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Serotonina

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  • 1. SEMINARIO 1: “FARMACOLOGIA DE LOS RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS” INTEGRANTES: -Alegría Alzamora , Silvia -Chia Arias, Edgar Eduardo -Condori Huamaní , Denis. -Guerra Castañón , Félix -Mieses Pun , Fabiola -Noles Cotito , Gabriela -Suárez Rojas , Jácsel -Urbina Palomino, Eva Facultad de medicina humana- 3er año
  • 2. 1.-INTRODUCCIÓN Serotonina : -Llamada :“hormona del placer” u “hormona del humor” -Sustancia sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del S.N.C y en las células de Kulchitsky en el tracto gastrointestinal -Se distribuye por todo el organismo y ejerce múltiples funciones. -Participa en procesos patológicos como: migraña, bulimia, ansiedad, demencia, respuesta al alcohol, síndrome carnicoide, depresión. SEROTONINA: ALEGRIA DEPRESIÓN
  • 3. Aspectos funcionales  Alucinaciones y modificaciones de la conducta  Sueño/vigilia  Estado de ánimo  Conducta alimentaria (regulación del apetito)  Termorregulación  Transmisión sensorial  Aprendizaje y memoria  Emesis
  • 4. II.-HISTORIA  Inicialmente: fue identificada por el interés de sus efectos cardiovasculares.  Siglo XIX: se encuentra su efecto hipertensor en la musculatura lisa de los vasos sanguíneos  Principios del siglo veinte (1948) :se aisla en la clínica de Cleveland sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo , otorgándole el nombre de serotonina (serum= plasma sanguíneo).  1953 : se observa que estaba en el S.N.C como un neurotransmisor. Luego, entre los años de 1964-1965, Fluxe y Dahlström describen a las neuronas que pasan por la vía serotoninérgica.
  • 5. III.-TIPOS Y DISTRIBUCIÓN DE LOS RECEPTORES DE SEROTONINA Famili Tipo Mecanismo a 5-HT1 Acoplado a proteína Gi/Go ↓ niveles intracelulares de cAMP 5-HT2 Unido a proteína Gq ↑ niveles celulares de IP3 y DAG Canal de Na+ y K+ operado por Depolarización de membrana 5-HT3 ligando plasmática 5-HT4 Acoplado a proteína Gs ↑ cAMP Inhibición de actividad de adenilato 5-HT5 Asociado a proteína Gi/o ciclasa. 5-HT6 Acoplado a proteína Gs ↑ cAMP 5-HT7 Con Gs ↑ cAMP
  • 6. 3.1.-RECEPTORES 5-HT1  Receptores asociados a proteínas G.  Poseen 7 segmentos transmembrana.  Se divide en 4 tipos: 5 HT1A, 5 HT1B, 5 HT1C y 5HT1D
  • 7. Localización  Se encuentran localizadas en las membranas presinápticas y postsinápticas del SNC. Se encuentra en hipocampo y Receptor 5HT1A núcleo del rafe. Receptor 5HT1B Se encuentra en los ganglios basales. Receptor 5HT1D En todo el sistema nervioso y predomina en la corteza cerebral.
  • 8. Funciones  Se encuentran asociados a proteínas G inhibitorias (Gi) y actúan inhibiendo a la proteína efectora adenilato ciclasa y reduciendo la concentración de AMPc.  Además, la unión de serotonina al receptor 5 HT1A promueve la activación de canales de potasio y la inhibición de canales de calcio.
  • 9. 3.2.-RECEPTORES 5-HT2  Receptores asociados a proteínas G.  Se divide en 4 tipos: 5 HT2A, 5 HT2B y 5 HT2C.
  • 10. Localización Receptor 5HT2A Se encuentran en la corteza cerebral y Músculo liso . Receptor 5HT2B Se encuentran en las paredes del estómago. Receptor 5HT2C Se encuentran en el plexo coroideo.
  • 11. Funciones  Estos receptores asociados a proteínas G promueven la actividad de la Fosfolipasa C y generan los segundos mensajeros Inositol Trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG).  El receptor 5 HT2A interviene en la contracción muscular y del músculo liso de las arterias.  El receptor 5 HT2B interviene en la contracción del músculo liso del estómago.  La función del receptor 5 HT2C en los plexos coroideos no ha sido definida.
  • 12. 3.3.-RECEPTORES 5-HT3  Proteína compuesta de 5 subunidades.  Canal iónico de sodio y potasio.
  • 13. Localización SNC Terminaciones parasimpáticas SNP en el Tubo digestivo. UBICACIÓN DE LOS RECEPTORES 5 HT3 Fibras nerviosas Nervio Simpáticas y Parasimpáticas neumogástrico Regiones límbicas
  • 14. Funciones  A nivel del sistema nervioso periférico, la despolarización de la membrana modula la liberación de neurotransmisores.  A nivel del sistema nervioso central, interviene en la modulación del dolor a nivel de la médula espinal.  Interviene en una serie de procesos como la memoria, conducta, adicción, control de las emociones, sistema de recompensa, funciones cognoscitivas y en las enfermedades de Alzheimer y la esquizofrenia.
  • 15. 3.4.-RECEPTORES 5-HT4  Receptor con 7 segmentos transmembrana.  Se encuentra asociado a proteínas G.  Aumenta la concentración de AMPc.
  • 16. Localización Ubicación del receptor 5 HT4 Se encuentra en las En las fibras neuronas del vegetativas a nivel hipocampo. del tubo digestivo.
  • 17. Funciones  Se encuentran asociados a proteínas G estimulatorias (GS) y actúan activando a la proteína efectora adenilato ciclasa y aumentando la concentración de AMPc.  Intervienen en la estimulación de los movimientos peristálticos del estómago e intestino.  Intervienen en la secreción de las mucosas digestivas.  Su deficiencia provoca diarreas, síndrome de colon irritable y otras afecciones del tubo digestivo.
  • 18. IV.- FARMACOLOGÍA DE RECEPTORES • AGONISTAS • ANTAGONISTAS
  • 19. 4.1.- AGONISTAS de Receptores 5HT1A  La Azapironas: Buspirona, Ipsapirona, Gepirona, Tandospirona, Flesinoxano y el Sumatriptán, usados como ansiolíticos, y en transtornos de depresión mayor, tienen menor o similar efecto que las benzodiazepinas, y a pesar de que presentan efectos similares son menores. Los resultados de los ensayos clínicos no han sido suficientes para demostrar su eficacia.  El Lesopitron, agonista 5HT1A, ha demostrado una elevada potencia en modelos animales de ansiedad, pero sin los efectos adversos antidopaminérgicos asociados a las azapironas,y es funcional en animales previamente tratados con benzodiazepinas. Es un producto en investigación en fase de estudio clínico.
  • 20. 4.1.- AGONISTAS de Receptores 5HT1B y D  Los receptores 5-HT 1B y 1D se encuentan presentes en los vasos intracraneales así como en los nervios sensoriales del sistema del trigémino formado por neuronas bipolares que innervan las estructuras sensibles al dolor. Las migrañas se deben a una vasodilatación de los vasos craneales producida por la serotonina y a la liberación de neuropéptidos sensoriales como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la sustancia P o el péptido intestinal vasoactivo.  El Sumatriptán y Zolmitriptán tienen una unión al receptor presináptico reduciendo la liberación de serotina y de otros neuropéptidos vasoactivos en los axones perivasculares de la duramadre. Parece también inhibir la liberación de mediadores inflamatorios del nervio trigémino.
  • 21. 4.1.- AGONISTAS de Receptores 5HT2  Causan contracción de vasos sanguíneos y músculo liso además de excitación neuronal y cambios en la conducta (control sobre emociones, interacción social, sueño, alteraciones en la percepción).  El ácido lisérgico es una droga psicodélica de la familia de la ergolina. Es una de las sustancias psicodélicas más conocidas y potentes; incluso a pequeñas dosis llega a afectar el comportamiento causando alteraciones de la percepción. Aunque en el sistema periferico se comporta como un antagonista serotonérgico, en el SNC es agonista parcial de receptores 5HT2 pre y postsinápticos, y también de receptores dopaminérgicos.
  • 22. 4.1.- AGONISTAS de Receptores 5HT3  Tienen efecto antiemético (contra náuseas y vomitos) y ansiolítico.También intervienen en la regulación de la motilidad y secreción intestinales. ◦ 2-metil-5HT ◦ Clorofenilbiguanida
  • 23. 4.1.- AGONISTAS de Receptores 5HT4  Los receptores 5-HT4 cumplen una función fundamental en la fisiología (por lo menos la motilidad y la secreción) del tubo digestivo.  El Tegaserod y la Prucaloprida, son usados como tratamiento para el Síndrome de Intestino Irritable, ya que induce fuertes contracciones del colón proximal, y el aumento de movimientos intestinales espontáneos completos.  La Cisaprida y Metoclopramida también son agonistas del receptor 5HT4 ya que aumentan la velocidad del vaciamiento gástrico y la presión del esfíntes esofágico inferior.
  • 24. 4.1.- AGONISTAS de Receptores 5HT5, 6 y7  No se conocen exactamente los efectos al estimular estos receptores. Sin embargo se sabe que el LSD es agonista de los receptores 5-HT7.
  • 25. 4.2 .-ANTAGONISTAS  También ejercen sus acciones: α adrenérgicos, H1 de histamina, etc.  Ciproheptadina: + potente bloqueador → H1 y 5-HT2. Evita efectos del músculo liso (tumor carcinoide y síndrome de vaciamiento posgastrectomía) y antimuscarínicos (sedación). • Ketanserina (prototipo del receptor 5- HT2A ): bloqueo poderoso 5-HT2A y en menor potencia a los 5-HT2C. ↑Afinidad : α1 adrenérgicos vasculares (provocando hipotensión) y H1. 5-HT2: inhibe agregación plaquetaria.
  • 26. 4.2 .-ANTAGONISTAS  Ritanserina: bloquea receptores 5-HT2 .  Altera tiempo de sangrado y ↓ formación  de tromboxanos.  El ondansetrón (prototipo de los antagonistas 5-HT3): previene náuseas y vómitos (cirugías y quimioterapia). • La Risperidona es un fármaco con actividad antagonista hacia los receptores serotoninérgicos5-HT2A y dopaminérgicos D2 cuyo uso se ha propuesto en el tratamiento de la esquizofrenia
  • 27. V.- SEROTONINA EN RELACIÓN CON LA ADICCIÓN
  • 28. 5HT VS. ADICCIÓN Amígdala Cíngulo 5HT Hipocampo (Núcleo Rafe) Tálamo VTA SISTEMA DE N. Acc RECOMPENSA SINDROME DE ABSTINENCIA
  • 29. 5HT VS. ADICCIÓN
  • 30. 5HT VS. ADICCIÓN  Sistema de Recompensa: ◦ DA (principal) ◦ Glu ◦ GABA ◦ 5HT*  5HT (muchos R), > es el 5HT 1B -R (encéfalo) ◦ Metabotrópicos
  • 31. 5HT VS. ADICCIÓN Estudio: Ratones K.O. 5HT 1B -R  Agresión: K.O. ↑ y 1B ↓  Alimentación: K.O ↑ y 1B ↓ (signo de ansiedad)  Impulsividad: K.O. ↑ ◦ Exploraban más el ambiente ◦ Copulaban más rápido y más veces ◦ Sobreprotegían a sus crías ◦ Decisiones más rápidamente
  • 32. 5HT VS. ADICCIÓN  5HT  INHIBICIÓN DE COMPORTAMIENTOS DESAGRADABLES (EFECTO +)  Recaptación 5HT (transportador de monoaminas)  termina acción  Agentes que pueden inhibir esta recaptación ◦ MDMA (éxtasis) ◦ Anfetamina ◦ Cocaína ◦ Antidepresivos tricíclicos ◦ ISRS  Estas drogas ↑ tiempo de euforia y alegría  PLACER COMPLETO
  • 33. VI.-CONCLUSIONES  1.-La serotonina es sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del S.N.C y en las células de Kulchitsky en el tracto gastrointestinal.  2.-La serotonina inhibe distintos comportamientos como lo son, el enojo, el sueño, el humor, el apetito, la agresividad, impulsividad, sexualidad, entre otros.  3.-Hay siete familias de receptores serotoninérgicos (5-HT). Todos ellos (excepto receptor 5HT-3 que es por el canal de Na+ y K+) son receptores acoplados a proteína G ( son de acción lenta)  4.-La acción que realizan los antagonistas de serotonina también tienen efectos α adrenérgicos, H1 de histamina, etc  5.-Existen antagonistas específicos para cada tipo de receptor de serotonina  6.-El receptor que está en relación con la adicción y el mecanismo del placer es el de tipo 1B que se encuentra en muchas partes del encéfalo.  7.-El MDMA (éxtasis), anfetamina, cocaína, antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) son agentes que pueden inhibir la recapatación de la serotonina
  • 34. VII.- BIBLIOGRAFIA  (1) Igual, Marco. El mundo de la serotonina y sus receptores. Unidad de Neurología. Hospital de Sabadel. Barcelona.  (2) International Union of Basic and Clinical Pharmacology Receptor Database. 5- Hydroxytryptamine Receptors. Disponible en URL: http:/www.iuphar- db.org/GPCR/ChapterMenuForward?chapterID=1288. [Revisado en 26/03/2009]  (3) Pérez, Jorge; López, Mario. PERFIL CLÍNICO Y PSICOLÓGICO DE LA MIGRAÑA EN PEDIATRÍA. Disponible en: URL: http://74.125.113.132/search?q=cache:wryXdtOHXosJ:medicina.usac.edu.gt/revista/3 -3/migrinos.doc+nucleo+rafe&cd=4&hl=es&ct=clnk&gl=pe  (4) SEROTONINA. Disponible en: URL: http://es.wikipedia.org/wiki/5- HT#Terminaci.C3.B3n.  (5) Carní, Jordi; Farré, Magí. MECANISMOS DE ENFERMEDAD: ADDICCIÓN A DROGAS. The new england journal of medicine. 4 de Septiembre del 2003. N Engl J Med 2003;349:975-86.  (6) K. Scearce Levie, JP Chen, E Gardner, R. Hen. 5HT RECEPTOR K.O. MICE: PHARMACOLOGICAL TOOLS OR MODELS OF PSYCHIATRIC DISORDERS.