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Monografías Nature. Enfermedades infecciosas emergentes "Las nuevas pandemias del S.XXI". Febrero 2013
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La Monografía "Enfermedades infecciosas emergentes: las nuevas pandemias del siglo XXI", recoge las intervenciones de los expertos reunidos en la 5ª edición del Ciclo de conferencias y debates en Ciencias, organizada conjuntamente con Nature Publishing Group Iberoamérica (NPGI).

Se abordaron como temas los Virus emergentes y estrategias de intervención (Albert Osterhaus ) Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH (Michael Malim); ¿Es realista la cura funcional del VIH? (Giuseppe Pantaleo) e Interacciones virus-huésped en la progresión de la infección por VIH-1: aprendiendo de la observación clínica (Javier Martínez-Picado).

Juan Carlos López, editor de Nature Medicine hizo la introducción general a la jornada y moderó el debate, que también se recoge en la monografía.

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Monografías Nature. Enfermedades infecciosas emergentes "Las nuevas pandemias del S.XXI". Febrero 2013

  1. 1. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPEMERGING Infectious diseasesEnfermedades infecciosas emergentesTHE NEW pandemics in the 21stcenturyLas nuevas pandemias del siglo xxi
  2. 2. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPMadrid, 7 de febrero de 2013FUNDACIÓN RAMÓN ARECESC/ Vitruvio, 5 • 28006 MadridENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESAUTOIMMUNE INFECTIOUS DISEASESLas nuevas pandemias del siglo xxiThe new pandemics in the 21stcentury
  3. 3. © 2013 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.C/ Capitán Haya 1, edificio Eurocentro, 9º28010 Madrid (España)Tel.: (+34) 91 447 46 43www.npgiberoamerica.comDepósito legal: M-9765-2013Impreso en España – Printed in Spain
  4. 4. 3Enfermedades infecciosas emergentesPresentaciónRaimundoPérez-HernándezyTorra____________________________________________________ 7FedericoMayorZaragoza____________________________________________________________ 8JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 10introducciónJuanCarlosLópez________________________________________________________________ 13conferenciasVirusemergentesyestrategiasdeintervenciónAlbertOsterhaus_________________________________________________________________ 17NuevasoportunidadesterapéuticascontralainfecciónporVIHMichaelMalim_ _________________________________________________________________ 27¿EsrealistalacurafuncionaldelVIH?GiuseppePantaleo________________________________________________________________ 35Interaccionesvirus-huéspedenlaprogresióndelainfecciónporVIH-1:aprendiendodelaobservaciónclínicaJavierMartínez-Picado_____________________________________________________________ 41debateJuanCarlosLópez,AlbertOsterhaus,MichaelMalim,GiuseppePantaleoyJavierMartínez-Picado________ 49Emerging infectious diseasespresentationRaimundoPérez-HernándezyTorra___________________________________________________ 57FedericoMayorZaragoza___________________________________________________________ 58JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 60introductionJuanCarlosLópez________________________________________________________________ 63lecturesEmergingvirusesandinterventionstrategiesAlbertOsterhaus_________________________________________________________________ 67NoveltherapeuticopportunitiesforHIVinfectionMichaelMalim_ _________________________________________________________________ 77sHIVfunctionalcurearealisticcure?GiuseppePantaleo________________________________________________________________ 85Host-virusinteractionsinHIV-1diseaseprogression:learningfromclinicalobservationJavierMartínez-Picado_____________________________________________________________ 91discussionJuanCarlosLópez,AlbertOsterhaus,MichaelMalim,GiuseppePantaleoyJavierMartínez-Picado________ 99ÍNDICE
  5. 5. 5EnfermedadesinfecciosasemergentespresentaciónRaimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación RamónArecesJavier Cazaña AguilarDirector General deNature Publishing Group IberoaméricaFederico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científicode la Fundación RamónAreces
  6. 6. 7La presente Monografía“Enfermedades infecciosas emergentes: las nuevas pan­demias del siglo xxi”, recoge las intervenciones de los expertos reunidos en la5.ª edición del Ciclo de conferencias y debates en Ciencias, organizada conjun­tamente con Nature Publishing Group Iberoamérica (NPGI).En las cuatro ediciones anteriores se ha hablado y debatido sobre enfermedades auto­inmunes, medicina personalizada, la revolución nanotecnológica y pruebas genéticas,temas todos que a juicio de nuestro Consejo Científico y de NPGI debían ser abordadosampliamente y de una manera monográfica por su interés académico, de vanguardia yde enorme actualidad.Las cinco jornadas celebradas son fruto de la colaboración iniciada en 2008 conNPGI con el objetivo de difundir el saber y el conocimiento científicos, uno de los prin­cipales fines de la Fundación, junto con la promoción de la investigación científica y laformación de capital humano.Esta colaboración se ha consolidado ya como una verdadera alianza estratégicasimilar a las que mantenemos con institutos, universidades, centros y fundaciones deexcelencia y estamos convencidos de que seguirá dando sus frutos en beneficio de lasociedad. ❙Raimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación RamónArecesPresentación
  7. 7. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESSin duda,esta colaboración con el grupo Nature está siendo muy fructífera,sobretodo si se tiene en cuenta la importancia de las publicaciones de esta editorial.Desde un punto de vista histórico, sus artículos van señalando cuáles son lasprioridades que, sobre todo en el campo de la biomedicina, merecen una jornada dedi­cada especialmente a ellas.En esta ocasión se aborda el interesante y siempre actual tema de las infeccionesemergentes.Nos damos cuenta de que se repite la historia,siempre implicados en la luchacontra los agentes patógenos. Es una batalla inacabable: aunque en un momento deter­minado logremos vencerlos, ellos“buscan”a su vez nuevas formas mediante mutacionesque les permitan adoptar imprevistas estrategias patogénicas, que hacen que este ataquey contraataque sea incesante. Debemos tener muy presente que en todo lo relacionadocon los microorganismos (bacterias, virus…) no podemos bajar la guardia, puesto queestamos continuamente en riesgo de encontrarnos con desagradables novedades, ya seaporque cambian los pacientes o porque varía la naturaleza de los patógenos, por adapta­ciones sucesivas. Ésta es y debe ser una lucha permanente.Son muchos los distintos factores que concurren en la importancia de las infeccionesemergentes en estos momentos.En primer lugar,hoy en día contamos con una extraordi­naria capacidad para movernos por el mundo,sobre todo por las facilidades que ofrecenlos nuevos medios de transporte. Esto hace que ya forme parte del pasado la idea de quecualquier infección localizada en un lugar determinado de la Tierra deje de tener tras­cendencia para el resto.Además, la longevidad ha hecho que los pacientes cambien muy rápidamente de na­turaleza. En España se ha registrado en los últimos cuarenta y cinco años un aumentode más de veinte años de vida media, lo que origina un nuevo espectro en la atenciónsanitaria,provocando cambios radicales en el tipo de enfermedades a evitar o tratar y enlos recursos a utilizar. Esta mayor longevidad se logra en buena medida gracias a lo quepodríamos llamar“andamiajes terapéuticos”.Hace cincuenta años,la persona que llegabaa los ochenta años tenía una salud de roble.En la actualidad,son los tratamientos polifa­céticos los que hacen posible no sólo que podamos disfrutar de más años de vida,sino de“más vida”durante varios años.Por lo tanto, hay cambio de estrategias en los agentes patógenos, hay cambios de es­trategia en la manera de combatirlos, pero también tenemos que tener en cuenta estecambio en la naturaleza de los pacientes.Antes había muchas enfermedades, sobre todo
  8. 8. 9Presentaciónestas enfermedades que ahora son emergentes, o que vuelven a emerger, que solían afec­tar a poblaciones en edades tempranas; sin embargo, ahora tenemos progresivamenteuna mayor población de la“tercera edad”,que muestra una especial vulnerabilidad a estetipo de trastornos.En este contexto,adquiere aún mayor relevancia la acción preventiva.La profilaxis hasido de una importancia crucial y guarda una estrecha relación con esta mayor longevi­dad poblacional.Hemos sido capaces de poner en práctica una verdadera estrategia pre­ventiva frente a las enfermedades, sobre todo a través de vacunas, algunas muy efectivasy, a veces, prácticamente permanentes, como en el caso de la fiebre amarilla.En definitiva, debemos luchar en dos grandes frentes: por un lado, el frente de lopaliativo, del tratamiento terapéutico que cura pero que puede después reproducir unasituación patológica igual o similar; y,por otro,contamos con el frente preventivo,dondeen los últimos años hemos acumulado grandes victorias.Pero ya sea desde la perspectiva preventiva o curativa, lo cierto es que hoy tenemosun nuevo campo de acción muy preocupante: las infecciones emergentes. Sobre tododebido a la velocidad y facilidad de traslación de muchas de estas infecciones (como elÉbola o el dengue), con mención aparte para el sida, nos encontramos en la sociedadactual con la amenaza de una serie de enfermedades que hasta hace unos años se sabíaque existían pero que en realidad no preocupaban, al menos al mundo más próspero.Por todo ello, creo que en estos momentos es una decisión muy acertada por parte deNPGI proponer el abordaje científico de las novedades que se plantean para hacer frenteadecuadamente a estas enfermedades infecciosas.Este tema, además, encaja muy bien en una de las principales líneas de acción dela Fundación Ramón Areces, que es precisamente la biomedicina y, dentro de ésta, enaquella que puede servir para “paliar o evitar el sufrimiento humano”, porque ésta erauna máxima de D. Ramón Areces, quien decía siempre que era nuestra función atraer alos científicos jóvenes para que contribuyesen al alargamiento de la vida en las mejorescondiciones posibles.Es evidente que esta jornada es ya un éxito y espero que el año que viene se continúecon el mismo enfoque,quizá abordando otros temas de gran actualidad,como la diabetesadquirida. ❙Federico Mayor ZaragozaPresidente del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces
  9. 9. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESBuenas tardes y gracias por asistir a esta nueva conferencia debate organizadapor la Fundación Ramón Areces y NPGI, dedicada en esta ocasión a lasenfermedades infecciosas emergentes.La buena acogida y el interés despertado en años anteriores han permitido que seaéste el quinto año de colaboración continuada entre ambas instituciones.A lo largo deestos años, y siguiendo el mismo formato, hemos abordado temas de gran actualidady repercusión científica,como las enfermedades autoinmunes,la medicina personali­zada o la nanotecnología aplicada a la medicina.Quiero agradecer,por tanto,en nombre de NPGI a la Fundación RamónAreces,re­presentadaporelSr.Pérez-HernándezyTorrayelprofesorMayorZaragoza,elacuerdode colaboración entre ambas instituciones. Una Fundación que continúa financiandomás de 100 proyectos de investigación y que además hace posible la celebración de ac­tividades como ésta;un mecenazgo que adquiere todavía más valor en unos momentosen los que los recortes han pasado a ser parte del día a día de nuestro entorno.Quiero dar las gracias también a los profesores Malim, Pantaleo, Osterhaus yMartínez-Picado, todos ellos reconocidos expertos en cada uno de sus campos, porparticipar como ponentes en este eventoPor último, agradecer también al Dr. López, editor de la revista Nature Medicine,revista que un año más vuelve a ser número uno en la categoría de Medicine,Researchand Experimental con un Factor de Impacto de 22,462.Y ahora es momento de dar paso al Dr. López. Espero que disfruten del evento. ❙Javier Cazaña AguilarDirector General de Nature Publishing Group Iberoamérica
  10. 10. 11EnfermedadesinfecciosasemergentesintroducciónJuan Carlos LópezEditor de Nature MedicineLicenciado en Investigación biomédica por la Uni-versidad Nacional Autónoma de México, obtuvoel doctorado en neurobiología y conducta en Co-lumbia University (Nueva York), donde se dedicó alestudio de los mecanismos celulares y molecularesde formas simples de memoria, en el laboratorio deEric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fuegalardonado con el premio europeo de divulgacióncientífica “Estudi General” por su libro El Taller dela Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-ta Nature Medicine y previamente lo fue de NatureReviews Neuroscience.
  11. 11. 13Es indispensable agradecer a la Fundación suapoyo y su interés para el desarrollo de estasconferencias. Igualmente, es necesario agra­decer a los ponentes que han sacado tiempo de susagendas para pasar esta tarde con nosotros, con el obje­tivo de contarnos algunas de las interesantes investiga­ciones que realizan.Las enfermedades infecciosas emergentes son untema muy interesante. Cuando me dijeron que era eltema elegido para la edición de este año, empecé a dar­le vueltas sobre cómo se podía abordar; y es que, desdeluego, hay muchas enfermedades infecciosas emergen­tes (como el dengue o el Ébola), pero existen otras en­fermedades que no podríamos llamar emergentes peroque todo el tiempo están en la mente de la gente, quetambién son importantes y de las que hay que hablar.Al elaborar el programa, al final decidimos dirigir­nos a temas específicos en los que se estaba producien­do el mejor y mayor avance científico, de ahí el interéspor aproximarnos con especial hincapié a la gripe y alvirus del sida.Es un honor contar con los ponentes que participanen esta conferencia, puesto que se trata de científicosfantásticos y a los que conozco personalmente desdehace muchos años.Las enfermedades infecciosas emergentes, causa­das por microorganismos, como virus, bacterias, hon­gos y protozoos, son actualmente una de las amenazasmás graves para la salud pública, ya que provocan másmuertes en el mundo que cualquier otra causa única.LaOrganización Mundial de la Salud (OMS) ha advertidoque las enfermedades infecciosas se están esparciendoal ritmo más acelerado de la historia. En este momento,dado que 2.000 millones de personas se trasladan anual­mente por vía aérea, un brote epidémico en una partedel mundo está sólo a unas pocas horas de distancia decualquier otro lugar.Deestamanera,siemergieraunviruspandémicocla­ramente transmisible,no se podría evitar la propagacióny ésta afectaría aproximadamente al 25% de la poblaciónmundial.Además del sida,la gripe o la hepatitis C,desde1970 aparece al menos una nueva enfermedad infeccio­sa al año. Y en los últimos cinco años, los expertos dela OMS han detectado 1.100 epidemias. ¿Se mantendráesta tendencia en el futuro? ¿Existe alguna manera dedetener la propagación de una nueva enfermedad? ¿Sonrealmente efectivas las medidas que se están adoptandoactualmente? Las ponencias de esta tarde nos ayudarána esclarecer algunas de estas preguntas. ❙Introducción“2.000 millones de personas setrasladan anualmente por víaaérea, un brote epidémico enuna parte del mundo está sólo aunas pocas horas de distancia decualquier otro lugar.”
  12. 12. 15EnfermedadesinfecciosasemergentesconferenciasVirusemergentesyestrategiasdeintervenciónAlbert OsterhausJefe del Departamento deVirología,Universidad de Rotterdam,Países BajosNuevasoportunidadesterapéuticascontralainfecciónporVIHMichael MalimCatedrático de Enfermedades Infecciosas,Facultad de Medicina,King’s College,Londres,Reino Unido¿EsrealistalacurafuncionaldelVIH?Giuseppe PantaleoCatedrático de Medicina y Director del Departamento de Inmunología yAlergia,Centro Hospitalario UniversitarioVaudois (CHUV),Universidad deLausanne,SuizaInteraccionesvirus-huéspedenlaprogresióndelainfecciónporVIH-1:aprendiendodelaobservaciónclínicaJavier Martínez-PicadoProfesor de Investigación ICREA,Instituto de Investigación del Sida,IrsiCaixa yUniversitadAutónoma de Barcelona,Barcelona,España
  13. 13. 17Aunque existe la sensación generalizada deque en el último siglo, y especialmente en lospaíses occidentales, se ha conseguido con­trolar gran parte de las enfermedades infecciosas, aúnquedan muchas infecciones emergentes que tienen undifícil y deficitario abordaje.Los humanos arrastramos clásicamente, y desdenuestro origen, una importante carga viral, en muchoscasos dependiente de la interrelación con el mundo ani­mal.Desde la época de los homínidos hasta el momentoactual se ha heredado una importante cantidad y varie­dad de virus,muchos de los cuales son fruto de la convi­vencia y relación con los animales. Una rápida revisiónde la evolución experimentada por la especie humanaa lo largo de miles y miles de años revela, entre otrascosas, los extraordinarios y bruscos cambios que ha su­frido el hombre, que le han llevado de su vida de depre­dador y nómada hasta la colonización,la domesticaciónde animales,el desarrollo de la agricultura y,finalmente,la urbanización e industrialización,todos ellos procesosque se han acompañado con virus emergentes.Con todo, y según aclaró el Dr.Albert Ostehaus,“enel momento actual se congrega una serie de factoresque interactúan y predisponen a nuevas infecciones,la mayor parte de ellas de carácter viral y procedentesdel mundo animal”. A su juicio, “la sociedad modernaestá expuesta a enfermedades infecciosas causadas porvirus que no han dado aún el salto de la especie animala la humana”.Virus emergentes y estrategiasde intervenciónAlbert OsterhausJefe del Departamento deVirología,Universidad de Rotterdam,Países BajosEn las últimas décadas parece haberse producidoun aumento drástico en la aparición o reaparición devirus que amenazan a la población humana o animala escala mundial. Una larga lista de nombres exóticoscomo Ébola, Lassa,Valle del Rift, Crimea Congo, Hen­dra, Nipah o Nilo occidental proporciona una claraidea, según Osterhaus, de algunos de los lugares aso­ciados con el origen de virus que pasaron a los huma­nos con graves consecuencias sólo en la última década.Los cambios que se están produciendo en la sociedadmoderna, según Albert Osterhaus, crean nuevas opor­tunidades para el surgimiento de infecciones víricas.“El conjunto de cambios complejos que están teniendolugar en los entornos sociales, las tecnologías médicasy agrícolas y los ecosistemas sigue creando nuevos ni­chos para que los virus salten a nuevas especies y seadapten rápidamente a ellas”, afirmó.Reseña biográficaEl Dr. Albert Osterhaus es uno delos virólogos más importantes delmundo y su grupo fue el primeroen identificar la infección humanade la cepa H5N1 de la gripe aviar.Después de su licenciatura en ve-terinaria, realizó un doctorado envirología. Su primer gran descu-brimiento fue la identificación delmorbilivirus que causó la muerte masiva de focas en la EuropaNororiental. En la actualidad dirige un grupo de más de 100 vi-rólogos en la Universidad de Rotterdam y es cofundador de dosempresas biotecnológicas.Albert Osterhaus
  14. 14. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESVirus de procedencia animalLos animales son virtualmente la fuente de todas lasnuevas infecciones emergentes en humanos. Entre losejemplos más paradigmáticos y recientes, el ponentecitó el caso del virus del Nilo Occidental (provocadopor pájaros salvajes y mosquitos), el coronavirus SARS(que se origina en murciélagos) y el virus de la gripe A(derivado de patos en libertad). En general, todas es­tas infecciones emergentes tienen un enorme impacto,tanto a nivel de salud pública como en la salud animal,los suplementos alimenticios, la economía o la biodi­versidad ambiental.Sin duda, el sida es el ejemplo más sobresaliente yconocido de este tipo de infecciones emergentes, unaenfermedad que se detectó hace ya 30 años y que seha convertido en una verdadera pandemia, con másde 55 millones de personas infectadas por el VIH-1y que provoca más de dos millones de fallecimientosanualmente. Como detalló el Dr. Ostehaus, se tratade un virus que ha estado presente en los chimpacésdurante cientos de miles de años y que recientemen­te ha atravesado la barrera de las especies”. Esto se hadesencadenado ahora, fundamentalmente porque sehan concitado en el mismo tiempo distintos factores:cambios en la conducta humana (cambio de tabúes,abuso de drogas intravenosas…), modificaciones enlos contactos con animales (consumo de ciertas car­nes…), pobreza, masificación demográfica, crecienteurbanización, prácticas médicas de riesgo (transmi­sión iatrogénica), adaptación del virus (mutación, re­combinación...), etc.Se debe asumir, por lo tanto, que en la sociedadmoderna realmente estamos predispuestos a sufririnfecciones víricas emergentes. Y aunque se cuentatambién con numerosos ejemplos de infecciones deeste tipo que se han erradicado (como la viruela), sedetectan algunas infecciones que son secuelas de éstasy que resultan más fácilmente manejables (como su­cede con el virus de la viruela bovina o cowpox, o elde los monos).El cowpox se encuentra en Europa y principalmenteen el Reino Unido. Los infecciones humanas son muyraras actualmente y la mayoría de las veces contraídasde gatos domésticos. El virus no se encuentra común­mente en las vacas; los reservorios del virus son losroedores de los bosques, en particular Cricetidae. Losgatos domésticos contraen el virus de estos roedores.Setrata de un virus que causa una enfermedad de la pielque se manifiesta en forma de ampollas rojas y que setransmite por contacto de animales infectados a los se­res humanos.Está relacionado con el virus vacuna (Va-ccinia virus) y con el virus de la viruela (Variola virus).Cuando se ha curado,la persona es inmune a la viruela.La enfermedad era frecuente entre las lecheras, que seinfectaban al tocar las ubres de las vacas.De especial interés y trascendencia para el expertodel Departamento de Virología de la Universidad deRotterdam es el denominado Morbillivirus,un género dela familia de los Paramyxoviridae. Muchos miembros deeste género causan enfermedades, como peste bovina ysarampión, que son altamente infecciosas. En los huma­nos,el único virus de esta familia es el del sarampión,porlo que a veces se los toma como sinónimos.En los últimos años se ha procedido a identificarnuevos virus en distintas especies animales,observándo­se la presencia de Morbillivirus en varias especies y docu­mentándose el traspaso de la barrera de las especies. Enla década de los ochenta se registró un importante brotede la enfermedad de las focas provocado por el Morbi-livirus, que posteriormente se reprodujo (a principios“La sociedad moderna estáexpuesta a enfermedadesinfecciosas causadas por virus queno han dado aún el salto de laespecie animal a la humana.”
  15. 15. 19Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhausdel siglo xxi). Similar fenómeno se ha observado en elmoquillo canino (CDV), que también causó estragos enla población de focas del Caspio en 1997,2000 y 2001.Apartir de estos ejemplos, se ha debatido sobre la necesi­dad o no de continuar con las medidas de vacunacióndel sarampión para siempre, a pesar de haber controla­do satisfactoriamente el virus. Y es que, como advirtióel ponente,“cabe la posibilidad de que otro Morbillivirusatraviese la barrera de las especies,como ha sucedido re­cientemente en los macacos en China”.Descubriendo nuevos virusEn cualquier caso, lo cierto es que el listado de nuevosvirus que se identifican anualmente está en un creci­miento constante. Ésta es una de las principales líneasde investigación de la Universidad de Rotterdam, sien­do un centro de referencia en la detección y caracte­rización de nuevos patógenos virales; grosso modo,desde el año 1995 (cuando se relacionó el moquillocanino como causa del fallecimiento masivo de leo­nes del Serengeti) hasta 2010 (cuando se identificó elastrovirus y el picobirnavirus humanos), más de unadocena de importantes hallazgos virológicos jalonan latrayectoria de este centro investigador.No todos son vi­rus emergentes; el metapneumovirus humano, a pesarde haberse descubierto en 2001,lleva tan sólo unos 150años presente en el organismo humano.El extraordinario soporte que facilitan las nuevastécnicas moleculares está ayudando enormemente enesta labor de identificación de nuevos patógenos vira­les. En el caso del metapneumovirus humano (MPVh)se combinaron técnicas clásicas y modernas (PCR)para lograr su reconocimiento, siendo esencial el papeldesempeñado por las técnicas de biología molecular.Éste es un nuevo virus respiratorio descubiertoen el año 2001 por Van den Hoogen, en Holanda. Elgénero Metapneumovirus pertenece a la familia Para-myxoviridae y la subfamilia Pneumomovirinae. Exis­ten dos linajes genéticos diferentes y, dentro de ellos,dos subtipos de cada uno. MPVh es un virus de ARN,de hebra simple y polaridad negativa. Afecta exclusi­vamente a humanos y de ahí su denominación comoMetapneumovirus humano. La evidencia acumuladadesde su descubrimiento sugiere que el MPVh es unode los mayores agentes etiológicos de infección respi­ratoria baja en niños. Tiene una distribución temporalsimilar al virus respiratorio sincitial (VRS), presentán­dose principalmente en invierno,pero hay trabajos quelo muestran también durante toda la primavera.Los es­tudios realizados por nuestro grupo han mostrado unadistribución estacional con predominio de finales deinvierno y primavera durante los años de seguimien­to de 2004 a 2007. Su circulación es mayor después dela desaparición del VRS. Desde su descubrimiento seha detectado en todos los continentes. Según distin­tos estudios, se ha logrado determinar que el MPVhproduce entre 5-20% de los cuadros respiratorios enniños donde otro agente viral no ha podido ser re­conocido. Su período de incubación es de 5-6 días.Es de espectro amplio y similar al de VRS, con sig­nología respiratoria alta y baja, produciendo desdecuadros leves a muy graves.Los grupos de mayor riesgo de infección por MPVhson los menores de 5 años,especialmente de 2 años (enla serie de Rotterdam, estaba presente en aproximada­mente un 10% de los niños con infección del tracto res­piratorio, ITR), los ancianos y los pacientes inmunode­primidos,donde puede presentarse de forma más grave(e, incluso, mortal). También se han documentado ca­sos en población general, estando presente en aproxi­“En las últimas décadas se haproducido un aumento drásticoen la aparición de virus queamenazan a la población humanao animal a escala mundial.”
  16. 16. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESmadamente un 5% de las ITR en estudios de vigilanciallevados a cabo en la comunidad.El espectro clínico va desde cuadros de infecciónrespiratoria superior, bronquiolitis, síndrome bron­quial obstructivo y neumonía.Mucho menos frecuentees su presentación en cuadros como laringitis. Los sín­tomas y signos más frecuentes son fiebre, tos, polipnea,dificultad respiratoria y sibilancias. La radiografía detórax muestra infiltrados perihiliares, engrosamientoperibronquial, atropamiento aéreo, atelectasias y, conmenor frecuencia, imágenes de condensación.SARSPero este MPVh podría incluso estar por detrás delsíndrome agudo respiratorio severo (SARS). En el año2002, en la provincia de Guangdong de China, se de­tectó un brote de neumonía por un nuevo agente que,gracias a la cooperación internacional y a su urgentesecuenciación (en tan sólo unos días, mientras que lasecuenciación completa del VIH-1 se prolongó duran­te un par de años), logró rápidamente ser identificado.Se le denominó SARS coronavirus (SARS-CoV). Estebrote afectó a 8.422 personas,provocó 916 muertes y secontroló en un plazo de 7 meses.SARS CoV es un virus deARN,que pertenece al gru­po 3 de los coronavirus. El período de incubación es de2-14 días, con un promedio de 4-6 días. Tiene una pre­sentación bifásica y en algunos casos trifásica. Produceun cuadro respiratorio febril,acompañado de escalofríos,cefalea y mialgias, con linfopenia y trombocitopenia. Enuna segunda fase, aparecen diarrea y vómitos, con pro­gresión de la afectación respiratoria,y en el 20-30% de loscasos,evolución a un síndrome de dificultad respiratoriaaguda (SDRA). La recuperación se produce al final de lasegunda semana o comienzos de la tercera. La mortali­dad es del 7-16%,que llega al 50% en mayores de 65 años.La presencia de comorbilidades aumenta la gravedad yla mortalidad.Los menores de 12 años tienen una evolu­ción de menor gravedad y mortalidad.Se trasmite por contacto directo con secreciones,gotitas y en menor medida por aerosoles, aunque tam­bién pudiera haber una diseminación por deposicio­nes. Hay transmisión del virus de persona a persona.El diagnóstico se realiza por RT-PCR. Este agente esde origen zoonótico, su reservorio son los murciélagosinsectívoros,que transmiten la infección a animales co­mercializados en mercados chinos,como la civeta.Des­pués de este brote no se han detectado nuevos casos enel mundo.Los trabajos de Fouchier y de Kuiken, realizados enmonos macacos (Macaca fascicularis) a los que se ino­culó el virus SARS-CoV, MPVh o SARS-CoV seguidode MPVh, sirvieron para certificar que el SARS-CoVpor sí solo era suficiente para causar en estos animalesuna patología pulmonar que era idéntica al SARS. Estoprovocó que,en abril de 2003,se celebrase una rueda deprensa en la que se declaró oficialmente que el SARS-CoV era el agente etiológico del SARS; además,se mar­caron los objetivos a alcanzar a corto y medio plazo:clarificación de las rutas de transmisión y la historianatural, así como el establecimiento y la evaluaciónde las herramientas diagnósticas. Como lo expresó elDr. Osterhaus,“estábamos, por lo tanto, ante un nuevovirus que,como se sabe actualmente,procede del mun­do animal, posiblemente del murciélago”.A partir de estos primeros hallazgos,se dieron rápi­dos y eficaces pasos en el diagnóstico, pero también enel tratamiento y posible desarrollo de vacunas específi­cas para este virus.Uno de los primeros fármacos anali­zados fue el peginterferón-α, revelándose en estudio deHaagmans et al. que la administración en macacos deeste interferón pegilado era un tratamiento profilácticoeficaz en un modelo de infección respiratoria induci­da por SARS-CoV; en concreto, el uso preventivo deeste fármaco en macacos infectados por el coronavirusreducía significativamente la replicación viral y la ex­creción, la expresión de antígeno viral por neumocitosde tipo 1 y el daño pulmonar en comparación con los
  17. 17. 21Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert Osterhausanimales no tratados. Sin embargo, a pesar de los efec­tos positivos de esta investigación, “el gran avance enel manejo de esta infección emergente había procedidodel diagnóstico, con la inclusión de recursos diagnósti­co tan avanzados y efectivos que permitían poner pre­cozmente en cuarentena a los afectados y evitar así lapropagación”.HCoV-EMCCasi de forma simultánea, se identificó otro coronavi­rus. En el año 2004, dos grupos de investigadores ho­landeses describieron casi simultáneamente un nuevocoronavirus aislado de un paciente con bronquiolitisy de muestras respiratorias guardadas de un pacientecon neumonía del año 1988. Inicialmente se pensó quepodría tratarse de un paramixovirus,pero la prueba re­sultó negativa. Denominaron a este nuevo virus CoV-NL63, y se le catalogó finalmente como un coronavirusdel grupo 1, muy relacionado con el CoV 229E.Tiene una distribución universal,encontrándose enAmérica del Norte, Asia, Europa y Oceanía. Circula eninvierno y afecta con mayor frecuencia a lactantes.Pue­de producir, entre otros trastornos, disfonía, exantemao diarrea. Se asocia en un 17,4% de los casos a laringi­tis obstructiva. En pacientes hospitalizados se detectaen un 2-9% de los casos con estudio negativo de losagentes tradicionales de IRAB, se asocia a bronquioli­tis y neumonía. En ocasiones es indistinguible de unainfección por VRS y MPVh. Hay coinfecciones espe­cialmente con VRS. Afecta pacientes adultos e inmu­nodeprimidos.Se desconoce su período de incubación,aunque se sabe a las 3 semanas de evolución el 50% delos infectados continúa diseminando el virus.Ocasionainfecciones intrahospitalarias. Se ha detectado la pre­sencia del virus y del genoma viral en pacientes conenfermedad de Kawasaki, lo que despierta grandes ex­pectativas relacionadas con su asociación como agenteetiológico de esta enfermedad. El diagnóstico se realizapor RT-PCR específica para este agente.Recientemente se ha comprobado que este virus noprecisa del receptor del coronavirus-SARS y mantieneuna amplia capacidad replicativa en líneas celulares demamíferos. Se han realizado tests de laboratorio para laconfirmación de infecciones provocadas por este virus.Igualmente, se ha conseguido llevar a cabo la caracteri­zación genómica de este coronavirus que se asocia conla aparición de distrés respiratorio agudo en humanos.Actualmente está pendiente de publicación un estudiodel grupo de trabajo de la Universidad de Rotterdam quemuestra cómo se ha logrado identificar el receptor delHCoV-EMC; partiendo de este hallazgo, incluso se hapodido ya detectar y aislar en diferentes órganos (pul­mones, principalmente) de macacos (utilizando paraello pruebas de PCR),“lo que supone ya un gran avanceen el objetivo de ir diseñando y probando diferentes es­trategias de intervención”,adelantó el ponente.Virus de la gripeCentrándose ya en el virus de la gripe, el Dr.Albert Os­terhaus recordó que “se puede presentar con tres tiposde apariencia distintos: la gripe estacional (A: H3N2,H1N1; B), la gripe aviar (A: H7N7, H5N1…) y la gripepandémica (A: H1N1,H2N2,H3N2,H1N1…),que porel momento parece que no se disemina de humano ahumano de forma eficiente. El virus influenza es un virus de ARN, de genomafragmentado. Posee dos proteínas importantes: hema­glutinina y neuraminidasa, que determinan cambiosantigénicos menores y cambios antigénicos mayores.Los cambios menores están relacionados con variacio­nes de la cepa de FLUA anual por reordenamiento y losmayores con cambios generados por recombinación.“Los animales son virtualmentela fuente de todas las nuevasinfecciones emergentes enhumanos.”
  18. 18. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESEsta situación ha condicionado pandemias en tres oca­siones: el año 1918, con la llamada gripe española porH1N1 de origen aviar, 1957 (H2N2) y 1967 (H3N2).Los virus de la gripe se dividen en tres tipos: A, B y C.La gripe A tiene un amplio reservorio en la naturaleza,en aves acuáticas, donde se encuentran varios subtiposde hemaglutinina y neuramidasa. Los subtipos H5 yH7 son altamente patogénicos en aves,provocando unaelevada mortalidad.La gripe B produce enfermedad enel hombre y la C puede afectar al hombre y al cerdo.Clásicamente se asume que todos los virus de lagripe proceden de las aves, no ocasionándoles inicial­mente enfermedad alguna; pero si se transmite a otrosanimales se abre la posibilidad de que éste mute rá­pidamente en formas muy patógenas para las propiasaves. Convencionalmente se ha considerado que estosvirus de la gripe A podrían pasar de las aves a los cer­dos y,si se adaptaban a éstos,podrían a su vez transmi­tirse a los humanos. En el año 1997 se identificó, porprimera vez, un virus de la gripe A (en la provinciade Guangdong, China); fue el H5N1, que provocó elfallecimiento por neumonía de un niño y dio lugar auna serie de episodios similares posteriores (17 muer­tes más en Hong Kong). Según apuntó el ponente,“cuando conseguimos aislar este virus y secuenciarlo,concluyendo que se trataba de un H5N1, se despertóun escepticismo generalizado en la comunidad cientí­fica, que al cabo del tiempo se transformó en recono­cimiento y preocupación por el posible problema desalud pública que se avecinaba”.Se logró controlar este brote con la muerte de mi­llones de aves. El año 2003 en Hong Kong aparecieronnuevos casos,extendiéndose posteriormente a Asia,Eu­ropa y África. Se estima que desde el año 2003 hasta elmomento actual se han registrado más de 650 casos depacientes hospitalizados por infección causada por estevirus,con una tasa de mortalidad próxima al 60%.Ana­lizando la evolución del virus por países, se ha llegado ala idea de que el virus ha entrado y salido de Euro­pa deforma repetida, pero en Indonesia y el Sudeste asiáticotiene un carácter endémico.Este virus de origen aviar ocasiona en el hombre uncuadro respiratorio similar a una influenza que evolu­ciona en el plazo de 5 días a un SDRA, se acompañade síntomas gastrointestinales como nauseas, vómitosy diarrea. Hay afectación renal y miocárdico, y puedeproducir encefalitis. El mecanismo de transmisión esel contacto con aves enfermas, manipulación de carca­sas y contacto con secreciones o deposiciones de avesenfermas. Los trabajos de Van Riel et al. han permitidoprofundizar en la evolución de este virus,comparándo­lo con el H3N2 estacional y con el H1N1 pandémico;entre otras observaciones,se ha puesto de relieve que elvirus de la gripe estacional se replica en el tracto respi­ratorio superior mientras que el virus aviar se replicaen los pulmones. Se inició así un potente y ágil progra­ma de investigación, con propuestas de distinta índoley la participación activa de distintos grupos de investi­gadores financiados por organismos públicos y priva­dos, llegándose a un amplio consenso en la comunidadcientífica mundial sobre la necesidad de considerar estecampo de estudio como un todo, disponer de financia­ción suficiente, evaluar todas las propuestas existentesy nombres revisores externos.Fruto de esta estrategia de colaboración, se imple­mentaron diferentes experimentos, dirigidos sobretodo a ayudar a conocer cómo el virus H5N1 pue­de adquirir la habilidad en condiciones naturales detransmitirse por el aire. Identificar los requerimientosmínimos para la trasmisión del virus entre mamíferostiene un valor predictivo y diagnóstico muy útil, lo quepermitiría estar preparados para una posible pandemiade gripe aviar.“Las medidas de control actualespodrían servir contra estos nuevosvirus transmisibles.”
  19. 19. 23Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert OsterhausEntre estos trabajos, el Dr. Osterhaus citó uno rea­lizado en hurones para estudiar la transmisibilidaddel virus. Se crearon cepas mutantes del virus de lagripe aviar H5N1 con capacidad para trasmitirse en­tre hurones por vía aérea. En este trabajo, publicadoen Nature, los investigadores construyeron una qui­mera: un nuevo virus mezcla de siete genes del virusde la gripe humana H1N1 A/California/04/2009 y elgen de la hemaglutinina de un mutante del virus de lagripe aviar H5N1 A/Vietnam/1203/2004. Previamen­te habían construido varios mutantes del virus H5N1con modificaciones en el gen de la hemaglutininapara mejorar su estabilidad, facilitar que se uniera alos receptores celulares humanos y se replicara me­jor en células humanas. Por tanto, este nuevo virusrecombinante llevaba todos los genes de un virus dela gripe humana H1N1 excepto el de la hemaglutini­na, que provenía del virus H5N1 (la hemaglutininaes la proteína viral que reconoce el receptor celular yque sirve pare entrar dentro de las células). Para de­mostrar si este nuevo virus se transmitía por el aire,emplearon hurones como modelo animal de experi­mentación, ya que son susceptibles a la infección convirus de la gripe humana y de aves, y desarrollan unagripe muy similar a la nuestra. Para ello, colocaronen jaulas próximas, pero sin contacto, hurones sanosjunto con hurones infectados con los nuevos virus.Al cabo de unos días pudieron confirmar la infeccióny la presencia de virus en los hurones sanos, demos­trando que se había transmitido por el aire.Los inves­tigadores concluyen que sólo cuatro modificacionesen la hemaglutinina H5 son suficientes para permitirla trasmisión a través del aire en hurones. Ya en otro estudio,publicado en Science, los inves­tigadores en vez de construir un nuevo virus quimerapor recombinación, modificaron genéticamente el vi­rus H5N1 (en concreto la cepa A/Indonesia/5/2005aislada de humanos) mediante técnicas de mutagéne­sis dirigida y posteriormente lo sometieron a variospases secuenciales entre hurones. Tras los pases, elvirus adquirió las mutaciones necesarias que le per­mitieron trasmitirse entre los hurones por vía aérea.En este caso, los virus tenían cuatro mutaciones enel gen de la hemaglutinina y uno en el gen de la po­limerasa 2, lo que demuestra que con sólo cinco mu­taciones el virus H5N1 se puede hacer transmisible.Además, este trabajo demuestra que puede obtenerseun nuevo virus de la gripe pandémico sin necesidadde recombinación entre virus, sino solamente pormecanismos de mutación.En ambos trabajos, como resaltó en su conferen­cia el experto holandés, “los nuevos virus, a pesarde ser fácilmente transmisibles, no eran virulentospara los animales, y ninguno de los hurones falleció”.Gracias a estos estudios, añadió, “podemos conocermejor estos virus y estar preparados ante un eventualfenómeno pandémico, sobre todo porque se trata devirus a los que hay que prestar una especial atención,especialmente por su capacidad patógena con muypocas mutaciones”.Los investigadores de estos estudios también de­mostraron que los mutantes eran sensibles al antigri­pal oseltamivir y que las vacunas actuales son útilespara su control,confirmando que las medidas de con­trol actuales podrían servir contra estos nuevos virustransmisibles.El Dr. Osterhaus durante su disertación.
  20. 20. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESLa pandemia de gripe A (H1N1)También despertó gran temor entre las autoridades yla población general la pandemia de gripe A (H1N1)surgida en México en marzo de 2009, causada por unavariante de la gripe A (subtipo H1N1) y que afectó es­pecialmente a población joven. El origen de la infecciónfue una variante de la cepa H1N1, con material genéti­co proveniente de una cepa aviaria, dos cepas porcinasy una humana, que sufrió una mutación y dio un saltoentre especies (o heterocontagio) de los cerdos a los hu­manos, para después permitir el contagio de persona apersona.La gripe H1N1 es un subtipo de Influenzavirus tipoA, perteneciente a la familia de los Orthomyxoviridae;este virus ha mutado en diversos subtipos que incluyenla gripe española,la gripe porcina,la gripe aviar y la gripebovina. Cuando se comparó el virus de 1918 con el ac­tual, se descubrió que únicamente hubo alteraciones en25-30 aminoácidos de los 4.400 que componen el virus.El 11 de junio de 2009, la OMS la clasificó comode nivel de alerta seis; es decir, “pandemia en curso”.El 10 de agosto de 2010, la OMS anunció el fin de lapandemia, 14 meses después y después de haber dadola vuelta al mundo. La pandemia tuvo una mortalidadbaja, en contraste con su amplia distribución, dejandotras de sí miles de víctimas (y decenas de miles de in­fectados) y un dramático impacto socioeconómico. Surápida propagación fue fruto de una cierta alarma so­cial que, en opinión del Dr. Osterhaus,“estaba en ciertaforma justificada, sobre todo al comprobar el alto nú­mero de infectados (los datos ofrecidos por la OMS,de casos confirmados en el laboratorio, rebajaban enmás de 15 veces el número total estimado de casos)y su acelerada extensión por los países (facilitada porla buena comunicación de México con otros países)”.Como reconoció este experto, “países como ReinoUnido y España fueron de los más afectados inicial­mente por esta primera oleada de temor ante la propa­gación del virus”.Para conocer mejor el mecanismo de acción de estevirus, se regresó de nuevo al modelo animal del hurón,que es considerado como el más representativo de lagripe humana; por ejemplo, alcanzar en hurones un tí­tulo de anticuerpos comúnmente asociados con títulosprotectores para la gripe humana es un hito relevanteen el desarrollo de vacunas para la influenza.En la Universidad de Rotterdam, se empleó el mo­delo con hurones para evaluar con mayor detalle evi­dencias encontradas en pacientes, facilitando el enten­dimiento de posibles factores que podían incidir en laprolongación de la infección por virus de la gripe y enel desarrollo de resistencia. Se encontró que los pacien­tes inmunodeprimidos expresan el virus durante largosperíodos de tiempo y tienen más riesgo de desarrollarvirus más resistentes; se ha sugerido, por lo tanto, quelos pacientes con sistemas inmunes deprimidos puedendesarrollar rápidamente infecciones de gripe H1N1que resisten a todos los medicamentos conocidos (in­cluido oseltamivir), y en ocasiones una sola mutaciónen estos sujetos podría ser suficiente para que el virusse vuelva resistente.Vacunas frente a gripes pandémicasOtro incipiente campo de investigación frente a losvirus pandémicos es el de las vacunas, “siendo nece­sario el apoyo de los gobiernos y estrategias de cola­boración internacionales para pasar de una actitudreactiva a una actitud proactiva frente al virus H1N1”,demandó el conferenciante. Sin embargo, admitió,“subsisten tres grandes tipos de problemas en estecampo: la dificultad de contar con suficientes y rigu­rosos estudios de eficacia y seguridad en los que seanalicen prototipos de vacunas; la limitada capacidadde producción de estas vacunas; y el hecho de que eltiempo de respuesta sea demasiado prolongado (enmuchos casos superior a 6 meses), por lo que su utili­dad se minimiza en el momento de estar padeciendouna pandemia”.
  21. 21. 25Virus emergentes y estrategias de intervención | Albert OsterhausUna posible solución para estos problemas podríapasar por el uso de vacunas adyuvadas prepandémicas,ofreciendo la posibilidad de proteger a su poblaciónpor adelantado o ante una situación de pandemia degripe declarada oficialmente.Hay dos tipos de estrategias basadas en dos vacunasque pueden utilizarse en el caso de pandemia:una vacu­na pandémica y otra vacuna prepandémica.La produc­ción de vacunas pandémicas sólo puede iniciarse unavez declarada la pandemia de gripe,utilizando para ellola cepa pandémica concreta, identificada como la res­ponsable de la pandemia. Puesto que su proceso de fa­bricación es largo, las vacunas pandémicas sólo estarándisponibles entre cuatro y seis meses después de que sehaya declarado la pandemia,lo que probablemente serámuy tarde para muchos de los afectados en las prime­ras oleadas de la misma. Una vacuna prepandémica seproduce con antelación a la pandemia.Como ejemplo de vacuna prepandémica, se haauto­rizado Prepandrix®,una vacuna basada una varian­te del virus H5N1 de la gripe aviar, que ha demostradola capacidad de incrementar la respuesta inmune frentea posibles mutaciones de la cepa H5N1. Esta vacunaestá formulada con un novedoso sistema adyuvantediseñado para conseguir, aun utilizando dosis bajas deantígeno, una elevada respuesta inmune duradera en eltiempo, contra una amplia gama de cepas del H5N1.La autorización de esta vacuna por parte de laUnión Europea, para personas de 18 a 60 años, se basaen los resultados obtenidos en numerosos estudiosclínicos que evaluaron la seguridad, reactogenicidad,inmunogenicidad y protección cruzada de la vacunaprepandémica, utilizando la cepa Vietnam, una de lasrecomendadas por la OMS para el desarrollo de va­cunas prepandémicas. En uno de los estudios prin­cipales, la vacuna, que utiliza como antígeno la cepaH5N1 conocida como A/Vietnam/1194/04, demostróincrementar cuatro veces como mínimo la cantidad deanticuerpos en sangre capaces de neutralizar el virusen un 77-85% de los vacunados, frente a tres variantesdistintas del H5N1: A/Indonesia/5/05,A/Anhui/1/05 yA/Turquía/1/05. La respuesta inmune inducida por lavacuna prepandémica frente a las variantes del virusH5N1 que circulan en Asia, Europa y África sugiere laposibilidad de protección frente a una eventual cepapandémica del H5N1. Por otra parte, en los estudiospreclínicos realizados,esta vacuna ha demostrado con­ferir protección cruzada evitando la muerte a un 96%de los animales vacunados y posteriormente infectadoscon distintas cepas del H5N1.En sus conclusiones, el Dr.Albert Osterhaus resaltóque“se están identificando cada vez con mayor frecuen­cia virus emergentes en animales y humanos, debido auna compleja mezcla de factores predisponentes y alhecho de poder contar en estos momentos con técnicasmoleculares más avanzadas.Sin duda,en nuestra socie­dad cambiante y globalizada,los virus humanos nuevosproceden fundamentalmente del mundo animal”. Paraluchar eficazmente frente a estas amenazas, propuso,“es imprescindible mayor colaboración y coordinacióninternacional,usando todos los investigadores implica­dos la tecnología disponible (tanto la clásica como lamás innovadora), puesto que de todo ello depende elfuturo control óptimo de las infecciones emergentes”. ❙
  22. 22. 27Nuevas oportunidades terapéuticascontra la infección por VIHMichael MalimCatedrático de Enfermedades Infecciosas,Facultad de Medicina,King’s College,Londres,Reino UnidoLos recientes avances registrados en el conoci­miento de la biología del virus de la inmu­nodeficiencia humana (VIH-1) están vis­lumbrando la posibilidad de desarrollar nuevas y másambiciosas estrategias de manejo de esta infección,planteándose la posibilidad de inhibir el virus e, in­cluso, erradicarlo.El VIH-1 es un lentivirus (de la familia Retroviri-dae), causante del síndrome de inmunodeficiencia ad­quirida (sida).La replicación delVIH-1 causa la pérdidade células T-helper (CD4), favoreciendo la aparición deinmunodeficiencia. Tal y como se ha podido confir­mar al cabo de años de investigación, la patogénesis esdirectamente atribuible a la replicación viral. Hasta elmomento, los diferentes tratamientos comercializadospara hacer frente a este trastorno han tratado, funda­mentalmente, de inhibir la replicación del VIH-1. Paraoptimizar este abordaje es indispensable, según apuntóinicialmente el Dr. Michael Malim,“conocer bien cómose produce el ciclo de replicación de este virus”.Replicación del VIH-1Las células que el VIH invade son esencialmente loslinfocitos T CD4+, pero también en menor medida losmonocitos/macrófagos, las células dendríticas, las célu­las de Langerhans y las células de microglía del cerebro.La replicación viral tiene pues lugar en tejidos diversos(de ganglios linfáticos, intestino, cerebro, timo...). Losórganos linfoides, sobre todo los ganglios linfáticos,constituyen la principal sede de su replicación. El virusestá presente en numerosos líquidos del organismo, enparticular la sangre y las secreciones genitales.Según sintetizó el experto del King’s College,“el pro­ceso de replicación del virus está sujeto a un delicadoequilibrio, registrándose tres fases cruciales”. En primertérmino,penetra en una célula diana susceptible,de for­ma que debe infectar a estas células sensibles para podercrecer y expandirse; en segundo término, una vez ins­talado en estas células susceptibles, inicia un complejoproceso de replicación de su información genética; todoello posibilita una tercera fase, en la que se objetiva laproducción de la descendencia. Las enzimas virales ylas proteínas promueven la replicación y la salida de losvirus,siendo múltiples los factores del huésped implica­dos en la promover la replicación viral. Pero la replica­ción del virus se desarrolla en muchas más etapas.Reseña biográficaEl Profesor Malim se doctoró enbioquímica en la Universidad deOxford en 1987 y después rea-lizó una estancia posdoctoral enla Universidad Duke en Carolinael Norte antes de incorporarsecomo profesor en la universidadde Pensilvania en 1992. Des-pués de nueve años en Filadelfia,el Profesor Malim volvió al Reino Unido como Catedrático yjefe del departamento de Enfermedades Infecciosas.Michael Malim
  23. 23. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESLa fijación representa la primera etapa en la inva­sión de una célula. Se basa en el reconocimiento mutuoy el acoplamiento de proteínas de la envoltura del virión,las gp120 y gp41, y los receptores de la célula blanca, losCD4. Este reconocimiento no es posible sin ayuda decorreceptores propios de las células susceptibles de serinvadidas; en el caso de los macrófagos son los CCR5 yen el caso de los LT4,los CXCR4,que interactúan con laproteína superficial.Macrófagos y LT4 tienen en comúnsu principal receptor: el receptor CD4. Este reconoci­miento es condición obligada para que el virus llegue apenetrar en la célula y continuar con el proceso de in­fección.Posteriormente se produce la penetración, que es elsegundo paso. Una vez reconocido el virión por los re­ceptores de superficie,se vacía dentro de la célula,fusio­nándose la envoltura lipídica del virión con la membra­na plasmática de la célula.Protegidos por la cápside y lasnucleocápsides, los dos ARN mensajeros que forman elgenoma viral y sus proteínas asociadas se encuentranahora en el citoplasma. Luego ocurre la eliminación delas cubiertas proteicas, cápside y nucleocápsides, que­dando el ARN vírico libre en el citoplasma y listo paraser procesado.También son reseñables las fases de transcripcióninversa del ARN vírico para formar ADN comple­mentario con la misma información, la integración delgenoma vírico en el genoma de la célula huésped, latranscripción del ADN vírico por los mecanismos nor­males de la célula y la traducción o síntesis de proteínas.Finalmente, se describe un proceso de gemación, queocurre cuando los nucleoides víricos se aproximan a lamembrana plasmática y se hacen envolver en una ve­rruga que termina por desprenderse,formando un nue­vo virión o partícula infectante.En cada célula infectadase ensamblan varios miles de nuevos viriones, aunquemuchos son incompletos y no pueden infectar.Dianas antirretroviralesActualmente, las esperanzas terapéuticas en este campoproceden, sobre todo, del desarrollo de fármacos capa­ces de interferir positivamente en algunos de los factoresindispensables para favorecer la replicación del virus.Los fármacos disponibles en estos momentos inhiben laacción de las proteínas que son necesarias para la repli­cación delVIH-1;en concreto,se han identificado comodianas terapéuticas tres enzimas virales esenciales, jun­to con la intervención sobre la maquinaria para rellenarcélulas diana y un factor de acoplamiento a la superficiecelular requerido para este proceso.En todos los casos se trata de inhibir directamente lafunción de proteínas víricas con el objetivo de impedirla infección de las células diana o romper el ciclo repli­cativo del virus. Los tratamientos con combinacionesde tres de estos fármacos han permitido conseguir unamayor supervivencia y calidad de vida de los afectados(especialmente en lo que referente a una mejora delestado inmunológico de los pacientes, lo cual conllevauna menor incidencia de infecciones oportunistas y unmenor deterioro físico y psíquico), haciendo posible enun corto período de tiempo que pase de ser una enfer­medad mortal a convertirse en una infección crónica enmuchos pacientes.Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogosde nucleósidos (ITIAN), también conocidos como aná­logos de nucleósidos, son los antirretrovirales más anti­guos,con una acción específica que permite bloquear lacapacidad del VIH de copiar el ADN de una célula quenecesita para realizar copias de sí mismo. En esta mis­ma línea, los inhibidores de la transcriptasa inversa nonucleósidos (ITINAN) bloquean la misma proteína quelos AN, aunque su composición química es diferente (si“Las esperanzas terapéuticasproceden del desarrollo defármacos capaces de interferir enla replicación del virus.”
  24. 24. 29Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malimno se emplean en combinación con un AN, el pacientedesarrolla resistencia a ellos muy rápidamente).Por su parte, los inhibidores de la proteasa actúansobre la enzima proteasa, que es la responsable del mol­deado y ensamblaje de las distintas partes del virus quese producen en la célula siguiendo las instruccionesdel ARN viral transcrito a ADN por la transcriptasa.Su aparición a mediados de los noventa revolucionó eltratamiento del VIH, ya que permitían, junto con losITIAN e ITINAN, atacar al virus en dos pasos distintosy esenciales de su reproducción, con lo que las posibili­dades de inhibir su actividad y mantener en el tiempoesa inhibición se incrementaron enormemente.Los inhibidores de la fusión evitan que elVIH pene­tre en las células sanas del cuerpo; en concreto, dificul­tan o impiden la unión del VIH a los receptores que loslinfocitos tienen en su superficie, esto es, a las proteínaspor las que el VIH tiene gran afinidad.Por su parte, los inhibidores de la integrasa actúansobre una enzima que es la responsable de la integracióndel material genético viral en el material genético de lacélula infectada.También se está avanzado en los denominados inhi­bidores de la maduración, fármacos que dificultan elproceso de “maduración” o transformación de las dis­tintas piezas del VIH sintetizadas gracias a la actividadde la proteasa; su actividad se asemeja a la de los IP,aun­que actúan de manera distinta a éstos y en fases poste­riores a la intervención de la proteasa dentro del ciclovital del virus.A pesar de los avances registrados en este campo te­rapéutico, debido a las interacciones farmacológicas, lasresistencias generadas y los efectos adversos, produci­dos sobre todo por la combinación de estos fármacos y ala exigencia de recurrir a la administración subcutáneaen el caso de los inhibidores de la fusión, se hace ne­cesaria la búsqueda de nuevas dianas moleculares en eltratamiento del sida: el objetivo es conseguir principiosactivos con un buen perfil de seguridad y eficacia, conalta especificidad por el VIH-1 y que no provoquen laaparición de resistencias.Actualmente se trabaja no sólo en la obtención defármacos que actúen sobre proteínas o elementos víri­cos, sino que también se estudia el desarrollo de molé­culas que interaccionen sobre proteínas celulares impli­cadas en mecanismos de proliferación y diferenciacióncelular, ya que se consideran como posibles dianas tera­péuticas en el tratamiento de enfermedades infecciosas.Hacia nuevas alternativasEntre las líneas de investigación más prometedoras enel tratamiento del VIH-1,el Dr.Malim destacó un abor­daje celular destinado a interferir en la replicación viral.Algunos factores intracelulares pueden también inhibiro restringir la replicación del virus; se han identificadorecientemente varias proteínas que forman parte delsistema inmunitario innato del ser humano, expresadaspor todas las células del cuerpo y que han documenta­do su capacidad para entorpecer satisfactoriamente lareplicación de todo tipo de virus. Y es que para que elvirus tenga éxito en su misión es preciso que antes seacapaz de antagonizar o “vencer” a estas proteínas, paralo cual debe tener la capacidad de sintetizar proteínasantagonistas y desarrollar una serie de mecanismos deataque que permitan soslayar esta capacidad de defensaque opone el organismo humano; los propios virus in­corporan frecuentemente estas contramedidas.En el proceso de replicación viral, como insistióel ponente, “subsiste una serie de equilibrios, dondedesempeñan una función crucial los factores innatos/intrínsecos de resistencia del huésped (Fv1, TRIM5a,APOBEC3, teterina/BST-2, SAMHD1) y las numero­“Los individuos persistentementeseronegativos no se infectanaunque se exponganrepetidamente al VIH.”
  25. 25. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESsas vías y cofactores celulares (de dependencia). En esteequilibrio,el principal factor desestabilizador lo aportanlos propios virus, al codificar algunos de ellos mecanis­mos de evasión y antagonistas, capaces de superar laoposición de los factores protectores que posee el or­ganismo”.Partiendo de este escenario,resulta atractivo diseñarestrategias terapéuticas encaminadas a potenciar losfactores intrínsecos o innatos de resistencia al virus y/oregular a la baja o inhibir tanto los factores de depen­dencia del virus (las vías y cofactores celulares) comolos mecanismos de evasión o antagonización de los fac­tores protectores del organismo.Entre las líneas de investigación que se están tra­tando de desarrollar en el mundo, destaca el interéspor comercializar nuevos inhibidores de la fusión máspotentes y seguros, emplear inmunotoxinas capaces deeliminar selectivamente las células CD4+ infectadas queactúan como reservorio del virus, crear moléculas queinteraccionan con proteínas implicadas en las vías detransducción de señales (como serina/treoninacinasas),generar inhibidores de las CDK de los complejos cicli­na/cdk,moléculas que interaccionen con proteínas de lasuperficie de las células infectadas, nuevos inhibidoresde la integrasa del virus, inhibidores del complejo Tat-TAR y análogos de la neomicina que se unen específica­mente a la región de empaquetamiento del ARN vírico.Con algunas de estas posibles opciones el Dr. Mi­chael Malim se mostró optimista, aunque también ad­virtió que“otras seguramente no lleguen a buen puerto”.En su opinión,de las nuevas oportunidades terapéuticasresaltó fundamentalmente tres:“la ablación genética delos receptores de entrada CCR5 para crear linfocitos re­sistentes a VIH, la introducción intencionada de genesmodificados de factor de restricción (como APOBE­C3G: apolipoproteína B con actividad citidinadeamina­sa de tipo 3G, o TRIM5α: motivo tripartito 5 alfa) paracrear linfocitos resistentes a virus y estrategias farma­cológicas para activar factores naturales de restricciónen humanos.Resulta de especial interés profundizar en el conoci­miento de los factores inmunológicos involucrados enla baja susceptibilidad a la infección por el virus de lainmunodeficiencia humana.Existen individuos expues­tos repetidamente al virus de la inmunodeficiencia hu­mana sin evidencia clínica ni serológica de infección (seles denomina persistentemente seronegativos: HEPS,highly exposed persistently seronegative). Se han identi­ficado factores del huésped genéticos e inmunológicosque confieren una baja susceptibilidad a la infección porVIH en HEPS.Los factores genéticos están relacionadoscon genes que codifican los receptores de quimiocinasy sus ligandos naturales, así como los genes del com­plejo mayor de histocompatibilidad. Los factores inmu­nológicos se refieren tanto a la inmunidad innata comoadaptativa. El estudio de los HEPS proporciona unaoportunidad única para identificar los posibles meca­nismos del huésped implicados en un control eficaz dela infección vírica, pudiendo ser de gran interés para eldiseño de estrategias preventivas o inmunoterapéuticas(incluyendo vacunas).La entrada del VIH-1 en las células requiere la pre­sencia de dos proteínas de membrana: CD4 y un recetorde quimiocina (CCR5/CXCR4). Se estima que aproxi­madamente un 1% de la población caucásica es CCR5negativa debido a que expresa un polimorfismo natural,siendo estos individuos resistentes a la infección porVIH.En un artículo de Nature,del 22 de agosto de 1996,científicos belgas, franceses, japoneses y norteamerica­nos comunicaron que el 1% de los blancos caucásicosdel norte de Europa tenían una mutación genética porla cual el receptor CCR-5 era completamente inactivo,“Los objetivos farmacológicostratan de impedir la infección delas células diana o romper el cicloreplicativo del virus.”
  26. 26. 31Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malimlo que los hacía naturalmente resistentes a la infecciónpor el VIH. Ese mismo estudio encontró que los japo­neses y los negros africanos no tenían esta mutación,siendo siempre susceptibles a la infección. Los factores genéticos desempeñan un papel esen­cial en la susceptibilidad y resistencia a la infecciónpor el VIH. El más importante de éstos es una deleción(CCR5/Δ32) en el correceptor principal para la entradaprimaria del VIH en las células CD4+, un receptor decitocinas CCR5. Los individuos homocigotos para estaalteración genética no expresan el correceptor CCR5 enla superficie de los linfocitos CD4+ y, por lo tanto, sólopueden infectarse por cepas de VIH que utilicen otroscorreceptores celulares secundarios, como el CXCR4.De esta manera, aunque los individuos homocigotosCCR5/Δ32 muestren un significativo grado de resis­tencia a la infección, se han descrito casos de infecciónpor cepas del VIH que utilizan el correceptor CXCR4.La mutación CCR5/Δ32 no se ha detectado en todas lasrazas; en la actualidad, sólo se ha detectado en caucási­cos (1%), particularmente en la población del norte deEuropa. Por todo ello, se cree posible que los individuosheterocigotos CCR5/Δ32 (entre un 5-15% de descen­dientes del norte europeo), al expresar concentracionesmás bajas del correceptor CCR5 que la mayoría de laspersonas, muestran un cierto grado de resistencia a lainfección y en ellos la enfermedad progresa más lenta­mente.Otros dos polimorfismos en el gen CCR5 han de­mostrado ejercer también un efecto en la susceptibili­dad al VIH. Uno es una rara mutación en la secuenciade codificación de CCR5, la cual, en combinación conla deleción CCR5Δ32, se asocia a resistencia al VIH. Elotro es un polimorfismo en la región promotora (po­sición 59356), circunscrito a población africana, queaumenta la probabilidad de la transmisión de madrea hijo. Los polimorfismos en la región promotora quecodifican la quimiocina VIH-supresora denominadaRANTES se han relacionado con la susceptibilidad alVIH. Curiosamente, el mismo haplotipo se asocia auna mayor supervivencia en los individuos infectados.Se ha sugerido que este haplotipo conlleva una mayorproducción de la quimiocina RANTES, la cual podríaaumentar la probabilidad de inflamación de la mucosa yreducir su integridad.Sin embargo,en caso de infección,la elevación de las concentraciones de RANTES supri­miría la replicación del VIH.La resistencia-susceptibilidad al VIH también se harelacionado con diversos subtipos del complejo mayorde histocompatibilidad (HLA).En Kenia,en una cohor­te de prostitutas con un alto grado de exposición alVIH,se observó que los subtipos HLA-A2, A2/6802, B18 yDR1 se asociaban a resistencia al virus, mientras que elsubtipo HLA-A23 se relacionaba a una mayor suscep­tibilidad. Anteriormente, también se había detectadoun menor riesgo de transmisión vertical en niños consubtipos específicos de HLA de clase II (concretamenteDRB1*1501 y DR13).Por otro lado, se ha observado que las células deindividuos con un alto grado de exposición al virus ypersistentemente seronegativos (HEPS) son a menu­do menos fáciles de infectar por cepas primarias delVIH, incluso en ausencia de cualquier mutación cono­cida CCR5, y que este fenotipo se asocia a una mayorproducción de quimiocinas supresoras del VIH, comoMIP-1a,MIP-1b y RANTES,las cuales se unen al recep­tor CCR5, bloqueándolo.El paciente de BerlínUn caso paradigmático, que ha despertado una granexpectación entre la comunidad científica y la socie­dad en general, ha sido el conocido “Paciente de Ber­“El 1% de los blancos caucásicosdel norte de Europa sonnaturalmente resistentes a lainfección por el VIH.”
  27. 27. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESlín”. Tim Brown estudiaba en una universidad de Berlíncuando en 1995 tuvo la sorpresa de su vida: estaba in­fectado por elVIH.En esa época no se habían aprobadotodavía los medicamentos retrovirales y el diagnósticode la infección por el VIH era prácticamente una con­dena de muerte. Por suerte para Tim, al año siguientese aprobó el uso de los antirretrovirales y él se beneficióde ellos durante 11 años,controlando la infección por elVIH y volviendo a su rutina de vida.A comienzos del año 2006 Tim desarrolló una leu­cemia mieloide aguda, uno de los tipos más agresivosde leucemia que sufre el ser humano. Se optó por ad­ministrarle quimioterapia, pero el paciente sólo pudocompletar tres tratamientos. A pesar de eso, su leuce­mia había quedado controlada, pero no se sabía porcuánto tiempo. Estando en remisión de la leucemia,su oncólogo le aseguró que su única salida para cu­rarse era que le hiciesen un trasplante de médula ósea,pero no de cualquier médula ósea: de un donante que,además de ser compatible con sus tejidos, tuviese tam­bién la mutación “protectora” del gen CCR-5. El obje­tivo era, como indicó el Dr. Malim, “tremendamenteambicioso: curar la leucemia y reemplazar el sistemainmunológico de Tim con células nuevas, todas ellascon las puertas CCR-5 cerradas para que el VIH nopudiera entrar”.Debido a los riesgos de la intervención, el pacien­te rechazó inicialmente esta alternativa, pero en enerode 2007 la leucemia regresó y un tratamiento inicialcon quimioterapia no funcionó. Después de examinarla sangre de 67 donantes, se encontró un paciente quetambién tenía la mutación CCR-5 y Tim recibió la mé­dula ósea de esa persona; en concreto, se le sometió aun trasplante de células madre usando CD34+, célulasmadre de sangre periférica CCR5/Δ32 homocigoto deun donante HLA idéntico.El trasplante no sólo hizo quela leucemia desapareciese, sino que también se vio queTim ya no tenía el VIH en su sangre, por lo que dejó detomar sus medicamentos antirretrovirales.La enfermedad leucémica reapareció en 2008, so­metiéndole a un segundo trasplante usando la médulaósea del mismo donante. Tim volvió a responder. Hanpasado ya varios años desde el primer trasplante y Timno tiene leucemia y tampoco el virus VIH (sin signosde replicación viral), por lo que ya no toma antirretro­virales. Se considera que Tim Brown es el primer serhumano en el que se ha documentado la curación de lainfección por el VIH.Por tanto, ahora la pregunta es: ¿se puede inducireste mismo proceso curativo en el laboratorio? A nivelexperimental ya hay pruebas consistentes sobre la via­bilidad de esta opción. Explicando con detalle la hipó­tesis de partida de estas investigaciones, el especialistabritánico apuntó que “la idea principal pasa por aislarcélulas madre hematopoyéticas de individuos infecta­dos, tratarlas en el laboratorio de manera que se trans­forme a CCR5+ en CCR–,y trasplantar finalmente estascélulas modificadas en el organismo infectado; así, antela deprivación de las células diana susceptibles al virus,éste no tendrá ningún lugar para replicarse, el organis­mo volverá a repoblarse con esas células CCR5– y, porlo tanto, el virus terminará por desaparecer”. Lo ciertoes que ya se ha llevado a cabo con éxito un estudio de­mostrativo preliminar (proof-of-principle) usando rato­nes humanizados (en los que se reproduce un sistemainmunitario similar al humano).Factores de resistencia al VIH-1 y antagonistas viralesSobre los principales factores naturales de resistenciaal VIH-1, el Dr. Michael Malim subrayó cuatro ideasesenciales: TRIM5α (del inglés, tripartite motif) es unaproteína que está en el citoplasma de las células diana,se enfrenta a capsides virales entrantes y previene la in­“Tim Brown es el primer serhumano que se ha curado de lainfección por el VIH”.
  28. 28. 33Nuevas oportunidades terapéuticas contra la infección por VIH | Michael Malimfección; la teterina inhibe la liberación del virus de lasuperficie celular; la proteína APOBEC3 no sólo es ca­paz de editar el genoma viral, sino que participa en di­ferentes etapas del ciclo replicativo (cataliza la mutagé­nesis de C a U e inhibe las primeras etapas del procesoreplicativo —inhibición de la transcriptasa inversa—);el SAMHD1 suprime la transcriptasa inversa en célulasmieloides por medio de una reacción de hidrólisis de losdenominados dNTP (componentes básicos del ADN).La proteína TRIM5α restringe la replicación de al­gunos retrovirus, impidiendo la desencapsidación delgenoma viral.Una vez fusionadas las membranas viral ycelular, se produce la internalización de la nucleocápsi­de y la decapsidación del genoma vírico. En este proce­so,las proteínas de la cápside se desensamblan y liberanel genoma viral. Este paso es inhibido por la proteínacelular TRIM5α, que es específica de especie. Por tanto,para infectar una especie determinada, cada retrovirusdebe generar variantes en las proteínas de la cápside quele permitan eludir el TRIM5α específico, como el VIHha realizado a lo largo de su evolución.En el caso de TRIM5α, trabajos liderados porStremlau et al. han descrito factores de restricción espe­cíficos de especie,que son capaces de impedir el éxito deuna infección por VIH en un determinado huésped. Laexistencia de estos factores,tanto en primates del nuevocomo del viejo mundo,podría sugerir que estos factoreshan sido efectivos en prevenir la implantación de unainfección por virus de inmunodeficiencia simia (VIS)en primates no humanos del nuevo mundo.En particu­lar,se ha descrito al factor de restricción TRIM5α comoun factor que no permite la infección productiva tantode VIH-1 como de VIS en varios primates no humanosdel nuevo mundo. Se ha logrado demostrar que estasproteínas de otras especies de primates inhiben la infec­ción VHI-1, mientras que las TRIM5α de origen huma­no tienen un impacto mínimo.Además, en un estudio reciente se ha observadola presencia de altos niveles de esta proteína con altaactividad anti-VIH en una cohorte de mujeres HEPS.Polimorfismos en el gen que codifica para TRIM5α po­drían restringir o modular la infección por el VIH. Elpolimorfismo más estudiado, el R136Q, está asociadoa una gran actividad antiVIH y se ha descrito como elmás frecuentemente encontrado en sujetos HEPS.Un posible abordaje esperanzador procede de la po­sibilidad que oferta la capacidad que tiene la proteína ci­clofilina A de unirse eficazmente a las cápsides VIH-1 yde reclutar proteínas inhibitorias.Se ha identificado unavariante del gen TRIM5,resultado de una fusión de éstecon el gen de ciclofilina (CypA), dando lugar a la pro­ducción de una proteína denominada TRIM5α-CypA.Esta variante presenta una mayor capacidad de inhi­bir la replicación del VIH-1, debido a un aumento dela afinidad de esta proteína para las cápsides de VIH-1.También se ha sugerido que ciclofilina promueve la res­tricción deVIH-1 mediada por TRIM5α y también me­diada por otros mecanismos independientes.Como indicó el Dr. Malim,“la naturaleza ya nos hadado muestras de estos efectos, ya que fusiones CyaP enmonos nocturnos (owl monkeys) y macacos les confiereresistencia al VIH”. Esto, a su juicio,“tiene una posible yatractiva traslación al tratamiento de pacientes VIH-1+,documentándose ya en distintas investigaciones unainhi­bición del virus mediada por CyaP”.No menos prometedoras y sugerentes son las expe­rienciasrecogidashastaahoraenrelaciónconAPOBEC3.Un momento de la conferencia del Dr. Malim.
  29. 29. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESLas proteínas APOBEC3 son citidina deaminasas quepueden determinar cambios G→A en la secuencia co­dificante deVIH-1,propiedad que les confiere una capa­cidad antiviral. Esta actividad puede ser contrarrestadapor el virus al expresar la proteína Vif, la cual recluta uncomplejo ubiquitina ligasa basado en Culina5 que deses­tabiliza a las moléculas APOBEC3.La variabilidad gené­tica tanto del virus como del hospedador puede afectarla eficiencia con la que se desarrollan estos procesos.Unaelevada edición de G→A puede resultar en la restricciónde VIH-1, aunque cambios en niveles subletales podríanfavorecer a la diversificación viral.APOBEC se podría considerar como un nuevo me­canismo de resistencia celular; a diferencia del interfe­rón (de tipo 1 o 2), que es inducido en respuesta a lamisma infección, APOBEC es una proteína que se en­cuentra en la célula y es encapsidada en el proceso deensamblaje de la partícula viral, de tal manera que suacción se manifiesta tan pronto la transcriptasa inversainicia su función. Así, se ha analizado la posibilidad deque las proteínas APOBEC3 puedan ser liberadas de lasupresión mediada por Vif, sobre todo tras conocer queVif inhibe la encapsidación APOBEC3G/F por induc­ción de la degradación mediada por proteosoma.Estudios experimentales de Nathans et al. han iden­tificado una pequeña molécula,el RN-18,que antagoni­za la función de Vif y que inhibe la replicación del VIHen presencia de APOBEC3G. El RN-18 eleva los nivelescelulares de APOBEC3G de una forma dependiente deVif y aumenta la incorporación de APOBEC3G en losviriones sin una inhibición general de la degradaciónde la proteína mediada por proteosoma. Según se des­prende de estos trabajos,RN-18 eleva la degradación deVif únicamente en presencia de APOBEC3G, reduce lainfectividad viral por aumento de la incorporación deAPOBEC3G en los viriones e incrementa la deamina­ción citidina del genoma viral. Por todo ello, los autoresconsideran demostrado que la alianzaVIH-1 y proteínaVif-APOBEC3G es una diana terapéutica válida paradesarrollar nuevas terapias antiVIH basadas en peque­ñas moléculas, aumentando así la inmunidad innatafrente al virus.Por su parte,Stanley et al.han desarrollado otra líneade investigación paralela,asumiendo que los factores derestricción celular ayudan a defender a los humanosfrente al VIH. Las proteínas accesorias del VIH secues­tran al menos tres diferentes Cullin-Ring ubiquitin liga­sas, que deben ser activadas por la proteínas pequeñastipo ubiquitina NEDD8 con el objetivo de contrarres­tar los factores de restricción celular del huésped. Estosinvestigadores han encontrado que la conjugación deNEDD8 a Cullin-5 (por medio de la enzima UBE2F) esnecesaria para el proceso de degradación mediado porVif del factor APOBEC3G. En este sentido, se ha com­probado que la inhibición farmacológica de NEDD8 E1por medio del fármaco MLN4924 evita el efecto de Vif,restaurando la restricción delVIH por APOBEC3G.Es­tos estudios demuestran que la interrupción de las cas­cadas NEDD8 en el huésped es un novedoso enfoqueterapéutico antirretroviral para aumentar la capacidaddel sistema inmunitario de combatir elVIH.En general,como resaltó el Dr. Michael Malim,“una de las grandesventajas que se derivan de centrar la terapia en proteí­nas celulares, dirigida a pequeñas moléculas, es que sedificulta significativamente la capacidad del VIH paradesarrollar resistencias”.En estos momentos, a juicio del Dr. Malim,“se vis­lumbran tres grandes líneas de investigación y desarro­llo de fármacos frente al VIH: inhibir la actividad delas proteínas del huésped (hacer un knock-out del genCCR5 es una de las iniciativas más prometedoras); re­ducir la actividad de los antagonistas codificados por elvirus (inhibiendo la actividad de Vif o utilizando for­mas Vif-resistentes APOBEC3G); y añadir factores deresistencia intrínsecos frente al virus (como la fusión deTRIM5a). ❙
  30. 30. 35Actualmente hay 32 fármacos aprobados parahacer frente al VIH-1, pertenecientes a dis­tintas familias farmacológicas que actúansobre diferentes dianas terapéuticas y en distintas fa­ses del ciclo de replicación del virus: inhibidores de latranscriptasa inversa análogos de los nucleósidos/inhi­bidores de la transcriptasa inversa no análogos de losnucleósidos (que actúan sobre la transcriptasa inversa),inhibidores de la proteasa (antagonizan la actividad dela proteasa),inhibidores de entrada o de la fusión (impi­den la fusión delVIH con la célula CD4,evitando que lainfecte y previniendo que el virus ingrese en la célula ytome el mando de ésta),inhibidores de la integrasa (blo­quean la enzima integrasa, responsable de introducir elmaterial genético del VIH en el núcleo de la célula in­fectada) y los antagonistas CCR5 (ejercen una inhibi­ción alostérica no competitiva sobre los receptores dequimiocina CCR5 y CXCR4,esenciales para que elVIHpenetre en la célula).Sin embargo,según llamó la atención el Dr.GiuseppePantaleo,“a pesar de este enorme,variado y potente arse­nalterapéutico,conestosfármacosaúnnosomoscapacesde erradicar elVIH,ya que cuando se detiene la terapia,elvirus regresa inexorablemente a las 4-6 semanas”.¿Por qué persiste el VIH-1?De ahí la importancia de conocer cuáles son los prin­cipales mecanismos implicados en la persistencia delVIH-1 en los individuos infectados después de eliminar¿Es realista la cura funcional del VIH?Giuseppe PantaleoCatedrático de Medicina y Director del Departamento de Inmunología yAlergia,Centro HospitalarioUniversitarioVaudois (CHUV),Universidad de Lausanne,SuizaReseña biográficaCatedrático de medicina y jefede la división de Inmunologíay Alergia, así como del labora-torio de sida de la Universidadde Laussane, Suiza. También esel director ejecutivo del Institu-to Suizo de Investigación sobreVacunas. El Dr. Pantaleo ha sidogalardonado con los siguientespremios: Premio Cloetta en Medicina Experimental Básica yClínica (2000), Premio Pfizer de Investigación en InvestigaciónClínica sobre Enfermedades Infecciosas (1999), Premio de losNational Institutes of Health (1996) y Premio en Virología Bási-ca y Clínica de la Academia dei Lincei (1996).Giuseppe Pantaleosu replicación mediante la terapia antirretroviral. Paraexplicar esta situación se manejan actualmente dos hi­pótesis principales.Por un lado, se ha sugerido la existencia de un re­servorio latente de VIH (presencia latente del virus enlinfocitos T CD4 de memoria), siendo el total estimadode este reservorio que está en reposo de 105-107célu­las. Además, la prolongada vida media de estas célulasCD4 que tienen el VIH latente limita la posible eficaciaa largo plazo de una terapia antivírica supresora. Se haestimado en aproximadamente 70 años el tiempo quedebe transcurrir para asegurar la eliminación de todosestos reservorios en presencia de supresión completade la replicación del virus; por lo tanto, cabe inferir queestos reservorios no van a ser susceptibles a las terapias
  31. 31. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTESantirretrovirales existentes actualmente (que únicamen­te impiden su diseminación a otras células) ni tampocoserán susceptibles al sistema inmune.La otra hipótesis se basa en la idea de, a pesar deque se haya conseguido suprimir totalmente el VIH-1,hay una replicación del virus residual que hace que sevuelva a llenar el depósito celular latente. Se ha impli­cado en este proceso a las células CD4, macrófagos ycélulas dendríticas. Además, se considera la existenciade un reservorio celular oculto, que se encuentra en uncompartimento privilegiado, lo que facilita el hecho deque estas células sean resistentes al efecto citopático delVIH y sean poco accesibles a células T CD8 citotóxicas.La expansión del virus aquí es mínima, pero suficiente;esta replicación marginal del virus podría estar asociadacon el relleno del reservorio de células latentes.Según resaltó el Dr. Pantaleo, “ambas hipótesis sonválidas y no se autoexcluyen: es probable que, por unlado, este reservorio de células infectadas que se en­cuentran en estado latente ayuden a perpetuar la infec­ción y, por otro, que haya al mismo tiempo una replica­ción residual del virus”. Con todo, a favor de la segundahipótesis están los estudios que demuestran que en ungran número de pacientes con terapia antirretroviral seencuentran niveles bajos de viremia en plasma (20 co­pias/ml de ARN del VIH).Trascendencia de las células ThfUn trabajo clásico de Pantaleo, publicado en Nature en1993,revelaba ya que los tejidos linfoides son el reservo­rio principal para el VIH,representando el lugar prima­rio para la infección y su replicación (incluso durantela fase asintomática de la infección). En el año 2000 sedio un paso más en este ámbito, identificándose unanueva población de células T CD4 localizada dentro delos centros germinales; se trataba de las células T helperfoliculares (Thf), necesarias para la maduración celular,la producción de anticuerpos y la inmunidad antiviralmediada por células T CD8.Para el Dr.Pantaleo,“la demostración de que los lin­focitos T CD4 colaboradores foliculares (Thf) suponenel principal depósito de la infección, replicación y pro­ducción del VIH podría indicar que las Thf pueden fa­vorecer la replicación del virus residual y los aumentostransitorios de la carga viral que se observan durante laterapia antirretroviral, pudiendo también contribuir aque el depósito latente se vuelva a llenar”.Un análisis exhaustivo de la interacción entre célulasThf y las células B genera algunos hallazgos de interés.La inmunidad humoral requiere la interacción entrepoblaciones especializadas de células B y células Thf enel centro germinal para producir células B de memoria ycélulas plasmáticas de vida prolongada.La interrelaciónmolecular entre las células B de centro germinal y las cé­lulas Thf influye en la supervivencia, proliferación y di­ferenciación de cada tipo celular.Este maridaje entre lascélulas B de centro germinal y las Thf también sucede anivel transcripcional (como el eje Bcl-6-IRF4-Blimp-1),que es crucial para la diferenciación de células B y parala identidad de células Thf.Además, se ha observado que los linfocitos Thf pue­den dar lugar a otras poblaciones de linfocitos T CD4 de“En la actualidad existen 32fármacos aprobados frente alVIH-1, de distintas familiasfarmacológicas, que actúan sobrediferentes dianas terapéuticasy en distintas fases del ciclo dereplicación del virus.”“En este momento hay grandesesperanzas depositadas enel abordaje genético de esteproblema de salud.”
  32. 32. 37¿Es realista la cura funcional del VIH? | Giuseppe Pantaleomemoria convencionales tras el final de la respuesta GC.La identificación de los linfocitos Thf como el principaldepósito de linfocitos T CD4 para la replicación y pro­ducción del VIH puede ayudar a diseñar estrategias másselectivas para combatir tanto las células responsables dela replicación del virus residual como las que favorecenlos altos niveles de replicación y producción del virus.Y es que, según un reciente estudio del grupo dePantaleo, las células dendríticas foliculares representanel mayor compartimento de las células T CD4 para lainfección VIH-1, así como para su replicación y pro­ducción. En concreto, se pone de manifiesto que estesubtipo de células contiene el más elevado número decopias de ADN del VIH y es también rico en células TCD4 VIH específicas. Todo ello permite especular quelos anticuerpos dirigidos a las células Thf podría reducirel reservorio VIH.Algunas de estas observaciones se han obtenido apartir del estudio de cuatro poblaciones diferentes decélulas T CD4 aisladas de nódulos linfáticos de cuatrogrupos de personas bien diferenciadas: 23 sujetos coninfección VIH crónica (recuento de CD4 400/mm3yviremia plasmática 5.000 copias/ml); 14 con viremiaplasmática indetectable ( 20 copias/ml de ARN delVIH) después de 72 semanas de tratamiento antirretro­viral (se ha analizado tejido en ganglio linfático a nivelbasal,antes de iniciar el tratamiento antivírico y a las 72semanas); 3 pacientes con enfermedad VIH no progre­siva y niveles bajos de viremia en plasma; y un grupocontrol de 13 personas VIH–.En este estudio se emplearon diferentes marcadorespara diferenciar los distintos subtipos de células. Lascélulas Thf se correspondieron con el subtipo CXCR5+PD-1+; estas células expresan Bcl-6 y la molécula ICOS,y tienen la capacidad tanto de producir IL-21 como co­laborar en la producción de IgG1 e IgA de las células Bde centros germinales.El mayor número de copias de ADN del virus se en­contró en las células Thf (media de 50.953 copias/106células mononucleares), seguido de las células CXCR5–PD-1+(23.182 copias/106células).Experimentos in vitroconfirman que las células Thf son las que de forma máseficiente colaboran en la replicación y reproducción delVIH.Además, se ha observado que las células Thf estánexpandidas en los nódulos linfáticos de pacientes viré­micos infectados por VIH, evidenciándose una signifi­cativa extensión de las células CXCR5–PD-1+CD4 T yThf en pacientes virémicos y una significativa reducciónde ambas poblaciones de células tras la supresión de lareplicación viral por medio de antirretrovirales. Se con­firma, de esta forma, un enriquecimiento de células Thfy CXCR5–PD-1+CD4 T en linfocitos T CD4 específicosparaVIH (y también en linfocitos T CD4 que contienenel ADN del virus).También se ha querido comprobar si estas diferentessubpoblaciones celulares soportan eficientemente o noel virus.Así,se ha comprobado que las Thf y las CXCR5-PD-1+, pero no así las células CXCR5–PD-1–y CXCR5+PD-1–CD4 T, ayudan eficientemente al aislamiento yproducción del virus en pacientes con niveles virémi­cos bajos. Además, el porcentaje total de células Thf enganglio linfático se correlaciona directa y estrechamentecon los niveles de viremia VIH, de forma que una ma­yor presencia de este tipo celular se asocia con una ma­yor presencia de viremia en plasma. Sin embargo, estaEl Dr. Pantaleo explicó la importancia de las células Thf en el VIH.
  33. 33. ENFERMEDADES INFECCIOSAS EMERGENTEScorrelación no se aprecia tan claramente en el resto desubpoblaciones celulares analizadas: CXCR5–PD-1–CD4,CXCR5–PD-1+CD4 y CXCR5+PD-1–CD4.Todoello subraya que las células Thf son las que tienen unamayor responsabilidad en el desarrollo del virus que sepueden detectar en estos momentos.Como principales conclusiones que se extraen deestas investigaciones llevadas a cabo por el grupo dePanteleo, se pone de manifiesto que las células Thf seconvierten en el principal compartimento de linfocitosT CD-4 para la infección VIH,desempeñando una fun­ción esencial en la replicación y producción del virus.Estas células Thf y las células CXCR5–PD-1+ puedenser el principal obstáculo para alcanzar una curaciónfuncional del VIH o su erradicación, por lo que el de­sarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas específica­mente a estas dos poblaciones celulares se convierte enuna prioridad,sobre todo si se tiene en cuenta que estosdos tipos celulares podrían ser responsables de más deun 90% del virus.Por lo tanto, insistió el Dr. Pantaleo,“las células Thfparecen ser buenas candidatas para favorecer la replica­ción residual del virus y, eventualmente, ser el origen deseñales virales (viral blips). En este sentido, el desarrollode anticuerpos biespecíficos frente a CD4 y PD-1 puederepresentar una estrategia efectiva para eliminar las cé­lulas Thf y CXCR5–PD-1+infectadas por el VIH”.El siguiente pasoSe están desarrollando varias líneas de investigaciónencaminadas a buscar alternativas terapéuticas que sedirijan específicamente a las células Thf y las célulasCXCR5–PD-1+. Tras comparar la cascada de eventosque se producen en los centros germinales tras una esti­mulación específica de antígeno en los ganglios linfáti­cos de un sujetos VIH– y de pacientes VIH+, se apreciauna diferencia fundamental.En los infectados se detectaen el centro germinal células folículo-dentrínticas queestán repletas de partículas del VIH.En un trabajo pendiente de publicación, Pantaleo etal. muestran cómo las células Thf son eficaces en su ca­pacidad para favorecer la producción de anticuerpos enpacientes infectados por VIH.Se han identificado elevados niveles de replicacióny producción del VIH dentro de las células Thf, correla­cionándose con los niveles de viremia plasmática.Por lotanto, cabe preguntarse si bajos niveles de replicación yproducción del VIH en las Thf son los responsables delos virus blips. Como explicó el Dr. Giuseppe Pantaleo,“creemos que en individuos totalmente suprimidos laestimulación de la respuesta inmunitaria no va contra elVIH,por lo que cada vez que respondan a cualquier otrotipo de patógeno y desarrollen una respuesta inmuno­lógica en el centro germinal (siendo necesario generarantígenos frente a estos nuevos patógenos),se produciráuna activación de las células Thf; si el individuo cuentaya con Thf infectadas por VIH, y considerando que laterapia antivírica no va a bloquear la viremia debida ala reactivación del virus en células aisladas (bloquearáfundamentalmente su diseminación), es posible que seoriginen virus blips”.Se han descrito episodios cortos de aumentode la carga vírica plasmática en pacientes con tra­tamiento antirretroviral y buen control virológicoque mantienen carga viral indetectable y presentanocasionalmente viremia detectable de bajo nivel. Es­tos episodios aparecen en determinaciones aisladasy se limitan sin cambios en el tratamiento. Para queun incremento de la carga viral plasmática sea con­siderado como blip debería ser inferior a 500-1.000copias/ml y en la siguiente determinación deberíaser de nuevo indetectable, puesto que se trata de un“A pesar del potente arsenalterapéutico, aún no somos capacesde erradicar de forma definitiva elVIH.”
  34. 34. 39¿Es realista la cura funcional del VIH? | Giuseppe Pantaleoreacción transitoria (la terapia antiviral presente ter­mina por bloquear el virus y evitar su diseminacióny amplificación).Como idea final, el Dr. Giuseppe Pantaleo afirmóque“nos encontramos en un momento tremendamenteinteresante para el manejo del VIH, con grandes espe­ranzas puestas sobre todo en el abordaje genético deeste problema de salud”. Con todo, añadió,“también seestán investigando otros muchos abordajes,más centra­dos en aspectos inmunológicos. La posibilidad de com­binar estrategias (actuar sobre los reservorios latentesde linfocitos T CD4 y/o intervenir sobre la replicaciónresidual) para eliminar los reservorios del VIH abre lapuerta a múltiples intervenciones, con algunos recur­sos ya en fase muy avanzada de desarrollo, por lo queestamos en disposición de pensar en una posible curafuncional del VIH-1”.En cuanto a los reservorios latentes, se está progre­sando en el estudio de los inhibidores de la enzima his­tona deacetilasa (HDAC),que han evidenciado su capa­cidad de activar la salida del VIH de los reservorios (secree que el VIH utiliza el mecanismo celular derivadode la acción de la HDAC para permanecer latente); porotra parte, respecto a la actuación sobre la replicaciónresidual, se está avanzado en la generación de vacunasterapéuticas, fármacos antiPD-1 o inhibidores de la ac­tivación inmune. ❙“La posibilidad de combinarmúltiples estrategias permiteplantearse una posible curafuncional del VIH-1.”

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