FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS   FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS              CAMILA FERNANDES   FRANCIELI P...
1              CAMILA FERNANDES   FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES             MARCO ANTÔNIO NARITA       TRABALHO...
2CAMILA FERNANDESFRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃESMARCO ANTÔNIO NARITA        CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIB...
3Dedicamos este trabalho as nossas famílias, peloincentivo, cooperação e apoio; pois, além de teremnos acolhido durante to...
4                             AGRADECIMENTOSAgradeço a minha mãe que sempre esteve ao meu lado, em todos os momentos damin...
5A paz é a única forma de nos sentirmosrealmente humanos (ALBERT EINSTEIN).
6                                     RESUMO O cloridrato de metformina é um agente oral anti-hiperglicemiante constante d...
7                                    ABSTRACT Metformin hydrochloride is a widely used oral anti-hyperglycemic agent, and ...
8                                            LISTA DE FIGURASFigura 1: Galega officinalis....................................
9                             LISTA DE ABREVIATURASACo: Anticoncepcionais oraisADP: Adenosina DifosfatoAMPK: Proteína Quin...
10RENAME: Relação Nacional de Medicamentos EssenciaisSHBG: Hormônios SexuaisSOP: Síndrome do Ovário PolicísticoSUS: Sistem...
11                                                    SUMÁRIOINTRODUÇÃO......................................................
12                                   INTRODUÇÃO          A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais comumente...
13          A metformina é administrada na forma de comprimidos de 500 e 850mgpor via oral, sendo lenta e incompletamente ...
141 JUSTIFICATIVA          Tendo em vista a natureza evolutiva do diabetes é de extremaimportância a revisão frequente e c...
152 .OBJETIVOS2.1 OBJETIVO GERAL          Investigar com base na literatura, as principais características do fármacoclori...
163 DIABETES MELLITUS          O diabetes é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos nasecreção e na ação da insul...
17          Em pacientes com diagnóstico de DM2, o tratamento baseia-se emmedidas não-farmacológicas (dieta e exercício) e...
18Figura 1:Galega officinalisFonte:http://www.robertorossi.ro/plante-decorative-exterior/galega/galega-officinalis-lilaroz...
19           A figura 2 representa a molécula da biguanida de onde é sintetizado ocloridrato de metformina , ilustrado na ...
203.2.3 FARMACOCINÉTICA3.2.3.1 ABSORÇÃO          O fármaco cloridrato de metformina é administrado por via oral, absorvido...
21vezes maior que o da creatinina), o que indica filtração glomerular seguida porsecreção tubular (BRANCHTEIN; MATOS, 2004...
22relação ATP–ADP nas células geralmente permanece quase constante, indicando aeficiência do mecanismo que regula esse pro...
23Em revisão da literatura, relataram que aproximadamente 50 a 70% das mulherescom síndrome dos ovários policísticos (SOP)...
24placebo. Esses achados também foram encontrados no grupo que continuou o usode metformina por maior período.            ...
25seis meses, o anticoncepcional não é mais eficaz do que a metformina para amelhora do hirsutismo. O anticoncepcional foi...
26regressão do corpo lúteo (quando não ocorreu fertilização), gerando a degeneraçãodo endométrio – sangramento.          E...
273.2.5.5 METFORMINA E A DIABETES MELLITUS 2          O diabetes melIitus tipo 2 clássico se caracteriza pela combinação d...
28do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia alvo e surge como novalinha de tratamento para os pacientes co...
29        um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose        máxima diária de metformina não deve ex...
30Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMSFonte: http://www.iceu.com.br/noticiasDetalhes.asp?id=1633Figura...
31Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial MerckFonte:http://www.shopmania.com.br/saude-beleza...
323.2.7 EFEITOS ADVERSOS              O efeito adverso mais freqüente desta droga, em torno de 20% dos casos,é a intolerân...
33diabéticos tipo 2 observaram redução dos níveis séricos de vitamina B12 em uso demetformina durante um longo período.Os ...
34o a um mínimo. Nunca ingira o medicamento junto com bebidas alcoólicas. Certosagentes hiperglicemiantes (corticoesteróid...
35          Os medicamentos essenciais constituem um dos principais instrumentospara a realização de efetiva política de m...
36mencionam como opções igualmente válidas a metformina ou uma sulfonilureia (IDF,2005).           É recomendada a dose in...
37           Segundo a Constituição Federal, a garantia do direito à saúde se dá pormeio de políticas públicas que, para o...
384 MÉTODOS4.1 Tipo de Pesquisa          A metodologia de pesquisa utilizada neste trabalho é caracterizada comopesquisa b...
395 CONCLUSÃO          O medicamento cloridrato de metformina, pertence a classe dasbiguanidas, é um dos antidiabéticos ma...
40REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASAmerican Diabetes Association (ADA). Disponível em <http://www.diabetes.org>.Acesso em: 21 Ago...
41CALDAS, M.A.E. Estudos de revisão de literatura: fundamentação e estratégiametodológica. São Paulo: Hucitec, 1986.CAMPOS...
42DUNAIF, A. Drug ibsight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovarysyndrome- a reappraisal. Nat.Clin...
43International Diabetes Federation (IDF) Diabetes Prevalence.              Disponívelem<:http://www.idf.org/node/1352> Ac...
44MARCONDES, J.A.M. DIABETE MELITO: Fisiopatologia                      E   Tratamento.Rev.Fac.Cienc.Med.Sorocaba, v.5, n....
45PINTO, D. Terapêutica da Diabetes Mellitus Tipo 2 : Metformina e Norma, Acta.Med,v.24, suppl.2, p.331-338, 2011.PRIEBE, ...
46SHU, Y; SHEARDOWN,S.A; BROWN, C; OWEN,R.P; ZHANG, S; CASTRO,R.A.Effect of geneticvariation in the organic cation transpo...
47WANNMACHER, L. Antidiabéticos orais: comparação entre diferentes intervenções.O.P.A.S. Brasília, v. 2, n. 11, 2005.WEINE...
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Metformina

3,050

Published on

Published in: Education
0 Comments
1 Like
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total Views
3,050
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
35
Comments
0
Likes
1
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Transcript of "Metformina"

  1. 1. FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS CAMILA FERNANDES FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES MARCO ANTÔNIO NARITA TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSOCLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA FERNANDÓPOLIS 2011
  2. 2. 1 CAMILA FERNANDES FRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃES MARCO ANTÔNIO NARITA TRABALHO DE CONCLUSÃO DE CURSOCLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Monografia apresentada à Banca Examinadora da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência final para conclusão do curso de Farmácia Orientador (a): Prof. Anisio Storti FERNANDÓPOLIS 2011
  3. 3. 2CAMILA FERNANDESFRANCIELI PERPÉTUA DE OLIVEIRA GUIMARÃESMARCO ANTÔNIO NARITA CLORIDRATO DE METFORMINA: REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Monografia apresentada à Banca Examinadora da Fundação Educacional de Fernandópolis como exigência final para conclusão do curso de Farmácia Bioquímica Aprovado em:________/___________/2011Examinadores_____________________________________________________Prof:Curso:_____________________________________________________Prof:Curso:
  4. 4. 3Dedicamos este trabalho as nossas famílias, peloincentivo, cooperação e apoio; pois, além de teremnos acolhido durante todo o curso, compartilharamconosco momentos de tristezas e também dealegrias, nesta etapa, em que, com a graça de Deus,esta sendo vencida.
  5. 5. 4 AGRADECIMENTOSAgradeço a minha mãe que sempre esteve ao meu lado, em todos os momentos daminha vida. E principalmente ao meu pai, embora não esteja mais entre nós, sempredesejou que eu chegasse até esse momento, devo tudo à ele, principalmente por teracreditado e confiado em mim sempre (Francieli Perpétua de Oliveira Guimarães).Agradeço aqueles que de uma forma positiva ou negativa contribuíram para euescolher o curso de Farmácia e Bioquímica, porém dedico esse diploma aos meuspais que sempre me apoiaram e incentivaram a fazer algo que realmente fosseprazeroso (Camila Fernandes).Agradeço primeiramente a Deus, pois sem ele não teria forças para caminha nestalonga jornada, a minha família, pelo incentivo, cooperação e apoio; pois, além de terme acolhido durante todo o curso, compartilhou comigo momentos de tristezas etambém de alegrias, nesta etapa, em que, com a graça de Deus, esta sendo vencida(Marco Antônio Narita).
  6. 6. 5A paz é a única forma de nos sentirmosrealmente humanos (ALBERT EINSTEIN).
  7. 7. 6 RESUMO O cloridrato de metformina é um agente oral anti-hiperglicemiante constante da Relação Nacional de Medicamentos (RENAME) mais prescrito mundialmente. Este fármaco caracteriza-se por pertencer a classe das biguanidas , de origem francesa, e obtido da planta Lilac (Galega officinalis).Estudos do Diabetes Prevention Program Research Group demonstraram que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo de vida (dieta e exercício físico) podem reduzir a incidência de diabetes melito tipo 2 (DM2). Além disso, o uso da metformina na síndrome de ovário policístico (SOP) foi indicado pelo Instituto Nacional de Doenças em 2004, à mulheres com SOP e índice de massa corporal acima de 25, para anovulação e infertilidade quando outras terapias não produzir resultados. Estudos recentes, também demonstram que metformina pode proteger os pacientes diabéticos contra o câncer. Devido à importância farmacológica do cloridrato de metformina nos tratamentos citados acima, entre outras indicações, surgiu interesse em analisar suas características farmacológicas e seu provável mecanismo de ação. Assim, o presente estudo éuma revisão da literatura caracterizando o fármaco cloridrato de metformina e revelando sua importância para pacientes com Diabete Mellitus 2 e outras patologias, auxiliando profissionais de saúde na dispensação da medicação, melhorando a orientação ao usuário e consequentemente o uso racional dessa medicação.Palavras Chave: Metformina,Indicação e Diabetes.
  8. 8. 7 ABSTRACT Metformin hydrochloride is a widely used oral anti-hyperglycemic agent, and is included in the National Register Pharmaceuticas (NRP) of the most commonly prescribedworldwide. This drug is characterized by belonging the biguanide class, originates from the French lilac (Galega officinalis).The Diabetes Prevention Program Research Group studies have shown that metformin administration and lifestyle-intervention (diet and exercise) reduce the incidence of Diabetes Mellitus type 2 (DM2).The use of metformin in PCOS was indicated by The United Kingdoms National Institute for Health and Clinical Excellence, in 2004, women with PCOS and a body mass index above 25 for anovulation and infertility when other therapy has failed to produce results.Thisstudy has suggested that metformin may protect against cancer. Given the significance of the drug metformin hydrochloride in treatments mentioned above, among other indications, there was interest in discussing their pharmacological characteristics and its likely mechanism of action. The study is a review of the literature characterizing the drug metformin hydrochloride and showing its significance for patients with diabetes mellitus 2 and other diseaseshealth, care professionals in dispensing of medication, improving guidance to the user and consequently the use rational of this medication.Words Key: Metformin, Indication.Diabetes.
  9. 9. 8 LISTA DE FIGURASFigura 1: Galega officinalis.........................................................................................18Figura 2: Estrutura Química da Biguanida.................................................................19Figura 3:Estrutura Química do Cloridrato de Metformina...........................................19Figura 4: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Sandoz................................29Figura 5: Cloridrato de metformina 1 g- Genérico Medley.........................................29Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMS....................................30Figura 7: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico Biosintética..........................30Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial Merck..........31Figura 9: Cloridrato de metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Similar Multilab..............31
  10. 10. 9 LISTA DE ABREVIATURASACo: Anticoncepcionais oraisADP: Adenosina DifosfatoAMPK: Proteína Quinase AtivadaATP: Adenosina TrifosfatoDGS: Direção Geral de SaúdeDM 2: Diabetes Melitus tipo 2Fio Cruz: Fundação Oswaldo CruzFPB: Programa Farmácia Popular do BrasilFSH: Hormônio Folículo-estimulanteG6Pase: Glicose-6-fosfataseGLUT 4: Transportadores de Glicose tipo 4GnRH: Hormônio GonadotrofinasHIV: Human immunodeficiency vírusIDF: International Diabetes FederationLH: Hormônios LuteinizanteMS: Ministério da SaúdeNICE: National Institute for Clinical ExcellenceOMS: Organização Mundial da SaúdePEPCK: Fosfoenolpiruvato CarboxiquinasePMAT: Plasma Membrane Monoamine TransporterPNM: Política Nacional de Medicamentos no Brasil
  11. 11. 10RENAME: Relação Nacional de Medicamentos EssenciaisSHBG: Hormônios SexuaisSOP: Síndrome do Ovário PolicísticoSUS: Sistema Único de SaúdeVR: valor de referência
  12. 12. 11 SUMÁRIOINTRODUÇÃO..................................................................................................... 121 JUSTIFICATIVA................................................................................................ 142 OBJETIVO GERAL........................................................................................... 152.1 Objetivo Específico......................................................................................... 153 DIABETES MELLITUS..................................................................................... 163.1 DIABETE MELITO TIPO 2............................................................................. 163.2 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO CLORIDRATO DE METFORMINA..... 173.2.1 Histórico...................................................................................................... 173.2.2 Estrutura Química....................................................................................... 183.2.3 Farmacocinética.......................................................................................... 203.2.4 Mecanismo de Ação................................................................................... 213.2.5 Indicações................................................................................................... 223.2.5.1 Síndrome do Ovário Policístico.............................................................. 223.2.5.2 Metformina e o Hirsutismo......................................................................... 243.2.5.3 Metformina e a Regularização do Ciclo Menstrual.................................... 253.2.5.4 Metformina e Abortamento Precoce.......................................................... 263.2.5.5 Metformina e a Diabetes Mellitus 2............................................................ 273.2.5.6 Metformina e Câncer................................................................................. 273.2.6 Posologia..................................................................................................... 283.2.7 Efeitos Adversos......................................................................................... 323.2.8 Contra Indicações....................................................................................... 333.2.9 Interações Medicamentosas...................................................................... 333.2.10 Rename...................................................................................................... 343.2.11 Programa Farmácia Popular.................................................................... 364 MÉTODOS.......................................................................................................... 384.1 Tipo de Pesquisa............................................................................................. 384.2 Seleção da Bibliografia.................................................................................... 385 CONCLUSÃO..................................................................................................... 39REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................... 40
  13. 13. 12 INTRODUÇÃO A metformina é uma das drogas antidiabéticas orais mais comumenteprescritas no mundo e deve manter essa posição apesar de inúmeros antidiabéticosorais que vêm sendo introduzidos no mercado (BAILEY; TURNER, 2003). Cloridrato de metformina (dimetilbiguanida) é um derivado da guanidina,composto ativo hipoglicemiante da Galega officinalis. Essa erva medicinal, tambémconhecida como Lilac francês, foi usada por séculos na Europa como tratamento dodiabetes desde a época medieval (BAILEY; DAY, 1989). A metformina é o representante das biguanidas disponível atualmente, umagente insulino-sensibilizador utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 e nasíndrome dos ovários policísticos (SOP). Essa é uma droga com propriedades anti-hiperglicêmicas que normaliza os níveis elevados de glicose no sangue. Aumenta asensibilidade à insulina no músculo esquelético, tecido adiposo e, especialmente, nofígado, reduzindo a gliconeogênese hepática e aumentando a captação periférica deglicose (BRANCHTEIN; MATOS, 2004). Dados os efeitos demonstrados e a excelente segurança, é atualmentealvo de grande interesse e investigação a utilização da metformina em indivíduosinsulinorresistentes, não diabéticos ou pré-diabéticos. É um fármaco promissor emsituações como a doença do ovário policístico, anomalias metabólicas da infecçãopor HIV sob terapêutica anti-retrovírica e a esteato-hepatite não alcoólica, em que ainsulinorresistência tem um papel preponderante (HUNDAL et al., 2003). Como efeitos colaterais, náusea, diarréia e dor abdominal acometem atéum terço dos pacientes. A introdução lenta da medicação, com dose baixa uma vezao dia, em uma das refeições, com aumento gradual, pode resultar em melhortolerância em até 90% dos pacientes com uso continuado. A acidose lática constituio evento adverso mais temido deste fármaco, porém é muito rara (<0,01-0,08casos/mil pacientes ano, ou seja, 1 a 8 casos em 100 mil usuários), mas apresentamortalidade de 50%. Justifica-se, então, a importância de avaliar previamente asfunções renais e hepática seguida de monitorização anual (SCHWARTZ et al.,2006).
  14. 14. 13 A metformina é administrada na forma de comprimidos de 500 e 850mgpor via oral, sendo lenta e incompletamente absorvida no trato gastrointestinal comdose diária usual de 2 gramas e dose máxima de 3 gramas/dia (SWEETMAN, 2002). A Direção-Geral da Saúde (DGS) publicou em Janeiro de 2011 novasnormas e orientações relacionadas com a diabetes. Estas normas, criadas no âmbitodo Programa Nacional de Prevenção e Controle da Diabetes, recomenda a utilizaçãoda metformina como o fármaco de primeira linha no tratamento da diabetes tipo 2 eque esta seja inicialmente utilizada em monoterapia (PINTO, 2011). Devido à importância farmacológica do cloridrato de metformina notratamento do diabetes tipo 2 e SOP (Síndrome do Ovário Policístico), entre outrasindicações, há um interesse em analisar suas características farmacológicas e seuprovável mecanismo de ação. Assim, o presente estudo teve por objetivo apresentaruma revisão da literatura caracterizando o fármaco cloridrato de metformina erevelando sua importância para pacientes com Diabetes Mellitus 2 e outraspatologias.
  15. 15. 141 JUSTIFICATIVA Tendo em vista a natureza evolutiva do diabetes é de extremaimportância a revisão frequente e continuada das diretrizes de tratamento dodiabetes tipo 2 (DM-2), inclusive do cloridrato de metformina, atualmente um dosmedicamentos mais prescritos no mundo como anti-hipoglicemiante. Além disso,diversos estudos relacionam a metformina no tratamento de Síndrome do OvárioPolicístico e outras patologias como o câncer.
  16. 16. 152 .OBJETIVOS2.1 OBJETIVO GERAL Investigar com base na literatura, as principais características do fármacocloridrato de metformina, sua utilização na diabetes mellitus tipo 2 e uso em outraspatologias.2.2 Objetivo Específico Analisar a absorção, distribuição, metabolismo e excreção da metformina,além de indicações, posologia, interações medicamentosas e reações adversas.
  17. 17. 163 DIABETES MELLITUS O diabetes é uma síndrome heterogênea que resulta de defeitos nasecreção e na ação da insulina. A causa da Diabetes Mellitus é desconhecida ouidiopática na maioria dos casos. Porém, nesta patologia vários fatores podem estarassociados a sua etiologia como o sedentarismo, o estresse, o tabagismo, a idade, ahistória familiar, o peso e os fatores dietéticos (PESSUTO; CARVALHO, 1998). O diabetes mellitus é uma doença metabólica caracterizada por aumentoda glicose sanguínea (hiperglicemia), determinado pela insuficiência de insulina,relativa ou absoluta, atribuída à alteração pancreática em que há uma menorsecreção de insulina ou a menor ação hormonal a nível periférico (CAMPOS et al.,2002). A hiperglicemia se manifesta por sintomas como poliúria, polidipsia, perdade peso, polifagia, visão turva e suscetibilidade a infecções. A longo prazo, aelevação da glicemia promove dano microvascular (retina e rim), neuropatia(periférica e autonômica) e dano macrovascular (cerebrovascular, cardiovascular ecirculação periférica)(ADA, 2009).3.1 DIABETES MELLITUS TIPO 2 O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença metabólica caracterizada peladiminuição na secreção pancreática da insulina, também diminuição da açãoinsulínica e ainda pode ocasionar resistência à insulina nos órgãos periféricosresultando em hiperglicemia e glicotoxicidade (MARCONDES, 2003). O diabetes tipo 2 refere-se a uma condição em que os indivíduos nãodependem da administração de insulina exógena para a sua sobrevivência. Todosos indivíduos produzem insulina, mas têm algum problema para utilizá-la, quesupostamente pode ser: incapacidade dos tecidos periféricos de responder àinsulina, diminuição no número de receptores de insulina, possivelmente diminuiçãodas unidades de transporte de glicose (COTRAN et al.,1996).
  18. 18. 17 Em pacientes com diagnóstico de DM2, o tratamento baseia-se emmedidas não-farmacológicas (dieta e exercício) e farmacológicas para controle daobesidade, da hiperglicemiae dos fatores de risco cardiovascular associados. Amaioria dos pacientes pode ser tratada somente com dieta e antidiabéticos orais.Porém, em condiçõesde estresse e com o decorrer dos anos, a administração deinsulina pode ser necessária para se obtiver bom controle metabólico. Este tipocorresponde à cerca de 90 % dos casos (WEINERT et al., 2010). Dentre os medicamentos, encontra-se a metformina, que é um anti-hiperglicemiante oral amplamente utilizado, principalmente no tratamento dodiabetes mellitus tipo 2 (ROVARIS et al., 2010).3.2 CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO CLORIDRATO DE METFORMINA3.2.1 Histórico O uso das guanidinas e de seus derivados (fenformina, buformina emetformina) como agentes terapêuticos para DM data do início do século passado(BAILEY; DAY, 1989). A metformina e a fenformina foram introduzidas em 1957, e a buformina,em 1958. Esta última foi uso limitado, enquanto a metformina e a fenformina foramamplamente usadas. A fenformina foi retirada do mercado em muitos países,durante as décadas de 1970, devido a uma associação com a acidose láctica. Ametformina tem sido amplamente utilizada na Europa e no Canadá, e disponível nosEUA desde 1995 (SCHIMMER; PARKER, 2006). Apesar da longa história e de décadas de sucesso no uso clínico dametformina como tratamento para DM2, seu mecanismo de ação permanece umenigma. Nem mesmo todo avanço da bioquímica e da biotecnologia conseguiudeterminar exatamente seu alvo de atuação (BAILEY; DAY, 1989). A figura 1 ilustra a planta Galega Officinalis de onde é extraído o cloridratode metformina.
  19. 19. 18Figura 1:Galega officinalisFonte:http://www.robertorossi.ro/plante-decorative-exterior/galega/galega-officinalis-lilaroze-21122 .Acesso: 22.Agosto,2011.3.2.2 Estrutura Química Há muitos anos atrás, o extrato da planta Galega officinalis demonstrouimportante efeito terapêutico ao reduzir os sinais e sintomas clássicos de diabetesmellitus descompensado. Em seguida, quando foi melhor estudada demonstrou serrica em guanidina, um composto altamente tóxico para o uso clínico diário. Por isso,em 1920 dois compostos químicos foram sintetizados, decametilene biguanida(Sintalina A) e dodecametilene biguanida (Sintalina B) que demonstraram boatolerância e eficácia como opção terapêutica para o diabetes. Quase dez anos após,na Alemanha, foi sintetizada a dimetil-biguanida, denominada metformina (GIJS,2010). O cloridrato de metformina (MetHCl) é um agente hipoglicemiante oral,conhecido quimicamente como monocloridrato de 1,1-dimetilbiguanida, (Figura03)(USP, 2005). A metformina é amplamente empregada na atualidade como umdos principais fármacos no tratamento do DM tipo 2. Clinicamente, a escolha doMetHCl é fundamentada no fato da mesma não conduzir ao ganho de peso e de termostrado que possui propriedades redutoras de lipídeos (ADIKWU et al., 2004).
  20. 20. 19 A figura 2 representa a molécula da biguanida de onde é sintetizado ocloridrato de metformina , ilustrado na figura 3. R Figura 2: Estrutura Química da Biguanida Fonte: USP, 2005 Figura 3: Estrutura Química do Cloridrato de Metformina Fonte:USP, 2005 A metformina é obtida através daunião de duas moléculas de guanidina eeliminação de amônio (FILIZOLA et al., 1995). A substituição de dois hidrogênios porgrupos metila aumenta a estabilidade metabólica da molécula evitando-se aformação de metabólitos potencialmente perigosos (HOLLENBECK et al., 1991).
  21. 21. 203.2.3 FARMACOCINÉTICA3.2.3.1 ABSORÇÃO O fármaco cloridrato de metformina é administrado por via oral, absorvidoincompleto e lentamente pela parte superior do intestino delgado. No epitéliointestinal, a metformina é absorvida na borda em escova e é um importantesubstrato da proteína PMAT (plasma membrane monoamine transporter). Ostransportadores de cátions orgânicos OCT1 e OCT2 estão envolvidos com a entradada metformina no fígado e rins, respectivamente (ZHOU et al., 2007; TAKANE et al.,2008).3.2.3.2 DISTRIBUIÇÃO A biodisponibilidade dos comprimidos é da ordem de 50-60%. Ametformina não é metabolizada, circulando em forma livre. A fração ligada aproteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante. (NOLTE; KARAN,2006)3.2.3.3 METABOLIZAÇÃO Como foi citado acima a metformina não sofre metabolização.3.2.3.4 EXCREÇÃO A metformina é excretada por via urinária inalterada e de forma muitorápida. Seu clearance, em uma pessoa sadia, é, em média, de 400 ml/min (4 a 5
  22. 22. 21vezes maior que o da creatinina), o que indica filtração glomerular seguida porsecreção tubular (BRANCHTEIN; MATOS, 2004).3.2.4 MECANISMO DE AÇÃO A redução da glicemia deve-se principalmente a suas ações hepáticas emusculares que apresentam efeito sensibilizador da insulina. No hepatócito, provocainibição da gliconeogênese e da glicogenólise, e estimulação da glicogêneseenquanto, nos tecidos periféricos insulinodependentes, principalmente namusculatura esquelética, aumenta a captação de glicose provocando rápida reduçãoda glicemia plasmática. Diferentemente dos secretagogos, a metformina nãoaumenta os níveis plasmáticos de insulina e não é hipoglicemiante, mesmo emdoses consideráveis (BAILEY; TURNER, 1996). Além disso, ela diminui aabsorção gastrointestinal de glicose, aumenta asensibilidade à insulina nos tecidos muscular e adiposo e os níveis de ácidos graxoslivres (KIRPICHNIKOV et al., 2002). Nos tecidos periféricos, a metformina facilita otransporte de glicose por aumentar a atividade da tirosinaquinase nos receptores deinsulina. Em nível molecular, a metformina gera muitos dos seus efeitos a partir daativação (excetono hipotálamo) da proteína quinase ativada por adenosinamonofosfato (AMPK) (DOMINGUEZ et al., 1996). O mecanismo pelo qual a metformina ativa essa enzima não é totalmenteconhecido; entretanto, foi demonstrado que as biguanidas ativam a AMPKindiretamente (OWEN et al., 2000). A AMPK é uma enzima que induz uma cascata de eventos intracelularesem resposta a mudança da carga energética celular (CARLING, 2004; HARDIE,2003). O papel da AMPK no metabolismo celular é a manutenção dahomeostasia energética (HARDIE, 2003). Todas as células vivas devemcontinuadamente manter alta relação entre ATP e ADP para sobreviver. Isso éobtido por intermédio do catabolismo que aumenta a energia celular convertendoADP e fosfato em ATP, enquanto o anabolismo diminui o componente energéticocelular, por converter ATP em ADP e fosfato. Convém ressaltar o fato de que a
  23. 23. 22relação ATP–ADP nas células geralmente permanece quase constante, indicando aeficiência do mecanismo que regula esse processo. A AMPK é um componente-chave desse equilíbrio fisiológico (CARLING, 2004; HARDIE, 2003). Uma vez ativada, AMPK exerce efeitos sobre o metabolismo da glicose edos lipídios, sobre expressão gênica e sobre síntese protéica. Essa enzima atua emdiversos órgãos, incluindo fígado, músculo esquelético, coração, tecido adiposo epâncreas (ZHOU, 2001). No Fígado: a ativação da AMPK inibe a transcrição das enzimas fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase (G6Pase), consequentemente reduzindo a gliconeogênese. A AMPK também é responsável pela melhora do metabolismo lipídico durante o tratamento com metformina, pois inibe enzimas chaves na síntese de triglicerídeos e colesterol, respectivamente (ZHOU et al., 2001; SHU et al., 2007). No Músculo: a ativação da AMPK pela metformina promove a utilização de glicose, devido ao aumento da translocação do transportador GLUT4 para a membrana plasmática, e aumento do conteúdo de glicogênio nas células musculares. Além disso, ocorre diminuição da síntese e aumento da oxidação de ácidos graxos (ZHOU et al., 2001).3.2.5 INDICAÇÕES3.2.5.1 SÍNDROME DO OVÁRIO POLICÍSTICO O conceito da SOP (Síndrome do Ovário Policístico) é muito amplo;caracteriza-se clinicamente pela presença de disfunção menstrual,hiperandrogenismo (excesso de hormônio masculino) e anovulação crônica (semovulação a cada ciclo menstrual) (BARACAT; JUNIOR, 2007). A etiologia da SOP ainda não está completamente elucidada; no entanto,várias são as hipóteses, como alterações na liberação gonadotrofinas (GnRH); naliberação hipofisária dos hormônios luteinizante (LH) e folículo-estimulante (FSH);nas funções ovariana e supra-renal, e mais recentemente a resistência insulínica.
  24. 24. 23Em revisão da literatura, relataram que aproximadamente 50 a 70% das mulherescom síndrome dos ovários policísticos (SOP) tinham resistência periférica à insulina,que agravava o quadro de hiperandrogenismo. Entre os mecanismos envolvidos,salienta-se o estímulo direto pela insulina na síntese de androgênios nos ovários enas supra-renais (LEGRO et al., 2004). A hiperinsulinemia estimula a secreção androgênica pelos ovários eadrenais e suprime a produção hepática da globulina transportadora dos hormôniossexuais (SHBG), com aumento dos androgênios livres biologicamente ativos. Oexcesso local dos androgênios ovarianos devido à hiperinsulinemia é responsávelpela formação de pequenos cistos (LEGRO et al.,2004). Recentemente, drogas sensibilizadoras à insulina têm sido recomendadascomo alternativa terapêutica de longo prazo no tratamento da SOP. Dada aimportância da hiperinsulinemia no desenvolvimento do hiperandrogenismo e nadisrupção da foliculogênese, parece razoável supor que tais drogas possam serúteis na restauração dos parâmetros clínicos e endocrinológicos da SOP ao diminuiro excesso de insulina (DUNAIF, 2008) A metformina é uma biguanida empregada pela primeira vez notratamento da SOP por Velasquez et al., em 1994, com o intuito de melhorar aresistência insulínica (DUNAIF, 2008). O efeito terapêutico da metformina pode estar associado à redução dasconcentrações de insulina periférica em pacientes hiperinsulinêmicos (BAILEY,1992) e elevação dos receptores carreadores insulínicos (BAILEY, 1993). Alémdisso, possui ação em nível pós-receptor, elevando a concentração dostransportadores de glicose tipo 4 (GLUT 4) na membrana das células responsivas àinsulina, aumentando o transporte de glicose, por difusão facilitada (GALUSKA et al.,1994). O mais longo estudo sobre a utilização da metformina na SOP é atribuídoa Moguetti et al, (2000), com 23 pacientes que fizeram uso desta droga ou deplacebo pelo período de seis meses. Posteriormente, 18 destas se juntaram a outras14 novas pacientes para continuaram a utilização de metformina, dessa vez numestudo aberto, por 11 meses. Observou-se a regularização do fluxo menstrual em50% das pacientes. Os níveis de insulina sofreram significativa redução, bem comoos níveis de testosterona livre. Não se constataram mudanças no grupo com
  25. 25. 24placebo. Esses achados também foram encontrados no grupo que continuou o usode metformina por maior período. Lebinger (2007), em estudo para avaliar a utilização da metformina naspacientes portadoras de SOP, concluiu que a metformina pode ser uma droga deprimeira, sendo usada isoladamente ou associada a outros tratamentos.3.2.5.2 METFORMNA E O HIRSUTISMO O hirsutismo é definido como a presença de pelos terminais na mulher,em áreas anatômicas características de distribuição masculina. Pode sermanifestado como queixa isolada ou se acompanhar de outros sinais dehiperandrogenismo (acne, seborréia, alopecia), virilização (hipertrofia do clitóris,aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruaise/ou infertilidade ou ainda alterações metabólicas (SPRITZER, 2009). O hirsutismo pode estar associado a uma ou mais das seguintescondições: excesso de androgênios produzido pelos ovários e/ou adrenais; aumentona sensibilidade cutânea aos androgênios circulantes; outras situações queenvolvam alterações secundárias no transporte e/ou metabolismo de androgênios.(SPRITZER,2002). As principais opções de tratamento do hirsutismo incluem osanticoncepcionais orais (ACo) e os antiandrogênios. Nos casos leves, a monoterapiacom ACo pode ser suficiente. Os ACos tem ação antigonadotrófica, inibindo asecreção de androgênios ovarianos, e aumentando a síntese hepática de SHBG,reduzindo as concentrações circulantes da testosterona bioativa (livre) (MARTIN etal., 2008). Na impossibilidade de usar o ACo, a metformina, um agentesensibilizador da ação da insulina, pode ser uma alternativa para o distúrbiomenstrual e tratamento de comorbidades metabólicas (COSMA et al., 2008). Na revisão de Jing et al.,(2008), cujo objetivo primário era o hirsutismo,foram selecionados 12 trabalhos que compararam a metformina ao anticoncepcionalcontendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg de acetato de ciproterona. Apesar daqualidade metodológica dos trabalhos, os autores concluíram que, pelo menos em
  26. 26. 25seis meses, o anticoncepcional não é mais eficaz do que a metformina para amelhora do hirsutismo. O anticoncepcional foi superior à metformina em reduzir osandrogênios, mas inferior em reduzir a insulina. Em comparação aoanticoncepcional, a metformina parece exercer proteção contra alterações dometabolismo glicídico. Com exceção dos triglicérides, não houve diferença no perfillipídico. Evidências de que o anticoncepcional oral piora o perfil lipídico e glicídicoforam insuficientes. Loque et al.,(2007),conduziram um trabalho randomizado de 24 semanasde duração, em 34 mulheres sucessivas com SOP, comparando a metformina, 1.700mg/dia ao anticoncepcional oral contendo 35 mcg de etinilestradiol e 2 mg deacetato de ciproterona. O anticoncepcional regularizou o ciclo menstrual de todas asmulheres contra 50% da metformina: o anticoncepcional resultou em maior reduçãono escore do hirsutismo e níveis plasmáticos dos androgênios. Os níveisplasmáticos de colesterol HDL aumentaram com o anticoncepcional enquanto ametformina não causou nenhuma alteração no perfil lipídico. Por outro lado, ametformina aumentou a sensibilidade à insulina enquanto o anticoncepcional nãoalterou este parâmetro.Os autores concluíram que o anticoncepcional parece sersuperior à metformina em controlar o hiperandrogenismo e regularizar o ciclomenstrual e que ele não está associado à piora dos marcadores metabólicosclássicos da doença cardiovascular em mulheres com SOP.3.2.5.3 METFORMINA E A REGULARIZAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL Uma divisão simplificada, adotada por Frankovich e Lebrun (2000),considera o ciclo menstrual dividido em duas fases: a folicular, compreendendo operíodo do sangramento até a ovulação (inclusive), e a lútea, que se inicia logoapós, estendendo-se até o iníciodo sangramento. Em relação aos níveis hormonais,a fase folicular caracteriza-se pela presença de hormônio folículo-estimulante (FSH),hormônio luteinizante (LH) e estrógeno, os quais levam ao crescimento do folículoovariano e à ovulação. A fase lútea é caracterizada pela presença aumentada deestrógeno e progesterona. O decréscimo destes dois hormônios ocorre com a
  27. 27. 26regressão do corpo lúteo (quando não ocorreu fertilização), gerando a degeneraçãodo endométrio – sangramento. Em 2007, Curi, em trabalho randomizado no qual comparou mulherescom SOP que fizeram uso da metformina 1.800 mg/dia a outras que fizeram uso daassociação de dieta e exercícios físicos, não notou diferenças na normalização dosciclos menstruais e nas taxas de gestação entre os dois grupos. Marcondes et al.,(2007), em trabalho não-randomizado e não-controlado,trataram 15 mulheres não-obesas com SOP, com 2.550 mg/dia de metformina econstataram restauração de ciclos ovulatórios e diminuição significativa dos níveisplasmáticos de testosterona.3.2.5.4 METFORMINA E ABORTAMENTO PRECOCE De acordo com estudos observacionais mulheres grávidas com SOP têmrisco aumentado de abortamentos precoces. O risco aumentado tem sido atribuído àobesidade, hiperinsulinemia, elevados níveis de LH e disfunção endometrial. Autilização da metformina durante a gravidez tem sido importante para reduzir o riscode abortamentos precoces nessas mulheres, como é descrito em estudosobservacionais que tem como objetivo avaliar a importância da metformina emmulheres com SOP grávidas para a redução do abortamento espontâneo e dodiabetes gestacional (DUNAIF, 2008). Thatcher e Jackson (2006) analisaram as complicações da gravidez emmulheres com SOP tratadas com metformina. Para tanto, estudaram 188 mulheresestéreis com SOP (média da esterilidade de 27 meses) que tiveram, após média desete meses de utilização de metformina, 237 gestações por diferentes métodos dereprodução assistida, sendo a metformina utilizada isoladamente em 52% doscasos. Nas gestações confirmadas, a metformina parece diminuir a incidência deabortamentos espontâneos.
  28. 28. 273.2.5.5 METFORMINA E A DIABETES MELLITUS 2 O diabetes melIitus tipo 2 clássico se caracteriza pela combinação deresistência à ação da insulina e à incapacidade da célula beta em manter umaadequada secreção de insulina (ZIMMET et al.,1992). A resistência à ação da insulina (RI) é uma anormalidade primária eprecoce no curso da doença. Esta se caracteriza pela diminuição da habilidade dainsulina em estimular a utilização da glicose pelo músculo e pelo tecido adiposo(DEAN, 1998). No fígado leva ao aumento da produção hepática de glicose. Numa faseinicial, a elevação nos níveis de glicemia é compensado pelo aumento da secreçãode insulina, mas, à medida que o processo persiste por períodos prolongados,associa-se um efeito glicotóxico. Entende-se como efeito glicotóxico o aumento daresistência à ação da insulina e diminuição da função da célula beta, devido àhiperglicemia crônica (DEAN, 1998). Em estudo do Diabetes Prevention Program Research Group, foidemonstrado que tanto a administração de metformina como a mudança no estilo devida (dieta e exercício físico) reduziram a incidência do DM2 em 31% e 58%,respectivamente, quando comparados ao grupo controle. O estudo também mostrouque tanto a metformina quanto a rigorosa mudança no estilo de vida foram capazesde reduzir significativamente a glicemia de jejum e a porcentagem de hemoglobinaglicada (KNOWLER et al., 2002).3.2.5.6 METFORMINA E CÂNCER Pesquisadores do Laboratório de Oncologia Molecular da Faculdade deCiências Médicas (FCM) da Unicamp testaram com sucesso uma nova viabioquímica para o tratamento do câncer. O estudo associou a metformina, o principalmedicamento utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, ao quimioterápico paclitaxel,droga utilizada em pacientes com câncer de mama e pulmão. Nos estudosrealizados in vitro e em cobaias, os pesquisadores conseguiram inibir o crescimento
  29. 29. 28do tumor. Esta associação representa um avanço na terapia alvo e surge como novalinha de tratamento para os pacientes com câncer (CARVALHEIRA et al., 2011). Primeiramente, as células de câncer de mama e de pulmão foramtratadas com metformina e com paclitaxel em testes in vitro. Depois, foraminoculadas em camundongos com a capacidade de permitir que células humanascrescessem neles. De acordo com a pesquisa, os animais controle, isto é, semtratamento, tiveram o tumor aproximadamente cinco vezes maior que os animaiscom tratamento associado. Nos animais tratados apenas compaclitaxel, o tumorficou o dobro do tamanho. No tratamento com metformina, alcançou quase o triplo.Observou-se que o tratamento de metformina com paclitaxel resulta na parada dociclo celular na fase anterior à mitos e diminui o crescimento tumoral. Sugere-se quea associação das duas drogas potencializa a ativação da AMPK e leva a umadiminuição da atividade de crescimento, proliferação e diferenciação celular(CARVALHEIRA et al., 2011).3.2.6 POSOLOGIA A metformina é apresentada em comprimidos de 500 e 850mg e a dosemáxima a ser utilizada é de 2,5g/dia, embora na literatura haja relato de uso de até3g, sempre administrada após as refeições para minimizar os efeitosgastrointestinais (CUSI; DEFRONZO, 1998). Comprimidos de 500 mg: a dose inicial é de um comprimido duas vezes ao dia (no café da manhã e no jantar). Se necessário a dose será aumentada, semanalmente, de um comprimido até chegar ao máximo de cinco comprimidos diários, equivalentes a 2500 mg de metformina (dois no café da manhã, um no almoço e dois no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg. Comprimidos de 850 mg: a dose terapêutica inicial é de um comprimido no café da manhã. Conforme a necessidade, a dose será aumentada, a cada duas semanas, de um comprimido, até chegar ao máximo de três comprimidos, equivalentes a 2550 mg de metformina (um no café da manhã,
  30. 30. 29 um no almoço e um no jantar). Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg. Comprimidos de 1 g: a dose recomendada é de um comprimido no café da manhã e outro no almoço ou jantar. Em crianças acima de 10 anos a dose máxima diária de metformina não deve exceder 2000 mg . Os comprimidos são apresentados em embalagens com 30 comprimidose são de diversos laboratórios como demostramos nas figuras abaixo:Figura 4:Cloridrato de metformina 850 mg – Genérico SandozFonte:http://www.mdsaude.com/2011/01/cloridrato-metformina.htmlFigura 5: Cloridrato de metformina 1 g- Genérico MedleyFonte: http://www.shopmania.com.br/saude-beleza-produtos-medicais/p-cloridrato-de-metformina-1g-c-30-comprimidos-generico-medley-2637825.
  31. 31. 30Figura 6: Cloridrato de metformina 500 mg - Genérico EMSFonte: http://www.iceu.com.br/noticiasDetalhes.asp?id=1633Figura 7: Cloridrato de metformina 850 mg - Genérico BiosintéticaFonte:http://www.pesquisemedicamentos.com.br/index.php/site/medicamentos/213552/CLO/medicamentos_nome
  32. 32. 31Figura 8: Cloridrato de Metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Referencial MerckFonte:http://www.shopmania.com.br/saude-beleza-produtos-medicais/p-glifage-500-mg-c-30-comprimidos-revestidos-2639200Figura 9: Cloridrato de metformina 1 g, 850 mg, 500 mg – Similar MultilabFonte:http://www.multilab.com.br/?PAG=medicamentos_detallhe.asp?ID_MEDICAMENTO=21
  33. 33. 323.2.7 EFEITOS ADVERSOS O efeito adverso mais freqüente desta droga, em torno de 20% dos casos,é a intolerância gastrointestinal. Podem ocorrer gosto metálico, anorexia, náuseas,distensão abdominal e diarréia, os quais tendem a desaparecer com a continuaçãodo tratamento. Para reduzir a ocorrência desses efeitos, a droga deve ser ingeridacom as refeições e sua dose aumentada lentamente, a cada 7 a 14 dias, de acordocom o controle glicêmico e até se alcançar os objetivos terapêuticos. Menos de 5%dos pacientes são incapazes de tolerar esta medicação (MILECH; OLIVEIRA, 2004). Acidose lática associada ao uso de metformina em diabéticos do tipo 2(DM-2) é dita ocorrer entre 0,01 a 0,08 (média de 0,03) casos a cada 1000 usuáriospor ano. Apesar dessa baixa ocorrência, este tipo de complicação é grave,acarretando elevada mortalidade (BAILEY; TURNER, 1996). A acidose lática é caracterizada por aumento na concentração sérica delactato (maior que 5mmol/L) e redução do pH sérico (pH menor que 7,35). Apesar derara (3 casos/100.000 pacientes/ano), a acidose lática pode ocorrer principalmenteem pacientes com disfunção hepática, renal, pulmonar ou qualquer quadro queevolua com hipoxemia. Caso isso ocorra, deve-se suspender a medicação e induzirdiurese, através da administração de solução isotônica e diuréticos (SALPETER etal., 2003). A ação da metformina relacionada à deficiênciade vitamina B12 vemsendo estudada há algum tempo, porém o mecanismo que leva a esta deficiênciaainda não está totalmente esclarecido (TING, 2006). A vitamina B12 ou cianocobalamina é encontrada em alimentos de origemanimal como: pescados, carne, ovos e leite. O corpo humano armazena vitaminaB12 por muitos anos sendo extremamente raro encontrar deficiência nutricionaldesta vitamina. Tem importante atuação na síntese do DNA e em muitas reaçõesbioquímicas. A sua deficiência pode levar a anemia megaloblástica, anemiaperniciosa e neuropatias (SCAFF, 1974; SCHOUERY, 1990; SNOW, 1999;FUTTERLEIB, 2005). Um dos primeiros estudos realizados a esse respeito encontroudeficiência da vitamina B12 em 30% dos pacientes que utilizaram metformina porlongo período (TONKIN et al., 1971). Dois outros relatos de casos de pacientes
  34. 34. 33diabéticos tipo 2 observaram redução dos níveis séricos de vitamina B12 em uso demetformina durante um longo período.Os autores dos três estudos observaram queao interromper a metformina os parâmetros utilizados para diagnosticar a deficiênciade vitamina B12 voltaram ao normal, no entanto nos dois relatos de caso foiadministrado vitamina B12 nos pacientes após a interrupção da metformina, nãoficando claro se houve a normalização da deficiência de vitamina B12 antes ou apósa administração desta (GILLIGAN, 2002). Um dos mecanismos referidos para explicar a atuação da metformina nadeficiência da vitamina B12 foi a possível redução do trânsito intestinal e/oucrescimento bacteriano, no entanto a motilidade intestinal não é alterada pelametformina (TING, 2006) e a deficiência da vitamina B12 pode ocorrer mesmo naausência de crescimento bacteriano (TONKIN 1971; BAUMAN, 2000). Embora todos os estudos indiquem para uma relação positiva entre o usode metformina e a deficiência de vitamina B12 e aumento de seus metabólitos, elesapresentam muitas limitações em relação às metodologias utilizadas, dificultandouma avaliação (SNOW, 1999).3.2.8 CONTRA INDICAÇÕES A metformina apresenta contra-indicações tais como: diabetes mellituscom tendência à cetose; infecções severas, traumatismos e cirurgias; complicaçõescrônicas do diabetes (nefropatia e retinopatia); insuficiência renal de qualqueretiologia; hepatopatia; uso abusivo de álcool - possibilidade de dano hepáticoconcomitante e diminuição da oxidação do lactato pelo etanol; enfermidadescardíacas, vasculares ou respiratórias; gestação (JABSA et al., 1981).3.2.9 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS A ingestão juntamente com alimentos não prejudica a absorção domedicamento. Durante o uso do medicamento, evite o consumo de álcool ou reduza-
  35. 35. 34o a um mínimo. Nunca ingira o medicamento junto com bebidas alcoólicas. Certosagentes hiperglicemiantes (corticoesteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivosorais fenotiazinas, agentes simpaticomiméticos do tipo ß2, tetracosáctide, danazol,estrógenos, hormônios tireoidianos, fenitoina, ácido nicotínico, bloqueadores decanal de cálcio e isoaniazida) podem alterar o curso do diabetes e tornar necessárioaumento da dose de metformina ou sua combinação com sulfoniluréiashipoglicemiantes ou terapia com insulina (GLIFAGE, 1990). Os inibidores da ECA podem reduzir a glicemia, tornando necessáriosreajustes posológicos. Os diuréticos, especialmente os de alça, podem ocasionarfalência renal, levando a acúmulo de metformina e risco, embora raro, de acidoseláctica. Igualmente pode ocorrer falência renal com acúmulo de metformina e riscode acidose láctica em decorrência da utilização intravascular de contrastes iodados,por isso a necessidade de suspender uso 48 horas antes do exame contrastado.(GLIFAGE, 1990) Os medicamentos listados a seguir, de acordo com o autor acima, podeminteragir com a metformina: furosemida, amilorida, tiazida, cimetidina, nifedipino,digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triamtereno,trimetropina, vancomicina, contraceptivos estrógenos, estrogênios, isoniazida,niacina, fenotiazina, fenitoína, agentes simpaticomiméticos, hormônios tireoideanos,clofibrato, inibidores da monoaminooxidase, probenecida, propranolol, rifabutina,rifampicina, salicilatos, sulfonamidas, sulfoniluréias.3.2.10 RENAME Em 1998 foi criada a Política Nacional de Medicamentos no Brasil (PNM),com a intenção de ampliar a oferta de medicamentos eficazes, seguros e dequalidade, promovendo o seu uso racional e aumentando o acesso da populaçãoàqueles considerados indispensáveis. Uma das quatro prioridades da PNM é revisarpermanentemente a Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Rename), combase nas prioridades nacionais de saúde tendo em conta eficácia terapêutica,segurança, comodidade e custo (BRASIL, 1998).
  36. 36. 35 Os medicamentos essenciais constituem um dos principais instrumentospara a realização de efetiva política de medicamentos, e são definidos pelaOrganização Mundial da Saúde (OMS) como aqueles que servem para satisfazer àsnecessidades de atenção à saúde da maioria da população (WHO, 2002). Incluem medicamentos indicados para controle dos quatro subtipos dediabetes mellitus: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência àinsulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3(defeitos genéticos da função das células beta pancreáticas ou da ação de insulina edoenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabete da gravidez) (WAREHAM;O´RAHILLY, 1998). O enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico, masincluia prevenção primária e secundária das complicações da doença, indicandoainda o diabetes como fator de risco para doença cardiovascular. Atualmente, osdesfechos de real interesse compreendem: sobrevida, qualidade de vida, resultadosagudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), prevençãoe redução na progressão de complicações clínicas de longo prazo (retinopatia,nefropatia, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, infarto do miocárdio,acidente vascular encefálico, doença vascular periférica), diminuição de efeitosadversos (hipoglicemia e ganho de peso), além de repercussão física, emocional esocial da doença e do tratamento para o indivíduo e sua família (WANNMACHER,2005). Os resultados positivos para diabetes estão associados à dieta, atividadefísica, as insulinas têm benefício definido em diferentes tipos de diabete, enquanto ametformina tem benefício definido no tratamento de diabete tipo 2 (PRIEBE et al.,1998). A recomendação da metformina como fármaco de primeira linha é a maisimportante afirmação da norma da Direção Geral de Saúde (DGS). De fato, ametformina é o fármaco com melhor demonstração de capacidade de reduzir amortalidade e morbilidade nos doentes com diabetes e excesso de peso ouobesidade (SELVIN; BOLEN, 2008). Por esse motivo, a monoterapia commetformina é a opção de primeira linha em várias recomendações internacionaissobre o tratamento da diabetes (IDF, 2005; NATHAN et al., 2009). Recomendações do National Institute for Clinical Excellence (NICE) e daInternational Diabetes Federation (IDF) para os diabéticos com peso normal
  37. 37. 36mencionam como opções igualmente válidas a metformina ou uma sulfonilureia (IDF,2005). É recomendada a dose inicial de metformina de 500 a 1000 mg, uma aduas vezespor dia, titulada gradualmente e individualizada de acordo com a eficáciae efeitos adversos. A dose máxima recomendada é de 2 g/dia, dividida em duas atrês tomas, podendo ser, em alguns casos, aumentada até aos 3 g/dia (PINTO,2011). Ainda conforme Pinto (2011) a descontinuação da metformina énecessária em caso de intolerância, quando a taxa de filtração glomerular é inferior a60 mL/minuto, nas situações clínicas capazes de alterarem a função renal e nassituações clínicas favorecedoras de hipóxia tecidual, como a insuficiência cardíaca ea insuficiência respiratória.3.2.11 PROGRAMA FARMÁCIA POPULAR Em 2004, o Programa Farmácia Popular do Brasil (FPB) surgiu comomodalidade de co-pagamento. O modelo próprio (FPB-P) é gerido pelo Ministério daSaúde (MS) e pela Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), por convênios firmados comparceiros públicos ou privados sem fins lucrativos. O valor é único para cadamedicamento e o mesmo para todas as 407 (em 2007) unidades próprias do País. Alista de medicamentos é composta por 107 itens, representando 96 fármacos(SANTOS et al., 2008). No FPB-E podem ser escolhidas versões referência, genérica ou similardisponíveis. Os valores pagos pelo usuário variam em função da versão e do preçopraticado, calculado com base em estabelecido para cada medicamento. Quando ovalor devenda for igual ou maior que o VR, o governo paga 90%do VR; quandomenor, paga 90% do valor de venda (LIMA et al., 2007). O critério de seleção dos medicamentos foi que eles estivessempresentes em todos os setores. A lista do FPB-P é composta dos seguintesmedicamentos para diabetes glibenclamida 5mg, cloridrato de metformina 500 mg e850 mg, cloridrato de metformina de ação prolongada 500 mg e insulina humanaNPH e insulina humana regular (MS, 2011).
  38. 38. 37 Segundo a Constituição Federal, a garantia do direito à saúde se dá pormeio de políticas públicas que, para o setor saúde, são orientadas pelos princípiosdo SUS. Nesse sentido, iniciativas que fomentem acesso e uso racional demedicamentos são bem-vindas. Ao focar as ações na população que não utiliza oSUS, embora desprovida de rendimentos suficientes para o tratamentomedicamentoso, o FPB complementa e não substitui os canais de acessoexistentes. Tal como nas unidades públicas, as unidades próprias e conveniadas sódispensam medicamentos mediante apresentação de prescrição, de acordo com alegislação sanitária e em consonância com o uso racional de medicamentos (MS,2005).
  39. 39. 384 MÉTODOS4.1 Tipo de Pesquisa A metodologia de pesquisa utilizada neste trabalho é caracterizada comopesquisa bibliográfica. Segundo Caldas (1986, p. 15) a pesquisa bibliográficarepresenta a “coleta e armazenagem de dados de entrada para a revisão,processando-se mediante levantamento das publicações existentes sobre o assuntoou problema em estudo, seleção, leitura e fichamento das informações relevantes”.4.2 Seleção da Bibliografia O conteúdo bibliográfico foi selecionado em bibliotecas através de livros,obras de referência, periódicos científicos, resumos disponibilizados na Biblioteca daFundação Educacional de Fernandópolis e na Internet nas bases de dados comoScielo, Pubmed e Google Scholar com as palavras chave metformina, diabetes,síndrome ovário policístico.
  40. 40. 395 CONCLUSÃO O medicamento cloridrato de metformina, pertence a classe dasbiguanidas, é um dos antidiabéticos mais prescrito no mundo utilizado no controle dodiabetes tipo 2. Conhecer seu mecanismo de ação, suas indicações, reaçõesadversas auxilia na compreensão quanto ao modo correto de seu uso. Atualmente, a metformina é uma opção terapêutica importante para odiabetes mellitus tipo 2 , desde a fase de pré diabetes até a fase de falência total desíntese insulina pelas células beta. Está indicada em monoterapia ou em associaçãocom outros hipoglicemiantes orais. Por outro lado, na síndrome de ovários policísticos está se tornando cadavez mais evidente o seu efeito benéfico na indução da ovulação. Recentemente, têm sido publicados vários estudos relacionando ametformina a redução de risco de alguns tipos de cânceres. Por exemplo, emmulheres com diagnóstico de diabetes mellitus e câncer de mama, houve melhorresposta à quimioterapia naquelas em uso de metformina. Além disso, há relatos deredução de mortalidade dos carcinomas de pâncreas e de próstata em pacientes emuso de metformina. Há necessidade de mais estudos controlados, prospectivos e comdesenhos apropriados para que possamos pensar na metformina para tratamentodas patologias citadas na revisão acima. O presente trabalho contribui para auxiliar profissionais de saúde naprescrição e dispensação da medicação, melhorar a orientação ao usuário econsequentemente, para o uso racional desse medicamento.
  41. 41. 40REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICASAmerican Diabetes Association (ADA). Disponível em <http://www.diabetes.org>.Acesso em: 21 Ago.2011.American Diabetes Association (ADA). Standard of Medical Care in Diabetes(Position Statement).Diabetes Care, v.30, suppl 1, p.S4-S41, 2007.American Diabetes Association (ADA): Standards of medical care in Diabetes -Diabetes Care; v.33. suppl 1, p. S11-S61, 2009.ADIKWU, M.U.; YOSHIKAWA, Y.; TAKADA, K. Pharmacodynamic pharmacokineticprofiles of metformin hydrochloride from a muco adhesive formulation of apolysaccharide with antidiabetic property in streptozotocin-induced diabetic ratmodels. Biomaterials, v.25, p.3041-3048, 2004.BAILEY, C.J. Biguanides and NIDDM. Diabetes Care, v.15: p.755-772, 1992.__________. Metformin: an update. Gen.Pharmacol, v.24: p.1299-1309, 1993.BAILEY, C.J; DAY, C. Traditional plant medicines as treatments for diabetes.Diabetes Care, v.12, p.553-564,1989.BAILEY,C.J; TURNER,R.C. Metformin. N.Engl.J.Med, v. 29, p.334, p.574-579,1996.BARACAT; E.C, JUNIOR, J.M.S. Ovários policísticos, resistência insulínica esíndrome metabólica. Rev.Bras.Ginecol.Obstet, v.29, suppl.3,p.117-119, 2007.BAUMAN, W.A. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 mal absortioninduced by metformina. Diabetes Care, v.23, p.1227-1231, 2000.BRANCHTEIN, L.; MATOS, M. C. G. Farmacologia clínica: Fundamentos daTerapêutica Reacional. 3.ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004.BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria n. 3.916, de 30 de outubro de 1998. Aprova aPolítica Nacional de Medicamentos. Brasília, DF. Diário Oficial [da] RepúblicaFederativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, 10 nov. 1998. n. 215.
  42. 42. 41CALDAS, M.A.E. Estudos de revisão de literatura: fundamentação e estratégiametodológica. São Paulo: Hucitec, 1986.CAMPOS, M.A.; FAGUNDES, A.; SELIGMAN, L.C. Manejo e diagnóstico dodiabetesmellitus gestacional. Mom.Perspec. Saúde, Porto Alegre, v.15, n.2, p.34-39, 2002.CARLING, D. The AMP-activated protein kinase cascade – a unifyingsystem forenergy control. Trends.Biochem.Sci,v.29,p.18-23, 2004.CARVALHEIRA, J.B.C; ROCHA, G.Z; DIAS, M.M; ROPELLE, E.R; OSÓRIO-COSTA, F; ROSSATO, F.A; VERCESI, A.E; SAAD, M.J.A. Metformin amplifieschemotherapy-induced AMPK activation and antitumoral growth. Clinical CancerReaserch,v.3, p.1-2, 2011.COSMA, M; SWIGLO, B.A; FLYNN, D.N; KURTZ, D.M; LABELLA, M.L; MULLAN,R.J. Clinical review: insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematicreview and meta analyses of randomized controlled trials.J.Clin.Endocrinol.Metab,v.93, suppl.4, p.1135-1142, 2008.COTRAN, R. S.; KUMAR, V.; ROBBINS, S. T. Robbins: Patologia estrutural efuncional. 5. ed. Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 1996.CURI, D.D.G. Comparação entre o tratamento com metformina e orientaçãodietética associada a exercícios físicos em mulheres com síndrome dosovários policísticos. Dissertação apresentada à Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo para obtenção do título de mestre em Ciências. SãoPaulo, 2007.CUSI, K; DEFRONZO, R. Metformin: a review of its metaboliceffects. Diabetes.Rev,v.6, p.89-131, 1998.DEAN, H.J. Diagnostic criteria for non insulin dependent diabetes in youth (NIDDM-Y).Clin.Pediatr,v.37, p.67-72, 1998.DOMINGUEZ, L.J; DAVIDOFF,A.J; SRINIVAS, P.R; STANDLEY, P.R; WALSH, M.F;SOWERS, J.R. Effects of metforminon tyrosine kinase activity, glucose transport,andintracellular calcium in rat vascular smooth muscle. Endocrinology, v.137,p.113-121,1996.
  43. 43. 42DUNAIF, A. Drug ibsight: insulin-sensitizing drugs in the treatment of polycystic ovarysyndrome- a reappraisal. Nat.Clin.Pract.Endocrinol.Metab, v.4, suppl.5, p.272-283,2008FILIZOLA, R.G; JUNIOR, E.L.S; NASCIMENTO, A.X. Metformina –caracterizaçãobioquímica, mecanismo de ação, indicações e contra-indicações na síndromediabética. Cienc. Cult. Saúde, v.14, p.14-19, 1995.FRANKOVICH, R.J; LEBRUN, C.M. The athletic woman: menstrual cycle,contraception, and performance.Clinics.Sports.Medicine, Philadelphia, v.19, n.2,p.251-271, 2000FUTTERLEIB, A. Importância da vitamina B12 na avaliação do idoso. ScientiaMedica, Porto Alegre: PUCRS. v.15, n.1, p.74-78, 2005.GALUSKA, D. Effect of metformin on insulin-stimuled glucose transport in isolatedskeletal muscle obtained from patients with NIDDM. Diabetologia, v.37, p.826-836,1994.GIJS,W.D.Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes.Diabetes Care, v.33, p.322-326, 2010.GILLIGAN, M.A .Metformin and vitamin B12 deficiency. Archives of InternalMedicine, v.162, p.484-485, 2002.GLIFAGE: comprimidos. Responsável técnico:: Marcos A. Silveira Jr. Rio de Janeiro::Merck Santé s.a.s. Lyon,1990. Bula de Remédio.HARDIE, D.G. Minireview: the AMP-activated protein kinase cascade:the key sensorof energy status, Endocrinology, v.144, p.5179-5183, 2003.HOLLENBECK, C.B; JOHSON, P; VARASTEH, B.B; CHEN, Y; REAVEN, G.M.Effects of metformin on glucose, insulin andlipid metabolism in patients with mildhypertriglyceridemia and non-insulin dependent diabetes by glucose tolerancetestcriteria. Diab.Metabol., v.17, p.483-489, 1991.HUNDAL, R.S; KRSSAK, M; DUFOUR,S; LAURENT,D; LEBON.V;CHANDRAMOULI,V. Mechanism by whichmetformin reduces glucose production intype 2diabetes. Diabetes, v.49, p.2063-2069, 2003.
  44. 44. 43International Diabetes Federation (IDF) Diabetes Prevalence. Disponívelem<:http://www.idf.org/node/1352> Acesso: 20.agosto,2011.International Diabetes Federation (IDF): Global guideline for Type 2 diabetes.Brussels: 2005International Diabetes Federation (IDF). Global guidelines for type 2 diabetes:Charpter 9 :Glucose control: oral theraphy. 2005.JING, Z; LIANG, Z. X; TAI,X.W; YING, T;YU, J.J. The effects of Diane-35 andmetformin in the treatment of polycystic ovary syndrome: an updated systematicreview. Gynecol Endocrinol, v.24, suppl.10, p.590-600, 2008.KIRPICHNIKOV, D; MCFARLANE, S; SOWERS, J.R.Metformin: an update.Ann.Intern.Med, v.137, p.25-33, 2002.KNOWLER, W.C; BARRETT, C.E; FOWLER, S.E, HAMMAN, R.F, LACHIN, J.M;WALKER, E.A. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in theincidence of type 2 diabetes with life style intervention or metformin. N.Engl.J.Med,v.346, p.393-403, 2002.LEBINGER, T.G. Metformin and polycystic ovary syndrome.Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes.Obes, v.14, n.2: p.132-140, 2007.LEGRO, R.S; CASTRACANE, V.D; KAUFFMAN, R.P. Detecting insulin resistance inpolycystic ovary syndrome: purposes and pitfalls. Obstet.Gynecol.Surv, v.59,suppl.2, p.141-154, 2004.LIMA, M.G; RIBEIRO, A.Q; ACURCIO, F.A; ROZENFELD, S; KLEIN, C.H.Composição dos gastos privados com medicamentos utilizados por aposentados epensionistas com idade igual ou superior a 60 anos em Belo Horizonte, MinasGerais, Brasil. Cad. Saúde.Publica,v.23, n.6, p.1423-1433LOQUE, R.M; ALVAREZ,B.F; BOTELLA,C.J.I; MARTINEZ,B.E; LASUNCIÓN, M.A;ESCOBAR,M.H.F. Comparison of ethinyl-estradiol plus cyproterone acetate versusmetformin effects on classic metabolic cardiovascular risk factors in women with thepolycystic ovary syndrome. J ClinEndocrinolMetab.v.92, suppl.7.p.2453-2461,2007.
  45. 45. 44MARCONDES, J.A.M. DIABETE MELITO: Fisiopatologia E Tratamento.Rev.Fac.Cienc.Med.Sorocaba, v.5, n.1.p.18-26, 2003.MARCONDES, J.A; YAMASHITA, S.A; MACIEL,G.A, BARACAT,E.C, HALPERN, A.Metformin in normal-weight hirsute women with polycystic ovary syndrome withnormal insulin sensitivity. Ginecol.Endocrinol, v.23, suppl.5, p.273-278, 2007.MARTIN, K.A; CHANG, R.J; EHRMANN, D.A; IBANEZ, L; LOBO, R.A;ROSENFIELD, R.L. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women:an endocrine society clinical practice guideline. J.Clin.Endocrinol.Metab. v.93,suppl.4, p.1105-1120, 2008.MILECH, A; OLIVEIRA, J.E.P. Diabetes mellitus clínica, diagnóstico, tratamentomultidisciplinar. São Paulo: Atheneu, 2004.MOGUETTI, P. Metformin effects on clinical features, endocrineandmetabolicprofiles,and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome:arandomized, double-blind, placebo-controlled 6-month trial, followed by open,long-term clinical evaluation. J.Clin.Endoclinol.Metab, v.85: p.139-146, 2000.NATHAN, D.M; BUSE, J.B; DAVIDSON, M.B. American Diabetes Association;European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemiain type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy:aconsensus statement of the American Diabetes Association and the EuropeanAssociation for the Study of Diabetes. Diabetes Care, v.32, suppl.1, p.193-203,2009.NOLTE, M. S; KARAN, J. H. E. Farmacologia básica e clínica. 9.ed., Rio deJaneiro: Guanabara Koogan, 2006.Organização Pan-Americana da Saúde; Ministério da Saúde (MS) Avaliação daassistência farmacêutica no Brasil: estrutura, processo e resultados. Brasília, DF;2005.OWEN, M.R; DORAN, E; HALESTRAP, A.P. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects throughinhibition of complex 1 of the mitochondrialrespiratory chain.Biochem.J, v. 348, p.607-614, 2000.PESSUTO, J.; CARVALHO, E. C.Fatores de risco em indivíduos com Hipertensãoarterial. Revista latino americana de Enfermagem, Ribeirão Preto, v. 6, n. 1, p. 33-39,1998.
  46. 46. 45PINTO, D. Terapêutica da Diabetes Mellitus Tipo 2 : Metformina e Norma, Acta.Med,v.24, suppl.2, p.331-338, 2011.PRIEBE, M.; VAN BINSBERGEN, J; VOS R. Whole grain foods for theprevention oftype 2 diabetes melito. Clin.Pediatr, v.37, p.143-152, 1998.ROVARIS, D.L; GROHE, R; SANTOS, B; PERASSOLO, M.S; ANDRADE, F.M.Metformina e Diabetes Melito Tipo 2: Passado, Presente e Farmacogenética.Rev.HCPA, v.30, suppl.4, p.384, 2010.SALPETER, S.R; GREYBER, E, PASTERNAK, G.A, SALPETER, E.E. Risk of fataland nonfatal lactic acidosis withmetformin use in type 2 diabetes mellitus.Arch;Intern.Med, v.163, suppl.21, p.2594-2602, 2003SANTOS, C.D.B; CASTRO, C.G.S; COSTA, N.R. Quem acessa o ProgramaFarmácia Popular do Brasil? Aspectos do fornecimento público de medicamentos.Ver.Cienc.Saud. Coletiva, 2008SCAFF, M. Neuropatias por deficiência de vitamina B12. Revi.Hosp.Clín.Med. SãoPaulo, v.29.n.4, p.210-218,1974.SCHIMMER, B.P; PARKER, K.L. Adrenocorticotropic hormone; adrenocorticalsteroids and their synthetic analogs; inhibitors of the synthesis and actions ofadrenocortical hormones.11.ed. New York: McGraw-Hill, 2006.SCHOUERY, R. J. Anemia megaloblástica em idosos. Rev.Paul.Med, v.108.n.4,p.148-152,1990.SCHWARTZ,S; FONSECA,V; BERNER, B; CRAMER,M; CHIANG,Y.K; LEWIN,A.Efficacy, tolerability, andsafety of a novel once-daily extended-release metformin inpatients with type 2 diabetes. Diabetes.Care, v.29, suppl 4, p.759-764, 2006.SELVIN, E; BOLEN, S; YEH, H.C. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetesmedications: a systematic review. Arch.Intern.Med, v.168, suppl.19, p.2070-2080,2008
  47. 47. 46SHU, Y; SHEARDOWN,S.A; BROWN, C; OWEN,R.P; ZHANG, S; CASTRO,R.A.Effect of geneticvariation in the organic cation transporter 1(OCT1) on metforminaction. J.Clin.Invest, v.117, p.1422-1431, 2007.SNOW, C.F. Laboratory diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency :a guide forthe primary care phisician. Archives of the Internal Medicine, v.159, p.1289-1298,1999.SPRITZER, P.M. Diagnóstico etiológico do hirsutismo e implicações para otratamento.Rev.Bras.Ginecol.Obstet, v.31, suppl.1, p.41-47, 2009.SPRITZER, P.M. Revisitando o hirsutismo. Arq.Bras.Endocrinol.Metab, v.4, p.127-136, 2002.SWEETMAN, S. Martindale: The Complete Drug Reference. 33.ed. London:Pharmaceutical Press, 2002.THATCHER, S. S; JACKSON, E.M. Pregnancy outcome in infertile patients withpolycystic ovary syndrome who were treated with metformin.Fertil.Steril, v.85,n.4,p.1002-1009, 2006.TAKANE, H; SHIKATA, E; OTSUBO, K; HIGUCHI, S .Polymorphism in humanorganic cation transporters and metformin action.Pharmacogenomics, v.9, p.415-422, 2008.TING, R.Z. Risk Factors of vitamin B12 deficiency in patients receiveing metformin.Archives Internal Medicine, v.166, n.18,p.1975-1979, 2006.TONKIN, G.H. Vitamin B12 status of patientson long-term metformin therapy.B.M.J,v.2, p.685-687, 1971.USP (UNITED STATES PHARMACOPEIA). 28 ed. Rochville: United StatesPharmacopeial Convention, 2005.VELASQUEZ,E.M; MENDOZA,S; HAMER,T; SOSA,F; GLUECK,C.J. Metformintherapy in polycystic ovary syndrome reduces hyperinsulinemia, insulin resistance,hyperandrogenemia, and systolic blood pressure, while faciliting normal menses andpregnancy. Metabolism, v.43, p.647-654, 1994.
  48. 48. 47WANNMACHER, L. Antidiabéticos orais: comparação entre diferentes intervenções.O.P.A.S. Brasília, v. 2, n. 11, 2005.WEINERT, L.S; CAMARGO, E.G; SILVEIRO, S.P. Tratamento Medicamentoso DaHiperglicemia no Diabetes Melito Tipo 2.Rev.HCPA, v.30, n.4, 2010.WORLD HEALTH ORGANIZATION. Report on the 12th Expert Committee ontheSelection and Use of Essential Medicines. Geneva, 2002. (Technical ReportSeries, n.914).ZHOU, G; MYERS,R; LI,Y; CHEN, Y; SHEN, X; FENYK, M.J .Role of AMP-activatedprotein kinase in mechanism of metforminaction. J.Clin.Invest, v.108, p.1167-1674,2001.ZHOU, M; XIA,L; WANG,J. Metformin transport by anewly cloned proton-stimulatedorganic cation transporter (plasma membrane monoamine transporter) expressed inhuman intestine. Drug.Metab.Dispos, v.35, p.1956-1962, 2007.ZIMMET, P; COLLINS,V; DOWSE,G; KNIGHT,L. Hyperinsulinaemia in youth is apredictor of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia, v.35,p.534-541, 1992.

×