _____ carcinomas variados; CA 19-9 Antigénio associado ao muitas células mucosas tumor Pré-menopausa Membranas de variados Glicoproteína 3,6 - 54,6 KU/L carcinomas do ovário;Antigénio 125 do cancro _____ Pós-menopausa epitélio normal da árvore CA 125 Antigénio associado ao 3,9 - 68,6 KU/L brônquica do feto e do tumor Gravidez adulto 10,5 - 71,8 KU/L Variados tecidos, Fragmento CYFRA 21-1 especialmente 0,25-3,3 µg/L da citoqueratina 19 pulmões Sinciciotrofoblastos da Gonadotropina placenta; células Glicoproteína coriónica germinativas de _____ <5 UI/L humana estruturas trofoblásticas; Hormona ß-HCG células gigantes de seminomas Células C Calcitonina Polipeptídeo <50,0 pg/mL da tireóide PolipeptídeoAntigénio 72-4 do cancro _____ Células epiteliais <4,6 KU/L CA 72-4 Antigénio associado ao tumor Lizosimas de células Adulto Fosfátase ácida epiteliais Principalmente na <4,0 U/L prostática _____ próstata Criança Enzima <3,5 U/L Dímero da enzima Enólase específica dos enólase Neurónios; eritrócitos; neurónios <12,5 µg/mL _____ plaquetas NSE Enzima QUADRO I - Alguns dos marcadores tumorais mais frequentemente utilizados Uso dos marcadores tumorais em alguns tumores sólidosA circunstância dos MT possuirem duma maneira geral baixa especificidade e baixa sensibilidade, limita asua aplicação em clínica. Na prática, só excepcionalmente são utilizados no diagnóstico de tumoreslocalizados e na localização do tumor primitivo nos casos de adenocarcinormas metastizados. Tambémraramente permitem estabelecer um prognóstico. Exceptuam-se para este fim alguns marcadoresestrictamente celulares, como é o caso dos receptores do estradiol e da progesterona no cancro damama.Os MT já são, porém, largamente utilizados em clínica para avaliar a evolução do tumor antes esobretudo após a instituição da terapêutica médica ou cirúrgica. De facto, se a determinação isolada deum marcador só raramente tem interesse, as análises seriadas no tempo permitem confirmar umaremissão, detectar o aparecimento de metástases ou de recidivas e avaliar a eficácia ou não eficácia daterapêutica instituída.
  • 8. Indicam-se a seguir quais os MT plasmáticos mais frequentemente utilizados no estudo de algunstumores sólidos. Estes serão apresentados pela ordem decrescente da sua incidência na populaçãogeral.Carcinoma BrônquicoO marcador CYFRA 21-1 permite separar doenças benignas de doenças malignas do pulmão com umaespecificidade de 95%. É também o marcador de eleição para o carcinoma brônquico de células nãopequenas. Já no caso do carcinoma de células pequenas, a enólase específica dos neurónios (NSE)apresenta maior sensibilidade.Outros marcadores, como o CEA, o TPA e o TPS revelaram-se menos sensíveis no caso do carcinomabrônquico.Cancro da mamaO marcador de eleição é o CA 15-3, seguido pelo CEA. O uso combinado destes dois marcadoresaumenta a sensibilidade quer para o diagnóstico primário, quer para a detecção precoce de metástases.A monitorização da evolução da doença e da resposta terapêutica pode também fazer-se com o CA 15-3e o CEA ou só com um deles, se individualmente apresentarem valores elevados.Carcinoma colo-rectalO CEA é o marcador mais utilizado neste carcinoma, pois o seu nível sérico apresenta boa correlaçãocom o desenvolvimento tumoral e com o aparecimento de metástases ósseas, hepáticas ou pulmonares.Costuma normalizar algumas semanas após medidas terapêuticas eficazes, sendo o seu aumentoposterior sugestivo de recorrência ou de metastização.Carcinoma gástricoO marcador mais útil para acompanhar a evolução e a resposta terapêutica no carcinoma gástrico é o CA72-4. O CEA ou o CA 19-9 apresentam neste caso menor especificidade e sensibilidade.Com o conjunto destes três marcadores ou até só com o CA 72-4 mais o CEA atinge-se umasensibilidade por vezes superior a 70%.Carcinoma prostáticoPara diagnóstico, acompanhamento da evolução clínica e avaliação da resposta terapêutica no carcinomada próstata, o PSA é o marcador de eleição. Apresenta uma especificidade de 90% e uma sensibilidadede 68%.Apesar de ser um dos poucos marcadores específicos de órgão, não indica só situações de malignidade,uma vez que pode encontrar-se elevado na hipertrofia benigna da próstata, na prostatite ou após algumasmanobras diagnósticas como o toque rectal, a cistoscopia e a coloscopia. Como também se encontra nasglândulas parauretrais, é frequente existirem níveis baixos de PSA nas mulheres.Carcinoma do ovárioPara monitorizar a evolução e a resposta terapêutica ou para detectar remissões ou recidivas no caso decarcinoma do ovário o melhor marcador é o CA 125, que no carcinoma seroso pode atingir umasensibilidade de 92%. Apesar de praticamente não dar resultados positivos falsos é grande aprobabilidade de fornecer resultados negativos falsos.Valores elevados de CA 125 podem encontrar-se noutros tipos de cancro, em algumas doençasbenignas, em processos inflamatórios e na gravidez.A combinação do CA 125 com dois marcadores recentemente descritos – OVX1 e M-CSF – aumentapara mais de 98% a probabilidade de se obterem resultados anormais em doentes com carcinoma doovário no estádio 1.Carcinoma do pâncreasO MT de eleição neste caso é o CA 19-9, embora não exista correlação entre os seus níveis sanguíneose a massa tumoral.Valores «normais» de CA 19-9 não excluem a possibilidade de carcinoma prancreático. Por sua vez,
  • 9. valores elevados deste marcador podem também ser encontrados noutras doenças malignas, emalgumas doenças benignas e até em casos de simples colostase.Carcinoma hepatocelularPara acompanhar a evolução e a resposta à terapêutica do carcinoma hepatocelular primário o MTindicado é a alpha-fetoproteína (AFP).Numa pequena percentagem de casos, o seu nível sanguíneo também está aumentado em doentes commetástases hepáticas doutros carcinomas, como por exemplo da mama, do colon, ou do pulmão. Nestescasos, o doseamento concomitante da AFP e dos marcadores específicos desses órgãos permite umaboa diferenciação entre carcinoma primário e presença de metástases hepáticas. Embora as hepatites eoutras doenças benignas do fígado possam ser acompanhadas de aumentos ligeiros da AFP, estacontinua a ser o melhor marcador para a detecção precoce de carcinoma hepatocelular em doentes comcirrosse hepática.Outros carcinomasO SCC (antigénio do carcioma de células escamosas) é o marcador de eleição no carcinoma do colo doútero, nomeadamente na sua forma escamosa.O CA 125 é o MT mais utilizado no carcinoma do ovário.O CYFRA 21-1 é também utilizado nos carcinomas da bexiga, nomeadamente nas formas músculo--invasivas.No Quadro II e sob a forma gráfica, correlacionam-se variados MT com as formas de cancro em que sãomais frequentemente utilizados. QUADRO II - Uso dos marcadores tumorais nos variados tipos de tumores. Os diâmetros dos círculos indicam o grau de importância do marcador no caso individual dum cancro. (Adaptado de A. Fateh - Moghadam e P. Stieber, «Sensible use of tumor markers» Ed. Roche, Basel, 1996).http://www.labmed.pt/NotasTecnicas06.asp