Monografías Nature: Medicina personalizada. Febrero 2011
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Monografías Nature: Medicina personalizada. Febrero 2011

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La presente Monografía sobre Medicina Personalizada recoge las ponencias y debate de la jornada desarrollada en 2011 y organizada conjuntamente con Nature Publishing Group Iberoamérica. Participaron ...

La presente Monografía sobre Medicina Personalizada recoge las ponencias y debate de la jornada desarrollada en 2011 y organizada conjuntamente con Nature Publishing Group Iberoamérica. Participaron Juan Carlos López, Editor de Nature Medicine; Dan Roden, Catedrático de Medicina y Farmacología, Director del Instituto Oates para Terapia Experimental, Asistente del Vicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la Universidad Vanderbilt, Nashville; Stephen Koslow, Oficina de Neuroinformática, Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional de Salud Mental, Bethesda; Carlos Caldas, Director de Genómica Funcional para Cáncer de Mama, Instituto de Investigación de Cambridge-Investigación Oncológica del Reino Unido y Philip Ma, Director de McKinsey&Company en Silicon Valley, California.

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Monografías Nature: Medicina personalizada. Febrero 2011 Document Transcript

  • 1. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPUna nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatmentsMEDICINA PERSONALIZADAPERSONALIZED MEDICINEPERSONALIZED MEDICINE
  • 2. Una nueva era en la medicina. Estado actual del diagnóstico y tratamiento personalizadoA new era in medicine. Current state of diagnosis and personalized treatmentsPERSONALIZED MEDICINEMEDICINA PERSONALIZADAciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPMadrid, 3 de febrero de 2011FUNDACIÓN RAMÓN ARECESC/ Vitruvio, 5 • 28006 Madrid
  • 3. © 2011 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.C/ Luchana 33, 1º 3, 28010 Madrid (España)Tel.: (+34) 91 447 46 43www.npgiberoamerica.comDepósito legal M-9307-2011Impreso en España – Printed in Spain
  • 4. 3Medicina PersonalizadaPresentaciónFederico Mayor Zaragoza________________________________________________________ 7Lucía Ferreirós Sampedro________________________________________________________ 9IntroducciónJuan Carlos López_ ___________________________________________________________ 13ConferenciasUn camino a la Medicina Personalizada: la experiencia deVanderbiltDan Roden _________________________________________________________________ 17Tratamiento personalizado para los trastornos mentales.¿Qué puede suponer para mí?Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 23Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos Caldas________________________________________________________________ 29Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidadesPhilip Ma___________________________________________________________________ 35DebateModerador: Juan Carlos LópezMesa redonda: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas y Philip Ma_ __________________ 43Personalized MedicinePresentationFederico Mayor Zaragoza_______________________________________________________ 51Lucía Ferreirós Sampedro_______________________________________________________ 52IntroductionJuan Carlos López_ ___________________________________________________________ 57LecturesA pathway to Personalized Medicine: theVanderbilt experienceDan Roden__________________________________________________________________ 61Personalized treatment for mental disorders.What’s in it for me?Stephen Koslow_ _____________________________________________________________ 67Individualized cancer therapy: is it within our grasp?Carlos Caldas________________________________________________________________ 73The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunitiesPhilip Ma___________________________________________________________________ 79DiscussionModerator: Juan Carlos LópezRound table: Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas and Philip Ma___________________ 87ÍNDICE
  • 5. 5MedicinaPersonalizadapresentaciónFederico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico de laFundación RamónArecesLucía Ferreirós SampedroConsejera Delegada deNature Publishing Group Iberoamérica
  • 6. 7Después de tres años de colaboración, la Fundación Ramón Areces y NaturePublishing Group Iberoamérica se unen de nuevo para ofrecer una visiónactualizada,amplia y rigurosa de los avances y retos que plantea la crecienteinstauración de la Medicina Personalizada.Aunque desde siempre se ha concebido la Medicina como un abordaje personalizadode los problemas de salud del ser humano, en los últimos años se ha progresado mu-chísimo, científica y clínicamente, de tal modo que los descubrimientos llevados a cabopermiten hacer realidad la utopía de ofrecer a cada paciente el fármaco más adecuado asus características genéticas,en la dosis correcta y en el momento oportuno para obtenerla máxima eficacia con el mínimo riesgo y coste. Conforme vamos conociendo más so-bre el genoma y las condiciones epigenéticas específicas y diferenciales de su expresiónen cada persona, estamos más preparados para efectuar un diagnóstico y un tratamien-to de mejor calidad, según las características fisiopatológicas y las necesidades de cadauno de los pacientes.Ya desde principios del siglo xx se disponía de pruebas que orientaban sobre las im-portantes diferencias que existían entre las personas en su predisposición a enfermar envirtud de su genotipo (enzimopatías).Más adelante,en la década de los sesenta,destaca-dos grupos de investigadores establecieron la relación directa que existe entre alteracio-nes en la secuencia de aminoácidos en las proteínas y ciertas patologías,como en el casode la anemia falciforme.Esta enfermedad de origen genético está provocada por la sustitución de un soloaminoácido en su conformación. La hemoglobina se deforma —lo que representa unaformidable ampliación a escala celular de una deformación proteica— y el eritrocito ad-quiere la apariencia de una hoz; la nueva forma dificulta la circulación de los glóbulosrojos,que obstruyen con frecuencia los vasos sanguíneos.Además,los glóbulos rojos pa-decen una vida más corta,provocando anemia (al no ser reemplazados al mismo ritmo).Posteriormente a estos avances se produjo una verdadera eclosión de los conoci-mientos moleculares de distintas enfermedades y de la identidad genómica de la persona,al tiempo que se alcanzaban grandes progresos en la prospección diagnóstica realizadapor métodos físicos (ecografía, resonancia magnética, positrones…). Todo ello ha per-mitido desarrollar un tratamiento más personalizado, basado en métodos diagnósticossucesivamente específicos.Presentación
  • 7. MEDICINA PERSONALIZADAEl resultado ha sido un cambio radical en la Medicina,pero también en la prospectivamédica,aproximándonos a una medicina más predictiva y preventiva.Pero, en cualquiercaso, como ya he indicado, es preciso tener siempre presente que la expresión genéticadepende de las condiciones epigenéticas, que regulan la expresión del genoma humano.Tratar tan importantes cuestiones para la salud en la Fundación Ramón Areces,con-juntamente con el prestigioso Nature Publishing Group,constituye sin duda un excelenteejercicio de anticipación. ❙Federico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico de la Fundación Ramón Areces
  • 8. 9PresentaciónTras la realización de dos primeras conferencias en colaboración y gracias a lafilantropía e interés por la ciencia de la Fundación Ramón Areces, este añohemos querido ofrecer un debate en torno a lo que viene en llamarse Medi-cina Personalizada, con una revisión de su creciente aplicación en la clínica y valoraciónde sus beneficios y costes para la sociedad y el individuo.Es vocación de Nature Publishing Group, desde su primer número de la revista Na-ture publicado en 1869, mantener una actividad en comunicación con un doble objeti-vo y ambición: por un lado, ofrecer una plataforma de comunicación e intercambio deconocimiento a la comunidad científica, un vehículo de comunicación que les permitaa los investigadores científicos difundir sus hallazgos, intercambiar datos, ideas, dudas yproyectos, actividad de comunicación que creemos imprescindible para el más rápidoavance de la ciencia; y, por otro lado, divulgar y transmitir a la sociedad estos avancescientíficos, interpretándolos y traduciéndolos, por así decirlo, desde la perspectiva de losbeneficios y las ventajas que pueden suponer para el bienestar y la calidad de vida de lasociedad,así como también de sus posibles riesgos o inconvenientes,y con ello destacar yhacer comprender a la sociedad la importancia de la investigación en su progreso.Con la Fundación Ramón Areces nos une este mismo afán y objetivo de,por un lado,colaborar y prestar servicio a la comunidad científica y,por otro,divulgar el conocimien-to científico y trasladar a la sociedad los últimos avances. Es por ello un honor poderorganizar conjuntamente este ciclo de conferencias debates.En esta ocasión contamos con un panel de expertos en especialidades médicas, far-macogenómica, cardiovascular, cerebro y cáncer, representados por los profesores DanRoden, Stephen Koslow y Carlos Caldas, especialidades médicas en las que la evoluciónde la Medicina Personalizada y su aplicación en la clínica médica ha sido más rápida enlos últimos diez años.Y hemos querido contar también para el debate con un experto eneconomía de la medicina que aporte el punto de vista económico desde la perspectiva delpaciente, del sistema de salud y de la industria farmacéutica, como es Philip Ma.La disponibilidad de las pruebas genéticas, para la determinación de un rápida-mente creciente número de variantes genéticas causantes de enfermedad, junto a unrápidamente decreciente coste de dichas pruebas nos permite, ahora, contar con unamayor información sobre el paciente, una información más individualizada, persona-lizada, que sin duda ayudará al clínico a predecir con mayor exactitud el pronóstico, laevolución y el tratamiento de la enfermedad en el paciente. En particular, le permitirárealizar la mejor selección del fármaco, de su dosis e incluso cambiarlo por otro paraevitar predecibles efectos secundarios. La información genética del individuo será, es,una información más, de gran valor, para ajustar y personalizar el tratamiento, infor-
  • 9. mación que constará en la historia clínica al igual que otros datos que modifican laelección terapéutica, como puede ser, por ejemplo, el peso, el sexo, su función hepá-tica o renal y cualquier otro dato de valor diagnóstico que ya se maneja.Y disponiendo de esta información y acceso a ella, ¿no se va a utilizar para me-jorar los resultados terapéuticos, reducir tiempos de tratamiento y recaídas, acertarmás y mejor a la primera con todo lo que ello implica para el paciente, en tiempos ycostes terapéuticos para el sistema sanitario y en bajas para la sociedad?Sin embargo, estos avances plantean nuevos retos; por ejemplo, ¿cuáles son lasenfermedades que más se beneficiarán de una personalización en su diagnóstico ytratamiento y por lo tanto más coste-efectivas?, ¿quién soportará el coste inicial, elsistema sanitario, el individuo, la industria farmacéutica o un nuevo convenio entrelas tres partes?Confiamos que esta conferencia y posterior debate sirvan para aclarar alguna deestas dudas o por lo menos para empezar a debatirlas y que despierte su interés. ❙Lucía Ferreirós SampedroConsejera Delegada de Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 10. 11MedicinaPersonalizadaintroducciónJuan Carlos LópezEditor de Nature MedicineLicenciado en Investigación biomédica por la Uni-versidad Nacional Autónoma de México, obtuvoel doctorado en neurobiología y conducta en Co-lumbia University (Nueva York), donde se dedicó alestudio de los mecanismos celulares y molecularesde formas simples de memoria, en el laboratorio deEric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fuegalardonado con el premio europeo de divulgacióncientífica “Estudi General” por su libro El Taller dela Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-ta Nature Medicine y previamente lo fue de NatureReviews Neuroscience.
  • 11. 13En las últimas décadas se ha producido un es-pectacular avance en la investigación biomé-dica gracias al desarrollo de la genómica yla proteómica, lo que ha permitido la clasificación, eldiagnóstico y el tratamiento de múltiples enfermedades.Este progreso,que parecía ciencia ficción hace poco másde una década,ahora ya es una realidad y está empezan-do a cambiar la clásica concepción de la Medicina.Aunque de forma general se tiene un concepto aproxi-mado sobre lo que es la Medicina Personalizada, a día dehoy no se dispone de una información completa y exactasobre lo que significa esta realidad. De ahí la importanciade esta sesión científica, que permite reunir en un mismoforo a eruditos en este campo del conocimiento.Como principales ejes vertebradores de esta sesióny como aspectos cruciales a debatir se tratarán trescuestiones cruciales: ¿qué y cuánto más se debe cono-cer sobre la biología de la enfermedad antes de poderimplementar una verdadera Medicina Personalizada?;¿será fácil esta implantación en un momento en quehay un menor margen de error y de aceptación de losefectos adversos asociados a la medicación?; ¿son asu-mibles los costes que se derivan de la incorporaciónde estas novedades médicas cuando se está poniendoen duda la sostenibilidad del sistema público de salud?En la actualidad existen numerosas dificultades parapoder desarrollar y comercializar un fármaco, especial-mente por las exigencias de las autoridades sanitarias yde la población en términos de seguridad farmacológi-ca. Por un lado, el paciente es mucho menos tolerantefrente a los efectos adversos de los tratamientos y, porotro, en los últimos años se han retirado del mercadonumerosos medicamentos después de su aprobaciónpor la aparición de efectos indeseados no documenta-dos previamente;ante esta situación,el objetivo de cum-plir con las normativas actuales de seguridad es cada vezmás complejo. Una posibilidad que se está explorandocon éxito es que las mismas empresas farmacológicasdesarrollen herramientas diagnósticas junto con los fár-macos.Sin embargo,las autoridades regulatorias aún noestán preparadas para validar un test diagnóstico o unbiomarcador al mismo tiempo que su correspondientefármaco.Respecto a los costes de la Medicina Personalizada,es preciso evaluar con rigor los costes y el ahorro quepueden suponer abordajes terapéuticos más específicos,eficaces y seguros, así como determinar quién va a asu-mir estos mayores costes iniciales. ❙Introducción“La Medicina Personalizada, queparecía ciencia ficción hace pocomás de una década, ya es unarealidad.”“Es imprescindible determinarquién va a asumir los costesiniciales de estas nuevas terapias.”
  • 12. 15MedicinaPersonalizadaconferenciasUn camino a la Medicina Personalizada:la experiencia deVanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para TerapiaExperimental,Asistente delVicerrector para Medicina Personalizada de la Escuelade Medicina de la UniversidadVanderbilt,NashvilleTratamientopersonalizadoparalostrastornosmentales.¿Qué puede suponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnetTerapia individualizada contra el cáncer:¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto deInvestigación de Cambridge - Investigación Oncológica del Reino UnidoEconomía de la Medicina Personalizada:retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey & Company en SiliconValley,California
  • 13. 17El profesor Dan Roden, director del InstitutoOates para Terapia Experimental, fue el res-ponsable de iniciar esta conferencia, comen-zando por las diferentes definiciones de Medicina Per-sonalizada que existen actualmente.Según el National Cancer Institute, se trata de unaforma de medicina que usa la información de los ge-nes de una persona, las proteínas y el medio ambientepara prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. Porsu parte,Nature Genetics considera que este tipo de me-dicina es aquella que emplea la susceptibilidad genéticao la evaluación farmacogenética para confeccionar uncuidado preventivo individual o para ofrecer una tera-péutica farmacológica a cada paciente.Personalmente,Roden asume un tipo de definiciónmás amplia,“puesto que la Medicina Personalizada nosólo está basada en la información genética, sino quetambién guarda una estrecha vinculación con el en-torno, con la exposición ambiental, con la epigenética”.Según Roden, la medicina, cuanto más personalizada,permite, entre otros beneficios, diagnosticar con ma-yor precisión y más precozmente un mayor número deenfermedades, conocer la predisposición de cada in-dividuo a padecerlas y su respuesta a los tratamientos,y/o diseñar fármacos más específicos para determina-dos grupos de enfermos. En el ámbito de la enferme-dad cardiovascular, estas teóricas ventajas tienen unaenorme trascendencia por la frecuencia de este tipo detrastornos y por sus repercusiones sobre la morbimor-talidad y el nivel sociosanitario.Un camino a la Medicina Personalizada:la experiencia de VanderbiltDan RodenCatedrático de Medicina y Farmacología,Director del Instituto Oates para Terapia Experimental,Asistente delVicerrector para Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina de la UniversidadVanderbilt,NashvillePara Dan Roden, los avances en el conocimiento delas interacciones genéticoambientales que determinanla respuesta a los fármacos permiten seleccionar mejorlas terapias a utilizar en determinados pacientes.Actual-mente se conocen ya numerosas variaciones en los ge-nes que ayudan a predecir quién tiene más probabilida-des de responder a un fármaco o quién es más proclivea sufrir sus efectos secundarios.Reseña biográficaLicenciado primero en mate-máticas y luego en medicinapor la McGill University deMontreal, Canadá, Dan Rodencomenzó su carrera académicaen el departamento de Medi-cina y Farmacología de la Uni-versidad Vanderbilt en 1981,donde luego pasó a ser profesor asistente y profesor asociado,y actualmente es asistente del vicerrector para Medicina Perso-nalizada. Además, desde 2005 es director del Instituto Oatespara Terapia Experimental.Forma parte de los comités editoriales de Circulation, Journalof Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter, Jour-nal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal of Medi-cine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm y Clinical Pharmacologyand Therapeutics.Ha recibido el Clinician Scientist Award de la American HeartAssociation (1981-1986), el Leon I. Goldberg Young Investiga-tor Award de la American Society for Clinical PharmacologyTherapeutics (1992), el Distinguished Scientist Award de laHeart Rhythm Society (2005) y el Rawls Palmer Award for Pro-gress in Medicine de la American Society for Clinical Pharmaco-logy and Therapeutics (2008).Dan Roden
  • 14. MEDICINA PERSONALIZADAComo ejemplo, Roden explicó que una de las si-tuaciones en las que más se ha avanzado en este ám-bito es en el tratamiento de los coágulos en la arteriacoronaria, una de las causas más importantes de mor-bimortalidad en el mundo occidental. En estos casos,lo más habitual es la introducción de un catéter y lafijación de una prótesis endovascular, conjuntamentecon la administración de un agente antiplaquetariocomo el clopidogrel, que inhibe la formación de coá-gulos en la enfermedad arterial coronaria, la enferme-dad vascular periférica y la enfermedad cerebrovascu-lar. La dosis recomendada de clopidogrel oral en estassituaciones clínicas es de 75 mg, “una pauta que haquedado establecida a partir de ensayos clínicos con-trolados y doble ciego en los que se ha demostrado sueficacia frente a placebo”,indicó Roden.Los resultadosdel estudio PCI-CURE (realizado en paralelo al ensa-yo CURE —Clopidogrel en la Angina Inestable paraPrevenir los Eventos Recurrentes—) demostraron lasventajas a corto y largo plazo del clopidogrel frentea las terapias más clásicas (entre las que se incluye laaspirina) en pacientes con síndrome coronario agudo(SCA) en un proceso de intervención coronaria per-cutánea. Como mostró Roden, el estudio PCI-CUREpuso de relieve que los pacientes con SCA pretratadoscon clopidogrel antes de someterse a una angioplastiacon balón experimentan una significativa reducciónen los eventos isquémicos y que el tratamiento con-tinuo con clopidogrel durante más de un año (tras laangioplastia) reduce los ataques al corazón recurren-tes y los índices de mortalidad como resultado de en-fermedades cardiovasculares.De forma global (incluyendo los eventos que tuvie-ron lugar antes y después del SCA), tal y como explicóRoden, este ensayo demostró que el tratamiento conclopidogrel se asociaba con una reducción del 31% enlas muertes cardiovasculares o ataques al corazón o in-fartos de miocardio.A los 30 días de la intervención y altérmino del seguimiento, la tasa de infartos de miocar-dio o muertes por causas cardiovasculares fue significa-tivamente inferior en el grupo de clopidogrel que en elgrupo del placebo,al igual que ocurrió respecto a la tasade muertes cardiovasculares, infartos de miocardio onuevas hospitalizaciones. No se produjeron diferenciassignificativas de sangrado entre los dos grupos.Sin embargo, apuntando algunos déficits de este es-tudio,el ponente resaltó que,como sucede con todos losgrandes ensayos clínicos, “el PCI-CURE no conseguíaidentificar un subtipo de población que se pudiese be-neficiar más o menos que la media de pacientes con elempleo esta pauta terapéutica” señaló Roden y añadióque “a pesar de que el clopidogrel está comercializadodesde los años noventa, hasta hace poco tiempo se des-conocía que tiene un efecto antiagregante muy variabley con una amplia distribución, al contrario que la aspi-rina (que presenta una nítida discriminación entre pa-cientes respondedores y no respondedores)”.Según continuó explicando, el clopidogrel es unatienopiridina que requiere una bioactivación hepáticaen su metabolito activo (R130964) por medio del cito-cromo 2C19 (CYP2C19). Los polimorfismos genéticosde las isoenzimas del citocromo y otros fármacos queson metabolizados por la misma vía pueden afectar ala biodisponibilidad del metabolito activo. En concreto,el CYP2C19, que genera el 20% del metabolito activo,presenta una variante que afecta al 95% de los pacientesprovocando una disminución de la función del citocro-mo. La inhibición competitiva del CYP2C19 por otrosfármacos, como los inhibidores de la bomba de proto-nes, también puede reducir la capacidad antiagregantedel clopidogrel. En este sentido, Roden citó algunos“La medicina, cuanto máspersonalizada, permitediagnosticar con mayorprecisión y más precozmente.”
  • 15. 19Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Rodentrabajos que facilitaron la identificación del CYP2C19y otros en los que se ha tratado de comprobar la eficaciadel tratamiento con clopidogrel en pacientes que tienenalelos de función reducida en el CYP2C19.Según resumió el ponente, “el uso de este fármacoantiplaquetario en pacientes con variantes genéticas en elgen que regula el citocromo 2C19 tras someter a dichospacientes a la colocación de un stent coronario implicaun mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares,en particular del desarrollo de coágulos de sangre en losstents”. Los datos sugieren que su efecto farmacológicovaría en función de los polimorfismos del CYP2C19,aunque sigue habiendo una cierta incertidumbre sobre elriesgo clínico generado por esas variantes.Recientemente, siguió exponiendo Roden, se ha lle-vado a cabo un metaanálisis para determinar el riesgode los principales resultados cardiovasculares adversosentre los pacientes tratados con clopidogrel con distintosgenotipos de CYP2C19,algunos de los cuales resultabanen una función reducida de éste.El análisis incluyó datosde nueve estudios y 9.685 pacientes. “En comparacióncon los pacientes no portadores de los alelos de funciónreducida del CYP2C19, hubo un aumento significativodel riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocar-dio o derrame cerebral en el 26,3% de la población totaldel estudio que tenía sólo un alelo de función reduci-da del CYP2C19. Del mismo modo, hubo un aumentosignificativo del riesgo de enfermedades cardiovascu-lares, muerte, infarto de miocardio o derrame cerebralen los pacientes con dos alelos de función reducida delCYP2C19. Los autores también descubrieron que losportadores tanto de un único alelo como de dos alelostenían un riesgo significativamente mayor de trombosisdel stent en comparación con los no portadores.”Por tanto, como resumió Roden, “estos resulta-dos indican que las personas tratadas con clopidogrely portadoras de una función alterada de los alelos delCYP2C19 presentan una menor concentración delmetabolito del clopidogrel en plasma, una agregaciónplaquetaria disminuida y una tasa mayor de complica-ciones cardiovasculares y de trombosis del stent, por loque no obtienen una protección ideal frente a eventosisquémicos al ser tratados con una dosis estándar declopidogrel”.Variabilidad interindividual en la respuesta terapéuticaRoden se refirió al anterior ejemplo en torno al clopi-dogrel como una muestra más de la trascendencia clí-nica que tiene la variabilidad individual en la respuestaal tratamiento farmacológico. Como indicó el expertode la UniversidadVanderbilt,“esto supone un problema,más aún cuando estamos pasando por tiempos en losque se ha generalizado entre la población la idea de quelos fármacos actúan de forma caprichosa y extraña”.En relación a la variabilidad individual en la res-puesta a los fármacos, indicó que ya en el año 2001, unestudio constató uno de los aspectos más controverti-dos que plantea esta variabilidad de la respuesta de lospacientes a los tratamientos más comunes, arrojandoluz sobre la escasa tasa de eficacia terapéutica de losprincipales fármacos empleados para hacer frente a lasenfermedades más prevalentes.En este estudio,puntua-lizó Roden, se determinaba, por ejemplo, que la tasa deeficacia terapéutica se situaba tan sólo en un 30% en elcaso de la enfermedad de Alzheimer y no superaba el25% en las enfermedades oncológicas; algo mayor era elporcentaje de éxito alcanzado en el tratamiento de otraspatologías frecuentes,como el asma (60%),la depresión(62%), la artritis reumatoide (50%) o la diabetes (57%).A día de hoy, y según explicó Dan Roden, “los pa-cientes exigen un abordaje prematuro, predecible y pre-venible de la enfermedad”; sin embargo, recalcó, “aúnseguimos ignorando el conocimiento del que dispone-mos sobre la variabilidad interindividual, su asociacióncon el entorno y las distintas respuestas que se puedenobtener frente a un mismo tratamiento”.El objetivo último de la farmacogenética es la susti-tución del actual sistema empírico de ensayo y error en
  • 16. MEDICINA PERSONALIZADAla selección y dosificación de los medicamentos por laobtención de un perfil farmacogenético del paciente quepermita valorar a priori qué medicamento muestra elequilibrio óptimo entre su nivel de eficacia y el riesgo deproducir efectos secundarios. “Estos potenciales benefi-cios han motivado la incorporación de los datos farma-cogenéticos a la investigación clínica”,señaló Roden.Los últimos avances en farmacogenética establecenla necesidad de clasificar a los individuos en función desus genotipos y de relacionarlos con la acción y reacciónde y a los fármacos. La influencia de las variables clíni-cas, las diferencias de constitución genética que afectana los procesos metabólicos de los fármacos y las rela-cionadas con las dianas terapéuticas determinan la res-puesta de los individuos tanto en términos de eficaciacomo de toxicidad. “El mismo medicamento no tienesiempre el mismo efecto en todos los pacientes porqueel genoma es diferente y condiciona la rapidez o lenti-tud de metabolización, por ejemplo”, apuntó Roden yañadió que “esta heterogeneidad se refleja tanto en sutoxicidad como en su eficacia terapéutica”.Para Roden, el uso de pruebas genéticas en el diag-nóstico y tratamiento de la enfermedad cardiovascularcontinuará aumentando a medida que se realicen es-tudios más amplios y se puedan aplicar tecnologías dealto rendimiento. Ello incluye, en opinión del ponente,“los enfoques hacia genes candidatos, procesos en losque se seleccionan genes/polimorfismos de un úniconucleótido basándose en la sospecha de asociación, asícomo planteamientos basados en el estudio del geno-ma completo”.En este sentido, el experto de Vanderbilt mostró al-gunos de los hallazgos más significativos en la utilizaciónde los análisis de genoma completo y que han permiti-do identificar, entre otros, variantes comunes asociadascon el riesgo de padecer fibrilación auricular. Concre-tamente, se han logrado identificar dos nuevas señalesde susceptibilidad para padecer fibrilación auricular enel cromosoma 4q25, lo que indica que “tener en cuentalas múltiples señales de susceptibilidad en este cromoso-ma puede permitir la localización de individuos con unmayor riesgo de padecer esta arritmia,prediciendo así larespuesta de los pacientes al tratamiento”.En cualquier caso y a la vista de lo rápido que evo-lucionan las pruebas genómicas, a la vez que desciendesu coste,Dan Roden planteó la necesidad de determinarcómo incorporar esta información genética a la prác-tica clínica habitual. A su juicio, “ahora contamos conun nuevo elemento diagnóstico esperanzador en cuantoal proceso de secuenciación del genoma humano, queademás ha tenido un vertiginoso descenso en su coste;¿cómo no vamos a utilizar esta información en el trata-miento de nuestros pacientes?”, se preguntó Roden.En el año 2000 se publicaron los primeros resul-tados del Proyecto Genoma Humano, después de tresaños de trabajo y de un coste de secuenciación de 3millones de dólares (lo que supone aproximadamenteun coste de 1 $ por cada nucleótido). En 2008 el análi-sis de los 500.000 polimorfismos más comunes ya cos-taba únicamente 399 $ (0,08 $ por nucleótido) y el pre-cio siguió disminuyendo.“Esta evolución hace que losexpertos planteen un horizonte en el que hacia 2016-2020, y quizá antes, un solo técnico y por un preciode menos de 1.000 $ podrá secuenciar en tiempo realel genoma completo de un paciente”, adelantó Roden.Según comentó, en estos momentos empieza a re-sultar habitual en muchos centros de investigación yasistenciales la realización del genotipado según el tipo“Los pacientes exigen unabordaje prematuro, predecibley prevenible de la enfermedad.No podemos seguir ignorandola variabilidad interindividual,tenemos que incorporar los datosfarmacogenéticos a la clínica.”
  • 17. 21Un camino a la Medicina Personalizada: la experiencia de Vanderbilt | Dan Rodende variantes genéticas (herencia mendeliana o comple-ja),todo ello a un precio asumible,consiguiendo así unainformación relevante sobre susceptibilidad, predicciónde respuesta a un determinado fármaco, ajuste de do-sis… Sin embargo, para la inclusión definitiva y genera-lizada de este tipo de recursos se precisan algunos cam-bios indispensables. Parafraseando algunas reflexionesrecientes del genetista Francis Collins,el ponente desta-có que “indudablemente la farmacogenómica llegará aser próximamente una parte fundamental del quehacermédico.Se debería incluir la secuencia deADN de todaslas personas en su historial médico y, de esta forma, sepodrá disponer de la información deseada para facilitaruna mejor prescripción”. Esto, como continuó explican-do Roden, puede ahorrar costes, “ya que se mejoraránlos resultados y se reducirán los efectos adversos”.La experiencia de VanderbiltRespondiendo a estas demandas, la Universidad deVanderbilt creó el denominado BioVU, un laboratorioclínico que se ha convertido en referencia mundial parala investigación genómica y farmacogenómica. Se tratade un banco de datos de ADN que, en opinión de DanRoden, “es un recurso imprescindible para seguir me-jorando la investigación genética y que será muy útilpara obtener información que ayude en el cuidado delos pacientes”. La clave del éxito de esta institución, enpalabras de Roden,“se basa en que combina los avancesen genómica y los progresos informáticos, todo ello en-caminado a realizar estudios genéticos capaces de deter-minar posibles variaciones genéticas que puedan elevarel riesgo de sufrir ciertas enfermedades o que puedanexplicar o predecir el funcionamiento o el efecto de undeterminado tratamiento en un paciente”.Este banco de muestras inició su andadura a media-dos de 2007,recopilando extractos deADN de muestrassanguíneas de pacientes adultos tratados en Vander-bilt. En estos momentos, BioVU dispone ya de más de105.000 muestras biológicas. Uno de los proyectos másambiciosos que está llevándose a cabo, el VanderbiltElectronic Systems for Pharmacogenomic Assessment,pretende evaluar si las variaciones en el ADN de lospacientes pueden predecir su respuesta a ciertas medi-caciones. Para determinar esta asociación, se está inclu-yendo la información genómica en el registro médicoelectrónico de los enfermos.“Esto podría llevar a opti-mizar los resultados de los tratamientos farmacológicosy a reducir los efectos adversos asociados a la medica-ción, facilitando así el desarrollo de una verdadera Me-dicina Personalizada.”Otras de las iniciativas llevadas a cabo en la Uni-versidad Vanderbilt consiste en realizar el genotipadode polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de lasprimeras 10.000 muestras de ADN acumuladas, inclu-yendo para ello los SNP relacionados con enfermeda-des comunes, como la fibrilación auricular, el trastornobipolar, la enfermedad de Crohn, el cáncer de próstata,la diabetes tipo 1 y 2, la enfermedad de Alzheimer, elcáncer de mama o la artritis reumatoide.Para Roden, uno de los ejemplos más exitosos eneste ámbito es la red eMERGE (Electronic Medical Re-cords & Genomics Network), consorcio formado porcinco instituciones (University of Washington, Mar-shfield Clinic, Mayo Clinic, Northwestern Universityy Vanderbilt University) para desarrollar, diseminar yaplicar aproximaciones investigadoras que combinanmuestras de ADN con historiales médicos electróni-cos de pacientes, con la intención de llevar a cabo es-tudios genómicos. Su objetivo principal, indicó Roden,“es evaluar la utilidad de las colecciones de muestras de“Hacia 2016-2020, y quizá antes,un solo técnico y por un precio demenos de 1.000 $ podrá secuenciaren tiempo real el genoma completode un paciente.”
  • 18. MEDICINA PERSONALIZADAADN integradas con los registros médicos electrónicospara desarrollar estudios genómicos”. Cada uno de loscentros se encarga de identificar un fenotipo de interésen unos 3.000 sujetos, realizándose posteriormente unestudio de asociación de genoma completo en cada ins-titución. Se esperan obtener de esta manera análisis deasociación de genoma completo en más de 20.000 per-sonas con historia médica electrónica.Un nuevo paso, adelantó Roden,“es tratar de com-probar si las señales farmacogenómicas establecidaspueden ser replicadas en BioVU”. En este ámbito, elprograma PREDICT (Pharmacogenomic Resource forEnhanced Decisions In Care and Treatment) de la Uni-versidadVanderbilt representa el primer escalón de unaestrategia de medicina genómica preventiva. Actual-mente se está ofreciendo el genotipado a los pacientesque podrían recibir fármacos cuyos efectos están mo-dulados por variantes farmacogenéticas conocidas (clo-pidogrel, warfarina, tamoxifeno…); esta información sealmacena y se utiliza cuando es necesaria para tomardecisiones terapéuticas.Por ejemplo,como expuso Roden,gracias al progra-ma PREDICT,puesto en marcha en septiembre de 2010,se ha conseguido optimizar en el Hospital deVanderbiltel tratamiento con clopidogrel. De esta manera, todoslos pacientes sometidos a cateterismo cardíaco se some-ten a una prueba genética para determinar si cuentancon la variante genética que modifica la respuesta alclopidogrel.“Los resultados de esta investigación gené-tica se incluyen en su historial electrónico para ayudara los médicos a elegir el medicamento y la dosis másadecuada para cada paciente, reduciéndose así el riesgode futuras complicaciones, como derrames cerebrales,ataques cardíacos y/o muerte súbita cardíaca, siendoVanderbilt el primer centro médico norteamericano enofrecer este tipo de apoyo personalizado”, indicó, aña-diendo que la información genética que se incluye enel registro e historia médica del paciente también va apermitir mejorar los resultados, evitar complicacionesy reducir el coste de la atención médica. “Y es que, deesta manera —puntualizó Roden— cuando el médicodecide recetar clopidogrel a un paciente,recibe un avisoelectrónico en el que se le advierte de la existencia deuna variante genética recomendando la modificaciónde la dosis o la selección de otro fármaco alternativo.”Según la experiencia acumulada en este centro, pre-sentada en esta conferencia por Roden,“poder disponerde la información genética nos ha permitido ofrecer unaterapia más ajustada a las características genéticas demuchos pacientes, aumentando su eficacia y seguridad”.Por eso, insistió, “cada vez tenemos más en cuenta losfactores genéticos de los pacientes para guiar y orientarla prescripción farmacológica y la dosis a emplear”.A sujuicio,“resulta imprescindible que en la historia clínicaelectrónica del paciente se incorpore no sólo informa-ción sobre el diagnóstico médico, alergias y medicacio-nes concomitantes, sino también sus datos genómicos”.Como mensaje final de su intervención, Dan Ro-den situó“la colaboración institucional como elementoclave para asegurar la implantación de un programa deMedicina Personalizada”, fomentando la relación entrela ciencia básica,la investigación traslacional y la prácti-ca clínica. ❙“Resulta imprescindible que enla historia clínica electrónicadel paciente se incorpore no sóloinformación sobre el diagnósticomédico, alergias y medicacionesconcomitantes, sino también susdatos genómicos.”
  • 19. 23Tratamiento personalizado para lostrastornos mentales. ¿Qué puedesuponer para mí? El momento ha llegadoStephen KoslowDirector de la Fundación BRAINnetEl siguiente ponente, el Dr. Stephen Koslow, di-rector de la Fundación BRAINnet, comenzósu intervención explicando que la MedicinaPersonalizada es un modelo médico que enfatiza lanecesidad de tomar decisiones médicas ajustadas a lascaracterísticas de cada paciente y de su enfermedad,utilizando para ello de forma sistemática informacióngenética y de otro tipo que orienta sobre la mejor formade prevenir y tratar un determinado trastorno.Esta forma de entender la medicina, según Koslow,“resulta de especial interés para pacientes, consumi-dores y también para los clínicos”. En su opinión, “haymuchos motivos que justifican la necesidad de imponereste tipo de abordaje, siendo especialmente crítico suimpacto en ámbitos tales como el desarrollo de recur-sos diagnósticos, el sistema de regulación de fármacos,los sistemas de dispensación de medicación e,incluso,eldescubrimiento y comercialización de nuevos fármacospor parte de la industria farmacéutica”.En el caso de las enfermedades mentales,resaltó esteexperto, “la necesidad de ofrecer una Medicina Perso-nalizada resulta especialmente urgente, ya que se tratade trastornos que están aumentando su prevalencia deforma alarmante, cuentan principalmente con métodosdiagnósticos subjetivos y su tratamiento se fundamen-ta en un modelo de ensayo y error”. Los datos de 2008del National Institute of Mental Health de Estados Uni-dos confirman la alta tasa de prevalencia en la pobla-ción adulta de enfermedades como la depresión mayor(14,8%), la fobia social (15%), el desorden de ansiedadgeneralizado (6,8%), el pánico (6%) o el trastorno bi-polar (5,7%); en conjunto, para una población de másde 300 millones de norteamericanos,se calcula que másde un 6% presenta algún tipo de trastorno psiquiátrico.El problema se agrava aún más por las dificultadesactuales para hacer un diagnóstico correcto y rigurosode muchas de estas enfermedades.A pesar de los esfuer-zos por renovar y actualizar periódicamente las prin-cipales herramientas diagnósticas que existen en esteámbito (el Manual diagnóstico y estadístico de los tras-tornos mentales —DSM—, que pasa por ser el sistemadiagnóstico y estadístico de referencia de los trastornosReseña biográficaStephen H. Koslow, investiga-dor senior, profesor, adminis-trador y gerente científico, hadesarrollado el programa deneurociencias en el InstitutoNacional de Salud Mental delos Institutos Nacionales deSalud de Estados Unidos. En laactualidad es el director de la Fundación BRAINnet de EstadosUnidos, una base de datos abierta de estudios clínicos que em-plean métodos estandarizados de funciones cerebrales. Es unmiembro activo de numerosas sociedades científicas, entre lasque se encuentran la American Association for the Advance-ment of Science y el American College of Neuropsychophar-macology.En reconocimiento por sus cuantiosos logros, Koslow ha re-cibido numerosos premios, forma parte del comité editorial devarias revistas de neurociencia y ejerce de consultor de diversasorganizaciones privadas, empresariales y gubernamentales.Stephen Koslow
  • 20. MEDICINA PERSONALIZADAmentales, y la Clasificación internacional de enfermeda-des —CIE—),subsisten importantes déficits.La primeraedición del DSM data del año 1952, cuando la orien-tación diagnóstica se dirigía fundamentalmente desdela perspectiva psicodinámica, se asumía que “todos es-tamos un poco enfermos” y el tratamiento de elecciónen muchos casos era el Valium. Posteriormente, en lassucesivas ediciones de este manual se asumieron nuevoscambios en la forma de clasificar y diagnosticar los tras-tornos mentales a la luz de los nuevos conocimientos;así, por ejemplo, a partir de la década de los ochenta, sellevó a cabo un abordaje más médico, y actualmente seestá trabajando en la edición del DSM-V.Con todo,paraKoslow,“el sistema del DSM plantea muchos problemasprácticos y no deja de tener un planteamiento muy teó-rico, que no se ajusta a la realidad de todas las enferme-dades que atendemos en la práctica clínica habitual. Eneste manual, los pacientes se agrupan por sintomatolo-gía, pero no por funcionamiento cerebral, y hay muchaheterogeneidad en las distintas categorías fijadas”.Dificultades por superarEn general, los problemas actuales en el diagnóstico delas enfermedades mentales son de distintos tipos: existeuna definición subjetiva de enfermedades en funciónde sus signos y síntomas, pero no se tienen en cuentaaspectos primarios de comportamiento o de funcio-namiento cerebral; se mantiene una importante cargade heterogeneidad en las categorías establecidas; hayuna creciente tendencia a la cosificación y sobreespe-cificación de nuevos trastornos (con un gran númerode categorías NOS —not otherwsise specified—). Comoresultado, según considera el ponente, “se eleva la di-ficultad para obtener diagnósticos relacionados congenes, circuitos cerebrales particulares o mecanismosconductuales básicos”.A todo ello, como llamó la atención Koslow,“se uneotra característica común en el ámbito de las enferme-dades psiquiátricas, y es la alta presencia de comorbili-dades en los pacientes”, de manera que es relativamentehabitual que un paciente presente de forma asociada otermine desarrollando más de un desorden mental.Estono sólo dificulta el correcto diagnóstico,sino que obsta-culiza la instauración del tratamiento más óptimo. Es-pecialmente paradigmático es el caso del trastorno bi-polar, una enfermedad que suele acompañarse de otrostrastornos mentales de interés.Aunque,teóricamente,los psiquiatras serían los pro-fesionales de la salud que deberían ocuparse del manejode gran parte de las enfermedades mentales, la preva-lencia que están adquiriendo estos trastornos, así comola acumulación de otros hechos relevantes (mejoría enla formación de los médicos generales, mejores pautasde derivación…), están orientando la mayor carga de laatención médica de estos pacientes hacia las consultasde Atención Primaria. Así, los datos que presentó Kos-low durante su conferencia ponían de relieve cómo entan sólo una década se ha multiplicado el número decasos atendidos por los médicos de familia; en concreto,mientras que entre 1990 y 1992 un 31,5% de las enfer-medades mentales (básicamente las de carácter leve)eran tratadas en los servicios de Medicina General yun 19,9% en los servicios de Psiquiatría, en el período2001-2003 ya eran casi un 50% los casos atendidos porMedicina de Familia (aunque también se había elevadoel número de pacientes remitidos a Psiquiatría: 25,8%).Esta realidad, indicó el director de la FundaciónBRAINnet, plantea algunas controversias, sobre todocuando el diagnóstico no es sencillo o cuando fracasa eltratamiento estándar. Poniendo el ejemplo de la depre-sión mayor, “sabemos que un diagnóstico preciso re-“A pesar de los avances, semantiene una alta tasa defracasos terapéuticos en el manejode las enfermedades mentales.”
  • 21. 25Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslowquiere mucho tiempo,un tiempo que los médicos de fa-milia no suelen tener; por eso mismo, estos facultativosutilizan frecuentemente las clasificaciones DSM paraconseguir aproximarse al diagnóstico más plausible,lo que a veces impide identificar bien una enfermedadmental”. Igualmente, añadió el ponente, “en la prácticaclínica cotidiana estos médicos pueden tener dudas enalgunos casos sobre cuánto deben prolongar el trata-miento o qué dosis administrar”.Y es que, a pesar de los avances registrados en el de-sarrollo y comercialización de fármacos cada vez máseficaces y seguros, se mantienen algunos obstáculos di-fíciles de superar y que explicarían la alta tasa de fraca-sos terapéuticos en el manejo de las enfermedades men-tales. “No sólo subsisten déficits diagnósticos (falta deexactitud,presencia habitual de comorbilidades…),sinoque no se conocen bien los efectos de los tratamientos(dosis ideal,duración,interacciones medicamentosas...)y hay otros factores ambientales con una gran influenciaen el efecto terapéutico (cumplimiento, adherencia…).Aportaciones de la Medicina PersonalizadaEnestecontexto,laMedicinaPersonalizadasesitúacomoparadigma para acabar con muchos de los retos pendien-tes en el manejo de las enfermedades mentales.“Entenderbien la genómica y conseguir una definición fenotípicade las enfermedades mentales podría llevar a prescribir eltratamiento adecuado,predecir el riesgo o el inicio de undesorden, predecir la respuesta al tratamiento, aumentarlastasasde remisión y curación e,incluso,definirmejorlaetiología de muchos de estos trastornos”,aseguró Koslow.Más aún,recalcó,“el mejor conocimiento de la regulacióngenómica de los procesos patológicos mentales aportarádiagnósticos más exactos y tratamientos más apropiados(que garantizan tasas de éxito más altas),y ayudará a pre-decir anticipadamente el riesgo de padecer un trastorno yprever cómo actuará un determinado tratamiento en unpaciente, todo lo cual tiene importantes consecuenciasasistenciales y socioeconómicas”.Lo que no cabe duda, a tenor de algunos estudiospresentados en esta reunión por el director de la Funda-ción BRAINnet, es que los genes desempeñan un papelcrucial en la aparición,el desarrollo y las complicacionesde muchas enfermedades mentales.“Los genes,sin dudaalguna,tienen funciones esenciales en nuestra estructu-ra corporal y en el metabolismo, pero también tienenun claro impacto en nuestro comportamiento”, señaló.De hecho, existen estudios científicos que demuestrancómo los genes ejercen una influencia significativa enel riesgo de aparición de determinados trastornos men-tales, estimándose que la herencia genética alcanza unpapel esencial en el desarrollo de enfermedades talescomo la depresión mayor (37%),la esquizofrenia (46%)o el trastorno bipolar (40%).Sin embargo, “aún siguen sin poder identificarse(con suficiente grado de especificidad y de sensibilidad)genes específicos de riesgo,siendo éste un reto pendien-te que será realmente difícil de superar dada la comple-jidad genética de estos desórdenes mentales y la ausen-cia de pruebas objetivas”, afirmó Koslow.En cualquier caso, como matizó este experto,“a pe-sar de que los genes son importantes en el desarrollo delas enfermedades psiquiátricas,no debemos olvidar queen muchas ocasiones son varios los genes que puedenestar directamente implicados en la aparición de uno deestos trastornos, por lo que atender sólo a uno de ellosno nos daría la respuesta, la clave del éxito”.En este sentido, los estudios de asociación delgenoma completo permiten identificar puntos espe-cíficos de variación en el ADN humano en los quesubyacen algunas enfermedades o que están involu-“La Medicina Personalizadapodría acabar con muchos de losretos pendientes en el manejo delas enfermedades mentales.”
  • 22. MEDICINA PERSONALIZADAcrados en el efecto que pueden ejercer algunos fár-macos. La complejidad diagnóstica de los desórdenesmentales junto con la frecuente presencia de comor-bilidades complica la posibilidad de obtener buenosresultados con este tipo de estudios. En estos casos,se recomienda “medir la expresión génica en núcleoscerebrales específicos en los que tiene lugar la regu-lación de la función cerebral, asumiendo el hecho deque en este tipo de enfermedades suelen estar involu-crados varios genes y hay una importante influenciade los factores epigenéticos”.Un avance significativo para resolver gran parte deestas exigencias y superar estas dificultades ha sido laidentificación de endofenotipos. Estos fenotipos inter-medios son rasgos objetivos y hereditarios, que repre-sentan el riesgo genético de los trastornos poligénicosen niveles más manejables biológicamente frente a losfenotipos clínicos. Se teoriza que los modelos endofe-notípicos de las enfermedades ayudarán a clarificar laclasificación diagnóstica y la comprensión etiológica delos trastornos cerebrales complejos.Tal y como aconsejó el conferenciante,“en la defini-ción de fenotipos debemos seguir una serie de criteriosmetodológicos: tenemos que ser objetivos,exactos y fia-bles; tenemos que llevarlo a cabo en un número ampliode pacientes; debemos obtener una evidencia directa dela expresión génica en el cerebro para cada individuo; ydebemos tener la posibilidad, gracias a la definición deeste fenotipo, de predecir de forma útil la respuesta altratamiento”.Un órgano único y distintoEl cerebro es un órgano peculiar, único y enormementecomplejo. Se estima que en el cerebro humano adultohay más de 100 billones de células nerviosas y trillonesde conexiones. Tiene un volumen de 1,5 litros, su pesosuele rondar el kilo y medio, y cuenta con aproxima-damente unos 10 watios de energía. Además, “en cadacerebro humano hay un mapa del cuerpo, un mapadel mundo exterior y se guarda también un mapa denuestras experiencias; de ahí que cualquier pequeñaalteración patológica en el cerebro puede repercutir enmuchas esferas y ámbitos de nuestra vida”, señaló Kos-low. Esto mismo hace posible que el estudio del cerebrose pueda abordar desde ámbitos muy distintos: a nivelintracelular, extracelular, la señalización neuronal, losgrupos de neuronas…Sin embargo, a pesar de las dificultades intrínsecasque ofrece el estudio de este órgano peculiar, hay mar-gen de mejora. Gran parte de este progreso se puedeobtener a partir de la introducción de algunos cambiosbásicos en los estudios que se llevan a cabo en este cam-po. Actualmente, como criticó el ponente,“los estudiosque han evaluado el componente genético de las en-fermedades mentales son de tamaño muestral peque-ño (en los que intervienen uno o dos centros), utilizanprotocolos únicos y métodos individuales, emplean he-rramientas de evaluación subjetivas y tan sólo ofreceninformación de algunos parámetros biológicos indirec-tos (sangre, orina, genes…); además, los datos se suelencircunscribir al ámbito privado y no se comparten”. Sinembargo, propuso llevar a cabo“ensayos a gran escala ymulticéntricos, con protocolos y métodos estandariza-dos,empleando valoraciones objetivas,usando medidasdirectas de la función cerebral (biomarcadores cerebra-les) y aprovechando, compartiendo e integrando la in-formación que ofrecen las bases de datos disponibles”.Bajo este nuevo paradigma, el objetivo prioritarioserá la definición de fenotipos de los desórdenes menta-“La complejidad diagnósticade los desórdenes mentales yla presencia de comorbilidadescomplican obtener buenosresultados.”
  • 23. 27Tratamiento personalizado para los trastornos mentales. ¿Qué puede suponer para mí? | Stephen Koslowles, pudiendo utilizar para ello las potenciales que ofre-cen las distintas -ómicas (la genómica, la proteómica ola metabolómica).Igualmente,se precisa la realización deesfuerzos adicionales para conseguir diagnósticos estan-darizados objetivos, la determinación e identificación designos y síntomas clínicos objetivos, la obtención de da-tosmedioambientalesnormalizadosyobjetivos,asícomomarcadores cerebrales estandarizados y directos.En esta última tarea se están registrando importan-tes avances, sobre todo gracias al perfeccionamiento yabaratamiento de las tecnologías de imagen, como laresonancia magnética.También desde la neurofisiología(con los potenciales evocados y el electroencefalogra-ma) y la neuropsicología (con los progresos en el estu-dio de la cognición emocional y social) se están apor-tando hallazgos de interés.Integración de las neurocienciasBRAINnet, fundación dirigida por Koslow, proporcio-na una base de datos del cerebro humano utilizandopara ello métodos estandarizados. Dentro de ella, “elMayflower Action Group, formado por un importantegrupo de expertos, defiende la instauración de cincograndes pilares para la consolidación de la MedicinaPersonalizada en las enfermedades mentales: 1) integra-ción (estudiar el cerebro como un sistema y desterrarel trabajo aislado de los investigadores); 2) estandari-zación (recoger y almacenar datos de forma pautada);3) representación de poblaciones reales (incluir en losestudios a pacientes que reflejen con exactitud la reali-dad de la práctica clínica cotidiana); 4) atención de exi-gencias reales (extrayendo de los estudios informaciónque pueda ser aplicable y útil para la práctica clínica,respondiendo también a las necesidades que apuntanlos pacientes); 5) aprovechar las bases de datos (utili-zar y compartir la información que se almacena)”, taly como explicó Koslow. Y es que, según sentenció esteexperto, “ya disponemos de soluciones personalizadaspara muchos trastornos mentales, el problema es queno se han compartido, no se han integrado con otrasaportaciones y esto está limitando su empleo”.La creación de la base de datos BRAINnet trata deresponder a estas demandas. Recopila datos utilizandométodos altamente estandarizados; a principios del año2010,esta base de datos contaba ya con más de 200 cola-boradores en todo el mundo y disponía de datos de másde 10.000 personas.Además, la Fundación trata de abor-dar el reto de la integración,proporcionando a los cientí-ficos un acceso abierto y transparente a esta base de datossobre el cerebro humano, y facilitando la integración dedatos mediante la neuroinformática. Su misión principales que la comunidad mundial de científicos compartaideas sobre el cerebro humano y sus trastornos.En cuanto a los avances registrados para tratar deintegrar las neurociencias y la psiquiatría, se han lo-grado algunos hitos importantes en los últimos años.Entre las iniciativas más destacadas se encuentran elPlan Estratégico del National Institute of Mental Health(NIMH) y el International Study to Predict OptimizedTreatment, un estudio internacional para predecir untratamiento más optimizado de la depresión y el tras-torno de déficit de atención e hiperactividad (TDAH).Con el Plan Estratégico del NIMH se pretende,funda-mentalmente, profundizar en el estudio de criterios diag-nósticos para investigación (RDoC, por sus siglas en in-glés) que permitan desarrollar nuevas vías de clasificaciónde los desórdenes mentales en base a dimensiones com-portamentales observables y medidas neurobiológicas;además, tratan de identificar componentes esenciales demúltiples trastornos, desarrollar medidas válidas y facti-blesdeestoscomponentesparaemplearlasenestudiosclí-nicos y de investigación básica,determinar el rango com-pleto de variación desde la normalidad a la anormalidady, finalmente, integrar los componentes genéticos, neuro-biológicos,conductuales,medioambientalesyexperimen-tales. Con todo, y según aclaró el director de BRAINnet,“los principios del RDoC no pretenden competir con lascategorías clásicas de clasificación de las enfermedades
  • 24. MEDICINA PERSONALIZADAmentales,sino ser una forma independiente de avanzar enla investigación de los trastornos mentales”.Porotraparte,talcomocontinuóexplicandoKoslow,el International Study to Predict Optimized Treatmentes un estudio internacional,multicéntrico,prospectivo yaleatorizado, que pretende evaluar los predictores clíni-cos y biológicos de respuesta terapéutica en una ampliamuestra de pacientes afectados por depresión mayoro TDAH. Entre otros aspectos, se quiere evaluar la ge-nómica, la función y estructura cerebrales (resonanciamagnética y electroencefalograma),los potenciales rela-cionados con eventos y la estimulación autonómica. Lametodología estandarizada incluye el análisis de la cog-nición (por medio de una batería de pruebas), la aplica-ción de tests psicológicos y la historia personal y clínica.Pero ¿qué más se puede hacer para llevar a cabo conéxito la implementación de la Medicina Personalizadaen neurociencias y psiquiatría? En opinión de un pa-nel de expertos, encabezados por Koslow, “se debe es-tablecer una interconectividad con las historias clínicaselectrónicas incluyendo su información genética,ya queesto permitirá prescribir rápidamente el tratamientomás adecuado; para ello, hay que asentar sistemas detoma de decisiones clínicas (modelos computerizadosanalíticos para interpretar los datos personales y ofrecerrecomendaciones apropiadas e individualizadas)”.Tam-bién, añadió el conferenciante, “se deben fijar criteriosclaros de reembolso, así como optimizar los modelos fi-nancieros (lo cual incluye alternativas tales como pagarpor la obtención de resultados más que por el servicioclínico prestado)”.El margen de mejora también puede provenir, engran parte, de la introducción de cambios en el diseñode los ensayos clínicos. Como aconsejó Koslow, “se de-ben incluir medidas funcionales del cerebro, reclutar apacientes reales (incluyendo aquellos con comorbilida-des), emplear protocolos y métodos objetivos estandari-zados,compartir bases de datos,administrar más de unaterapia cuando haga falta,poder replicar el diseño de losestudios,incluir planes de análisis estadísticos e informarsobre las medidas de sensibilidad y especificidad”.Los pacientes serán, a juicio de Koslow,“los grandesbeneficiados de este cambio”. La creación de un perfilbiológico que incluya genes y medidas cuantitativasde conductas mediadas por genes podría “impedir eldesarrollo de muchas enfermedades mentales, hacerdiagnósticos más exactos, seleccionar tratamientos máseficaces, medir la respuesta a los tratamientos, predecirla aparición de efectos adversos y medir la remisión/cu-ración de las enfermedades”.Como ya apuntaba en el año 2004 el editor de la re-vista Molecular Psychiatry,“se ha realizado un enormeprogreso en la investigación básica de la enfermedadesmentales,pero ahora el reto es trasladar estos hallazgosa la asistencia sanitaria, que posibilite un mejor abor-daje preventiva, tratamientos más exitosos y refinadosy, en definitiva, facilite una mejoría de la salud de lapoblación”.Sin duda, concluyó Koslow, “el futuro ha llegado;ahora es el momento de iniciar este cambio, puesto quedisponemos de los conocimientos y la infraestructuraadecuada para crear una Medicina Personalizada”.Ade-más, afirmó, “el coste de la introducción de esta nuevamedicina se irá reduciendo a medida que vaya aumen-tando la información disponible”. ❙“La creación de un perfil biológicopodría impedir el desarrollo demuchas enfermedades mentales,seleccionar tratamientos máseficaces, predecir la apariciónde efectos adversos y medir lacuración de las enfermedades.”
  • 25. 29El Dr. Carlos Caldas, director de genómica fun-cional para cáncer de mama, inició su ponen-cia explicando que aunque se han producidoimportantes mejoras en la prevención, el diagnóstico,el tratamiento y el seguimiento de las neoplasias por elavance en el conocimiento de las enfermedades oncoló-gicas de las últimas dos décadas,sin embargo las terapiasque actualmente se están utilizando para el abordaje delas enfermedades oncológicas son,en general,muy agre-sivas y existe una profunda necesidad de optimizarlaspara aumentar su eficacia y disminuir la toxicidad. Deahí las esperanzas que aportan nuevos abordajes más in-dividualizados de estas enfermedades.Las células tumorales presentan una serie de propie-dades peculiares que las distinguen de las células sanas;así, por ejemplo, tienen una destacada capacidad paraeludir el fenómeno de apoptosis o muerte celular, mues-tran autosuficiencia para la señalización del crecimiento,son insensibles a las señales de anticrecimiento, poseenuna angiogénesis sostenida,invaden tejidos creando me-tástasis y tienen un potencial replicativo prácticamenteilimitado.Como matizó Caldas,“el cáncer es el resultadode un genoma que está dentro de otro genoma,causandoun fenotipo fácilmente estandarizable”.Una enfermedad genéticaLa carga genética en el cáncer es indudable. Múltiplesestudios experimentales y clínicos confirman la estre-cha vinculación que existe entre la herencia genética y elriesgo posterior de aparición de determinados tipos deTerapia individualizada contra elcáncer: ¿está a nuestro alcance?Carlos CaldasDirector de Genómica Funcional para Cáncer de Mama,Instituto de Investigación deCambridge - Investigación Oncológica del Reino UnidoReseña biográficaCarlos Caldas ostenta la cáte-dra de Oncología clínica de laUniversidad de Cambridge,donde dirige el programa deGenómica del Cáncer del Cen-tro de Investigación Hutchison.Es consultor honorario sobreoncología en el Hospital Adden-brooke y director de Genómica Funcional para Cáncer deMama, Instituto de Investigación de Cambridge - InvestigaciónOncológica del Reino Unido.Se graduó en la Facultad de Medicina de Lisboa y llevó acabo su formación como internista y oncólogo clínico en la UTSouthwestern Medical School de Dallas y el Johns HopkinsHospital and University de Baltimore (Estados Unidos). En1996 se trasladó a Cambridge, donde dirigió un grupo de in-vestigación que trabajaba sobre las alteraciones genéticas delcáncer de mama y gástrico. Es miembro del American Collegeof Physicians, del Royal College of Physicians, de la Academyof the Medical Sciences, del Comité de Investigación Clínica yTraslacional del Cancer Research UK, del Comité Asesor deLeukaemia Research y de IPATIMUP, y presidente del comitédirectivo del International Gastric Cancer Linkage Consortium.Ha publicado en las principales revistas biomédicas, inclu-yendo New England Journal of Medicine, Nature Genetics,Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academyof Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of ClinicalOncology y Oncogene.Carlos Caldastumores. Es evidente la existencia de una mayor o me-nor predisposición de cada persona a padecer un cánceren función de los distintos polimorfismos genéticos ysus combinaciones; además, y gracias a los continuosavances en el conocimiento de los mecanismos mole-
  • 26. MEDICINA PERSONALIZADAculares del cáncer,se han descubierto genes cuya altera-ción funcional conlleva un riesgo mayor del poblacionalde padecer la enfermedad.Al mismo tiempo,se diseñanfármacos dirigidos a neutralizarlos para disminuir laselevadas tasas de incidencia.“Ahora disponemos de los conocimientos y los re-cursos técnicos y terapéuticos adecuados para detectarde forma temprana a personas con un alto riesgo desufrir un cáncer hereditario y para iniciar un aborda-je médico eficaz —explicó Caldas—. Se ponen de estamanera las bases para el desarrollo de una MedicinaPersonalizada, que permite administrar al paciente eltratamiento más adecuado según su perfil genético,me-jorando la eficacia terapéutica y reduciendo los efectossecundarios.”La presencia de un tumor no es resultado de la apa-rición de un evento cataclísmico, sino que es productode la acumulación de varias mutaciones. “Los tumoresson clones dirigidos por mutaciones”,afirmó el ponente.A pesar de que puede existir una cierta heterogeneidadclónica (especialmente bajo la tensión de un tratamien-to), todas las células cancerígenas comparten una onto-genia común.En opinión de Caldas, “el descubrimiento más im-portante sobre cáncer en los últimos 25 años es la con-firmación de que el proceso de transformación malignaestá dirigido por las mutaciones en el ADN”. Por lo tan-to,las mutaciones son el origen del proceso cancerígenoy constituyen, de esta forma, el objetivo de los enfoquesmás prometedores para la medicina oncológica perso-nalizada. Asimismo, se ha observado cómo las muta-ciones constituyen biomarcadores, que pueden ayudara detectar, diagnosticar y predecir la respuesta al trata-miento de diversos tipos de cáncer.A día de hoy, no sólo se asume que el cáncer es unaenfermedad genética y que se trata de un trastornocaracterizado por la presencia de genes mutados, sinoque también se ha podido corroborar que resulta re-lativamente fácil determinar en cada individuo cuálesson esos genes alterados:“Lo único que se debe hacer escomparar el ADN del cáncer con el ADN de una célulasomática normal, pudiéndose identificar así todas lasmutaciones”, afirmó Carlos Caldas.Desde el momento del descubrimiento de la estruc-tura delADN humano (hace ahora 50 años) y el inventode la secuenciación, se ha producido “un cambio ex-traordinario, copernicano, en las tecnologías emplea-das para secuenciar el ADN”, dijo el especialista de laUniversidad de Cambridge. “La nueva tecnología dis-ponible permite secuenciar el genoma humano en unaspocas horas; se trata de recursos que son rápidos, coste-efectivos, sencillos, eficaces y prácticos, que hacen posi-ble secuenciar 3.500 millones de pares unas diez vecesen 4-5 días”, añadió.Gracias a estas nuevas tecnologías, que facilitan lasecuenciación del ADN y ARN, actualmente se puedenidentificar todas las posibles variantes somáticas queimpulsan el desarrollo de un cáncer. Igualmente, per-miten resolver la clásica duda respecto al número detumores causados por agentes infecciosos (puesto quese pueden identificar todas las secuencias no humanaspresentes en el ADN), reconocer mutaciones puntuales,descubrir microdelecciones…En definitiva, aseguró el ponente, “se trata de unatecnología que permite resecuenciar todo el genoma delas células normales y cancerígenas, disponer de infor-mación del número de copias,detectar todas las reagru-paciones de cromosomas, cuantificar la transcripcióndel ARN, conocer las interacciones proteína-ARN yproteína-ADN, así como las interacciones del ácido nu-cleico con fármacos”.“Ahora podemos detectar de formatemprana el alto riesgo de sufrirun cáncer hereditario en cadaindividuo.”
  • 27. 31Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos CaldasEl coste de este tipo de tecnología, además, va redu-ciéndose extraordinariamente con el paso de los años.Desde los 2.700.000 millones de dólares que se invir-tieron para secuenciar el primer genoma humano en elaño 2000, ahora se ha pasado a poder secuenciar mu-chos genomas del cáncer por menos de 10.000 $. Másaún,extrapolando estos datos al año 2020,se estima queentonces el coste de la secuenciación del genoma no su-pere los 0,04 $ por nucleótido.El año 2007 se dieron cita en Toronto medio cen-tenar de expertos de todo el mundo, en el marco delprimer encuentro del International Cancer GenomicsConsortium (ICGC), que tenía entre uno de sus retossecuenciar 500 muestras de cada uno de 50 tipos de tu-mores en los próximos 5 años.“Éstos van a ser los pri-meros mapas detallados del cáncer, lográndose un nivelde información y precisión nunca antes imaginado”,sentenció Caldas. De hecho, ya se han ido publicandoartículos en los que se ha informado sobre los avancesregistrados en la secuenciación de ADN de algunos deestos tumores estudiados, como sucede con el genomade la leucemia mieloide aguda.El ICGC nace como una plataforma internacio-nal de colaboración, coordinación y apoyo científico-tecnológico en el ámbito de la investigación médicay genómica del cáncer. Esta plataforma internacionalde I+D, puesta en marcha a finales de 2008, está cre-ciendo y ya cuenta con la colaboración de grandesinstituciones líder en la investigación del genoma delcáncer. El ICGC espera generar un catálogo completode todas las alteraciones en el genoma de tumores dealto impacto clínico y social. Para ello, va a desarrollary aplicar tecnología de secuenciación masiva y algo-ritmos de análisis bioinformático de última genera-ción. De este ambicioso proyecto se esperan avancesimportantes en el desarrollo de nuevas herramientas yestrategias diagnósticas y terapéuticas que permitiránun salto cualitativo en la lucha contra el cáncer. Apli-cado a los 50 tipos de cáncer más comunes, un análisiscompleto del genoma del cáncer equivale a 25.000 deproyectos del tipo“Genoma Humano” en términos delvolumen total de ADN a analizar.A continuación, el experto de Cambridge citó untrabajo de referencia publicado en octubre de 2009 enNature y en el que participó, que demostraba que el ge-noma del cáncer (concretamente de un tumor de mamalobular) evolucionaba como respuesta al tratamiento.A medida que progresan los tumores, éstos van adqui-riendo nuevas mutaciones genéticas que les permitencontinuar creciendo y extenderse. Los autores de estetrabajo llegaban a proponer la secuenciación de los tu-mores primarios antes de la terapia y antes de que sehagan invasivos. Esta secuenciación “debería facilitar elencontrar candidatos genéticos para llegar a compren-der los eventos que activan el cáncer inicial”, explicanlos autores.“Si sólo se estudian las muestras de tumoresmás agresivos, donde las mutaciones son numerosas, senecesitaría un número mucho más elevado de muestraspara comprender la información.”En el estudio se utilizaron técnicas de secuen-ciación de nueva generación para trazar un gráficode las mutaciones genéticas que se producen en uncáncer de mama positivo para receptores de estróge-nos, que supone el 15% de todos los casos de tumoresmamarios.La solución de los biomarcadores“La secuenciación de las mutaciones tumorales nosofrece la posibilidad de disponer de biomarcadores ge-“Las mutaciones genéticas son elorigen del cáncer y el tratamientodel gen mutado es el enfoquemás prometedor de la medicinaoncológica personalizada.”
  • 28. MEDICINA PERSONALIZADAnómicos,que van a tener un gran impacto en el cribado,diagnóstico y pronóstico,así como a nivel predictivo,enla monitorización de la enfermedad y/o de la respuestaa una terapia, y en el estudio farmacocinético”, aseguróCarlos Caldas.La Agencia Europea del Medicamento (EMA, porsus siglas en inglés) define un biomarcador como una“característica medible del ADN o ARN que constituyeun indicador de procesos biológicos normales,patológi-cos y/o de repuesta a tratamientos u otras intervencio-nes”. En los últimos años se ha asistido a una generali-zación del uso de biomarcadores a todos los niveles: enlas fases preclínica e inicial de desarrollo clínico (para lapredicción de respuesta a nuevos fármacos y de toxici-dades); en el cribado poblacional y diagnóstico precozde enfermedades (complementando los criterios clíni-cos y los métodos de diagnóstico ya existentes, o pro-poniendo nuevos donde no los hay); y, por último, enla detección de variantes genéticas de susceptibilidad adistintas enfermedades (en el contexto del consejo ge-nético y para guiar la adopción de medidas de preven-ción y seguimiento).Lo cierto es que el número de biomarcadores depotencial interés clínico crece cada año, y ya muchoshan sido aprobados por agencias reguladoras o estánen fases avanzadas de investigación. Su aportación esdeterminante para orientar sobre el diagnóstico y laselección del tratamiento más adecuado en cada pa-ciente.Es indispensable desarrollar nuevos tratamientosefectivos dirigidos a dianas moleculares concretas alte-radas en los diferentes tumores y también es necesariodesarrollar herramientas predictivas que ayuden a dife-renciar los pacientes y los tumores que se beneficiaríande un determinado tratamiento de aquellos que no.En este sentido, el ponente puso el ejemplo delavance que se está registrando en este ámbito en elmanejo del cáncer de mama. “Cuando una mujer hasido diagnosticada de un cáncer de mama y le ha sidoextirpado, la principal duda que se le plantea es si estádefinitivamente curada o si, en cambio, terminará de-sarrollando una enfermedad metastásica. Partiendode esta realidad, nuestra misión como médicos es po-der responder a estas dudas; así, en base al estudio deltumor primario, nuestro reto es establecer una estra-tificación del riesgo más óptima que la que hacemosactualmente”, explicó.Y es que, en su opinión,“estamosseguros que dentro del tumor primario ya existe unapredeterminación sobre la evolución futura, es decir,si hay más o menos probabilidades de que remita des-pués del tratamiento indicado o de que genere metás-tasis”.Hace una década, el fármaco Glivec (imatinib) re-volucionó el tratamiento de la leucemia mieloide cróni-ca.Fue el primer fármaco con nombre propio de la his-toria reciente de la oncología, dirigido específicamentea una diana molecular y que permitió a los pacientesdejar de lado el interferón por una terapia mucho máscómoda y efectiva; se pasó de una supervivencia mediade unos 18 meses a entre 5 y 10 años). Con todo, sólo10 años después,y como confirman nuevos estudios,yahay otros agentes que podrían superar las limitacionesde este fármaco (dasatinib y nilotinib, una nueva gene-ración de fármacos inhibidores del BCR-ABL, que esuna de las vías de señalización alteradas en este tipo decáncer sanguíneo).Pero los ejemplos de fármacos dirigidos a dia-nas moleculares específicas en cáncer van crecien-do y consolidándose con el tiempo. El concepto deMedicina Personalizada basada en biomarcadores yterapias dirigidas es una realidad desde hace años“El tratamiento del cáncer debebasarse en la adecuación decada terapia a las característicasmoleculares de cada tipo de tumor.”
  • 29. 33Terapia individualizada contra el cáncer: ¿está a nuestro alcance? | Carlos Caldasen oncología, “al menos en algunos de los tumoresmás prevalentes”, puntualizó Caldas. Es el caso, entreotros, de las parejas marcador/fármaco HER2/trastu-zumab (cáncer de mama y gástrico), EGFR/gefitinib-erlotinib (cáncer de pulmón), CYP2D6/tamoxifeno(cáncer de mama) y KRAS/cetuximab-panitumumab(cáncer colorrectal).Algunos marcadores bien conocidos y de ampliautilización en la práctica habitual,como HER2,resultanespecialmente útiles, pues su sobreexpresión posee tan-to valor pronóstico (de evolución del cáncer de mama)como predictivo (de respuesta a trastuzumab).Respectoal trastuzumab, Carlos Caldas no dudó en señalar que“la introducción de este anticuerpo monoclonal en lapráctica clínica ha sido uno de los avances más signi-ficativos que se han producido en las últimas décadasen el tratamiento del cáncer de mama”; más aún,indicó,“si se tiene en cuenta que un 12-15% de las mujeres coneste tipo de tumor tienen una amplificación y sobreex-presión del HER2, y gracias a este fármaco hemos cam-biado drásticamente el pronóstico de estas pacientes (sereduce a la mitad el riesgo de recidiva)”.No menos importante ha sido el desarrollo clíni-co de los inhibidores de la tirosinacinasa, con gefiti-nib al frente. Es un fármaco de terapia dirigida que seutilizó inicialmente para el tratamiento de cáncer delpulmón no microcítico localmente avanzado o me-tastásico después del fracaso de las quimioterapiascon base en platino y taxano. Recientemente se haobservado que el fármaco resulta especialmente útilen aquellos pacientes con mutaciones activas del re-ceptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR,por sus siglas en inglés),“por lo que ya no tiene sen-tido hablar de que es un tratamiento de elección enpacientes con carcinoma del pulmón no microcítico,sino que debe emplearse en aquellos casos en los quese detecta la presencia de ciertas alteraciones mole-culares que hacen más eficaz este tipo de tratamien-to”, aclaró el ponente.Y es que el tratamiento del cáncer en un futuropróximo se fundamentará, según se propuso en esteforo,“en la adecuación de cada terapia a las característi-cas moleculares de cada tipo de tumor, teniendo así encuenta su heterogeneidad”, afirmó Caldas. No en vano,actualmente se tienen establecidas importantes correla-ciones entre las alteraciones quinómicas (un quinomaagrupa todas las proteincinasas de un genoma) y las res-puestas a algunos fármacos.Todos estos hallazgos,en opinión del experto portu-gués,“nos tienen que llevar a introducir un cambio ra-dical en la forma de practicar la oncología e, incluso, enla forma de diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicosen cáncer”. La idea es realizar ensayos mucho más pre-cisos que contemplen los subtipos moleculares de cadapatología, así como la variabilidad genética individual.Como recomendó Carlos Caldas, “los ensayos clí-nicos del futuro deben ser más elaborados y debentener en cuenta los distintos biomarcadores identifi-cados (predictores, pronósticos que ayuden a orien-tar en la amplia heterogeneidad que caracteriza alcáncer), apostando por biomarcadores multimodales.Debemos pensar en ensayos clínicos en los que cadapaciente reciba el tratamiento que más se ajusta a lascaracterísticas moleculares de su tumor; además, setendrá que hacer un mayor esfuerzo para monitorizara los enfermos reclutados y para evaluar la progresiónde la enfermedad”.Recientemente, Carlos Caldas, Stephen Friend,Jean-Charles Soria y Atul Butte se reunieron en Áms-terdam y acuñaron un nuevo término: MedicinaOncológica Personalizada 2.0. Bajo este innovadorconcepto se encierra el deseo de apostar por una nue-“Los ensayos clínicos delfuturo deben tener en cuentabiomarcadores multimodales.”
  • 30. MEDICINA PERSONALIZADAva forma de investigar en el ámbito del cáncer y detratar a los pacientes; el objetivo, como resumió Cal-das cerrando su ponencia, “es desarrollar un espaciode innovación abierto en el que médicos, pacientes ycientíficos puedan diseñar, de forma conjunta, mapasdel cáncer (una verdadera cartografía oncológica) ca-paces de orientar un mejor cribado, diagnóstico, tra-tamiento y control de esta enfermedad”. ❙
  • 31. 35La Medicina Personalizada ofrece un enormepotencial de valor añadido tanto para el pa-ciente como para el sistema sanitario.Aun así,la adopción de esta medicina está siendo más lenta delo que las evidencias científicas o clínicas indicaban.Una de las claves que marcan esta tasa de adopción sonlos incentivos económicos de los inversores, y en eso secentró precisamente la última conferencia de esta se-sión,impartida por el Dr.Philip Ma,director de McKin-sey & Company.Tal y como explicó este experto,los recientes progre-sos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermeda-des se caracterizan por tener un coste comparativamen-te elevado respecto a los recursos clásicos. Esto planteacuestiones de difícil pero necesaria resolución, especial-mente relacionadas con el coste-efectividad de determi-nadas investigaciones, pruebas o tratamientos; asimis-mo, se plantean problemas de equidad y sostenibilidadfinanciera del sistema sanitario.Y es que, según recono-ció Philip Ma, “estos progresos tecnológicos que estánfavoreciendo el desarrollo de la Medicina Personalizadason muy costosos y requieren una potente financiación”.Microeconomía en Medicina PersonalizadaSegún Ma, existen datos económicos sólidos que ava-lan la necesidad de contar con un tipo de medicina másespecífica e individualizada, especialmente cuando setiene en cuenta la relativamente escasa eficacia de lostratamientos actuales y los frecuentes (costosos y, enocasiones, graves) efectos secundarios asociados.Economía de la MedicinaPersonalizada: retos y oportunidadesPhilip MaDirector de McKinsey & Company en SiliconValley,CaliforniaReseña biográficaPhilip Ma es director de laoficina de Silicon Valley deMcKinsey & Company, y jefede prácticas médicas de la cos-ta Oeste.Se licenció en Bioquímicapor la Universidad de Harvard,tiene un máster en Económicaspor la Universidad de Oxford y obtuvo su doctorado en Bio-logía en el Instituto Tecnológico de Massachusetts (EstadosUnidos), donde llevó a cabo su carrera científica antes de incor-porarse a McKinsey.Philip MaEn cifras de Estados Unidos, se estima que los efec-tos secundarios de los tratamientos suponen anual-mente entre 45 y 135.000 millones de dólares. Lo máspreocupante, como resaltó Ma,“es que hasta un 20-35%de estos efectos indeseados son evitables”. También essignificativo el gasto que se realiza en el tratamiento deenfermedades,que en el año 2008 fue de 292.000 millo-nes de dólares; sin embargo, aproximadamente la mitadde las terapias utilizadas resultaron ineficaces. Comootro dato para la reflexión, el director de McKinsey &Company señaló que“un 70% de las decisiones de saludefectuadas por los médicos están respaldadas por prue-bas diagnósticas,a pesar de que el gasto de hospitales endiagnóstico resulta escaso”.Los inversores y gestores sanitarios aún son reaciosa la incorporación de la Medicina Personalizada y, porsu parte, los médicos están asumiendo de forma dema-
  • 32. MEDICINA PERSONALIZADAsiado lenta nuevos tests validados y de eficacia compro-bada. Por eso, se preguntó el conferenciante,“¿están losagentes de salud impidiendo el desarrollo y la adopciónde cuidados médicos personalizados?”.A día de hoy, son muchas las barreras que aún sub-sisten para facilitar la incorporación y generalización deuna verdadera Medicina Personalizada. Las promete-doras esperanzas que se abren en este ámbito son con-trarrestadas, en muchos casos, por algunos obstáculosdifícilmente superables.Así, por ejemplo, aunque existe un creciente cono-cimiento de la biología básica de las enfermedades, lacomprensión de las bases moleculares y científicas deestos trastornos sigue siendo insuficiente en muchasáreas; por otro lado, a pesar de la creciente evidenciasobre los beneficios que aportan ciertos biomarcadores,un único biomarcador no tiene la suficiente especifici-dad y sensibilidad como para facilitar el diagnóstico deuna enfermedad y,además,no siempre la incorporaciónde nuevas pruebas diagnósticas cuenta con el respaldode los inversores/gestores (dado su elevado coste); tam-bién se cuenta con la ventaja de disponer de equipos ytecnologías (nuevas plataformas de secuenciación) queagilizan, y a un precio cada vez menor, el desarrollo depruebas multimodales y multivariables, pero esto supo-ne una necesidad añadida de formación de los profe-sionales y de contratación de nuevos expertos en el usode estas tecnologías. En la misma línea, la aprobaciónde los nuevos tests diagnósticos se está llevando a cabomuy lentamente (en muchas ocasiones por la falta deformación).En síntesis,reconoció Ma,“aunque pudiése-mos derribar todas las barreras científicas que dificultanla eclosión de la Medicina Personalizada, a nivel ope-rativo aún nos quedarían por superar otros obstáculos,especialmente en lo que respecta a los incentivos eco-nómicos”.Perspectivas de los agentes interesadosPara tratar de radiografiar los problemas que se plan-tean en este ámbito, la consultora McKinsey ha lleva-do a cabo recientemente un estudio sobre los aspectosmicroeconómicos de la Medicina Personalizada. Sereunieron cerca de cien agentes de referencia en Me-dicina Personalizada procedentes de distintos ámbitos:unos 25 representantes de la industria farmacéutica,unos 20 inversores y reguladores, unos 20 académicos,aproximadamente unos 15 representantes de la indus-tria diagnóstica, una decena de analistas y varios inver-sores.Tras evaluar una amplia revisión de la literatura yanalizar los aspectos microeconómicos, se discutieronestos hallazgos con el panel de expertos.De esta forma se ha podido dibujar un panoramaglobal de las perspectivas que tienen los distintos agen-tes implicados en el desarrollo y aplicación de la Medi-cina Personalizada; igualmente, se ha identificado unaserie de incentivos que,a juicio de estos agentes,podríananimarles a respaldar este tipo de medicina.Desde el punto de vista de los inversores, la princi-pal evidencia que se extrae del estudio de McKinsey esque, en general, aceptan la Medicina Personalizada conun cierto escepticismo,puesto que consideran que cual-“¿Están los agentes de saludimpidiendo el desarrollo y laadopción de cuidados médicospersonalizados?”“Aunque pudiésemos derribartodas las barreras científicasque dificultan la MedicinaPersonalizada, aún quedaríanotros obstáculos, como losincentivos económicos.”
  • 33. 37Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip Maquier introducción de tecnología diagnóstica que no seacompañe de un impacto clínico significativo suponeuna mayor complejidad y más costes injustificados. Encualquier caso,algunos analistas e inversores reconocenque la Medicina Personalizada puede suponer tambiénuna reducción acusada de los costes en salud,ayudandotambién a hacer más atractivos para los clientes ciertosproductos.De la misma forma, se determina que los inverso-res están interesados en esta Medicina Personalizadaporque advierten que puede ofrecer ciertas oportuni-dades de mejora,quieren estar a la vanguardia y deseancrear una imagen de marca. Se admite como problemasolucionable la falta de información existente sobre laeficacia clínica y los costes reales que implica este tipode medicina, siendo necesario invertir en la formacióny educación de los profesionales. Ya en el caso de Es-tados Unidos, un problema peculiar que se plantea esel de la contabilidad longitudinal que llevan a cabo lasaseguradoras,puesto que habitualmente ofrecen servi-cios de atención sanitaria durante un período de tiem-po limitado.Por su parte, los proveedores de servicios de saludse quejan de una significativa falta de educación eneste ámbito de la Medicina Personalizada, especial-mente en lo que respecta al empleo de nuevos testsy tecnologías diagnósticas. También se descubre unaimportante variabilidad en el interés que demuestranfrente a estos progresos según las especialidades, sien-do la oncología la disciplina en la que se objetivan másventajas y progresos y donde la aceptación de los es-pecialistas es mayor. Además, los médicos reconocen,según expuso Philip Ma, que “la práctica de la Medi-cina supone un desafío constante, y ahora con la in-troducción de estas novedades aún se complica más eldesempeño de esta tarea”.Un ámbito que plantea una especial controversiapara los médicos es el del reembolso, más aún cuan-do en Estados Unidos, Japón y en algunos países de laUnión Europea estos proveedores de servicios de saludestán sometidos a un sistema de reembolso estrecha-mente relacionado con la realización de ciertos proce-dimientos y actividades; en este contexto, la adopciónde una Medicina Personaliza, basada en gran parte enel empleo de pruebas capaces de evitar la práctica demuchos procedimientos ineficaces o prescindibles, su-pondría una disminución significativa en el volumen deprocedimientos que se llevan a cabo y, por tanto, de losincentivos económicos para los proveedores de salud.Así, dependiendo de la situación, los tests de MedicinaPersonalizada podrían suponer una pérdida de ingre-sos para estos médicos (como el Oncotype DX, un testdiagnóstico utilizado en cáncer de mama que permiteseleccionar mejor a los pacientes candidatos a quimio-terapia y, por lo tanto, disminuye los gastos que tienenque hacer estos enfermos), aunque otros pueden tenerel efecto contrario (por ejemplo, un test capaz de multi-plicar por tres la tasa de identificación de pacientes conriesgo de padecer cáncer de colon).Insistiendo en esta idea, el director de la consulto-ra McKinsey & Company aclaró que“no todos los testsdiagnósticos comercializados actualmente o en fasesavanzadas de desarrollo clínico resultan coste-efectivospara los inversores”. Entre los ejemplos más paradigmá-ticos, el ponente citó los beneficios que aportan los testspara identificar sobreexpresión de HER2 en mujerescon cáncer de mama,facilitando en ese caso la selecciónde un fármaco como trastuzumab (que resulta especial-mente eficaz en esta población); por eso, en la mayorparte de los sistemas sanitarios del mundo este fárma-“Los inversores están interesadosen esta Medicina Personalizadaporque quieren estar a lavanguardia y desean crear unaimagen de marca.”
  • 34. MEDICINA PERSONALIZADAco cuenta con la financiación de las autoridades. Por elcontrario, la relación de coste-beneficio es menos satis-factoria con los tests dirigidos a detectar algunas varia-ciones del gen BRCA1, que predicen un mayor riesgode sufrir cáncer de mama,puesto que los investigadoreshan identificado cientos de mutaciones en este gen aso-ciadas con un mayor riesgo de cáncer.Para la industria diagnóstica, la Medicina Perso-nalizada supone un área de enorme interés y de granatractivo. La muestra más evidente se encuentra en laindustria de diagnóstico molecular, que en los últimosaños ha experimentado un crecimiento exponencial.Los diagnósticos moleculares se han convertido en unmercado apetecible y atractivo en comparación conlos diagnósticos típicos, especialmente por el poten-cial que tienen para introducir productos de alto coste(de 100 a 3.000 $ por test frente a 20-50 $ por un testdiagnóstico clásico) y por los grandes márgenes de be-neficio. En los últimos años han emergido compañías,como Celera, Genomic Health o Monogram Bioscien-ces, que se han consolidado y enriquecido, desarro-llando pruebas de diagnóstico molecular realmenteinnovadoras.Sin embargo,como advirtió Ma,“el negocio del diag-nóstico molecular no está exento de riesgos, como re-sultado del exceso de costes de investigación, el prolon-gado tiempo que transcurre en el proceso de desarrolloy comercialización de los productos,los problemas parafinanciar estos tests y para cubrir costes, la lentitud delos médicos para adoptar estos recursos, etc.”.Actualmente existen dos grandes tipos de tests in-novadores de Medicina Personalizada, que se asientanen dos modelos de negocio distintos. Por un lado, seencuentra el modelo denominado “Companion diag-nostics”, que se basa en la colaboración de una empresadiagnóstica y una farmacéutica con el objetivo de desa-rrollar una prueba diagnóstica específica para una dianaterapéutica y un tratamiento; compañías como Roche,Genzyme, Dako o Gen-Probe han seguido este modelodedesarrollo,quesecaracterizaporunarelacióncapital/riesgo bajo para la empresa diagnóstica (la mayor partedel riesgo es soportado por el laboratorio farmacéutico)y un valor de recuperación de la inversión también re-ducido. Más inversión, riesgo y posibles beneficios parala empresa diagnóstica plantea el modelo “Stand alonediagnostics”, en el que una única compañía apuesta porel desarrollo en solitario de un test diagnóstico,cubrien-do también los aspectos farmacéuticos; siguen este mo-delo empresas como Hologic,Agendia o XDx.La industria farmacéutica está mostrando, por suparte, un creciente interés por la Medicina Personaliza-da.Aunque hace unos cinco o diez años eran muy pocaslas empresas de este sector que invirtieron en la inves-tigación de biomarcadores, ahora prácticamente todasellas cuentan con un amplio y ambicioso programa deidentificación y desarrollo de estos marcadores bioló-gicos. Una de las mayores expectativas para estas com-pañías, como indicó el ponente,“se fundamentaba en laposibilidad de contar con estos recursos para reducir loscostes derivados de la realización de ensayos clínicos, alfacilitar la identificación y selección de la población dia-na (y, por lo tanto, se reducirían los tamaños muestra-les y el tiempo de desarrollo)”. Sin embargo, reconocióPhilip Ma,“estas promesas no se han cumplido del todo,especialmente por las dificultades que imponen las nor-mativas existentes”. En cualquier caso, se detecta unagran variabilidad en el nivel de inversión de estas em-presas farmacéuticas, aunque para muchas de ellas nocabe duda que existen focos o nichos de oportunidad.“Los diagnósticos molecularesse han convertido en unmercado apetecible y atractivoen comparación con losdiagnósticos típicos.”
  • 35. 39Economía de la Medicina Personalizada: retos y oportunidades | Philip MaBásicamente se distinguen dos tipos de escenarios:1) cuando la Medicina Personalizada es una necesidadpara el desarrollo de nuevos tratamientos, ya que sinestos recursos resultaría inviable; 2) cuando la Medici-na Personalizada se considera únicamente una opción,para ahorrar costes en el desarrollo de nuevos fármacosy compartir riesgos.El papel de las autoridades reguladoras también esesencial para determinar el futuro éxito de la Medi-cina Personalizada. Los avances en farmacogenéticay farmacogenómica están  cambiando notablementeel proceso de aprobación, evaluación y seguimientode  fármacos y recursos diagnósticos, de ahí la nece-sidad de contar con una estricta regulación en esteámbito. El máximo organismo europeo que regula laaprobación y utilización de fármacos,la Agencia Euro-pea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés),asume la nueva realidad que aportan los progresos enla investigación farmacogenética y farmacogenómica;lo mismo está haciendo la Administración de Alimen-tos y Medicamentos norteamericana (FDA, por sus si-glas en inglés), que está incentivando el desarrollo debiomarcadores y está creando nuevos estándares y víasde aprobación de fármacos.Con todo,afirmó Ma,“la complejidad de muchos delos tests diagnósticos que se están investigando (espe-cialmente aquellos que afectan a una multiplicidad degenes) plantea enormes dificultades para los regula-dores, puesto que resulta muy complicado validar susresultados, asegurar y demostrar su reproducibilidad y,por lo tanto, decidir o no su autorización”. En cualquiercaso, añadió,“los reguladores reconocen el enorme po-tencial de la Medicina Personalizada para favorecer im-portantes ahorros a los sistemas sanitarios,tanto por in-ducir un descenso de la pérdida de dinero en productosfarmacéuticos ineficaces como por reducir los efectosadversos de los medicamentos”.Fuera de Estados Unidos, las autoridades regu-ladoras se han mostrado más proclives a realizar unabordaje económico de los nuevos tests diagnósticos,incorporando en su evaluación análisis HEOR (healtheconomics and outcomes research) y HTA (hierarchicaltask analysis).En general, se considera que las autoridades re-guladoras están reaccionando adecuadamente a estarealidad cambiante. Las agencias están multiplican-do su labor de generación de guías y documentos deayuda a las compañías que apuestan por medicinasmás personalizadas. También están trabajando en lavalidación de nuevos biomarcadores, en un esfuerzoconjunto con la industria y los investigadores (anali-zan y aprueban el estado de un biomarcador en rela-ción con la respuesta a un fármaco). Igualmente, seestá intentando definir el nivel de evidencia requeri-do para licenciar nuevos fármacos que han probadosu eficacia y seguridad en menos pacientes pero másespecíficos.En base a esta situación, Philip Ma identificó lasprincipales prioridades en política sanitaria que se de-ben asumir para crear y aumentar el valor de la Medi-cina Personalizada. Según se apunta en el estudio co-ordinado por McKinsey & Company,“se debe diseñarun proceso claro de aprobación para este tipo de recur-sos diagnósticos (ya sea desarrollados bajo el modelode asociación de industria farmacéutica y diagnósticao con el modelo de stand-alone); se tiene que cambiarel actual sistema de reembolso, de manera que el va-lor proporcionado se mida en términos de resultados“La complejidad de muchostests diagnósticos dificulta suaprobación puesto que resultamuy complicado validar susresultados, asegurar y demostrarsu reproducibilidad.”
  • 36. MEDICINA PERSONALIZADAclínicos (no de actividades y procedimientos) y que elsistema aporte transparencia y cree valor; se tiene queefectuar una adecuada cobertura para gratificar la in-versión realizada en innovación y hay que adecuar losincentivos de los proveedores de salud a los resultadosclínicos obtenidos”.Cuestiones a resolverA pesar del entusiasmo y las expectativas generadas porla Medicina Personalizada, y de la acumulación diariade innovaciones, aún quedan muchas dudas por solu-cionar. Para Philip Ma, “en los próximos 5-10 años, sise quiere conseguir la implantación definitiva y el éxitode la Medicina Personalizada, habrá que realizar cam-bios en tres ámbitos esenciales: 1) se deben introducirvariaciones significativas en cada uno de los agentesimplicados; 2) tienen que introducirse más avances tec-nológicos;y 3) deben continuar los progresos científicosen el conocimiento y comprensión de las enfermedades.En cuanto a la estructura del mercado, por ejemplo,según Ma, se observa una falta de integración entre losintereses de los inversores y los proveedores de serviciosde salud; en este caso,la potencial evolución que se debeseguir radicará en el diseño de estrategias encaminadasa lograr un mejor alineamiento entre los intereses deambos grupos de agentes.Respecto a las políticas a apli-car, se sugiere cambiar la regulación actual (enfocándo-se ésta hacia una potenciación de servicios de salud másdirigidos), así como facilitar el manejo y el reparto deriesgo por parte de los inversores.Respecto a los avances tecnológicos, Ma prevé unaevolución desde tests de una complejidad baja-media aotros mucho más sofisticados y completos; además, seespera una importante mejoría en la utilidad y las apli-caciones de las técnicas de imagen molecular.Sobrelosprogresoscientíficos,quehastaahorasehancentrado fundamentalmente en el ámbito de la oncolo-gía, se cree que a corto-medio plazo se irán acumulandonuevas evidencias en otras áreas médicas. Para Ma, lasmejoras se focalizarán principalmente en el ámbito dela eficacia, seguridad, predicción del riesgo y diagnósticoprecoz.Como ideas finales de su conferencia, Ma subrayóalgunas cuestiones pendientes de resolver que plan-tean los diferentes agentes implicados en el desarro-llo, aplicación y financiación de la Medicina Persona-lizada. La industria farmacéutica quiere saber cuál esel nivel correcto de inversión que se debería hacer enMedicina Personalizada y si existen otras oportuni-dad nuevas de obtener valor en este campo (más alláde los modelos farmacéuticos aceptados hasta ahora).Por su parte, las compañías de tecnología diagnósticase preguntan en qué parte de la cadena de valor debe-rían invertir, cuáles serán las tecnologías y platafor-mas que acabarán imponiéndose, y qué nuevas capa-cidades harían falta para extender nuevos modelos denegocio. Al mismo tiempo, los inversores se planteansi la Medicina Personalizada es un área prioritariadentro del ámbito de los cuidados de salud y en quémodelos de negocio y tecnología se debe invertir. Fi-nalmente, los inversores quieren saber si la MedicinaPersonalizada podría servirles para diferenciarse desus competidores frente a los posibles clientes o paraofrecerles un valor añadido, y cómo distinguir entrelos tests diagnósticos que ahorrarán costes y aquellosque generarán nuevos gastos.Por último, concluyó el ponente, “es evidente queeste tipo de medicina acabará imponiéndose, pero hacefalta tiempo para poder estimar sus beneficios y son ne-cesarios cambios inmediatos en las políticas sanitariaspara asegurar su exitosa implantación” ❙“Es evidente que este tipo demedicina acabará imponiéndose,pero hace falta tiempo para poderestimar sus beneficios.”
  • 37. 41MedicinaPersonalizadadebateModerador:Juan Carlos LópezMesa redonda:Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas yPhilip Ma
  • 38. 43Juan Carlos López: ¿Qué cambioconsideran que tendrá el efectomás definitivo para transformarla Medicina Personalizada en unarealidad clínica?Dan Roden: Es complicado que unúnico cambio sea el catalizador ytransformador de la situación actual;para poder hacer realidad esta Me-dicina Personalizada son necesariosmuchos cambios en muchas áreasdistintas. Con todo, creo que seríaespecialmente importante establecerun modelo económico sensato.Stephen Koslow: A mi juicio, lo másimportante es tratar de llevar a cabolos ensayos clínicos de la forma másobjetiva posible, algo que ademássería de una gran utilidad.Carlos Caldas: La clave puedeestar en hacer una mejor estra-tificación de las enfermedades yque se hagan de manera distintalas pruebas clínicas; sería funda-mental no desaprovechar toda lainformación que podrían aportartodos y cada uno de los pacientesque tratamos en nuestra prácticahabitual, porque de ello se puedenextraer muchas lecciones positivasy aprender mucho.Philip Ma: Es importante que si-gan haciéndose cambios en lasagencias reguladoras y que se in-centive a la industria farmacoló-gica. Lo más importante es conse-guir el alineamiento de interesesde todas las partes implicadas ydespués seguir con el progresoen el desarrollo de tecnologías yla generación de conocimientoscientíficos. De cualquier forma, situviera que escoger un único ele-mento como factor determinantedel cambio de modelo de hacerMedicina, creo que lo esencial eneste momento sería desarrollar unmodelo de reembolso adecuado,ya que esto generaría un gran im-pulso; si no, los avances seguiránsiendo limitados y se mantendrá elescepticismo.Carlos Caldas: Lo ideal sería po-der repetir y extender el éxito al-canzado con fármacos como Her-ceptin, que han supuesto un granavance en el ámbito oncológico,pero trasladándolo a otras áreasde la Medicina.Pregunta: ¿No creen que los es-fuerzos económicos que se estánllevando a cabo en este tipo de in-vestigación de élite con una apli-cación clínica a corto plazo en unnúmero reducido de personas po-drían suponer un mayor beneficiopara la sociedad, especialmen-te en los países más pobres, si sededicaran a la atención de otrasenfermedades más prevalentes yrelativamente fáciles de atajar?En definitiva, ¿cómo se puede jus-tificar, desde el punto de vista éti-co, la inversión en investigacionesque tienen actualmente una apli-cación elitista?Dan Roden: La elección de nues-tro ámbito de investigación es unaDebateJuan Carlos López, editor de NatureMedicine, moderador del debate.
  • 39. MEDICINA PERSONALIZADAdecisión personal, ya seas pediatra,cardiólogo... Es evidente que enfer-medades como la malaria o el cólerason muy importantes, pero no sepueden asignar todos los recursosa combatir este tipo de problemasde salud. En la sociedad actual uti-lizamos medicamentos que son, engran parte, inefectivos y tenemosmecanismos y recursos en el ho-rizonte que nos pueden ayudar aemplear estos fármacos de maneramás óptima para tratar enfermeda-des reales y con personas reales, queviven en España, otros países de laUnión Europea, Estados Unidos…Sin duda, sería un error decidir quetodos el dinero se asignase a afron-tar una enfermedad u otra, por loque es crucial decidir cuáles son lasprioridades y financiarlas adecua-damente. A finales del siglo pasadohabía en las universidades hastadepartamentos especializados en elabordaje de la sífilis, pero se fueronrenovando porque éste ha dejado deser un problema frecuente… Estoes lo que debe pasar con otras en-fermedades similares, habrá que iramoldándose a las necesidades ydemandas de cada momento.Stephen Koslow: En general estoyde acuerdo con lo que ha dicho DanRoden. Se trata de una elecciónpersonal y es complicado adoptareste tipo de medidas. La propiasociedad es la que suele respondera este desafío y tomar la decisiónsobre dónde emplear el dinero dis-ponible para hacer investigaciónmédica. El problema de los paísessubdesarrollados es que son pobresy tienen infraes­tructuras muy pocosofisticadas; sin embargo, tambiénes cierto que cuando en estos paí-ses se incorporan modernas tecno-logías o fármacos, el paso que se daes de gigante. Por ejemplo, llama laatención que en países como Indiagran parte de la población no tieneacceso a los servicios de grandeshospitales, pero sí dispone de telé-fonos móviles,lo cual les hace posi-ble el acceso a tratamientos clínicosa través de los recursos de telefonía.La cuestión no hay que dirimir-la entre blanco y negro, sino quela clave está en determinar cómoutilizar la tecnología disponible yotras fuentes de dinero para ayudara toda la sociedad en su conjunto.Pregunta: Trabajar con análisisde expresión génica, microarrayso cualquier tipo de análisis degenoma completo plantea dificul-tades, especialmente a la hora depublicar los artículos en determi-nadas revistas científicas, dadoque muchos de los revisores des-conocen este tipo de técnicas. Esocomplica la divulgación de estosestudios e incluso su subvención.¿Qué podemos hacer para supe-rar esta traba?Juan Carlos López: En términosmédicos y del desarrollo de nuevosdiagnósticos y fármacos, existenactualmente muchas divergenciasentre lo que publican las revistascientíficas y lo que realmente esimportante para trasladarlo al en-torno clínico. En un análisis perso-nal que realicé hace algunos años,comprobamos que los artículosmás importantes en un determi-nado ámbito se solían publicar enrevistas demasiado especializadas.No cabe duda que en muchos casosLos ponentes durante el debate moderado por Juan Carlos López.
  • 40. 45Debatelas prioridades de las revistas cien-tíficas no están muy alineadas oen consonancia con el interés asis-tencial. De hecho, le recomiendoque si quiere desarrollar un nuevobiomarcador, un test diagnósticoo un tratamiento, no espere a queuna revista científica le publiquelos resultados de su investigación;sin duda, debe seguir trabajandoen ello independientemente de quehaya o no logrado esta ansiada pu-blicación de su estudio. Como otrareflexión en respuesta a esta cues-tión, es preciso subrayar la granprofusión de revistas en el ámbitocientífico, de manera que cualquierartículo de interés y bien escritosiempre encontrará su espacio paraser publicado en una buena revista.Aunque es preciso asumir que loseditores y revisores de estas publi-caciones podemos equivocarnos,no creo que sea la norma ni que seaun factor limitante del desarrollode nuevas terapias o diagnósticos.Por lo menos hasta ahora ha habi-do una clara disociación entre losintereses y prioridades de las revis-tas y el desarrollo de nuevos fár-macos. Tal vez en el futuro, con eltiempo, las prioridades del descu-brimiento de fármacos o de nuevostests diagnósticos estén más alinea-das con las necesidades e interesesde las grandes publicaciones dereferencia internacional; pero, porel momento, funcionamos en uni-versos distintos.Pregunta: Si realmente en unosaños somos capaces de disponerde toda la información del geno-ma en nuestro ordenador, ¿dóndese podría almacenar esta ingentecantidad de datos?Y si toda esta in-formación se incluye en la historiaclínica del paciente, ¿no cree quepodría utilizarse de forma abusivapor otros proveedores sanitariospara fines distintos? ¿Se podríaadoptar alguna medida para evitarestos problemas?Dan Roden: Es cierto que, a raíz deestos avances, surge una gran pre-ocupación por aspectos relaciona-dos con la intimidad y la privacidad.En nuestro proyecto estamos dedi-cando mucho tiempo a estudiar yresolver estos posibles dilemas éti-cos. Aunque son evidentes los be-neficios que se derivan de disponerfácilmente de la información delgenoma de una persona, debemostener mucho cuidado con el uso quese hace de esta información privada.En este sentido, algunos expertosproponen que el material genómi-co se secuencie en el momento delnacimiento de cada persona y sealmacene no en su historia clínica,sino en otro sitio más seguro; así, ala información realmente relevante,que aluda a aspectos que puedantener utilidad clínica, sólo se podríaacceder en casos de necesidad. Loque ya resulta evidente es el costedecreciente de las pruebas genéti-cas, que cada vez hará más factibley frecuente su realización. Se pue-de testar todo el genoma por unos300 $, por lo que creo que habríaque pensar en el desarrollo de unatecnología que permita adquirir lainformación y colocarla en un lugarde difícil acceso hasta que resulterealmente necesaria; esto será unarealidad dentro de 10-20 años.Stephen Koslow: Desde luego, enla medicina genómica hay im-Los doctores Koslow, Roden, López y Caldas durante la presentación de Philip Ma.
  • 41. MEDICINA PERSONALIZADAportantes temas jurídicos y éticospendientes de resolver, pero yo notengo una visión apocalíptica deeste problema; no creo que estemosabriendo la Caja de Pandora. Porejemplo, la valoración del riesgopor parte de las aseguradoras esuna práctica que lleva años reali-zándose; así, unos niveles de azúcaren sangre elevados aumenta el ries-go de enfermedad cardiovascular,siendo éste un aspecto que tienenmuy en cuenta las entidades asegu-radoras a la hora de hacer sus valo-raciones. Debemos recordar que lamayor parte de las variantes genéti-cas identificadas hasta el momentono nos determinan con el 100% deseguridad la presencia de una en-fermedad, sino que están expresan-do una cierta probabilidad de quesurja un trastorno concreto. Losque pagan prefieren una versióndeterminista de la salud, pero estono se consigue con este tipo de tipi-ficación molecular; por eso, lo im-portante es que esta informacióntenga una cierta accionabilidad clí-nica,es decir,que de la informaciónobtenida (y que pueda predecir uncierto grado de riesgo) se puedaderivar una acción clínica específi-ca encaminada a contrarrestar esteriesgo aumentado.Pregunta: ¿Consideran que es su-ficiente el marco legal actual parael desarrollo de la Medicina Perso-nalizada? ¿No creen que todavíahay demasiados vacíos legales?Carlos Caldas: En el Reino Unido,por ejemplo, se ha exigido al Go-bierno que haga algo al respecto, yaque subsisten ciertas controversias,especialmente en el desarrollo deensayos clínicos. Se critica que losestudios europeos ayudan más a loslaboratorios farmacéuticos que a losinvestigadores. Por otra parte, debe-mos tener en cuenta que en Europay en Estados Unidos se cuenta conel principio de la autonomía, por elque cada persona que sea capaz ycompetente puede tomar decisionessobre sí mismo y sobre su cuerpo.También disponemos del consenti-miento informado, por el cual cual-quier persona que participa en unestudio tiene que ofrecer de maneraindependiente y autónoma su auto-rización para participar en esa in-vestigación. En definitiva, contamoscon resortes adecuados para garan-tizar el respeto a nuestra autonomíapara decidir sobre nosotros mismos.Dan Roden: Hay que buscar el equi-librio entre lo que pretende la socie-dad y lo que interpretan personasque no tienen formación científica,equilibrando todo esto con lo quepiensan los científicos que, en mu-chas ocasiones, sólo conocen suentorno científico y están lejos de larealidad. A veces nos encontramoscon situaciones, con leyes, que noLos doctores Roden, Koslow, Caldas y Ma en un momento del debate.
  • 42. 47Debateson del gusto de nadie, puesto queresponden a ciertas motivacionespuntuales. En Estados Unidos con-tamos con el problema añadido quesuponen las aseguradoras, existien-do en estos momentos algunas leyesque han complicado tremendamen-te la vida de los ciudadanos.Carlos Caldas: Una posibilidad in-teresante es la de poder disponer deciertos datos clínicos, de forma anó-nima. Un ejemplo lo tenemos en Es-cocia;desdequeseprohibiófumarenlugares públicos, el número de ingre-sos hospitalarios por episodios coro-nariosagudoseinsuficienciaagudaseha reducido de forma impresionante.Estos datos,obtenidos de forma anó-nima, han permitido comprobar quela puesta en marcha de una Ley estáteniendo unas positivas repercusio-nes para la salud pública.Pregunta: ¿Qué aspectos son losque más les interesan a los clientescuando toman decisiones encami-nadas a hacer una medicina máspersonalizada?Philip Ma: Están especialmente in-teresados en los aspectos jurídicos y,sobre todo, en el reembolso.Pregunta: ¿Consideran que los le-gisladores tienen que ser reactivoso proactivos en lo que concierne ala Medicina Personalizada?Dan Roden: Lo que queremosevitar es la creación de normasbasadas en percepciones equivo-cadas o mal fundamentadas, yaque correríamos un gran riesgo.Hay legisladores que desconocenla materia o que son ingenuos res-pecto a todo lo que conlleva estecampo biosanitario. Los legislado-res tienen que legislar sobre lo quecrea problemas a la sociedad, perono sobre aquello que potencial-mente podría tener alguna reper-cusión puesto que esto ataría lasmanos de muchas personas que,con sus investigaciones, puedenhacer mucho bien por la sociedad.Los legisladores deben legislar demanera responsable. En estos mo-mentos, a mi juicio, creo que no seestá produciendo ningún proble-ma en este ámbito.Philip Ma: En mi opinión, desdeel punto de vista legislativo, hay unpar de cosas que se podrían hacer,sobre todo porque existen ciertasincertidumbres en la investigación.La legislación podría ayudar a aho-rrar muchas de estas incertidum-bres. Para ello, necesitamos unanormativa clara y bien reflexionadapara reducir la incertidumbre en elcampo de la privacidad, lo que nosayudaría a avanzar más y de formamás rápida.Stephen Koslow: En Estados Uni-dos existe una cierta preocupaciónpor el impacto de la legislación enla Medicina Personaliza, y se desco-noce aún si se van a imponer barre-ras normativas al desarrollo de esteabordaje. La Medicina Personaliza-da se basa en un amplio campo deconocimiento, por lo que necesita-mos una legislación que se puedaadaptar mejor a esta realidad; asípodríamos ser proactivos e inter-cambiar datos.Carlos Caldas: Muchas veces que-remos regular de forma demasiadorápida.Estamos sufriendo los dañoscausados por la directiva europea deensayos clínicos, que ha impactadoTodos los participantes mostraron su satisfacción con esta conferencia debate.
  • 43. MEDICINA PERSONALIZADAnegativamente en la investigaciónrealizada por universidades, porcentros sin ánimo de lucro…Pregunta: ¿Cómo hacer frente alas necesidades de educación y for-mación continuada para ampliarlos conocimientos médicos y adap-tarse a las innovaciones que impo-ne la Medicina Personalizada?Carlos Caldas: Éste es un tema muyimportante, siendo también un as-pecto de mucho interés para la po-blación general. Así, por ejemplo,conceptos básicos como el riesgoabsoluto o el riesgo relativo, no seexplican bien a la población y estoprovoca algunas situaciones con-trovertidas.Dan Roden: En nuestro programade Medicina Personalizada nos in-teresa formar a nuestros médicosy a nuestros proveedores en as-pectos educativos básicos, que in-cluyen también cuestiones funda-mentales de cálculo y aritmética.Actualmente, en Estados Unidosestamos contemplando una revi-sión de los estudios académicos,un cambio que se hará especial-mente patente en el ámbito de laMedicina. No queremos médicosque sepan un poco de todo y nadade mucho. Sin duda, tenemos unreto pendiente en este campo. Sinduda, el trabajo multidisciplinares básico, así como la formaciónde los distintos profesionales de lasalud sobre conceptos esenciales.Debemos apostar por una forma-ción multidisciplinar.Juan Carlos López: ¿Cuál es su últi-mo mensaje de cierre de esta sesión?Dan Roden: Actualmente sabemosmucho sobre la variabilidad indi-vidual y sobre la terapia genómi-ca. La Medicina Personalizada nospermitirá superar dificultades delpasado; ahora tenemos que pasara la práctica clínica estos conoci-mientos y avances. Además, es pre-ciso no olvidar la trascendencia delos resultados clínicos, de evaluarloscorrectamente.Stephen Koslow: La Medicina Per-sonalizada es crucial hoy en día,puesto que facilita el conocimientode la biología de las enfermedades.Comprender la biología es muy im-portante, ya que nos permite aden-trarnos en el conocimiento de lascausas de las enfermedades y avan-zar en su tratamiento. Sin duda, po-dremos dar un paso adelante en lacomprensión de las enfermedades yno seguir únicamente los libros derecetas.Carlos Caldas: La Medicina Perso-nalizada ha supuesto un gran avan-ce en el manejo del cáncer.Así, paratratar un cáncer de mama debemostener en cuenta lo que sabemos ac-tualmente sobre las mutaciones. Te-nemos que asumir que el término“cáncer de mama” es un paraguasbajo el que se incluyen muchos tiposde tumores, cada uno de los cualesdebe tener un abordaje diferenciadoy una terapia específica.Philip Ma: Los incentivos económi-cos son un factor clave para asegurarla exitosa implantación de la Medici-na Personalizada. La manera de saliradelante en este campo es conseguirque los diferentes agentes implicadosse pongan de acuerdo, se interesen einviertan en una determinada espe-cialidad en busca de éxitos. Tardare-mos en resolver todas las incógnitasque están planteadas, pero podemosir consiguiendo éxitos parciales quenos ayuden a prosperar. ❙
  • 44. 49PersonalizedMedicinepresentationFederico Mayor ZaragozaChairman of the Scientific Councilof the Fundación RamónArecesLucía Ferreirós SampedroCEO of Nature PublishingGroup Iberoamérica
  • 45. 51PresentationAfter three years of collaboration,the Fundación Ramón Areces and NaturePublishing Group Iberoamérica are joining forces again to offer an up-dated, broad-ranging and rigorous view of the advances and challengesinvolved in the growing implementation of personalised medicine in our setting.Although medicine has classically been conceived as a personalised approach tohealth problems in human beings, in recent years major progress has been made in thediscovery of scientific and clinical advances, bringing ever closer the utopia of offeringeach patient the drugs best suited to their genetic characteristics, at the right dose and atthe right time to obtain maximum efficacy with minimum risk and cost.As we graduallylearn more about the specific and distinctive genetic characteristics of each person,we arebetter prepared to offer a medical approach more tailored to the needs of each patient.As early as the beginning of the 20th century there were already tests that provi-ded guidance on the important differences between people in terms of their suscepti-bility to take ill or to respond to a given treatment. Later, in the 1960s, some outstan-ding groups of experts made interesting discoveries in very specific conditions, suchas sickle-cell anaemia. This genetic disease is caused by the replacement of an aminoacid in its conformation. Thus, at low oxygen tensions, haemoglobin is deformed andthe erythrocyte takes on the appearance of a sickle; the new form renders the circula-tion of red blood vessels difficult; hence, blood vessels are obstructed and symptomsbegin (such as pain in the limbs).The red blood vessels also have a shorter life,causinganaemia (as they cannot be replaced in time).In the wake of these advances there has been a veritable boom in the molecularknowledge of different diseases and the characteristics of the genome (the person’sgenomic identity),and major breakthroughs have also been made in diagnostic pros-pection carried out by physical methods. This has all made it possible to develop amore personalised treatment, based on more specific diagnostic methods for eachperson. This has heralded a radical change in medicine, but also in prospective me-dicine, since it brings us closer to a more predictive and preventive medicine. In anycase, genetic expression depends on the epigenetic conditions, which are often so re-levant that they pathologically condition the expression of the human genome. ❙Federico Mayor ZaragozaChairman of the Scientific Council of the Fundación RamónArecess
  • 46. PERSONALIZED MEDICINEAfter the first two joint conferences, and thanks to the philanthropy and inter-est in science of the Fundación Ramón Areces, this year we wanted to offer adebate on what has been dubbed personalised medicine,reviewing its growthin clinical practice and assessing its benefits and costs for society and the individual.Ever since the first issue of Nature magazine, published in 1869, Nature PublishingGroup has pursued a two-fold objective and intent in its communication activities: onthe one hand, to offer a platform of communication and the exchange of knowledge tothe scientific community,a vehicle of communication enabling scientific investigators todisseminate their findings,exchange data,ideas,doubts and projects—a communicationactivity which we deem to be indispensable if science is to advance more rapidly—and,on the other hand,to disseminate and transmit these scientific advances to society,inter-preting and translating them, as it were, from the standpoint of the benefits and advan-tages for society’s welfare and quality of life, as well as their possible risks or drawbacks,and thus underscore and help society to understand the importance of such research forit to progress.The Fundación Ramón Areces shared this selfsame desire and objective of, on theone hand, collaborating with and serving the scientific community and, on the other,disseminating scientific knowledge and informing society of the latest breakthroughs.For this reason it is an honour to organise this cycle of conferences and debates jointly.On this occasion we have a panel of experts in medical specialities, pharmacogeno-mics, cardiovascular, brain and cancer, represented by professors Dan Roden, StephenKoslow and Carlos Caldas,in medical specialities in which the evolution of personalisedmedicine and its application in medical and clinical practice have been faster in the last10 years.And the debate will also feature the participation of an expert in medicine eco-nomics, Philip Ma, who will provide us with an economic take from the perspectives ofthe patient, the health system and the pharmaceutical industry.The availability of genetic tests for the determination of a rapidly growing numberof disease-causing genetic variants, together with the fast-falling cost of these tests, nowallows us to have better information on the patient—more individualised, personalisedinformation which will undoubtedly help the clinician to predict the prognosis, evolu-tion and treatment of a disease in patients with greater accuracy.More particularly,it willenable them to make the best selection of the drug and its dose and even to change it foranother one to avoid predictable side effects. The individual’s genetic information willbe—or,rather,is—another piece of information available to us,of great value in adjustingand personalising treatment, information that will be included in the health history just
  • 47. 53Presentationlike other data that modify the therapeutic choice, such as weight, gender, liver or renalfunction or any other data with diagnostic value that are already available.And if we have this information and access to it, then why not use it to improveoutcomes,reduce treatment and relapse times,and get it right more often and in the firstround in all aspects that affect the patient in terms of times and treatment costs for thehealth system and in sick leave for society?However, these breakthroughs also bring new challenges; for example, what disea-ses will benefit most from a personalised and therefore more cost-effective diagnosistreatment?Who will pay the initial costs: the health system,the individual,pharmaceuti-cal industry, or through a new agreement among the three parties?We trust that this conference and the ensuing debate will serve to clarify some ofthese doubts or at least begin to address and arouse interest in them. ❙Lucía Ferreirós SampedroCEO of Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 48. 55PersonalizedMedicineintroductionJuan Carlos LópezEditor of Nature MedicineHe received his degree in biomedical researchat the Universidad Nacional Autónoma de Méxi-co and obtained his PhD in neurobiology andbehaviour at Columbia University (New York),where he studied the cellular and molecularmechanisms of simple forms of memory in EricKandel’s laboratory. Before entering the publis-hing world, Juan Carlos worked for the InstitutoCajal (CSIC, Madrid), studying the functionalaspects of inhibitory neurotransmission. In Nov-ember 1999 he was honoured with the “EstudiGeneral” European Award for scientific dissemi-nation, for his book El Taller de la Memoria. Heis currently editor in chief of Nature Medicine, apost he had held previously at Nature ReviewsNeuroscience.
  • 49. 57In recent decades there has been a spectacular ad-vance in biomedical research thanks to the deve-lopment of genomics and proteomics, enablingus to classify, diagnose and treat multiple diseases. Thisprogress, which seemed like science fiction little morethan a decade ago, is now a reality and is beginningto change the classic concept of medicine and, what ismore, of medical care.Although generally speaking, people have an ideaas to what personalised medicine actually is, nowadaysthere is no comprehensive and exact information avai-lable as to what this reality means. Therein lies the im-portance of this scientific session,which will bring toge-ther numerous experts in this field of knowledge.Three crucial and core questions will be addressed atthis session.What else, and how much more, should beknown about the biology of disease before true perso-nalised medicine can be implemented? Will the imple-mentation of this type of medicine in a modern contextin which there is a small margin of error and acceptanceof medication-related adverse effects be easy? Can thecosts derived from the incorporation of these medicalnovelties be taken on at a time when the sustainabilityof the public health system is being questioned?Nowadays, developing and marketing a drug isfraught with numerous difficulties, particularly due tothe demands of the health authorities and the populationin terms of drug safety. On the one hand, the patient hasbecome much less tolerant of side effects of treatments,and on the other, in recent years numerous medicinalproducts have been withdrawn after approval due tothe appearance of undesirable effects that had not beendocumented before they were licensed; in this situation,the objective of fulfilling the requirements of the currentsafety regulations is becoming increasingly more com-plex. One possibility that has been successfully exploredto try to overcome these pitfalls is that the actual pharma-ceutical companies develop diagnostic tools along withthe drugs.However,the regulatory authorities are not yetready to validate a diagnostic test or a biomarker at thesame time as the corresponding drug.Regarding the costs of personalised medicine—andeven assuming that the inclusion of new diagnostic tests,technologies and medicinal products may give rise to anincrease in health expenses—the costs and savings in-volved in more specific,efficacious and safer therapeuticapproaches must be assessed with rigour. Similarly, it isindispensable to determine who will meet these majorinitial costs. ❙Introduction“It is indispensable to determinewho will meet the initial costs ofthese new therapies”.“Personalised medicine, whichseemed like science fiction little morethan a decade ago, is now a reality”.
  • 50. 59PersonalizedMedicinelecturesA pathway to Personalized Medicine:theVanderbilt experienceDan RodenProfessor of Medicine and Pharmacology,Director Oates Institute for Expe-rimental Therapeutics,AssistantVice-Chancellor for Personalized Medicine,Vanderbilt University School of Medicine,NashvillePersonalized treatment for mental disorders.What’s in it for me? The time has comeStephen KoslowDirector of BRAINnet FoundationIndividualized cancer therapy:is it within our grasp?Carlos CaldasDirector at Breast Cancer Functional Genomics,Cancer Research UKCambridge Research Institute,CambridgeThe economics of Personalized Medicine:challenges and opportunitiesPhilip MaDirector in McKinsey & Company’s SiliconValley,California
  • 51. 61Professor Dan Roden,director of the Oates Ins-titute for Experimental Therapeutics, kickedoff the conference, beginning by examiningseveral of the definitions of personalised medicine cu-rrently in use.According to the National Cancer Institute, Perso-nalized Medicine uses information about a person’s ge-nes, proteins and the environment to prevent, diagnoseand treat diseases. Nature Genetics regards this type ofmedicine to be the practice of using genetic susceptibi-lity or pharmacogenetic evaluation to create individualpreventive care or to offer patient-specific pharmacolo-gical treatment.Roden said that he personally prefers a broader-ranging definition “since personalised medicine isnot only based on genetic information, but is alsoclosely related to the environment, to environmen-tal exposure, to epigenetics”. According to Roden,the more we personalise medicine the easier it willbe, among other things, to diagnose earlier and withgreater precision a larger number of diseases, to as-certain an individual’s susceptibility to them, to pre-dict a specific response to different treatments and/or design more specific drugs to target certain groupsof patients. In the sphere of cardiovascular disease,these theoretical advantages afforded by personalisedmedicine are of paramount importance, particularlybecause of the frequency of this type of disease andits impact on morbidity and mortality and at the so-cial and healthcare level.A pathway to Personalized Medicine:the Vanderbilt experienceDan RodenProfessor of Medicine and Pharmacology,Director Oates Institute for Experimental Therapeutics,AssistantVice-Chancellor for Personalized Medicine,Vanderbilt University School of Medicine,NashvilleIn Dan Roden’s opinion, breakthroughs in theknowledge of the genetic and environmental interac-tions that determine responses to drugs will enable usto better select the therapies to be used for individualpatients. There are currently numerous known exam-ples of variations in genes that help to predict who ismore likely to respond to a drug or who is more likelyto have certain side effects from it.Biography outlineDan Roden took his first de-gree in mathematics at McGillUniversity of Montreal, Ca-nada, followed by a degree inmedicine. He went on to pur-sue an academic career in theDepartment of Medicine andPharmacology at VanderbiltUniversity in 1981, where he started as an assistant professor.He is now Vice Chancellor of Personalized Medicine. He hasbeen the director of the Oates Institute for Experimental The-rapeutics since 2005.He is a member of the publishing committees of Circulation, Jo-urnal of Cardiovascular Electrophysiology, The Medical Letter,Journal of Cardiovascular Pharmacology, American Journal ofMedicine, Pharmacogenetics, Heart Rhythm and Clinical Phar-macology and Therapeutics.Dr. Roden received the Clinician Scientist Award of the Ame-rican Heart Association (1981-1986), the Leon I. GoldbergYoung Investigator Award of the American Society for ClinicalPharmacology Therapeutics (1992), the Distinguished ScientistAward of the Heart Rhythm Society (2005) and the Rawls Pal-mer Award for Progress in Medicine of the American Societyfor Clinical Pharmacology and Therapeutics (2008).Dan Roden
  • 52. PERSONALIZED MEDICINEBy way of example, Roden explained that one ofthe situations in which the greatest progress has beenmade is in the treatment of coronary artery clots,whichare one of the most important causes of morbidity andmortality in the Western world. In these cases, the mostcommon procedure involves the insertion of a catheterand the placing of an endovascular prosthesis combinedwith the administration of an antiplatelet agent such asclopidogrel.These agents,when taken orally,inhibit clotformation in coronary artery disease, peripheral vas-cular disease and cerebrovascular disease. The recom-mended dose of clopidogrel in these clinical situationsis 75 mg, “a regimen that has been established in con-trolled and double-blind clinical trials in which its effi-cacy versus placebo has been demonstrated”, accordingto Roden. The results of the PCI-CURE study (whichwas performed in parallel with the CURE (Clopidogrelin Unstable Angina to Prevent Recurring Events) trialdemonstrated the short- and long-term advantages ofclopidogrel versus more classic therapies (including as-pirin) in patients with acute coronary syndrome (ACS)undergoing percutaneous coronary intervention. AsRoden noted,the PCI-CURE study showed that patientswith ACS who were pre-treated with clopidogrel beforea balloon angioplasty experienced a significant reduc-tion in ischaemic events and that continuous treatmentwith clopidogrel for more than one year (post-angio-plasty) reduces recurring heart attacks and the index ofmortality caused by cardiovascular diseases.Roden explained that this trial demonstrated thattreatment with clopidogrel was associated with a 31%overall reduction in cardiovascular deaths,heart attacksormyocardialinfarctions(includingtheeventsthattookplace before and after the ACS).At the end of the moni-toring period (30 days after the procedure), the rate ofmyocardial infarctions and deaths from cardiovascularcauses was significantly lower in the clopidogrel groupthan in the placebo group.A similar reduction was seenin the rate of cardiovascular deaths, myocardial infarc-tions and new hospitalisations. There were no signifi-cant differences in bleeding between the groups.Alluding to some of the deficits of the PCI-CU-RE study as well as of all major clinical trials, Rodenemphasised that “the PCI-CURE did not manage toidentify population subtypes that might benefit more orless than the mean of patients with the use of this typeof therapeutic regimen”,adding that“although Clopido-grel has been marketed since the nineties,until not longago it was not known that it had a very variable antia-ggregant effect with broad distribution, unlike aspirin(which presents clear discrimination between respon-ders and non-responders)”.He went on to say that clopidogrel is a thienopyri-dine that requires hepatic bioactivation of its activemetabolite (R130964) by means of cytochrome 2C19(CYP2C19). The genetic polymorphisms of the cyto-chrome isoenzymes and the presence of other drugsthat are metabolised by the same route may affect thebioavailability of the active metabolite.More specifically,CYP2C19, which generates 20% of the active metaboli-te,has a variant that affects 95% of patients and causes areduction in the cytochrome’s function. The competiti-ve inhibition of CYP2C19 by other drugs, such as pro-ton pump inhibitors, may also reduce clopidogrel’s an-tiaggregant capabilities. Roden cited research that hasfacilitated identification of the CYP2C19 variant andmore recent results that sought to verify the efficacy oftreatment with clopidogrel in patients with alleles thatreduce CYP2C19 function.Summarising, the speaker stated that “the use ofthe antiplatelet drug clopidogrel in patients presenting“The more we personalisedmedicine, the easier it will be todiagnose earlier and with greaterprecision”.
  • 53. 63A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Rodengenetic variants in a gene that regulates the cytochro-me 2C19 after these patients have had a coronary stentplaced entails a greater risk of cardiovascular adver-se events, particularly of developing blood clots in thestents”. The data clearly suggest that the pharmacologi-cal effect varies according to the CYP2C19 polymor-phisms,although there is still great uncertainty as to theclinical risk generated by these variants.Roden went on to say that a recent meta-analysisattempted to determine the risks of major adverse car-diovascular events in patients with different CYP2C19genotypes who were treated with clopidogrel; some ofthese variants resulted in reduced function of the me-dication. The analysis included data from nine studiesand some 9,685 patients. “In comparison with the pa-tients that do not carry the reduced function alleles ofthe CYP2C19, there was a significant increase in therisk of cardiovascular death, myocardial infarction orcerebral effusion in 26.3% of the total study populationthat only had one reduced function CYP2C19 allele.Similarly, there was a significant increase in the risk ofcardiovascular diseases, death, myocardial infarction orcerebral effusion in patients with two reduced functionCYP2C19 alleles. The authors also discovered that ca-rriers of either one or two limited function CYP2C19alleles had a significantly greater risk of stent thrombo-sis in comparison with non-CYP2C19 carriers”.Therefore, Roden summarised,“these results indi-cate that people treated with clopidogrel and carriersof an altered function CYP2C19 allele present a lowerconcentration of the clopidogrel metabolite in plas-ma, reduced platelet aggregation and a greater rateof cardiovascular complications and stent thrombo-sis; hence they do not obtain ideal protection fromischaemic events if treated with a standard dose ofclopidogrel”.Interindividual variability in therapeutic responseRoden referred to the example of clopidogrel as anothercase of the clinical importance of individual variabilityin responses to drug treatment:“This is a problem, andeven more so at a time when the idea that drugs act ca-priciously and strangely has become even more wides-pread among the population”.Regarding individual variability in drug responses,he indicated that as early as 2001, a study demonstra-ted one of the most controversial aspects of this varia-bility in the response of patients to the most commontreatments, which shed light on the poor therapeuticefficacy of the major drugs used to treat the more pre-valent diseases. For example, this study showed that thetherapeutic efficacy rate is only 30% for Alzheimer’s di-sease and does not surpass 25% in oncological diseases;slightly better efficacy is obtained in the treatment ofother common conditions, such as asthma (60%), de-pression (62%), rheumatoid arthritis (50%) and diabe-tes (57%).Roden explained that currently “patients are de-manding an early, predictable and preventable appro-ach to disease”. However, he emphasised that “we arestill unaware of the knowledge we have on interindi-vidual variability, its association with the environmentand the different responses that we may see to the sametreatment”.The ultimate goal of pharmacogenetics is to replacethe current system of empirical trial and error for se-lecting the dose of medications with a patient pharma-cogenetic profile that will allow us to a priori evaluate“Patients are demanding anearly, predictable and preventableapproach to disease. We cannotcontinue to ignore interindividualvariability, we must bringpharmacogenetic data into clinicalpractice”.
  • 54. PERSONALIZED MEDICINEwhich agents will achieve the optimal balance betweenefficacy and the risk of side effects.“These potential be-nefits have led to the inclusion of pharmacogenetic datain clinical research”, Roden noted.The latest breakthroughs in pharmacogenetics esta-blish the need to classify individuals according to theirgenotype and to relate these genotypes to the action ofand reaction to certain drugs. Clinical variables, diffe-rences in genetic constitution that affect drug metabo-lism and the processes of drugs related to therapeutictarget determine an individual’s response in terms ofefficacy and toxicity.“The same medicinal product doesnot always have the same effect on all patients becau-se the genome is different and conditions the speed orslowness of metabolisation, for example”, said Roden.He added that “this heterogeneity is reflected in bothtoxicity and therapeutic efficacy.As Roden sees it, the use of genetic tests in the diag-nosis and treatment of cardiovascular disease will conti-nue to increase as better studies are conducted and bet-ter technologies are applied.This process includes,in hisopinion, “approaches towards candidate genes, proces-ses in which single-nucleotide genes/polymorphismsare selected based on the suspicion of association, aswell as approaches based on the study of the completegenome”.In this regard, Roden shared some of the most sig-nificant findings to date that have emerged from useof the complete genome analysis. These findings havemade it possible to identify, among other things, thecommon variants associated with the risk of sufferingatrial fibrillation. More specifically, two new signals ofsusceptibility to atrial fibrillation were recently identi-fied in chromosome 4q25, which indicates that “takinginto account the multiple signals of susceptibility in thischromosome can help us to detect individuals who areat greater risk of suffering this arrhythmia, thus predic-ting patients’response to treatment”.In a discussion of the different types of genomicinheritance, Roden reminded the audience that therelative risk of suffering certain diseases also variesdepending on the frequency of the allelic variant. Onthe one hand, he added, there is Mendelian inheritance,in which the allelic variant is rare, the population thatmay be at risk is low, and it is clinically feasible to carryout genetic tests regardless of whether the disorder isinherited directly. On the other hand, there are the di-seases with complex genetic inheritance that depend onmultiple variants in the majority of the population butwhich,because of the large number of variants involved,no diagnostic tests have yet been applied to any majorextent.Between both extremes lie the diseases that com-bine rare and common variants, in which there is a ma-jor aggregation effect and in which the percentage of thepopulation at risk is not known exactly.In any case, and in view of how quickly genomictests are evolving and their cost falling,there is a need toascertain how this genetic information can be broughtinto regular clinical practice.Roden asked,“Now that wehave a new and promising diagnostic element in termsof the sequencing process of the human genome,whosecost, furthermore, has fallen drastically, how can we notuse this information to treat our patients?”The initial findings of the Human Genome Projectwere published in the year 2000,after three years of workand a cost of $3 million US for one genome (which wor-ks out to approximately $1 per nucleotide). In 2008, thecost of analysing the most common 500,000 polymor-phisms had already fallen to $399 ($0.08 per nucleoti-de) and was still falling.“This evolution means that the“Around 2016-2020, and perhapsbefore that, a single technician, forless than $1,000, will be able tosequence the complete genome ofa patient in real time”.
  • 55. 65A pathway to Personalized Medicine: the Vanderbilt experience | Dan Rodenexperts are looking at a timeframe in which by around2016-2020, and perhaps before that, a single technician,for less than $1,000,will be able to sequence the comple-te genome of a patient in real time”,said Roden.Roden mentioned that genotyping according totype of genetic variant (Mendelian or complex inhe-ritance) is starting to become common and affordableat many research and health-care centres, thus deli-vering relevant information on susceptibility, proba-ble response and dose titration for a particular drug.However, some indispensable changes are called for ifthis type of resource is to be leveraged definitively andon a more widespread basis. Paraphrasing some of therecent insights of the geneticist Francis Collins, Rodenpointed out that “pharmacogenomics will undoubte-dly become a fundamental part of medical activity inthe future. The DNA sequence of all people should beincluded in everybody’s medical record, thus provi-ding the information required to facilitate better pres-cribing”. These developments, he continued, can savecosts,“since outcomes will improve and adverse effectswill be reduced”.The Vanderbilt experienceIn response to these demands, Vanderbilt Universitycreated the BioVU, a clinical laboratory that has be-come a worldwide standard for genomic and phar-macogenomic research. It is a DNA data bank that,in Roden’s opinion, “is an indispensable resource tocontinue improving genetic research and one that willbe very useful for obtaining information that helps inpatient care”. The key to the success of this institution,he exaplined,“is based on the fact that it combines ad-vances in genomics and computing progress,all gearedtowards carrying out genetic studies capable of deter-mining possible genetic variations that may increasethe risk of suffering certain diseases or may explain orpredict how a given treatment will work on or affect apatient”.This sample bank, established in mid-2007, co-llects extracts of DNA from blood samples of adult pa-tients treated at Vanderbilt. BioVU now has more than105,000 biological samples. One of the most ambitiousprojects being carried out by Vanderbilt Electronic Sys-tems for Pharmacogenomic Assessment aims to evalua-te whether the variations in patient DNA may predicttheir response to certain medications. Genomic infor-mation is being included in patients’ electronic medicalrecords to help identify such associations.Roden pointsout that this information“could help to optimise the re-sults of pharmacological treatments and reduce adverseeffects associated with medication, thus facilitating thedevelopment of true personalised medicine”.AnotherinitiativebeingcarriedoutatVanderbiltUni-versity consists of genotyping the single-nucleotide po-lymorphisms (SNPs) of the first 10,000 samples of DNAaccumulated, including SNPs related to common disea-ses,such as atrial fibrillation,bipolar disorder,Crohn’s di-sease, prostate cancer, type 1 and 2 diabetes, Alzheimer’sdisease,breast cancer and rheumatoid arthritis.For Roden, one of the most successful examples inthis area is the eMERGE (Electronic Medical Records& Genomics) network, a consortium composed of fiveinstitutions (the University of Washington, the Marsh-field Clinic, the Mayo Clinic, Northwestern Universityand Vanderbilt University) for developing, dissemina-ting and applying research approaches that combinesamples of DNA with patients’ electronic medical re-cords to carry out genomic studies. Its main objective,Roden said, is “to evaluate the utility of collections ofDNA samples integrated with electronic medical re-cords in developing genomic studies”. Each of the cen-tres in this consortium is in charge of identifying a tar-get phenotype in about 3,000 subjects, with a completegenome association study subsequently being carried ateach institution. In this way, complete genome associa-tion analyses are expected to be obtained in more than20,000 people who have an electronic medical record.
  • 56. PERSONALIZED MEDICINEThe next step, Roden said,“is to try to check if thepharmacogenomic signals established may be replica-ted in BioVU”. The PREDICT (Pharmacogenomic Re-source for Enhanced Decisions In Care and Treatment)programme at Vanderbilt University is the first step inthis preventive genomic medicine strategy. Genotypingis currently being offered to patients who might recei-ve drugs whose effects are modulated by known phar-macogenetic variants (e.g., clopidogrel, warfarin, andtamoxifen); this information is stored and used whentherapeutic decisions need to be taken.For example, Roden explained that, thanks to thePREDICT programme, which started in September2010, treatment with clopidogrel at the Vanderbilt Hos-pital has been optimised.All cardiac catheterisation pa-tients undergo a genetic test to determine whether theyhave the genetic variation that modifies the responseto clopidogrel. “The results of this genetic research areincluded in their electronic record to help doctors tochoose the most suitable medicinal product and dosefor each patient, thus reducing the risk of future com-plications, such as cerebral effusion, heart attacks and/or sudden heart death, and Vanderbilt is the first NorthAmerican medical centre to offer this type of personali-sed support”,he indicated,adding that the genetic infor-mation that is included in the patient’s medical recordwill not only help the doctor to choose the correct drugtreatment, but will also help to improve results, avoidcomplications and reduce the cost of medical care.”Ro-den also stated that when the doctor decides to pres-cribe clopidogrel to a patient, they receive an electronicnotification warning them of the existence of a geneticvariant recommending modification of the dose or theuse of another alternative drug”.According to the experience accumulated at thiscentre and presented by Roden at the conference, “ha-ving genetic information has allowed us to offer a thera-py more tailored to the genetic characteristics of manypatients, thus increasing efficacy and safety”. Thus,,“thegenetic factors of patients are being taken increasinglymore into account to guide and orient drug prescribingand the dose to be used”. In his opinion,“it is indispen-sable that the patient’s electronic clinical record includenot only information on medical diagnosis,allergies andconcomitant medications,but also their genomic data”.“It is indispensable that the patient’s electronic cli-nical history include not only information on medicaldiagnosis, allergies and concomitant medications, butalso their genomic data”.Dan Roden’s take-home message was that “institu-tional collaboration is a key element in guaranteeing theimplementation of a personalised medicine program-me”and promoting the relationship among basic scien-ce, translational research and clinical practice. ❙
  • 57. 67The next speaker, Dr. Stephen Koslow, direc-tor of the BRAINnet Foundation, began hispresentation by explaining that personalisedmedicine is a health care model that emphasises theneed to make medical decisions based on the charac-teristics of each individual patient and his or her illness.Such tailored medical care requires the use of geneticand other types of information to guide the physiciantoward providing the best prevention and treatment fora given disorder.This way of understanding medicine, according toKoslow,“is of particular interest to patients, consumersand clinicians”. In his opinion,“There are many reasonsthat justify the need to impose this type of approach,and its impact is particularly critical in areas such as thedevelopment of diagnostic resources, the drug regula-tion system, medication dispensing systems and eventhe discovery and marketing of new drugs by the phar-maceutical industry”.Koslow pointed out that, in the case of mental ill-ness,“the need to offer personalised medicine is parti-cularly urgent, since the prevalence of such disordersis increasing at an alarming rate, we rely on subjectivediagnostic methods and treatment is based on a trial-and-error model”. Data from the U.S. National Instituteof Mental Health in 2008 confirm the high prevalenceof diseases such as major depression (14.8%), socialphobia (15%), generalised anxiety disorder (6.8%), pa-nic disorder (6%) or bipolar disorder (5.7%) in the adultpopulation. Overall, for a population of more than 300Personalized treatment for mentaldisorders. What’s in it for me? Thetime has comeStephen KoslowDirector of BRAINnet Foundationmillion North Americans, it has been calculated thatgreater than 6% have some type of psychiatric disorder.This problem is compounded by the current diffi-culty associated with making a correct, thorough diag-nosis of many of these psychiatric diseases. Despiteefforts to periodically renew and update the main diag-nostic tools for this sphere of medicine, particularly theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM), which is the diagnostic and statistical referencefor mental disorders,and the International Classificationof Diseases (ICD), there are still major deficits. In thefirst edition of the DSM published in 1952 when diag-Reseña biográficaStephen H. Koslow, an in-novative senior scientist andscience administrator, grantorand educator is credited withdeveloping the neuroscienceprogram at the National Insti-tute of Mental Health (NIMH),National Institutes of Health,USA. Currently he is the United States Director of the BRAIN-net Foundation, an open source brain database on clinical andnormal studies using standardized methods of brain function.He is an active member in a number of scientific societies anda fellow of the American Association for the Advancement ofScience and Life Fellow of the American College of Neuropsy-chopharmacology.Recognized for his accomplishments, Koslow has receivednumerous awards, serves on the editorial board of various neu-roscience journals and consults a number of private organiza-tions, businesses and foreign governments.Stephen Koslow
  • 58. PERSONALIZED MEDICINEnostics were fundamentally driven by psychodynamics,it was assumed that we“are all a little ill”,andValium wasthe gold standard therapy for many illnesses. Successiveeditions of this manual changed the way mental disor-ders were classified and diagnosed in the light of newknowledge. As a result, psychiatrists have taken a moremedical approach since the 1980s, and this trend conti-nues in the newest edition of the DSM-V. For Koslow,“The DSM system involves many practical problemsand is still very theoretical, unadapted to all the disea-ses we treat in regular clinical practice. In this manual,patients are grouped by symptoms, but not by cerebralfunction, and there is a lot of heterogeneity in the diffe-rent categories established”.Difficulties to overcomeCurrently, there are various problems in the diagnosisof mental diseases.One problem is that groups of disea-ses are subjectively defined according to their signs andsymptoms,but these definitions do not take primary as-pects of behaviour or cerebral function into account. Inaddition, there is major heterogeneity in the categoriesestablished by the DSM/ICD. There is also a growingtrend in the objectification and over-specification ofnew disorders, resulting in an increasing number ofconditions termed “NOS”, not otherwise specified. Theend product, according to our speaker, is “an increasein the difficulty in obtaining diagnoses related to ge-nes, particular cerebral circuits or basic behaviouralmechanisms”. Moreover, Koslow continued, “This is allcompounded by another common characteristic in thesphere of psychiatric diseases,namely the high presenceof comorbidities in patients”; hence, it is relatively com-mon for a patient to present with a second associatedmental disorder or end up developing one over time.Not only does this render it difficult to make a correctdiagnosis, but it also hampers the initiation of optimaltreatment. This trend is commonly seen in the case ofbipolar disorder, a disease that is often accompanied byother mental disorders of interest.Although psychiatrists are, theoretically, the healthprofessionals that most commonly deal with mental ill-ness, the increasing prevalence of these disorders andchanges in the health care system in general (e.g.,impro-ved training of GPs and better referral systems) channelthe greater burden of mental health care towards pri-mary care offices. Thus, the data presented by Koslowdemonstrate how the number of cases seen by familydoctors has multiplied in a decade.Specifically,between1990 and 1992, 31.5% of mental diseases (mainly mildconditions) were treated by general medicine services,and 19.9% were seen in the psychiatry services. In con-trast, between 2001 and 2003, almost 50% of cases wereseen by family medicine, although the number of pa-tients referred to psychiatry also increased by 25.8%.As Koslow pointed out, this reality raises some con-troversies, particularly when a diagnosis is not simpleor when standard treatment fails. Taking the exampleof major depression,“We know that a precise diagnosisof a specific type of major depressive disorder requiresa lot of time, time that family doctors do not usuallyhave; for this same reason, these doctors frequently useDSM classifications to reach the most plausible diag-nosis, which sometimes renders it impossible to iden-tify a mental disease properly”. Similarly, he added,“Ineveryday clinical practice, these doctors may have do-ubts in some cases as to how long they should prolongtreatment, what dose to give”.Despite breakthroughs made in the developmentand marketing of increasingly more efficacious andsafer drugs, there are still obstacles to providing opti-mal therapy that may explain the high failure rate in the“Despite progress, there is still ahigh rate of treatment failure inthe treatment of mental diseases”.
  • 59. 69Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslowtreatment of mental diseases.“Not only are there diag-nostic deficits (lack of accuracy, regular presence of co-morbidities),”Koslow said,“but neither are the effects ofthe treatments known well (ideal dose, duration, druginteractions), and there are other environmental factorswith a major influence on therapeutic effect (complian-ce, adherence)”.Contributions of Personalised MedicineIn this context,ersonalised medicine is the paradigm forputting an end to many of the outstanding challenges inthe management of mental diseases.“Having a good un-derstanding of the genomics and achieving a phenotypi-cal definition of mental diseases could help to prescribesuitable treatment,predict the risk or onset of a disorder,predict response to treatment, increase remission andhealing rates and even define the aetiology of many ofthese disorders better”, Koslow said. What is more, hestressed,“A better knowledge of the genomic regulationof mental pathological processes provides more exactdiagnoses and more appropriate treatments (guaran-teeing higher success rates), and will help to predict, inadvance,the risk of suffering a disorder and foresee howa given treatment will act on a patient,which has impor-tant health-care and socioeconomic consequences”.According to some of the studies presented at thismeeting by Koslow, there is no doubt that genes playa crucial role in the onset, development and compli-cations of many mental diseases. “Genes undoubtedlyperform essential functions in our body structure andmetabolism, but also have a clear impact on our beha-viour”, he said. In fact, there are scientific studies thathave demonstrated how genes significantly influencethe risk of developing certain mental disorders. It is es-timated that genetic inheritance plays an essential rolein the development of major depression (37%), schizo-phrenia (46%) and bipolar disorder (40%).However, Koslow noted, “Specific risk genes (witha sufficient degree of specificity and sensitivity) haveyet to be identified, and this is one of the outstandingchallenges that are really difficult to overcome in viewof the genetic complexity of these mental disorders andthe absence of objective tests”.In any case, he stressed,“While genes are importantin the development of psychiatric diseases, we must notforget that on many occasions several genes may be di-rectly involved in the appearance of one of these disor-ders; hence,targeting one of them would not give us theanswer, the key to success”.In this regard, complete genome association studieshave made it possible to identify specific points of va-riation in human DNA with regard to underlying di-seases or drug effects. The usual diagnostic complexitythat characterises mental disorders, together with thefrequent presence of comorbidities, makes it difficult toobtain good results with this type of study in the realmof psychiatric illness. In these cases, the recommenda-tion is to “measure gene expression in specific cerebralcores in which cerebral function is regulated, assumingthe fact that this type of disease tends to involve severalgenes and epigenetic factors are also important”.Significant progress has been made in catering tomany of these demands and overcoming these difficul-ties with the identification of endophenotypes. Theseintermediate phenotypes are objective and hereditarytraits that reflect the genetic risk of polygenic disordersat a more biologically manageable level versus clinicalphenotypes. It has been theorised that endophenotypicdisease models will help clarify the diagnostic classifica-tion and aetiological understanding of complex cerebraldisorders.“Personalised medicine could putan end to many of the outstandingchallenges in the treatment ofmental diseases”.
  • 60. PERSONALIZED MEDICINEAs Koslow advised, “The definition of phenotypesshould follow a series of methodological criteria: wehave to be objective, exact and reliable; we have to carryit out in a broad number of patients; we need to obtaindirect evidence of gene expression in the brain for eachindividual; and we must have the possibility, thanks tothe definition of this phenotype,of making a useful pre-diction of the response to treatment”.A unique and different organThe brain is a peculiar,unique and enormously complexorgan. It is estimated that the adult human brain hasmore than 100 billion neurons and trillions of synap-ses. It has a volume of 1.5 litres, weighs approximatelyone and a half kilograms and produces approximately10 watts of energy. Moreover, “every human brain has amap of the body, a map of the outside world and a mapof our experiences is also saved; hence, any small pa-thological alteration in the brain can affect many areasof our life”, Koslow said. This also allows us to study thebrain from very different angles,looking at it on both anintracellular and an extracellular level and examiningboth neuronal signalling and groups of neurons.Despite the intrinsic difficulties involved in thestudy of this peculiar organ, there is still room forimprovement in our understanding of its workings.Much progress could be made by making some basicchanges to the design of studies. Koslow explained theproblems:“The studies that have evaluated the geneticcomponent of mental diseases are too small in termsof sample size (involving one or two centres), usingunique protocols and individual methods, using sub-jective evaluation tools and offering only informationabout some indirect biological parameters (blood, uri-ne, genes); furthermore, data tend to be limited to theprivate realm and are not shared”. He proposed thatthe following types of studies be carried out: “large-scale multicentre trials, with standardised protocolsand methods, using objective assessments, direct mea-surements of cerebral function (cerebral biomarkers)and leveraging, sharing and integrating the informa-tion offered by the available databases”.With this new paradigm, the main objective will beto define the phenotypes of mental disorders using thedifferent “-omics”, or areas of study (i.e., genomics, pro-teomics and metabolomics).Similarly,additional effortsare necessary to create standard, objective diagnoses, toidentify objective clinical signs and symptoms,to achie-ve harmonised and objective data and to establish stan-dardised and direct cerebral markers.Important progress has been made in this latterarea, particularly because imaging technologies, suchas magnetic resonance imaging (MRI), functional MRIand imaging with diffusion tensor, are being constantlyimproved upon and are becoming increasingly cheaper.Neurophysiology,with its evoked potentials and electro-encephalograms, and neuropsychology, with its recentprogress in the study of emotional and social cognition,are also contributing important findings to the field.Integration of the neurosciencesBRAINnet, the foundation managed by Koslow, pro-vides a human brain database using standardisedmethods. Within it, the Mayflower Action Group,composed of an important expert group, defends theinstigation of the following five cornerstones for theconsolidation of personalised medicine in mental ill-ness: 1) integration (studying the brain as a systemand discouraging isolated work); 2) standardisation(collecting and storing data in a standard fashion); 3)representation of real populations (including patients“Diagnostic complexity of mentaldisorders and the presence ofcomorbilities make it difficutl toobtain good results”.
  • 61. 71Personalized treatment for mental disorders. What’s in it for me? | Stephen Koslowthat accurately reflect the reality of everyday clinicalpractice); 4) attention to real demands (extracting in-formation from the studies that may be applicable anduseful in clinical practice and responding to patientneeds); and 5) utilisation of the databases (using andsharing the stored information). The fact is, as the ex-pert asserted, “we already have personalised solutionsfor many mental disorders; the problem is that they arenot shared, they have not been integrated with othercontributions, and this is limiting their use”.The BRAINnet database was created to seek out an-swers to these demands.The database collects data usinghighly standardised methods.At the beginning of 2010,this database already had more than 200 collaboratorsfrom all over the world and data from more than 10,000people. Moreover, the Foundation tries to address thechallenge of integration, providing scientists with openand transparent access to this database on the humanbrain and facilitating the integration of data by meansof neuroinformatics. Its core mission is to encouragethe world’s scientific community to share ideas on thehuman brain and its disorders.The progress that has been made in integrating neu-roscience and psychiatry includes some major land-marks achieved in recent years. The most outstandinginitiatives include the Strategic Plan of the NationalInstitute of Mental Health (NIMH) and the Internatio-nal Study to Predict Optimized Treatment (iSPOT), aglobal initiative to optimise the treatment of depressionand attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).The Strategic Plan of the NIMH aims to explore theResearch Domain Criteria (RDoC), which enable thedevelopment of new ways of classifying mental disor-ders on the basis of observable behavioural dimensionsand neurobiological measures. Furthermore, the RDoCseek to identify essential components of multiple disor-ders,develop valid measures of these components to usethem in clinical basic research, determine the completerange of variation from normal to abnormal and finally,integrate genetic,neurobiological,behavioural,environ-mental and experimental components. In total, accor-ding to the director of BRAINnet,“the RDoC principlesdo not purport to compete with the classic categories ofclassification of mental diseases, but rather be an inde-pendent form of making progress in the research intomental disorders”.Koslow described the International Study to PredictOptimized Treatment, an international, multi-centre,prospective and randomised study that enrolled its firstpatient in December 2008. The goal of the study is toevaluate the clinical and biological predictors of thera-peutic response in a broad sample of patients affected bymajor depression or ADHD.In addition,the study aimsto evaluate the genomics, cerebral function and struc-ture (using magnetic resonance and electroencepha-logram), event-related potentials and autonomous sti-mulation. The standardised methodology includes theanalysis of cognition using a battery of tests, the appli-cation of psychological tests and personal and clinicalhistory taking.But what else can be done to successfully implementpersonalised medicine in neuroscience and psychiatry?In the opinion of a panel of experts headed by Koslow,“interconnectivity should be established with electronichealth histories, including genetic information, sincethis will make it possible to prescribe the most suitabletreatment quickly; to promote this, clinical decision-making systems (computerised analytical models tointerpret personal data and offer appropriate and indi-vidualised recommendations) need to be implemented”.Also, he added, “clear reimbursement criteria shouldbe established, and financial models optimised, whichinclude alternatives such as payment by results ratherthan for the clinical service rendered”.Improvement may largely come from making chan-ges in the design of clinical trials. As Koslow advised,“functional brain measurements should be included,real patients enrolled (including those with comorbi-
  • 62. PERSONALIZED MEDICINEdities), objective standard protocols and methods used,databases shared, more than one therapy administeredwhen study design has to be replicated,statistical analy-sis plans included,with reporting on sensitivity and spe-cificity measurements”.The patients,in Koslow’s opinion,“will stand to gainthe most from this change”. The creation of a biologicalprofile that includes genes and quantitative measure-ments of gene-mediated behaviours could “prevent thedevelopment of many mental diseases,make more exactdiagnoses, select more efficacious treatments, measureresponse to treatments, predict the appearance of ad-verse effects and measure the remission/healing of di-seases”.As the editor of Molecular Psychiatry stated in2004, “Enormous progress has been made in basic re-search into mental diseases, but now the challenge liesin translating these findings to health care, to permit abetter preventive approach, more successful and refi-ned treatments and, in a nutshell, help to improve thepopulation’s health”.Koslow concluded, “The future has undoubtedlyarrived; now is the time to initiate change,since we havethe knowledge and the infrastructure we need to createpersonalised medicine”.Moreover,he stated,“the cost ofthe introduction of this new form of medicine will fallover time, as the available information increases”. ❙“The creation of a biologicalprofile could prevent thedevelopment of many mentaldiseases, select more efficacioustreatments, predict the appearanceof adverse effects and measure thehealing of diseases”.
  • 63. 73Dr. Carlos Caldas, director of functionalgenomics for breast cancer, began hispresentation by explaining that, despi-te major improvements in the prevention, diagnosis,treatment and monitoring of neoplasms in the pasttwo decades, current therapies for oncological disea-ses are generally very aggressive and should be opti-mised to increase efficacy and reduce toxicity. New,more individualised approaches to addressing thesediseases are needed.Tumour cells present peculiar properties that distin-guish them from healthy cells; for example, they havean outstanding capacity to resist apoptosis or cell death,show self-sufficiency for growth signalling and are in-sensitive to the anti-growth signals. They possess sus-tained angiogenesis; they invade tissues,creating metas-tases, and they have a practically unlimited replicativepotential.As Caldas noted,“Cancer is the result of a ge-nome that is inside another genome, causing an easilystandardisable phenotype”.A genetic diseaseThe genetic burden of cancer is undoubted. Multipleexperimental and clinical studies confirm the closelink between genetic inheritance and the subsequentrisk of certain types of tumours. It is evident thateach person carries a greater or smaller predisposi-tion towards developing cancer, based on his or hergenetic polymorphisms and combinations thereof;furthermore, continuous advances in the knowledgeof cancer’s molecular mechanisms have provided fur-ther awareness of the genes whose functional altera-tions are associated with increased cancer risk. At thesame time, drugs designed to neutralise these genesare reducing cancer’s incidence rates.Individualized cancer therapy:is it within our grasp?Carlos CaldasDirector at Breast Cancer Functional Genomics,Cancer Research UKCambridge Research Institute,CambridgeReseña biográficaCarlos Caldas holds the chairof Clinical Oncology at the Uni-versity of Cambridge, wherehe leads the Cancer GenomicsProgram of the HutchisonResearch Centre/Medical Re-search Council. He is an hono-rary consultant in oncology atAddenbrooke’s Hospital and director of the Functional Geno-mics for Breast Cancer, Cambridge, Research Institute - CancerResearch of the United Kingdom.He graduated from the Lisbon Medical School and trained as aresident and clinical oncologist at the UT Southwestern MedicalSchool of Dallas, John Hopkins Hospital and the University ofBaltimore (United States). In 1996 he relocated to Cambridge,where he led a research group that worked on genetic altera-tions of breast and stomach cancer. He is a member of the Ame-rican College of Physicians, the Royal College of Physicians, theAcademy of the Medical Sciences, the Clinical and TranslationalInvestigation Committee of Cancer Research UK, the AdvisoryCommittee of Leukaemia Research and IPATIMUP, and chair-man of the Executive Committee of the International GastricCancer Linkage Consortium.Dr. Caldas has published in leading biomedical journals, inclu-ding the New England Journal of Medicine, Nature Genetics,Cell, Cancer Research, Proceedings of the National Academyof Sciences of the USA, Nature Medicine, Journal of ClinicalOncology and Oncogene.Carlos Caldas
  • 64. PERSONALIZED MEDICINE“Now we have suitable knowledge and technical re-sources for the early detection of people with a high riskof suffering hereditary cancer and for initiating effica-cious medical treatment”, Caldas explained. “This alsolays the foundations for the development of personalisedmedicine, which makes it possible to give the patient themost suitable treatment according to genetic profile, im-proving therapeutic efficacy and reducing side effects”.The presence of a tumour is not the result of theappearance of a cataclysmic event; rather, it is the pro-duct of the accumulation of several mutations. “Tu-mours are clones driven by mutations”, Caldas stated.While there may be a certain clonic heterogeneity (par-ticularly under the tension of treatment), all carcinoge-nic cells share a common ontogeny.In Caldas’ opinion, “The most important discoveryin cancer in the last 25 years is the confirmation thatthe process of malignant transformation is managed bymutations in DNA”. Therefore, mutations are the originof the carcinogenic process and are the objective of themost promising approaches for personalised oncologi-cal medicine. Similarly, mutations constitute biomar-kers that may help detect,diagnose and predict differentresponses to treatment.At present, we assume not only that cancer is a ge-netic disease characterised by the presence of mutatedgenes but also that it is relatively easy to determine, ineach individual, what these altered genes are:“The onlything to be done is to compare the DNA of the cancerwith the DNA of a normal somatic cell,and this may beidentified for all mutations”, said Caldas.From the moment the structure of human DNA wasdiscovered 50 years ago, and since the invention of se-quencing,there has been“an extraordinary,Copernicanchange in the technologies used to sequence DNA”,Cal-das said.“The new technology available makes it possi-ble to sequence the human genome in a few hours.The-se resources are fast, cost-effective, simple, efficaciousand practical, rendering it possible to sequence 3,500million couplets ten times in 4-5 days”, he added.These new technologies,which facilitate the sequen-cing of DNA and RNA, allow us to identify all of thepossible somatic variants that drive the development ofa cancer. Similarly, they make it possible to resolve theclassic doubt about the number of tumours caused byinfectious agents (because all the non-human sequen-ces present in DNA can be identified),recognise specificmutations and discover microdeletions.In conclusion, Caldas explained,“It is a technologythat makes it possible to resequence the whole genomeof normal and carcinogenic cells, have information onthe number of copies, detect all the clusters of chromo-somes, quantify the transcription of the RNA, know theprotein-RNA and protein-DNA interactions as well asthe interactions between nucleic acid and drugs”.The cost of this type of technology, moreover, de-creases greatly as time passes. While $2.7 million wasinvested to sequence the first human genome in the year2000, many cancer genomes can now be sequenced forless than $10,000.Furthermore,an extrapolation of thesedata suggests that by the year 2020, the cost of sequen-cing the genome will be less than $0.04 per nucleotide.“Now we can detect a high risk ofsuffering a hereditary cancer earlyin each person”.“Genetic mutations are the sourceof cancer and the treatment ofmutated genes constitutes theobjective of the most promisingapproach for personalisedoncological medicine”.
  • 65. 75Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos CaldasIn 2007, some fifty experts from around the worldmet in Toronto at the first meeting of the Internatio-nal Cancer Genomics Consortium (ICGC), one ofwhose challenges was to sequence 500 samples fromeach of 50 types of tumours in the coming 5 years.“They will be the first detailed maps of cancer, achie-ving a hitherto unimagined level of information andprecision”, said Caldas. In fact, articles have alreadybeen published on the advances in the DNA sequen-cing of some of those tumours, such as the acute mye-loid leukaemia genome.The ICGC was born as an international platform forcollaboration,coordination and scientific-technologicalsupport in the sphere of medical and genomic cancerresearch. This international R&D platform, started atthe end of 2008, is growing and already features the co-llaboration of major leading cancer genome researchinstitutions. The ICGC expects to generate a compre-hensive catalogue of all of the genome alterations oftumours with high clinical and social impacts. For thispurpose, the ICGC has aimed to develop and applylatest-generation mass sequencing and bioinformaticanalysis algorithm technology. Major breakthroughsin diagnostic and therapeutic tools as well as strategiesrepresenting a qualitative leap in the fight against can-cer are expected from this ambitious project.Applied tothe 50 most common types of cancer, a comprehensiveanalysis of the cancer genome is equivalent to 25,000Human Genome–type projects in terms of the total vo-lume of DNA to be analysed.Caldas cited a study published in October 2009 inNature, and in which he participated, that demonstra-ted that the cancer genome (more specifically,the geno-me of a lobular breast tumour) evolved in response totreatment.As tumours progress,they acquire new gene-tic mutations that allow them to continue to grow andspread. The authors of this work proposed the sequen-cing of the primary tumours before therapy and beforethey become invasive.This sequencing“should facilitatethe detection of genetic candidates to understand theevents that trigger the initial cancer”, explained the au-thors.“If only the samples of more aggressive tumoursare studied, where there are numerous mutations, amuch larger number of samples would be needed tounderstand the information”.The study used latest-generation sequencing techni-ques to plot a graph of the genetic mutations that occurin breast cancer positive for oestrogen receptors, whichaccount for 15% of all breast tumours.The biomarker solution“The sequencing of tumour mutations offers us thepossibility of having genomic biomarkers, which have amajor impact on screening, diagnosis and prognosis, aswell as at the predictive level,in the monitoring of disea-se and/or response to therapy, and in pharmacokineticstudy”, said Caldas.The European Agency for the Evaluation of Medici-nal Products (EMA) defines a biomarker as a“measura-ble characteristic of the DNA or RNA that constitutesan indicator of normal, pathological biological proces-ses and/or response to treatments or other interven-tions”. In recent years, the use of biomarkers has spreadto all levels: the preclinical and initial clinical develop-ment phases (to predict the response to new drugs andtheir toxicity); population screening and early diseasediagnosis (complementing existing clinical criteria anddiagnostic methods,or proposing new ones where thereare none); and the detection of genetic variants of sus-ceptibility to different diseases (in the context of genetic“The treatment of cancer shouldbe based on the adaptation ofeach therapy to the molecularcharacteristics of each type oftumour”.
  • 66. PERSONALIZED MEDICINEcounselling and as guidelines for prevention and moni-toring measures).What is certain is that the number of biomarkers withpotential clinical value is growing every year, and quite afew of them have already been approved by regulatoryagencies or are in advanced stages of research.Their con-tribution is decisive in driving the diagnosis and selectionof the most suitable treatment for each patient.New, effective treatments targeting specific alteredmolecular targets in different tumours must be develo-ped, and predictive tools are needed to help determinewhich patients and tumours will benefit from a certaintreatment and which will not.As an example,the speaker noted recent advances inbreast cancer management. “When a woman has beendiagnosed with breast cancer and it has been removed,the main doubt is whether she has been definitively cu-red or if,on the other hand,she will eventually metasta-size.On the basis of this reality,our mission as doctors isto respond to these doubts; thus,on the basis of the stu-dy of the primary tumour,our challenge is to establish amore optimal stratification of the risk than we do now”,he explained.Additionally,in his opinion,the fact is that“we are sure that in the primary tumour,there is alreadypredetermination of future evolution,or in other words,there is more or less probability of it remitting after thetreatment indicated or it will generate metastasis”.One decade ago, the drug Glivec (imatinib) revolu-tionised chronic myeloid leukaemia treatment. It wasthe first brand-name drug with a specific moleculartarget in the recent history of oncology, and it enabledpatients to switch from interferon to a much morecomfortable and effective therapy. Mean survival wentfrom approximately 18 months to between 5 and 10years. In the 10 years since Glivec appeared, and as thenew studies have confirmed, other agents have alreadybeen developed that could overcome the limitations ofthis drug (dasatinib and nilotinib, a new generation ofdrugs that inhibit BCR-ABL, one of the signalling pa-thways that are altered in this type of blood cancer).The number of drugs targeting specific moleculartargets in cancer is growing and becoming consolida-ted over time. The concept of personalised medicinebased on biomarkers and targeted therapy has been areality for years in oncology, “at least for some of themost prevalent tumours”, Caldas said. A few examplesinclude the marker/drug HER2/trastuzumab (breastand stomach cancer), EGFR/gefitinib-erlotinib (lungcancer), CYP2D6/tamoxifen (breast cancer) andKRAS/cetuximab-panitumumab (colorectal cancer).Some well-known and widely used markers, suchas HER2, are particularly useful, as their overexpres-sion has both prognostic (in the evolution of breastcancer) and predictive (an indicator of the response totrastuzumab) value. With regard to trastuzumab, Cal-das did not hesitate to assert that “the introduction ofthis monoclonal antibody in clinical practice was oneof the most significant advances that has occurred inthe last decade in the treatment of breast cancer”. Fur-thermore, he indicated, “if we take into account that12%-15% of the women with this type of tumour haveamplification and overexpression of HER2, and thatthanks to this drug the prognosis of these patients haschanged drastically (the risk of relapse is halved)”.The clinical development of the tyrosine kinase in-hibitors, headed by gefitinib, is no less important. Ge-fitinib is a targeted therapy drug that was used initiallyto treat locally advanced or metastasised non-micro-cytic lung cancer after the failure of platinum andtaxane-based chemotherapy. This drug has recentlybeen found to be particularly useful in patients withactive mutations of the epidermal growth factor recep-tor (EGFR);“Hence”, Caldas noted,“it makes no senseto say that it is a gold standard for patients with non-microcytic lung carcinoma,but rather that it should beused in cases in which the presence of certain molecu-lar alterations that make this type of treatment moreefficacious are detected”.
  • 67. 77Individualized cancer therapy: is it within our grasp? | Carlos CaldasAdditionally,the fact is that the treatment of cancerin the near future will be based, as proposed at thisforum,“on the adaptation of each therapy to the mole-cular characteristics of each type of tumour, taking itsheterogeneity into account”, Caldas stated. Importantcorrelations have been established between quinomicalterations (one quinome unites all the protein kinasesof a genome) and the responses to some drugs.All these findings, in Caldas’s opinion, “must leadus to make a radical change in the way we practice on-cology and even in the way we design and carry outclinical trials in cancer”. The idea is to conduct moreprecise tests that consider the molecular subtypes ofeach condition,as well as individual genetic variability.As Caldas recommended, “Future clinical trialsshould be more elaborate and take into account thedifferent biomarkers identified—predictive, prognos-tic, and those that provide guidance in the broad he-terogeneity that characterises cancer—committing tomultimodal biomarkers. We must think about clinicaltrials in which every patient receives the treatmentbest adapted to the molecular characteristics of theirtumour; furthermore, a greater effort must be made tomonitor the patients enrolled and to evaluate diseaseprogression”.Recently, Carlos Caldas, Stephen Friend, Jean-Char-les Soria and Atul Butte met in Amsterdam, where theydeveloped a new concept: personalised oncological me-dicine 2.0.This innovative concept involves the desire tocommit to a new form of investigation in cancer and oftreating patients; the objective, as Caldas summarisedin closing his presentation,“is to develop an open inno-vation space where doctors, patients and scientists candesign cancer maps together (veritable oncological car-tography) capable of driving better screening,diagnosis,treatment and control of this disease”. ❙“Future clinical trials shouldtake into account multimodelbiomarkers”.
  • 68. 79Personalised medicine delivers enormous po-tential added value for the patient and thehealth system. Even so, the adoption of thisapproach is taking longer than expected, given thescientific or clinical evidence supporting it. One of thefactors slowing its adoption is the economic incentivesfor investors.This was the topic of this session’s last con-ference, presented by Dr. Philip Ma, director of McKin-sey & Company.As this expert explained, recent progress in the diag-nosis and treatment of diseases is characterised by a veryhigh cost, comparatively speaking, regarding the classicresources. This high cost gives rise to difficult questionsthat must nevertheless be resolved, particularly rela-ted to the cost-effectiveness of certain research, tests ortreatments.Questions pertaining to the equity and finan-cial sustainability of the health system were also addres-sed. As Ma acknowledges, “This technological progressthat is promoting the development of personalised medi-cine is very costly and requires potent funding”.Microeconomics in Personalised MedicineFor Ma, solid economic data endorse the need for amore specific and individualised type of medicine, par-ticularly when we consider the relatively scant efficacyof current treatments and their frequent, costly, and so-metimes serious side effects.In figures from the United States, treatment sideeffects cost an estimated $45 to $135 billion dollars ayear.What is most worrying, Ma said,“is that up to 20-35% of these undesirable effects are avoidable”. The costof treating diseases ($292 billion in 2008) is also signifi-cant; however, approximately half of the therapies usedwere not effective. Furthermore, Ma stated that“70% ofhealth decisions taken by doctors are backed by diag-nostic tests, despite the fact that hospital expenditure indiagnosis is scant”.Health investors and managers are still wary of in-corporating personalised medicine, and doctors are ta-king too long to embrace new and validated tests withproven efficacy.Is this why“health agents are preventingthe development and adoption of personalised healthcare?”the speaker asked.Currently,many barriers interfere with the incorpo-ration and generalisation of truly personalised medici-ne. The promising outlook for this approach is offset, inmany cases, by substantial obstacles.The economics of PersonalizedMedicine: challenges and opportunitiesPhilip MaDirector in McKinsey & Company’s SiliconValley,CaliforniaBiography outlinePhilip Ma is Director of the Si-licon Valley office of McKinsey& Company and head of medi-cal practice for the West Coast.He took his degree at Har-vard University, has a master’sdegree in economics from theUniversity of Oxford and tookhis PhD in Biology at the Massachusetts Institute of Technology(United States), where he pursued his scientific career beforejoining McKinsey.Philip Ma
  • 69. PERSONALIZED MEDICINEFor example,although knowledge about basic disea-se biology is increasing, understanding of these disor-ders’molecular and scientific bases remains insufficient.Furthermore,despite the growing evidence of the bene-fits provided by certain biomarkers, a single biomarkerlacks sufficient specificity and sensitivity to facilitatedisease diagnosis and, moreover, investors and mana-gers do not always support the use of new diagnostictests, due to their high cost. Personalised medicine alsopresents the advantage of equipment and technologies(new sequencing platforms) that facilitate, at increa-singly lower costs, the development of multimodaland multivariable tests, although this requires trainingprofessionals and hiring experts in the use of these te-chnologies. Along the same lines, new diagnostic testsare being approved very slowly (often due to a lack ofprofessional training). Summarising, Ma acknowledgedthat“although we managed to knock down all the scien-tific barriers that hamper the development of persona-lised medicine,at the operating level there are still otherobstacles to be overcome,particularly with regard to theeconomic incentives”.Outlook of the agents involvedTo more precisely define these problems, the McKin-sey consultancy practice recently performed a study onthe microeconomic aspects of personalised medicine.Approximately 100 personalised medicine referenceagents from different areas met: 25 representatives fromthe pharmaceutical industry, 20 investors and regula-tors, 20 academics and approximately 15 diagnostic in-dustry representatives,10 analysts and several investors.After broadly reviewing the literature and analysing themicroeconomic aspects, the panel of experts discussedthe findings.As a result, a global profile emerged for the outlookof the different agents involved in the development andapplication of personalised medicine; moreover,a seriesof incentives was identified which,in the opinion of the-se agents,could encourage them to support this medicalapproach.From the investors’ standpoint, the main evidencethat can be drawn from the McKinsey study is that theygenerally approach personalised medicine with a cer-tain scepticism because they regard any diagnostic te-chnology that does not have a significant clinical impactas too complex and unjustifiably expensive. However,some analysts and investors recognise that personali-sed medicine may also result in a marked reduction inhealth costs, which might make certain products moreattractive to clients.Similarly, investors are interested in personalisedmedicine because they realise that it can offer certainopportunities for improvement, and they want to be atthe forefront and wish to create a brand image. The lackof information on subjective clinical efficacy and the realcosts of this type of medicine are seen as surmountable,although they require an investment in training and edu-cating professionals. In the case of the United States, onepeculiar problem is the longitudinal accounting conduc-ted by insurers because they usually offer health care ser-vices to a given individual for a limited period of time.“Although we managed to knockdown all the scientific barriers thathamper the personalised medicine,there are still other obstacles tobe overcome, such as economicincentives”.“Are health agents preventingthe development and adoption ofpersonalised health care?”
  • 70. 81The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip MaMoreover, health service providers complain abouta significant lack of education pertaining to persona-lised medicine, particularly the use of new diagnostictests and technologies. There is also a substantial va-riability in their interest in these breakthroughs in thedifferent specialities; the investors perceived oncologyas the speciality in which personalised medicine has themost advantages, the best progress and the greatest ac-ceptance by specialists.Moreover,according to Ma,phy-sicians acknowledge that “the practice of medicine is aconstant challenge, and now the introduction of thesenovelties complicates this even further”.One particularly controversial area for doctorsis reimbursement, particularly in the United States,Japan and some European Union countries, wherehealth service providers are bound by a system ofreimbursement that is closely related to the imple-mentation of certain procedures and activities. Inthis context, the adoption of personalised medicine,based largely on the use of tests that avoid many in-efficacious or dispensable procedures, would signifi-cantly reduce the volume of procedures carried outand, therefore, the economic incentives for healthsuppliers. Thus, depending on the situation, persona-lised medicine tests (such as Oncotype DX, a diag-nostic test for breast cancer that improves screeningfor chemotherapy candidates, and therefore reducethe expenses incurred by these patients) could signi-fy loss of earnings for these doctors, although othertests could have the opposite effect (for example, atest that can triple the identification rate of patientsat risk for colon cancer).Exploring this idea further, Ma explained that “notall the diagnostic tests currently marketed or in advan-ced phases of clinical development are cost-effectivefor investors”. As an example, he cited tests that iden-tify the overexpression of HER2 in women with breastcancer, thereby facilitating the selection of a drug suchas trastuzumab (which is particularly efficacious in thispopulation), which is funded by the authorities of mostof the world’s health systems. On the other hand, thecost-benefit relationship is less satisfactory for tests thatdetect variations in the BRCA1 gene that predict a grea-ter risk of suffering breast cancer because investigatorshave identified hundreds of such mutations in this gene.For the diagnostic industry, personalised medicineconstitutes an area of major interest and appeal. Themost obvious example is in the molecular diagnosis in-dustry, which in recent years has witnessed exponentialgrowth.Molecular diagnosis has become a lucrative andappealing market compared with the typical diagnosticmethods,particularly for their potential for introducinghigh-cost products ($100 to $3,000 per test versus $20to 50 for a classic diagnostic test) and for their majorprofit margins. In recent years, companies such as Ce-lera, Genomic Health or Monogram Biosciences haveemerged and flourished by developing truly innovativemolecular diagnostic tests.However,as Ma pointed out,“the molecular diagno-sis business is not devoid of risks, as a result of the sur-plus research costs, the long time taken in the processof developing and marketing of products, problems infunding these tests and in covering costs, the fact thatdoctors are slow in adopting these resources, etc.”.Currently, there are two major types of innovativepersonalised medicine tests that fit into two differentbusiness models. The first is companion diagnostics, ba-sed on the collaboration between a diagnostic companyand a pharmaceutical company to develop a specificdiagnostic test for a therapeutic target and a treatment.Companies such as Roche, Genzyme, Dako and Gen-“Investors are interested in thispersonalised medicine because theywant to be at the forefront andwish to create a brand image”.
  • 71. PERSONALIZED MEDICINEProbe have applied this development model, whichfeatures a low capital/risk ratio for the diagnostic com-pany (most of the risk is taken on by the pharmaceuti-cal manufacturer) and an equally reduced cost of returnon investment. Greater investment, risk and possibleprofits for the diagnostic company are involved in thestand-alone diagnostics model, in which a single com-pany commits to the lone development of a diagnostictest, also covering the pharmaceutical aspects. This mo-del applies to companies such as Hologic, Agendia andXDx.Moreover, the pharmaceutical industry is showinga growing interest in personalised medicine. Five orten years ago, few companies in this sector were in-vesting in research into biomarkers; now, practicallyall of them have broad and ambitious programmes foridentifying and developing biological markers. One ofthe greatest expectations for these companies, as thespeaker indicated,“was based on the possibility of ha-ving these resources to reduce the costs derived fromthe implementation of clinical trials, facilitating theidentification and selection of the target populationand,therefore,reducing sample sizes and developmenttime”. However, Ma acknowledged that “this promi-se has not been fully fulfilled, particularly due to thedifficulty imposed by the existing legislation and re-gulations”. In any case, greater variability exists in theinvestment levels of these pharmaceutical companies,although many of them see the potential for focal orniche opportunities.Basically, two types of scenarios can be distinguis-hed: 1) Personalised medicine as a necessity, i.e., for thedevelopment of new treatments that would be not beviable without such a resource, and 2) Personalised me-dicine as an option, i.e., to save costs in new drug deve-lopment of new drugs or share risks.The role of the regulatory authorities is also essen-tial in determining the future of personalised medicine.Advances in pharmacogenetics and pharmacogeno-mics are substantially changing the processes involvedin approving, evaluating and monitoring of drugs anddiagnostic resources; hence, strict regulation in this set-ting is needed.The European Agency for the Evaluationof Medicinal Products (EMA),the top European organi-sation regulating the approval and use of drugs, acceptsthe new reality brought by progress in pharmacogeneticand pharmacogenomic research;the US Food and DrugAdministration (FDA) is following suit, promoting thedevelopment of biomarkers and creating new standardsand channels for drug approval.Overall, said Ma, “The complexity of many of thediagnostic tests being investigated (particularly thosethat affect multiple genes) makes life very difficult forthe regulator, since it is very difficult to validate results,guarantee and demonstrate reproducibility and therefo-re decide whether or not to authorise them”. He addedthat“the regulator recognises the enormous potential ofpersonalised medicine to promote important savingsfor health systems,both by reducing the amount of mo-ney lost in inefficacious pharmaceutical products andreducing the adverse effects of medicinal products”.Outside the United States,the regulatory authoritieshave been faster to take an economic approach to thenew diagnostic tests by including HEOR (health econo-mics and outcomes research) and HTA (hierarchical taskanalysis) analyses in their evaluations.In general, the regulatory authorities are seen asreacting suitably to this changing reality. Agencies aremultiplying their work by generating guidelines anddocuments to help companies commit to more perso-“The complexity of many of thediagnostic tests renders approvaldifficult, since it proves verycomplicated to validate resultsand guarantee and demonstratetheir reproducibility”.
  • 72. 83The economics of Personalized Medicine: challenges and opportunities | Philip Manalised medicine.They are also working to validate newbiomarkers in a joint effort with the industry and theinvestigators who analyse and approve the biomarkers’statuseswithregardtodrugresponse.Similarly,attemptsare being made to define the level of evidence requiredto licence new drugs that have proven their efficacy andsafety in fewer, but more specifically defined, patients.Given these circumstances, Ma identified the mainhealth policy priorities necessary to create and increasethe use of personalised medicine.According to the studycoordinated by McKinsey & Company, “a clear processof approval should be designed for this type of diagnos-tic resource (either developed under the pharmaceuticaland diagnostic industry partnership model or the stand-alone model);the current system of reimbursement mustbe changed, so that the value delivered is measured intermsof clinical outcomes (not activities andprocedures)and the system provides transparency and creates value;suitable coverage is needed to reward the investment ininnovation and incentives for health providers must beadapted to the clinical outcomes obtained”.Pending questionsDespite the enthusiasm and expectations personalisedmedicine has generated, and the daily accumulation ofinnovations, a great many unresolved doubts remain.According to Ma, “In the next 5 to 10 years, changeswill be called for in three essential areas if personalisedmedicine is to be implemented once and for all and tobe successful: 1) significant changes must be made toeach one of the agents involved; 2) more technologicalbreakthroughs must be introduced; and 3) scientificprogress must continue to be made in the knowledgeand understanding of diseases”.In terms of market structure, for example, the inter-ests of the investors and the health service providers areoften unintegrated.In such cases,the potential evolutionwill lie in the design of strategies geared towards achie-ving a better alignment between the interests of bothgroups. Regarding policy, current regulations should bechanged to focus on promoting more targeted healthcare services and facilitate the investors’ managementand distribution of risk.Regarding technological breakthroughs, Ma envi-sions an evolution from tests of low-medium complexi-ty to more sophisticated and comprehensive ones andexpects an important improvement in the usefulnessand applications of molecular imaging techniques.Regarding scientific progress,the previous focus hasbeen on oncology; however,the short- to medium-termshould bring new evidence in other medical areas. ForMa, improvements will focus mainly on efficacy, safety,risk prediction and early diagnosis.As take-home messages, Ma underscored somequestions raised by the different agents involved in de-veloping, applying and funding personalised medicine.The pharmaceutical industry wishes to know the rightlevel of investment to be made in personalised medici-ne and whether there are other new opportunities forobtaining value in this field (beyond the currently ac-cepted pharmaceutical models). Moreover, diagnostictechnology companies wonder what part of the valuechain they should invest in, what technologies and pla-tforms will eventually prevail and what new skills willbe needed to spread new business models. Investorswonder whether personalised medicine is a priorityarea in health care and which business and technologymodels they should invest in. Finally, investors want toknow whether personalised medicine could help themto stand out from their competitors by offering theirclients added value and how to distinguish between the“Molecular diagnosis has becomea lucrative and appealing marketcompared with the typicaldiagnostic”.
  • 73. diagnostic tests that reduce costs and those that will ge-nerate new expenses.Finally, Ma concluded,“It is evident that this type ofmedicine will eventually prevail,but time will be neededto be able to estimate its benefits and immediate chan-ges are required in health policies to guarantee its suc-cessful implementation”. ❙“It is evident that this type ofmedicine will eventually prevail,but time will be needed to be ableto estimate its benefits”.
  • 74. 85PersonalizedMedicinediscussionModerator:Juan Carlos LópezRound table:Dan Roden, Stephen Koslow, Carlos Caldas andPhilip Ma
  • 75. 87Juan Carlos López: In your opi-nion, what’s the main change nee-ded to make Personalized Medicinea clinical reality?Dan Roden: It’s complicated for asingle change to be the catalyst andtransformer of the current scena-rio. Making Personalized Medici-ne a reality requires many changesacross a wide range of areas. Havingsaid that, I believe that coming upwith a sensible economic modelwould be especially important.Stephen Koslow: From my pointof view, the main goal should be toconduct clinical trials as objectivelyas possible, which would also be ex-tremely useful.Carlos Caldas: The key could beto improve disease stratification, aswell as to conduct clinical trials di-fferently. Using all the informationthat each and every patient couldprovide during our daily practicewould allow us to draw useful con-clusions and learn from them.Philip Ma: It’s important for theregulatory agencies to keep imple-menting changes and promotingthe incentives to the pharmaceuticalindustry. The key is to balance theinterests of all the parties involvedand then keep advancing in the de-velopment of new technologies, aswell as the generation of scientificknowledge.Anyhow,if I had to cho-ose a single element as the decidingfactor to change the medical prac-tice model, I would say that at themoment the most essential measurewould be to develop a suitable re-imbursement model, as this wouldprovide a great boost. Otherwise,the steps forward will still be limi-ted, and scepticism will remain.Carlos Caldas: The ideal scenariowould be to be able to repeat andsurpass the success of medicinessuch as Herceptin, a great advance-ment in cancer treatment, in otherareas of medicine.Question: Don’t you think thatthe money devoted to this kind ofhigh-end research (whose clinicalapplication is limited to a redu-ced number of people in the shortterm) could be more beneficial forsociety, in particular developingcountries,if used to deal with moreprevalent diseases that are relati-vely easy to fight? In other words,how would you justify, from anethical perspective, the investmentin research fields whose currentapplication is very limited?Dan Roden: The choice of a particu-lar research field is personal, regar-dless of whether you are a paedia-trician or a cardiologist. Obviously,diseases such as malaria or choleraare very important, but devoting allour resources to fight them is notpossible. Currently, we are usinghighly ineffective medicines, andboth the mechanisms and resourcesavailable can help us to use themoptimally to treat actual diseasesand actual people, such as peopleDiscussionJuan Carlos López, editor of NatureMedicine, modarated the discussion.
  • 76. PERSONALIZED MEDICINEwho live in Spain,other countries ofthe EU or the US. Using the moneyto fight a particular disease wouldcertainly be a mistake. Therefore,establishing the priorities and fi-nancing them accordingly is crucial.Towards the end of the last cen-tury, universities even had a speci-fic department for the treatment ofsyphilis, but they changed as the di-sease became less and less frequent.The same should happen now withsimilar diseases.We need to adapt tothe current needs and demands.Stephen Koslow: In general, I agreewith Mr Roden. It’s a personal choi-ce,and taking these kinds of measu-res is complicated.Normally,societyitself takes care of this challenge anddecides where the money availablefor medical research should go. Theproblem with developing countriesisthattheyarepoor,andtheirinfras-tructures are very modest.However,it is also true that the arrival of newtechnologies or medicines to the-se countries represents a huge stepforward. For instance, it’s strange tosee how in India most people can-not access the services of the mainhospitals, but at the same time, theydo have cell phones. Therefore, theyhave access to clinical treatmentthanks to telecommunication tech-nologies. Nothing is black or white.The key is to determine how to usethe technology available and othersources of money to help society asa whole.Question: Working with gene ex-pression analysis, micro-arrayanalysis or any other kind of full-gene analysis has some disadvan-tages, in particular when it comesto publishing in certain scientificjournals, as many reviewers arenot familiar with these kinds oftechniques. This reduces the po-tential audience exposed to thesestudies and makes funding evenharder. What can be done to over-come this issue?Juan Carlos López: In medicalterms and, specifically, when it co-mes to the development of newdiagnostics and medicines, there iscurrently a great mismatch betweenwhat’s published in journals andwhat’s really important to translateto a clinical environment. As a re-sult of a personal study I conductedsome years ago, we concluded thatthe most important papers from agiven field used to be published injournals that were too specialized.There is no doubt that in many ca-ses the priorities of scientific jour-nals do not match the priorities forachieving better health care. Indeed,if you want to develop a new bio-marker,diagnostic test or treatment,I recommend you don’t wait for ascientific journal to publish yourresults; you should keep on workingon it regardless of whether your stu-dy eventually gets published. I’d liketo point out, however, that there area large number of scientific journals,so any interesting and well-writtenpaper will eventually find its wayinto prestigious publications. We,as editors and reviewers of thesejournals, can make a mistake, but Idon’t think that’s either the norm ora factor limiting the development ofnew therapies or diagnostics. Untilnow, at least, there has been a cleardissociation between the interestsAll the speakers during the debate moderated by Juan Carlos López.
  • 77. 89Discussionand priorities of the journals andthe development of new medicines.In the future, the priorities for thediscovery of new medicines or newdiagnostic tests may line up with theneeds and interests of the leadingpublications on an internationalscale, but for the time being, we areworking in a different universe.Question: If we are eventually ableto have all the information in thegenome on our computers, wherecould this huge amount of data bestored? Also, should all this infor-mation be included in the clinicalhistory of the patient? Don’t youthink other healthcare providerscould use this information abusi-vely for a different purpose? Couldthese problems be avoided some-how?Dan Roden: It is true that theseadvancements have raised a greatconcern over aspects related to pa-tient privacy. In our project, a greatamount of time is being devotedto studying and solving the poten-tial ethical dilemmas. Although theadvantages of having easy access tothe genome of a person are obvious,we should be very careful aboutthe use of this private information.Many experts suggest that geneticinformation should be sequencedat birth and then stored, not inthe clinical history but separatelyin a safer place. This way, relevantinformation relating to clinicallyuseful aspects would be accessibleonly as needed. What’s obvious isthat genetic tests are becoming lessand less expensive, which will makeconducting them more feasible andfrequent.The full genome can be se-quenced for about 300 USD.For thisreason, I believe we should developa technology that allows us to acqui-re the information and then store itat a non-easily accessible place untilit’s really necessary. This will be areality in 10-20 years.Stephen Koslow: Clearly, in geno-mics, there are important legal andethical issues to deal with,but I don’tsee the apocalypse coming. I don’tthink we are opening Pandora’s box.Insurance companies, for example,have been using risk assessmentfor years now: as high blood sugarlevels increase the risk of cardiovas-cular diseases, insurance companiestake this information into accountwhen conducting their assessments.We must keep in mind that mostgenetic variants identified to datedon’t signal the presence of a disea-se with a 100 percent certainty.Theyjust indicate the probability that agiven condition appears.Those whopay prefer a deterministic view ofhealth, but this kind of molecularclassification does not lead to that.Therefore, what’s important is forthis information to have a certainclinical actionability,that is,the pos-sibility for specific clinical action tobe taken based on the informationprovided (which can predict risk toa certain degree), to compensate forthe increased risk.Question: Do you think that Per-sonalized Medicine can be deve-loped within the current legal fra-mework? Don’t you think there arestill too many legal loopholes?Carlos Caldas: In the UK,for exam-ple, the government has been re-Dr. Koslow, Dr. Roden, Dr. López and Dr. Caldas during Philip Ma’s conference.
  • 78. PERSONALIZED MEDICINEDr. Roden, Dr. Koslow, Dr. Caldas and Dr. Ma during the discussion.quired to take action because somecontroversies persist, especiallywhen it comes to the developmentof clinical trials. Some people arguethat European studies help phar-maceutical laboratories more thanthey help researchers. In addition,we should take into account that inboth Europe and the US, the prin-ciple of autonomy applies, by virtueof which a person with the capacityand competence to make a decisionhas a right to make decisions abouthimself and his body.Informed con-sent also applies in both places. Thisstates that any person participatingin a study must independently andautonomously give his consent totake part in the research. In brief,respect of our autonomy to decideabout ourselves is guaranteed bysuitable resources.Dan Roden: A trade-off needs tobe found between the demands ofthe society and the interpretationby people with no scientific back-ground, also taking into accountthe opinion of scientists who, inmany cases, are familiar only withtheir scientific environment andstand far away from reality. Some-times, we find situations or lawsnobody is happy with,because theyexist as a result of specific reasons.In the US, we have the additionalproblem of insurance companiesand the current existence of somelaws that have made people’s livesmuch harder.Carlos Caldas: An interesting op-tion is to be able to access certainclinical data anonymously. Anexample of this can be found inScotland. Since smoking was ban-ned in public places, the numberof people hospitalized for seriouscoronary episodes and heart failu-re has dropped dramatically. Thesedata, obtained anonymously, havemade it possible to confirm thatthe implementation of a new law isbringing positive consequences forpublic health.Question: What aspects are clientsmost interested in when they makedecisions toward a more Persona-lized Medicine?Philip Ma: They are especially inter-ested in legal aspects and, above all,in reimbursement.Question: Do you think that law-makers should be reactive or pro-active as far as Personalized Me-dicine is concerned?Dan Roden: What we want to avoidis the creation of regulations basedon erroneous or poorly foundedperceptions.This would pose a greatrisk. Some lawmakers are not fami-liar with the subject or are not awareof all the implications inherent inthis biomedical field. Lawmakersshould legislate on issues based on
  • 79. 91DiscussionAll the participants were pleased with this conference and its discussion.whether they create problems forsociety, not based on potential re-percussions. Doing the latter wouldtie the hands of many people whosefindings could be very beneficial tosociety. Lawmakers should act res-ponsibly. From my point of view, atthe moment, there is no problem inthis area.Philip Ma: In my opinion, from alegislative point of view, a couple ofthings could be done because someuncertainties remain in the researchfield and legislation could help cla-rify many of them. To do that, weneed a clear and well-thought-outregulation to reduce the uncertain-ty when it comes to privacy, whichwould help us advance further andfaster.Stephen Koslow: In the US, thereis some concern about the impactof the legislation on PersonalizedMedicine,and it’s still not clear whe-ther regulatory restrictions will beapplied for the development of thisfield. Personalized Medicine is ba-sed on a broad field of knowledge,so we need legislation that can bebetter adapted to this reality. Thatway, we could be proactive and in-terchange data.Carlos Caldas: Many times,we rushinto hasty regulations. We are nowsuffering the damage caused bythe European Directive for clinicaltrials, which has had a negative im-pact on the research conducted byuniversities, non-profit centres, etc.Question: How should we deal witheducation and permanent trainingneeds to broaden medical knowled-ge and adapt to the innovations im-posed by Personalized Medicine?Carlos Caldas: This is a very impor-tant topic that is also very interes-ting for the general population. Ba-sic concepts, such as absolute riskor relative risk, are not properly ex-plained to the people,and this leadsto controversial situations.Dan Roden: At our programme ofPersonalized Medicine, we are in-terested in training our doctors andhealthcare providers in aspects ofbasic education, including basic cal-culus and arithmetic. Currently, theUS is going through a revision ofuniversity studies, a change that willbe particularly dramatic in the fieldof medicine. We don’t want doctorsknowing a little bit of everything buta lot about a little bit. Obviously, weare facing a challenge in this area.Multidisciplinary work is basic andessential,as well as training the diffe-rent healthcare professionals on es-sential concepts. We must strive formultidisciplinary training.Juan Carlos López: What messagewould you like to give to close thissession?Dan Roden: Currently, we have alot of information about individualvariability and genomic therapy.Personalized Medicine will allow usto overcome past difficulties. Now,we have to translate these advance-ments and knowledge to the realmof clinical practice. Also, we shouldnot forget the importance of clinicalresults as well as of assessing themcorrectly.Stephen Koslow: Personalized Me-dicine is currently essential becauseit makes knowledge of the biologyof diseases easier to acquire. Thisknowledge is very important, as it
  • 80. PERSONALIZED MEDICINEallows us to look into the cause ofdiseases and to advance in theirtreatment. There’s no doubt that wewill be able to understand diseasesmuch more thoroughly and that wewon’t have to depend solely on pres-cription books.Carlos Caldas: Personalized Me-dicine has been a breakthrough inthe treatment of cancer. In the caseof breast cancer, current knowled-ge about polymorphisms must betaken into account. We should keepin mind that “breast cancer” is anumbrella where a wide range of can-cer types are included, each of whichshould be approached differently andwith a specific therapy.Philip Ma: Financial incentives arekey to guarantee the implementa-tion of Personalized Medicine. Thesolution in this area is to reach anagreement among all the partiesinvolved and to get them to investfor future success within a parti-cular subfield. It will take us sometime to figure out an answer to allthese issues, but partial advance-ments will help us to eventually besuccessful. ❙
  • 81. En los últimos años la investigación científica y médica ha avanzado en dos ramas de laciencia –en la medicina molecular y en las tecnologías genómicas–, dando origen a unadisciplina relativamente nueva: la medicina personalizada. La medicina personalizada aspiraa desarrollar tratamientos selectivos para las enfermedades humanas basándose en el ba-gaje genético de cada paciente. Llevada al extremo, la aspiración de la medicina personali-zada es ser capaz de predecir no sólo qué enfermedad se va a padecer, sino también quémedicamento será más eficaz en cada paciente en función de sus características genéticas.Los mayores avances se han visto en el área del cáncer.Pero ¿en qué fase estamos y cuánto podemos esperar actualmente de estos tratamien-tos? Otro aspecto vinculado a la medicina personalizada que merece una especial menciónes el económico. La elaboración de fármacos es costosa. ¿Existen los incentivos necesa-rios para que las compañías farmacéuticas y biotecnológicas inviertan? ¿Se compensaráeste coste con el ahorro asociado a poder determinar anticipadamente si el paciente va aresponder al tratamiento?In recent years, scientific and medical research has advanced in two branches of science –mo-lecular medicine and genomics technologies–, leading to a relatively new discipline: personalizedmedicine. Personalized medicine aims to develop targeted treatments for human diseases basedon the genetic background of each patient. Taken to the extreme, the aspiration of personalizedmedicine is to be able to predict not only risks for diseases, but also what drugs will be more effec-tive in each patient depending on their genetic background. Cancer research has seen the greatestdevelopments in this area.But at what stage are we at this moment and what can we currently expect from those treatments?Another relevant aspect related to personalized medicine is its economic dimension. Drug develop-ment is costly. Are there any incentives for pharmaceutical and biotech companies to invest in thistechnology? Is there any cost savings associated with the fact of predicting the patient’s responseto the treatment in advance?Medicina Personalizada: la nueva era de la medicina