FARMACOLOGÍA PRECLINCA

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FARMACOLOGÍA PRECLINCA

  1. 1. Aspectos generales de Farmacología Preclínica Dr. Gil Alfonso Magos Guerrero
  2. 2. Estudios preclínicos  ¿Qué son? Son investigaciones, realizadas in vitro e in vivo (en animales) antes de los ensayos clínicos en los humanos. British J Pharmacol 2012;166:1600-2.
  3. 3. Farmacología preclínica  ¿Qué es? Se refiere a los estudios que se realizan “in vitro”, “in situ” y/o “in vivo” (animales), con el fin de obtener información farmacéutica, farmacocinética, farmacodinámica y toxicológica de sustancias con beneficio médico potencial. .
  4. 4. Nueva molécula  ¿Qué es? Es un ingrediente activo que nunca antes ha sido comercializado en los Estados Unidos. Drugs@FDA Glossary of Terms http://www.fda.gov/Drugs/Informatio nOnDrugs/ucm079436.htm
  5. 5. Nuevas moléculas  Para Cofepris ¿Qué es? Sustancia de origen natural o sintético que es el principio activo de un medicamento, no utilizada previamente en el país, cuya eficacia, seguridad y fines terapéuticos no hayan sido completamente documentados en la literatura científica. http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas%20nuevas/Introducci %C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
  6. 6. Se clasificarán como nuevas moléculas  a) Aquel fármaco o medicamento que no tenga registro a nivel mundial y que se pretende registrar en México (nueva entidad molecular); ???  b) Aquel fármaco o medicamento que aun existiendo en otros países, con experiencia clínica limitada o información controvertida, no tenga registro en México y pretenda registrarse en nuestro país; ???  http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas %20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
  7. 7. Nuevas moléculas  c) Aquel medicamento que pretenda hacer una combinación que no exista en el mercado nacional de dos o más fármacos, o ?????  d) Aquel fármaco o medicamento existente en el mercado que pretenda comercializarse con otra indicación terapéutica. Nuevo uso??? http://www.cofepris.gob.mx/AS/Paginas/Mol%C3%A9culas %20nuevas/Introducci%C3%B3n-Mol%C3%A9culas-Nuevas.aspx
  8. 8. ¿Para qué desarrollar nuevos medicamentos? Hay necesidad de medicamentos más seguros y eficaces Mayor especificidad Mejor perfil farmacocinético Mejores formulaciones Para enfermedades poco frecuentes Medicamentos curativos
  9. 9. ¿Por qué nace la farmacología preclínica?  Protección al ser humano  Aproximarse a la Eficacia terapéutica  Necesidad de conocimiento
  10. 10. Código de Nuremberg 1947Código de Nuremberg 1947 •Énfasis en: • Base científica en los estudios en humanos • Seguridad del sujeto (automonía) • Consentimiento bajo Información • Poderación Riesgo-beneficio
  11. 11. Declaración de Helsinki Ado ptada po r la 1 8 ª Asam ble a Mé dica Mundial, He lsinki, Finlandia, junio 1 9 6 4 y e nm e ndada po r la: 29 ª Asam ble a Mé dica Mundial, To kio , Japó n, o ctubre 1 9 7 5 35ª Asam ble a Mé dica Mundial, Ve ne cia, Italia, o ctubre 1 9 8 3 41 ª Asam ble a Mé dica Mundial, Ho ng Ko ng , se ptie m bre 1 9 8 9 48 ª Asam ble a Ge ne ralSo m e rse t We st, Sudáfrica, o ctubre 1 9 9 6 52ª Asam ble a Ge ne ral, Edim burg o , Esco cia, o ctubre 20 0 0 No ta de Clarificació n de lPárrafo 29 , ag re g ada po r la Asam ble a Ge ne ralde la AMM, Washing to n 20 0 2 No ta de Clarificació n de lPárrafo 30 , ag re g ada po r la Asam ble a Ge ne ralde la AMM, To kio 20 0 4 59 ª Asam ble a Ge ne ral, Se úl, Co re a, o ctubre 20 0 8 … … . Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos
  12. 12. Declaración de HelsinkiB. Principios paratodainvestigaciónmédica 12. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos. http://www.bioeticaunbosque.edu.co/publicaciones/Revista/Revista 12/art8.pdf
  13. 13. Propósito de los estudios preclínicos  Proteger al ser humano de los efectos tóxicos inherentes al fármaco en estudio, que ponen en peligro la vida, y en determinadas circunstancias, ocasionan la muerte.
  14. 14. ¿Cuál es el proceso a seguir en el desarrollo de medicamentos?
  15. 15. Desarrollo de medicamentos
  16. 16. ¿Qué se necesita en la Farmacología Preclínica?  Moléculas  Identificación del blanco  Batería de modelos experimentales  Estudios farmacológico (dinámicos y cinéticos), farmacéuticos (manufactura)  Toxicológicos
  17. 17. ¿Cuáles procedimientos conoce para tener nuevas moléculas? Descubrimiento Innovación
  18. 18. Erythroxylon coca LAM (Erythroxylaceae) Atropa belladonna LINN (Solanaceae ) Nicotiana tabacum L. (Solanaceae ) Digitalis purpurea L. (Plantaginaceae) Papaver somniferum (Papaveraceae) Amanita muscaria (Amanitaceae)
  19. 19. INNOVACIÓN CREACIÓN O MODIFICACION DE ALGUN O de PROCESO ALGUN PRODUCTO BIOTECNOLOGÍA
  20. 20. BUSQUEDA DE MOLECULAS BIOACTIVAS
  21. 21. Validació n de lblanco
  22. 22. Descubrimiento einnovaciónde fármacos Ventajas de identificación de blancos Tamizado “in vitro ”  Procedimiento rápido  Efectivo  Barato
  23. 23. Descubrimientoeinnovaciónde fármacos “facilitadores”  Biotecnología: robotización automatización y miniaturización de los ensayos  Informática  Genética  Proteómica
  24. 24. Ejemplos: descubrimiento e innovación
  25. 25. NOMBRE COMERCIAL INGREDIENTE ACTIVO USO Nesina Alogliptin DIABETES MELLITUS TIPO 2 Kynamro Mipomersen sodium HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Pomalyst Pomalidomide MIELOMA MÚLTIPLE. Stivarga Regorafenib TUMOR GASTROINTESTINAL STROMAL Kadcyla Ado-trastuzumab emtansine CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO Osphena Ospemifene DISPAREUNIA POR ATROFIA VULVAR Lymphoseek Technetium Tc 99m tilmanocept DIAGNÓSTICO DE NODULOS LINFÁTICOS CANCEROSOS Dotarem Gadoterate meglumine MARCADOR PARA RMN Invokana Canagliflozin DIABETES MELLITUS TIPO 2 Aprobados FDA 2013
  26. 26. D E S C U B R IM IE N T O D E U N F Á R M A C O B U S Q U E D A D E L S IT IO D E A C C IÓ N T A M IZ A D O ( A Z A R O S E L E C T IV O ) : 1 . G E N E R A L 2 . E S P E C ÍF IC O R O B Ó T IC A F A R M A C O G E N O M IC A Q U ÍM IC A C O M B IN A T O R IA C O M P U E S T O L ÍD E R O P T IM IZ A C IÓ N D E L C O M P U E S T O L ÍD E R D E S A R R O L L O P R E C L ÍN IC O
  27. 27. Farmacologíapreclínica
  28. 28. Farmacéutica  Extracción del fármaco o síntesis a escala  Desarrollo de la formulación (preformulación)  Solubilidad  Validación del método analítico
  29. 29. Evaluación preclínicadeun fármaco Varios ensayos biológicos  Moléculas  Células  Órganos  Sistemas  Sujetos
  30. 30. Estudios enanimales Relación dosis respuesta y PK/PD Mínima y Máxima dosis efectiva (predecir dosis de estudio en Fase 1) Efectos farmacológicos en los principales sistemas fisiológicos Identificar parámetros de seguridad
  31. 31. Farmacocinética  Potencial absorción gastrointestinal  Penetración a sitios activos  LADME
  32. 32. Farmacocinética Farmacocinética/metabolismo LADME Identificar metabolitos y enzimas metabólicas Penetración a sitios activos Toxicocinética Exposición al fármaco y perfil de acumulación Relación exposición-toxicidad Resultados de toxicidad en el animal extrapolada al humano
  33. 33. Estudios Toxicológicos  General  Aguda, subaguda y crónica  Uno o más animales  Una o más dosis  Especial  Carcinogenecidad  Genotoxicidad  Antigenicidad
  34. 34. Pruebas deseguridad
  35. 35. ICH M3 (R2)
  36. 36. Estándares InternacionalesEstándares Internacionales • ISO 9001:2000ISO 9001:2000 • Acta Federal, 21 CFRActa Federal, 21 CFR • International Guidance (ICH)International Guidance (ICH) Regulación MexicanaRegulación Mexicana • Ley General de Salud ReglamentoLey General de Salud Reglamento • en materia de Investigaciónen materia de Investigación • para la Saludpara la Salud • NOMNOM Regulación de la investigación
  37. 37. REGLAMENTO de la Le y Ge ne ralde Salud e n Mate ria de Inve stig ació n para la Salud  De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos CAPITULOI Disposiciones Comunes  ARTICULO14.- La Investigación que se realice en seres humanos deberá desarrollarse conforme a las siguientes bases:  II.- Se fundamentará en la experimentación previa realizada en animales , en laboratorios o en otros hechos científicos.
  38. 38. ARTICULO67.- Todas las investigaciones en farmacologíaclínicaqueserealicen, deberán estar  Precedidas por estudios preclínicos completos que incluyan características físico-químicas, actividad farmacológica, toxicidad, farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento en diferentes especies de animales; frecuencias, vías de administración y duración de las dosis estudiadas que pueden servir como base para la seguridad de su administración en el ser humano; también se requerirán estudios mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis.
  39. 39. ARTICULO68  Los estudios de toxicología preclínica requeridos para cada fármaco estarán en función de éste particular, de la toxicología potencial conocida de otros con estructura química similar y de la vía y tiempo de administración que se pretenda utilizar en el ser humano.
  40. 40. ARTICULO70  Los estudios de farmacología clínica fase I, de medicamentos nuevos antineoplásicos y de otros con índice terapéuticos muy reducido, serán permitidos, cuando: I. Estén fundamentados en estudios preclínicos que demuestren la actividad farmacológica del medicamento e indiquen con claridad las características de su toxicidad;
  41. 41. Documentos  NORMA OFICIAL MEXICANA NOM-062-ZOO- 1999,ESPECIFICACIONES TÉCNICAS PARA LA PRODUCCIÓN, CUIDADO Y USO DE LOS ANIMALES DE LABORATORIO     LEY DE PROTECCIÓN A LOS ANIMALES DEL DISTRITO FEDERAL. PUBLICADO EN LA GACETA OFICIAL DEL DISTRITO FEDERAL EL 26 DE FEBRERO DE 2002
  42. 42. GoodLaboratoryPractices Guías  Regulaciones: 21CFR58.35 Sección II 2.2.1 La FDA conduce inspecciones para determinar si todos los estudios son conducidos en concordancia con los principios de GLP.  21CFR58.35 (b) (3) Inspecciona cada estudio de laboratorio no clínico para asegurar la integridad del estudio, y mantener apropiadamente los registros de cada inspección mostrando entre otros dados los hallazgos, los problemas las acciones recomendadas.
  43. 43. ¿Qué es ICH?¿Qué es ICH? International Conference on Harmonization Requerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humanoRequerimientos técnicos para registro de farmacéuticos para uso humano (1996)(1996)
  44. 44. ICH http://www.ich.org/
  45. 45. SafetyGuidelines  Carcinogenicity Studies S1A - S1C  Genotoxocity Studies S2  Toxicokinetics and PharmacokineticsS3A - S3B  Toxicity Testing S4  Reproductive Toxicology S5  Biotechnological Products S6  Pharmacology Studies S7A - S7B  Inmunotoxicology Studies S8  Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals S9
  46. 46. TEMAS TÉCNICOS ICHTEMAS TÉCNICOS ICH Quality (QA químico y farmacéutico) Q1, Pruebas de Estabilidad Safety (Estudios pre-clínicos “in vitro” e “in-vivo”) S1,Pruebas de carcinogénesis Efficacy (Estudios clìnicos en humanos) E6, Buenas Prácticas Clínicas Multidisciplinary (temas ) M1, Terminología Médica
  47. 47. FDA(FoodandDrug Administration) http://www.fda.gov/Drugs/default.htm
  48. 48. Regulaciónaplicablealos IND 21CFR Part 312 Investigational New Drug Application 21CFR Part 314 INDA and NDA Applications for FDA Approval to Market a New Drug 21CFR Part 316 Orphan Drugs 21CFR Part 58 Good Lab Practice for Nonclinical Laboratory [Animal] Studies 21CFR Part 50 Protection of Human Subjects 21CFR Part 56 Institutional Review Boards 21CFR Part 201 Drug Labeling 21CFR Part 54 Financial Disclosure by Clinical Investigators Final Rule: Investigational New Drug Safety Reporting Requirements for Human Drug and Biological Products and Safety Reporting Requirements for Bioavailability and Bioequivalence Studies in Humans Final Rules for Expanded Access to Investigational Drugs for Treatment Use and Charging for Investigational Drugs Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAp proved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm
  49. 49. Guías Safety Reporting Requirements for INDs and BE/BA Studies Enforcement of Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies CGMP for Phase 1 Investigational Drugs Exploratory IND Studies Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology- Derived Products Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well Characterized, Therapeutic, Biotechnology- Derived Products Q & A - Content and Format of INDs for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well- Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations Immunotoxicology Evaluation of Investigational New Drugs Required Specifications for FDA's IND, NDA, and ANDA Drug Master File Binders. IND Exemptions for Studies of Lawfully Marketed Drug or Biological Products for the Treatment of Cancer
  50. 50. EMEA(EuropeanMedicines Agency)
  51. 51. De sarro llo de m e dicam e nto s
  52. 52. Aplicacio ne s co nfe ridas po r FDA
  53. 53. Inve stig atio nalNe w Drug IN D T ip o s - I n v e s t ig a c ió n - U s o e n s it u a c ió n d e e m e r g e n c ia - T r a t a m ie n t o C a t e g o r í a s - C o m e r c ia l - I n v e s t ig a c ió n ( N o c o m e r c ia l) A p lic a c io n e s - E s t u d io s T o x ic o ló g ic o s y F a r m a c o ló g ic o s e n A n im a le s - I n f o r m a c ió n d e F a b r ic a c ió n - P r o t o c o lo s C lí n ic o s e I n f o r m a c ió n p a r a e l I n v e s t ig a d o r Fuente:Http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandAppro ved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm
  54. 54. Análisis preliminar  Categoría del producto Indicaciones (primaria y secundaria) Modo y duración de la acción Ruta de administración Potenciales ventajas  Contenido Objetivos Propiedades fisicoquímicas Resumen de datos (in vitro , in vivo ) Justificación científica/médica Competidores potenciales Estado de la patente y del producto
  55. 55. Investigaciónrequeridapara estudioclínico(IND)  Forma 1571  Tabla de contenido  Declaración introductoria  Plan de investigación general  Folleto de investigador  Protocolo clínico  Química, fabricación y datos control  Farmacología animal y datos toxicológicos  Experiencia humana previa (si aplica)  Información adicional
  56. 56. F A R M A C O C IN É T IC A S E G U R ID A D F A R M A C O L Ó G IC A T O X IC O L O G ÍA D E S A R R O L L O F A R M A C É U T IC O I N D DESARROLLOPRECLÍNICO
  57. 57. B IO E N S A Y O S M E D IC A M E N T O S E F IC A C E S Y S E G U R O S P R E C L ÍN IC O C L ÍN IC O SOBJETIVOF O R M A F A R M A C É U T I C A F A R M A C O C I N É T I C A F A R M A C O D I N A M I A T O X I C O L O G Í A
  58. 58. Garnier JP. Rebuilding the R&D engine in big pharma. Harvard Bus Rev, May 2008:1–8.
  59. 59.  GRACIAS

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