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Monografías Nature. Enfermedades autoinmunes: Febrero 2012
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Monografías Nature. Enfermedades autoinmunes: Febrero 2012

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Por cuarto año consecutivo, la Fundación Ramón Areces y Nature Publishing Group Iberoamérica, organizaron conjuntamente un encuentro científico dentro del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias …

Por cuarto año consecutivo, la Fundación Ramón Areces y Nature Publishing Group Iberoamérica, organizaron conjuntamente un encuentro científico dentro del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias que en 2012 abordó el tema de las enfermedades autoinmunes, en concreto, la diabetes tipo 1, la artritis infantil, la esclerosis múltiple y el lupus sistémico eritematoso. Intervieron como ponentes Mark Peakman del King's Collage de Londres, Berent Prakken de la Universidad de Utrech, Jorge R. Oksenberg de la Universidad de California y Anne Davidson del Instituto Feinstein de Investigación Médica. Manhasset. EE. UU. Intervino como moderador Juan Carlos López, Editor Jefe de la revista Nature Medicine.


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  • 1. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPWhen the immune system stops recognising self tissuesCuando el sistema inmune deja de reconocer su propio cuerpoAUTOIMMUNE DISEASESEnfermedades autoinmunes
  • 2. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPMadrid, 2 de febrero de 2012FUNDACIÓN RAMÓN ARECESC/ Vitruvio, 5 • 28006 MadridENFERMEDADES AUTOINMUNESA U T O I M M U N E D I S E A S E SWhen the immune system stops recognising self tissuesCuando el sistema inmune deja de reconocer su propio cuerpo
  • 3. © 2012 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.C/ Orfila 3, 2º izq., 28010 Madrid (España)Tel.: (+34) 91 447 46 43www.npgiberoamerica.comDepósito legal: M-7656-2012Impreso en España – Printed in Spain
  • 4. 3Enfermedades autoinmunesPresentaciónRaimundoPérez-HernándezyTorra____________________________________________________ 7JoséMaríaMedinaJiménez___________________________________________________________ 8JavierCazañaAguilar_______________________________________________________________ 9IntroducciónJuanCarlosLópez________________________________________________________________ 13Conferencias¿Quiénpadecelaenfermedadautoinmunediabetestipo 1yporqué?MarkPeakman__________________________________________________________________ 17Dellaboratorioalaclínica:retostraslacionalesenartritisinfantilBerentPrakken__________________________________________________________________ 25CreandoelmapadelasusceptibilidadgenéticayunmodelodepatogénesisJorgeR.Oksenberg________________________________________________________________ 31AvancesenlapatogénesisyelmanejodellupussistémicoeritematosoAnneDavidson__________________________________________________________________ 39DebateModerador:JuanCarlosLópezMesa redonda:MarkPeakman,BerentPrakken,JorgeR.OksenbergyAnneDavidson_______________ 47Autoimmune diseasesPresentationRaimundoPérez-HernándezyTorra___________________________________________________ 55JoséMaríaMedinaJiménez__________________________________________________________ 56JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 57IntroductionJuanCarlosLópez________________________________________________________________ 61LecturesWhogetstheautoimmunediseasetype 1diabetes,andwhy?MarkPeakman_ _________________________________________________________________ 65From bench to bedside: translational challenges in childhood arthritisBerentPrakken__________________________________________________________________ 71Mapping genetic susceptibility and modeling pathogenesis in multiple sclerosisJorgeR.Oksenberg________________________________________________________________ 75Advances in the pathogenesis and management of systemic lupus erythematosusAnneDavidson__________________________________________________________________ 81DiscussionModerator:JuanCarlosLópezRound table:MarkPeakman,BerentPrakken,JorgeR.OksenbergandAnneDavidson_______________ 89ÍNDICE
  • 5. 5EnfermedadesautoinmunespresentaciónRaimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación RamónArecesJavier Cazaña AguilarDirector General deNature Publishing Group IberoaméricaJosé María Medina JiménezMiembro del Consejo Científico de laFundación RamónAreces
  • 6. 7Deseo expresar mi satisfacción personal e institucional por la colaboraciónque la Fundación Ramón Areces ha establecido con Nature PublishingGroup Iberoamérica (NPGI). Ésta es la cuarta edición de la colaboraciónentre nuestra institución y la editorial, por lo que ya casi podemos decir que se trata deun encuentro científico y divulgativo obligado para los colectivos médico,científico y delpúblico general interesado por estos temas.Las tres ediciones anteriores han abordado materias extraordinariamente interesan-tes, como la medicina personalizada, la revolución nanotecnológica y las pruebas gené-ticas. Los contenidos de las ponencias y los consiguientes debates entre ponentes y asis-tentes han sido fielmente recogidos en unas monografías divulgativas que han permitidopotenciar la difusión de los contenidos abordados.Nuestra colaboración con NPGI se justifica por tres importantes razones: porquese trata de una institución de reconocido prestigio dentro del sector de la divulgacióncientífica; porque compartimos una vocación científica y una pasión auténtica por laciencia y la investigación, y porque hablamos de materias de enorme actualidad: la na-notecnología, la medicina personalizada, el estudio genómico y, ahora, las enfermedadesautoinmunes, tema de mayor repercusión y frecuencia de lo que podríamos imaginar.También me complace enormemente que esta jornada se haya convertido ya casi enun referente y,para aquellos que son fieles y que disfrutan con este acontecimiento,tene-mos que decirles que hay una absoluta vocación de continuidad. ❙Raimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación RamónArecesPresentación
  • 7. ENFERMEDADES AUTOINMUNESNos encontramos ya en la cuarta edición de unas jornadas producto de lacolaboración entre la Fundación Ramón Areces y NPGI. En este caso tie-nen un particular interés porque se abordan las enfermedades denomina-das auto­inmunes, aquellas que son el resultado de la lucha de nuestro organismo contrauna o varias proteínas propias,dirigiéndose a las células que las contienen y produciendodevastadores efectos.La selección de los temas a revisar ha sido excelente, más aún cuando nos enfrenta-mos a trastornos que suponen una gran preocupación para la sociedad actual por dosimportantes razones: la primera, por sus graves efectos deletéreos, que llevan al sufri-miento de los enfermos; y,la segunda,porque por el momento no tenemos ningún armaterapéutica definitiva que pueda detener o de alguna manera paliar eficazmente todossus efectos.En la jornada se va a hablar de la diabetes de tipo 1, que es una de las enfermeda-des autoinmunes que situaron este grupo de enfermedades en un plano más general, nocomo algo tan raro como se consideraba hasta ese momento,en el que sólo se conocía ellupus eritomatoso sistémico y unos pocos trastornos más.Aunque la diabetes de tipo 1 esmucho menos frecuente que la de tipo 2, su impacto sociosanitario es muy significativo.Desde hace ya cierto tiempo se conoce su carácter autoinmune, donde el enfermo luchacontra sus propias células y produce su muerte, lo que provoca una insuficiencia en lasegregación de insulina.También se revisarán otras enfermedades de creciente importancia, como la artritisinfantil, el lupus sistémico eritematoso o la esclerosis múltiple, un problema importan-tísimo en nuestra sociedad. La temática escogida es de gran actualidad y trascendencia,sobre todo porque no sólo conocemos más sobre las enfermedades autoinmunes, sinoque también empezamos a disponer de recursos terapéuticos que podrían ayudar en sucontrol y curación en un futuro próximo. ❙José María Medina JiménezMiembro del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces
  • 8. 9PresentaciónEn nombre de NPGI quiero agradecer un año más a la Fundación Ramón Are-ces, representada aquí por el Sr. Pérez Hernández y Torra y el Prof. Medina Ji-ménez,su mecenazgo que,como en ediciones anteriores,hace posible que estaconferencia-debate sea un hecho.A lo largo de estos cuatro años de colaboración,hemosdifundido el conocimiento de temas de actualidad e interés científico como han sido laspruebas genéticas, la nanotecnología y la medicina personalizada.Quiero dar también las gracias a los profesores Peakman, Prakken, Oksenberg y Da-vidson por haber aceptado nuestra invitación para participar en este evento en el que seabordarán patologías como la diabetes tipo 1,la artritis infantil,la esclerosis múltiple y ellupus sistémico eritematoso.Agradecer también la fundamental participación del Dr.Juan Carlos López,editor dela revista Nature Medicine, publicación número uno en la categoría “Medicine, researchand experimental”y con un factor de impacto de 25,43.En Nature Publishing Group creemos que la ciencia y la innovación son claves parael desarrollo internacional y para mejorar la calidad de vida de la población.Acercar losresultados de la investigación a una audiencia global es una forma de impulsar la innova-ción,y sigue siendo fundamental dentro de la misión de nuestro grupo.Una manera en laque sabemos que estamos consiguiendo cumplir con esta misión son las citas recibidas,en términos de factor de impacto, del contenido que difundimos, que sigue siendo unclaro indicador del uso, la relevancia y el valor científico.Estamos orgullosos de que la revista Nature,en los recientes datos del Journal of Cita-tion Reports, llegue a alcanzar un factor de impacto de 36,10.Los nuevos artículos publi-cados en esta revista recibieron más de medio millón de citas durante el año 2010,siendola publicación más citada en términos absolutos. Dieciséis títulos de nuestro grupo lide-ran su categoría en términos de factor de impacto y diecisiete publicaciones del grupoestán entre las cincuenta primeras revistas de mayor factor de impacto a nivel mundial.Nos esforzamos por ser responsables y contar con la visión de futuro en la prácticade nuestra actividad,que nos permita continuar proporcionando los mejores contenidosy servicios a la comunidad y muy especialmente a los científicos.Por encima de todo,el compromiso de nuestro grupo es de servicio a la ciencia y a loscientíficos. Muchas gracias de nuevo a la Fundación Ramón Areces por compartir estameta con nosotros y ayudarnos a hacerlo posible. ❙Javier Cazaña AguilarDirector General de Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 9. 11EnfermedadesautoinmunesintroducciónJuan Carlos LópezEditor de Nature MedicineLicenciado en Investigación biomédica por la Uni-versidad Nacional Autónoma de México, obtuvoel doctorado en neurobiología y conducta en Co-lumbia University (Nueva York), donde se dedicó alestudio de los mecanismos celulares y molecularesde formas simples de memoria, en el laboratorio deEric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fuegalardonado con el premio europeo de divulgacióncientífica “Estudi General” por su libro El Taller dela Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-ta Nature Medicine y previamente lo fue de NatureReviews Neuroscience.
  • 10. 13El sistema inmune tiene como función de-fendernos de agentes externos que puedandañar nuestro organismo, como virus, bac-terias o cualquier otro agente biológico (microorga-nismos), químico o físico. En condiciones normales,el sistema inmune los detecta y ataca con procesoscomo la inflamación y la generación de anticuer-pos. Sin embargo, en ocasiones, este sistema dejade reconocer como propios a uno o varios tejidos ocomponentes del organismo, generando anticuerposque atacan a sus propias células, tejidos y órganos.Todo este proceso produce la inflamación, la lesióny la destrucción de células sanas, dando lugar a en-fermedades autoinmunes, como la diabetes tipo I, laesclerosis múltiple, la psoriasis, la artritis reumatoideo el lupus.Se desconoce con exactitud la causa de esta pérdi-da de reconocimiento y todavía se sigue investigando.Sin embargo, parece que en muchos casos existe unapredisposición genética y en otras ocasiones un fac-tor externo. ¿Qué peso tiene el componente genéticofrente al ambiental? ¿Por qué el sistema autoinmuneataca a su propio cuerpo? ¿Están aumentando estasenfermedades? Estas y otras dudas tratarán de res-ponderse en estas conferencias.Normalmente en este tipo de reuniones tendemosa hablar de cosas que realmente son muy futuriblesy de las que aún no se cuenta con resultados; fue elcaso de la reunión del pasado año, sobre medicinapersonalizada, con avances muy prometedores, peroaún en el terreno de la especulación y la teoría. Confrecuencia se eligen temas como el cáncer, donde sólohay modestos avances.En el caso de la autoinmunidad, los avances en eseámbito son muy profundos y personalmente soy muyoptimista al respecto. Ya hay ciertas terapias nuevaspara algunas de esas patologías y habrá más, porquela ciencia en ese campo ya ha realizado significativosprogresos en los últimos años; para variar, está muybien poder hablar de algo que sí que ha obtenido re-sultados patentes.Cuando empezamos a preparar este programa,comenzamos a pensar en qué ponentes podríamosescoger para esta reunión.Así, después de seleccionarlas cuatro enfermedades autoinmunes que nos pare-cían más relevantes, quisimos dar un paso más. Deesta forma, pensamos que había distintos aspectos deestas patologías que eran muy específicos y en los queha habido progresos interesantes, lo que nos llevó acontactar con expertos de referencia en cada campo,capaces de ofrecer una visión práctica y a caballo en-tre la ciencia básica y la ciencia aplicada.Estoy muy satisfecho con el resultado y estoy se-guro de que las charlas serán muy interesantes. ❙Introducción“En las enfermedadesautoinmunes, el organismo generaanticuerpos que atacan a suspropias células, tejidos y órganos.”
  • 11. 15Enfermedadesautoinmunesconferencias¿Quiénpadecelaenfermedadautoinmunediabetestipo 1yporqué?Mark PeakmanCatedrático de Inmunología clínica en la Facultad de Medicina del King’s Collegede Londres,Reino UnidoDellaboratorioalaclínica:retostraslacionalesenartritisinfantilBerent PrakkenCatedrático de Inmunología pediátrica en el Centro de Intervención Molecular yCelular de la Universidad de Utrech,Países BajosCreandoelmapadelasusceptibilidadgenéticayunmodelodepatogénesisenesclerosismúltipleJorge R. OksenbergJefe del Departamento de Neurología,Universidad de California,San Francisco,Estados UnidosAvancesenlapatogénesisyelmanejodellupussistémicoeritematosoAnne DavidsonInvestigadora del Instituto Feinstein de Investigación Médica,Manhasset,Estados Unidos
  • 12. 17La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoin-mune,de carácter metabólico y que se caracte-riza por una destrucción selectiva de las célu-las β del páncreas causando una deficiencia absoluta deinsulina. Se estima que tan sólo 1 de cada 20 personasdiabéticas tiene diabetes tipo I, la cual se presenta másfrecuentemente en jóvenes y niños.En los últimos 35 años se ha llevado a cabo un in-tenso y extenso trabajo de investigación inmunológicade la diabetes tipo 1, lo que ha permitido desarrollar unmodelo capaz de facilitar el conocimiento fisiopatológi-co de este trastorno y orientar así un tratamiento másefectivo.Genes y determinados factores ambientales se unen,en una “tormenta perfecta”, para desencadenar la apa-rición de la enfermedad en determinados sujetos; sinduda, la comprensión e identificación de los genes in-volucrados en este proceso y los factores ambientalescapaces de interaccionar negativamente para originarla enfermedad está aportando grandes avances en sumanejo clínico. De hecho, se están generando nuevosabordajes inmunológicos, que en un futuro próximopodrían dar lugar a innovadoras terapias.Aproximación a la enfermedadA principios del siglo xx, la diabetes era una enferme-dad sin causa médica conocida que afectaba principal-mente a niños y jóvenes adultos; su pronóstico era fa-tal y mortal: en ese momento, el único tratamiento erauna rigurosa dieta que, sin embargo, no era funcional¿Quién padece la enfermedadautoinmune diabetes tipo 1 y por qué?Mark PeakmanCatedrático de Inmunología clínica en la Facultad de Medicina del King’s College de Londres,Reino Unidoporque finalmente mataba a todo aquel que la sufría,muchas veces semanas o meses después de haber sidodiagnosticada la enfermedad.Recientemente se ha celebrado el 90 aniversariodel descubrimiento científico que cambió la manera deafrontar la enfermedad: en 1922 se usó por primera vezla insulina para tratar a un paciente con diabetes tipo 1.Frederick Banting fue el principal responsable del des-cubrimiento (junto con otros científicos de renombre,como Charles Best) y su trabajo ha salvado incontablesvidas alrededor del mundo. Su intervención exitosa enun perro diabético dio lugar a las inyecciones de insu-lina, que se ha convertido en el tratamiento estándarpara estos pacientes.Actualmente muchas personas quesufren la enfermedad viven una vida larga y saludableReseña biográficaEl Dr. Peakman se licenció enMedicina y luego llevó a cabo susestudios de doctorado sobre larespuesta autoinmune de los linfo-citos T en la diabetes tipo 1, lo cualse ha convertido en su área de es-pecialización. En la actualidad di-rige un grupo de investigación enel Departamento de Inmunologíadel King’s College, centrado prin-cipalmente en definir los objetivos moleculares de las células Tautorreactivas en las enfermedades autoinmunes y en el empleode la modulación inmune específica de antígeno para combatir lapérdida de tolerancia subyacente a estas patologías. En la actua-lidad es el editor jefe de Clinical and Experimental Immunology.Mark Peakman
  • 13. ENFERMEDADES AUTOINMUNESgracias al tratamiento con insulina.Sin embargo,si bienes cierto que se ha recorrido un largo camino desde laprimera inyección de insulina en 1922, el problema aúnno está totalmente resuelto.Y es que, como indicó el Dr. Mark Peakman,“con lainsulina se han conseguido importantes beneficios paralos pacientes,pero no se ha logrado controlar totalmen-te la glucosa en sangre que se distribuye por el cuerpoy, por lo tanto, debido a la presencia de hiperglucemiacrónica se originan en muchos casos graves complica-ciones, que van desde el fallo renal o la ceguera hasta laaparición de eventos cardiovasculares precoces”.Pero, aparte de las consecuencias sociosanitarias,esta enfermedad está teniendo un grave impacto eneconómico. Por ejemplo, tanto sólo en el Reino Unido,los costes de la diabetes en el National Health Servicese sitúan en 6-9 mil millones de euros (prácticamentela mitad se dedica a la diabetes tipo 1).Y su prevalenciava en aumento,por lo que cabe esperar que en los próxi-mos años aumente el número de casos (especialmenteen los países occidentales), un hecho que resulta espe-cialmente importante si se tiene en cuenta que, a día dehoy, no se conoce ninguna cura para la enfermedad nitampoco se produce su remisión espontánea.Una aproximación patológica a la diabetes tipo  1permite determinar el papel y la función que desempe-ña la insulina en estos casos, así como el proceso que sesigue hasta llegar a un déficit crónico de la misma.La insulina es la hormona que permite disponer alas células del aporte necesario de glucosa para los pro-cesos de síntesis con gasto energético. De esta glucosa,mediante glucólisis y respiración celular, se obtendrá laenergía necesaria en forma de adenosina trifosfato. Sufunción es la de favorecer la incorporación de la glucosasanguínea en las células, de manera que es liberada porlas células pancreáticas cuando el nivel de glucosa ensangre es alto.Una manera de detectar si las células β del páncreasproducen insulina, es analizando la presencia del pépti-do C en sangre.Este péptido se libera a la sangre cuandolas células β procesan la proinsulina, convirtiéndola eninsulina. Cuando sólo entre un 10 y un 20% de las cé-lulas β están en buen estado, comienzan a aparecer lossíntomas de la diabetes. En el momento del diagnósticode la diabetes tipo 1, más del 80% de los islotes pancre-táticos están destruidos.La diabetes tipo 1 es el resultado de que el sistemainmunológico ataque y destruya a las células pancreá-ticas que producen insulina. Hasta el momento, el me-canismo por el cual el cuerpo ataca sus propias célulasproductoras de insulina en el páncreas no se entiendecompletamente. Sin embargo, el equipo del Dr. Peak-man ha logrado aislar una célula T de un paciente condiabetes tipo 1 para ver la interacción molecular queda como resultado la muerte de células productoras deinsulina en el páncreas. Así, se ha descubierto que loslinfocitos T, que ayudan a protegernos de la enferme-dad, en determinadas condiciones pueden convertir-se en citotóxicos y destruir las células que produceninsulina. En definitiva, se ha logrado demostrar cómolas células T pueden desempeñar un papel importan-te en las enfermedades autoinmunes, como la diabetes,comprobándose, por primera vez, el mecanismo por elcual estas células pueden atacar las células del cuerpopara causar la enfermedad. Para el Dr. Peakman, “estaprimera visión de cómo las células T asesinas entran encontacto con las células que producen la insulina es muyesclarecedor y aumenta nuestra comprensión de cómopuede surgir la diabetes tipo 1”.“Este conocimiento se utilizará en el futuro para pre-decir quién podría desarrollar la enfermedad y tambiénpara crear nuevos enfoques que impidan su aparición.Nuestro objetivo es detectar la enfermedad temprano,antes de que muchas células productoras de insulina“Actualmente no se conoceninguna cura para la diabetes.”
  • 14. 19¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakman“En la diabetes tipo 1, el sistemainmune ataca y destruye lascélulas pancreáticas productorasde insulina.”hayan sido dañadas”, añadió este experto. Según opina,una mejor comprensión de este proceso pondrá a los in-vestigadores de diabetes tipo 1 en una posición muchomás fuerte para explorar nuevas formas de prevenir odetener la enfermedad.Pero no sólo desde el punto de vista patológico seha dado un paso adelante en este ámbito; también seha avanzado significativamente en el descubrimientode los factores genéticos predisponentes. En la últimadécada se ha amplificado sobremanera el conocimientoque se tiene sobre la diabetes tipo 1 gracias, fundamen-talmente, a la revolución de la genética y, más específi-camente, al empleo y abaratamiento de los estudios degenoma completo. Por ejemplo, se han logrado identi-ficar variantes de genes normales que son mucho másfrecuentes en los diabéticos.Un modelo a seguirPartiendo de estos progresos en el conocimiento de lapatología y genética de la diabetes, el grupo de MarkPeakman ha definido un modelo en el que se incluyenlos principales protagonistas del sistema inmunitarioimplicados en la génesis de esta enfermedad.En la diabetes tipo 1,los islotes pancreáticos son ata-cados y agredidos por factores inmunitarios. Se causainflamación en las células β y las células presentadorasde antígeno viajan hasta el ganglio linfático pancreáti-co más cercano, destruyendo en su camino las célulasβ. Este proceso, donde también interviene el complejomayor de histocompatibilidad (HLA),termina por acti-var los linfocitos T que,a su vez,promueven la apariciónde citocinas proinflamatorias. Estos factores inflama-torios se trasladan por medio de la sangre a los islotespancreáticos, cerrándose así un círculo vicioso nefastoe imparable.En todo este proceso descrito, según subrayó en suconferencia el Dr. Peakman,“la presentación de antíge-nos a los linfocitos T es un paso clave, erigiéndose enel factor genético predisponente más importante”. En lasusceptibilidad genética a la diabetes mellitus autoin-mune de tipo 1A (DM1A) intervienen múltiples genes.El principal gen de predisposición a la enfermedad selocaliza en la región HLA del cromosoma 6. Los poli-morfismos en este complejo parecen representar del40 a 50% del riesgo genético de padecer DM1A. Estaregión contiene genes que codifican las moléculas delcomplejo mayor de histocompatibilidad de clase II, quepresentan el antígeno a las células T colaboradoras y portanto participan en el inicio de la reacción inmunitaria.La capacidad de las moléculas de clase II del MHC depresentar el antígeno depende de la composición deaminoácidos en el lugar de unión del antígeno. Las sus-tituciones de aminoácidos pueden influir en la especifi-cidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidadde los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.La mayoría de los diabéticos de tipo 1A tienen loshaplotipos HLA DR3, HLA DR4 o ambos. La depura-ción de los procedimientos de genotipificación de losloci HLA ha permitido demostrar que los haplotiposDQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201están más fuertemente asociados con la diabetes 1A.Estos haplotipos están presentes en 40% de los niñoscon DM1A, pero sólo en el 2% de la población sana deEstados Unidos.Además de las asociaciones al HLA de clase II, almenos 17 loci diferentes pueden contribuir a la vulnera-bilidad a la DM1A.Por ejemplo,algunos polimorfismosen la región promotora del gen de la insulina explicancasi 10% de la predisposición a esta diabetes. Tambiénexisten genes que confieren protección contra el desa-rrollo de la enfermedad.Así,los haplotipos DQA1*0102y DQB1*0602 están presentes en 20% de la población
  • 15. ENFERMEDADES AUTOINMUNESde Estados Unidos, pero son extremadamente raros enindividuos con DM1A ( 1%).En general, según los estudios del Dr. Mark Peak-man, se podrían distinguir tres conjuntos de genes im-plicados en tres momentos diferentes de la enfermedad,interviniendo en distintos procesos involucrados en lapredisposición o no a sufrir este trastorno. Según co-mentó,“aparte del conjunto de genes relacionados conla presentación de antígenos a los linfocitos T, se hanidentificado genes especialmente asociados con la regu-lación del sistema inmune (donde desempeñan un pa-pel determinante las citocinas antiinflamatorias, comoIL10) y otro grupo de genes que modulan la susceptibi-lidad patogénica”.De esta forma,un estímulo medioam­biental adecuado o no sobre estos grupos de genes de-terminará la protección frente a la enfermedad o, por elcontrario,iniciará la“tormenta perfecta”que inducirá ladestrucción de las células β pancreáticas.Durante los últimos años, el Instituto Nacional deInvestigación en Salud (NIHR) y el Centro de Investi-gación Biomédica del King’s College de Londres se hanocupado preferentemente del estudio de los péptidosque participan en el proceso de presentación de antí-genos a las células T, lo que les ha permitido identificarcélulas T citotóxicas que tenían como diana la insulinay que asesinaban a las células β humanas. Entre otrosestudios se ha procedido a clonar estas células extraídasde pacientes diabéticos, demostrando por primera vezque éstas podían realmente eliminar células β humanas.De esta manera, se ha demostrado la asociación di-recta de las células T autorreactivas con la destrucciónde las células β en los islotes pancreáticos humanos de ladiabetes tipo 1, así como se ha arrojado algo más de luzsobre la progresión de la enfermedad después del diag-nóstico. Una vez conocida la existencia de células T ci-totóxicas que reconocen la insulina y que son capaces dematar a la células β humanas, el siguiente paso ha sidodeterminar si estas células podrían estar presentes en losislotes donde fallecen las células β humanas. Un trabajode Coppieters et al. ha confirmado que las células T queprovocan la muerte de las células β no sólo se encuen-tran en la sangre, sino que también están en los islotes.Otro de los ámbitos incipientes de investigación delgrupo de trabajo de Peakman se ha centrado en tratarde comprender mejor desde el punto de vista mole-cular esta interacción entre las células T citotóxicas ylas células β. Un artículo de Bulek et al., que próxima-mente se publicará en Nature Immunology, ha desen-trañado las bases estructurales del asesinato de célu-las β humanas por parte de las células T CD8+ en ladiabetes tipo 1. Aunque se había conseguido conocerlas características estructurales de la relación entre losautoantígenos del complejo de histocompatibilidad declase II con los receptores de células T autorreactivas,se desconocía cómo los receptores para el antígeno decélulas T interactuaban con complejos de autopéptidoy complejos de histocompatibilidad clase I. Sin embar-go, como llamó a atención el ponente,“esta interaccióndocumentada ha sido extraordinariamente débil (es lamás leve afinidad al antígeno agonista natural encon-trada hasta el momento) debido, fundamentalmente, alos contactos limitados con el complejo de histocom-patibilidad de clase I. La unión a los receptores de an-tígeno de células T está dominada por dos residuos dela región determinante de la complementariedad queactúan como un aromatic  cap sobre el complejo delpéptido y el complejo de histocompatibilidad de clase I.Gracias a estas investigaciones, y tratando de darun paso más en la traslación de los resultados hacia elmanejo clínico de la diabetes tipo 1, se ha llegado a en-contrar que un único receptor de célula T autoinmunees capaz de reconocer más de un millón de péptidosdiferentes. Un análisis experimental y matemático idea-do por Wooldridge et al. ha revelado que un único clonde célula T CD8+ autoinmune derivado de un pacientecon diabetes tipo 1 es capaz de reconocer más de un mi-llón de distintos péptidos en el contexto de una simplemolécula del complejo de histocompatibilidad de cla-
  • 16. 21¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakmanse I. En este estudio también ha sido posible identificarun gran número de péptidos que actúan como mejoresagonistas que los péptidos derivados de la preproin-sulina; así, por ejemplo, el péptido RQFGPDFPTI fuemás de 100 veces más potente que el péptido índice, apesar de que difería de su secuencia en 7 de 10 posicio-nes. Para los autores de este trabajo, la cuantificación deelevados niveles de reactividad cruzada delas células TCD8+ previamente inapreciados representa un impor-tante paso para entender mejor los requerimientos dela inmunidad adaptativa y arroja una información de-terminante sobre el potencial que tiene la degeneraciónde receptores de las células T como factor causante deenfermedades autoinmunes. Como mensaje para la re-flexión extraído de este estudio, el Dr. Peakman desta-có que “nos ha sugerido que el péptido antigénico queestimula la muerte de las células T podría no procederoriginariamente de la insulina”.En cuanto a la influencia de ciertos genes en la in-munorregulación, un estudio recientemente publicadopor Arif et al. ha señalado que las respuestas de las cé-lulas T autorreactivas muestran una polarización proin-flamatoria en la diabetes, pero no así en un fenotipo re-gulatorio en modelos sanos. Por su parte, Tree et al. hanconcluido que las células T CD4 humanas surgidas deforma natural y que reconocen los islotes autoantígenosy secretan IL10 se encargan de regular las respuestas delas células T proinflamatorias por medio de un procesode supresión. Se pone de manifiesto que el balance decélulas Th específicas de los islotes en sangre periféricaen la diabetes tipo 1 es anormal.En la diabetes se produce un fenómeno de inmu-norregulación defectuosa,en el que está involucrado unconjunto definido de genes que se encargan de contro-lar la respuesta inmunitaria (CD25, CTLA4, IL10). Eneste sentido,el ponente recordó que la IL10 se comportade forma protectora frente a la diabetes, existiendo enestos momentos estudios en los que se apunta que laspersonas con niveles elevados de esta interleucina desa-rrollan la enfermedad, por término medio, unos 7 añosmás tarde en comparación con aquellas que registrantasas más bajas.El tercer conjunto de genes sobre el que se está cen-trando la investigación de Mark Peakman es el que estáimplicado en la susceptibilidad patógena.Ahí se han lo-grado identificar los siguientes genes candidatos: IFIH1,EBI2, TLR7/TLR8, BACH2 y FUT2. Se ha sugerido queeste grupo de genes,que se encargan de controlar cómose interactúa con patógenos externos, podrían estarrelacionados con un complejo proceso de sensibilidadfrente a los patógenos, informado incluso sobre cuándoes demasiado elevada la respuesta inmunológica frenteal daño progresivo que se produce en las células β de laspersonas con riesgo de sufrir diabetes.Opciones terapéuticasUna vez diseñado y asumido el modelo patogénico y ge-nético de la diabetes tipo 1, se abren numerosas opcio-nes terapéuticas. Para el Dr. Peakman, se plantean dosposibles tipos de abordaje de esta enfermedad.Por un lado, se puede optar por la denominada su-presión inmunológica.En pacientes con diabetes tipo 1,la respuesta autoinmune destruye las células producto-ras de insulina en los islotes pancreáticos; para evitarla enfermedad, las células inmunoautorreactivas nece-sitan ser suprimidas o eliminadas sin producir efectossecundarios. Como ejemplo de este tipo de abordaje, secuenta con datos sugerentes con antiCD3, rituximab oabatacept.Una de las terapias desarrolladas frente a la eli-minación de las células productoras de insulina es laadministración de un anticuerpo contra la molécula“El rituximab, utilizado paratratar el cáncer y la artritisreumatoide, podía retrasar eldesarrollo de la diabetes tipo 1.”
  • 17. ENFERMEDADES AUTOINMUNESCD3 que producen la mayoría de las células T. Este an-ticuerpo promueve el funcionamiento de las células Treguladoras, que frenan una respuesta inmune excesiva.Se ha apuntado que la combinación de un tratamientooral de anticuerpos CD3, además de la administraciónintranasal de péptidos proinsulínicos, consigue revertiren ratones la diabetes tipo 1 de reciente aparición, conresultados mucho más satisfactorios que en el caso dela monoterapia antiCD3 o de péptidos en solitario. Lasupresión de la respuesta inmune en este sentido pro-mueve la regeneración de las células pancreáticas pro-ductoras de insulina mediante un proceso regenerativonatural en modelos animales.Lograr depleciones selectivas de los linfocitos Bgracias al uso de rituximab, un anticuerpo antiCD20,también ha despertado un gran interés terapéutico.Esteanticuerpo, que se utiliza para tratar ciertos tipos decáncer y artritis reumatoide, también podría tener unbuen efecto en el retraso del desarrollo de la diabetestipo 1. Distintos trabajos han indicado que el uso deeste fármaco puede agotar las células B relacionadas conel desarrollo de diabetes; después de una eliminaciónexitosa de las células B, las células reguladoras (B y T)emergen para continuar con la supresión de la respuestainflamatoria y autoinmune aún después de que regresenlas células B. La evidencia experimental muestra que,en ratones mutados, las células B desempeñan un papelfundamental en las enfermedades autoinmunes al inte-ractuar con las células T del sistema inmune, las cualesdestruyen las células productoras de insulina en el pán-creas, provocando la diabetes tipo 1.Por su parte, abatacept es un modulador de coes-timulación selectivo, dado que inhibe la coestimula-ción de las células T. Este fármaco impide que la célulapresentadora de antígeno tipo 1 (APC) envíe la señalcoestimuladora a las células T con el fin de activarlas.Generalmente,la activación total de la célula T requiere:1) la unión del receptor de células T al antígeno HLA enla célula presentadora de antígeno; y 2) una señal coes-timuladora provista por la unión de la proteína CD28de las células T a la proteína B7 de la APC. Abatacept,que posee un sitio de alta afinidad al B7, actúa unién-dose a la proteína B7 en las APC, evitando así que es-tas células envíen la señal coestimulatoria al linfocito Tpara su activación total. En pacientes diabéticos que seencuentran en la denominada “fase de luna de miel” dela enfermedad (período en el que disminuye momen-táneamente la necesidad diaria de insulina), abataceptha demostrado que puede proteger a las células β delataque autoimmune.Sin embargo, Mark Peakman también encuentraalgunas limitaciones a este tipo de abordaje, “puestoque la diabetes tipo 1 afecta sobre todo a niños y nodebemos olvidar que este tipo de tratamiento que seestá investigando se basa en una estrategia inmuno-supresora, lo cual despierta muchos recelos cuando seplantea su administración a largo plazo en una pobla-ción tan susceptible”.Por este motivo,Mark apuesta por otro tipo de tera-pias que, de una forma más sutil, pueden combatir losdéficits inmunitarios encontrados en la génesis de estaenfermedad. En este sentido, emerge el concepto de lainmunoterapia específica de antígeno para hacer frentea las enfermedades autoinmunes. Se trata, en definiti-va, de administrar autoantígenos para inducir o rees-tablecer la tolerancia al mismo antígeno o a los tejidosdiana de la respuesta autoinmune. Patologías alérgicasy enfermedades como la esclerosis múltiple ya se estánbeneficiando de este tipo de estrategia terapéutica. Sinembargo,como recordó el experto británico,“esta formade tratar las enfermedades no es nueva” y ya hay ejem-plos en la literatura médica de hace casi un siglo que“Es posible que en la próximadécada haya una revoluciónterapéutica que permita curar ladiabetes.”
  • 18. 23¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakmanevidencian, por ejemplo, el beneficio de la inoculaciónprofiláctica capaz de desarrollar una inmunidad activafrente a la toxina responsable de la fiebre del heno.Como ejemplo de una aproximación terapéuticasimilar, recientemente se ha utilizado una sofisticada“vacuna” basada en nanotecnología para curar a ra-tones con diabetes tipo 1 y frenar el comienzo de laenfermedad en otros en riesgo de contraerla. Un es-tudio, llevado a cabo en la Universidad de Calgary enAlberta (Canadá), ha mostrado que es posible detenerla respuesta autoinmune causa de la diabetes tipo 1 sindañar las células inmunitarias que brindan proteccióncontra infecciones. Los investigadores desarrollaronuna vacuna única compuesta por nanopartículas,cuyotamaño es miles de veces más pequeño que el de unacélula. Estas nanopartículas están revestidas con pép-tidos específicos de la diabetes tipo 1 y se unen a mo-léculas HLA, que desempeñan un papel crítico en lapresentación de péptidos a las células T. La función dela vacuna de nanopartículas consiste en incrementar elnúmero de células reguladoras T específicas del pép-tido que suprimen la agresión inmunitaria específicaresponsable de la destrucción las células β. Las célu-las reguladoras específicas de péptido así fortalecidasneutralizan la agresión autoinmune al prevenir quelas células autoinmunitarias agresivas se vean estimu-ladas, ya sea por los péptidos presentes en la vacunao por cualquier autoantígeno específico de la diabetestipo 1 presente simultáneamente en la misma célulaportadora del antígeno. Esta investigación tambiénabre importantes perspectivas respecto a la posibili-dad de traducir estos resultados obtenidos con rato-nes en terapias para diabéticos: unas nanopartículasque contenían moléculas humanas relacionadas con ladiabetes pudieron restablecer niveles glucémicos nor-males en un modelo de diabetes humana reproducidaen ratones. Sólo aquellas células inmunitarias especí-ficamente centradas en la agresión y destrucción decélulas β respondieron a la vacuna de nanopartículasantígeno-específica, por lo que el tratamiento no afec-taba al resto del sistema inmune.También ha despertado grandes perspectivas unaterapia específica que explota las ventajas de la inmuno-terapia para prevenir y revertir la diabetes tipo 1, comoes la inmunoterapia de péptidos de proinsulina. Un tra-bajo ya clásico de Thrower et al. mostró los resultadosde seguridad obtenidos con esta terapia (inyeccionesintradérmicas mensuales,probándose dosis de 10,100 y1.000 μg) en el primer paciente sometido a una adminis-tración intradérmica de un péptido natural de proinsu-lina (C19-A3). El estudio evidenciaba que este recursoes seguro y bien tolerado, no asociándose con el riesgode hipersensibilidad alérgica sistémica o indución/reac-tivación de daño proinflamatorio mediado por célulasT.Se observa cómo tras la administración de dosis bajasdel péptido de proinsulina se induce una respuesta IL10;no se aprecia incremento de autoanticuerpos ni de an-ticuerpos antipéptido, ni inducción de citocinas proin-flamatorias. Gracias a estos hallazgos, se está evaluandosi esta inmunoterapia podría tener efectos beneficiosossobre los marcadores de autoinmunidad de la células Ty sobre la preservación de la masa de células β. Incluso,se ha puesto en marcha un estudio fase Ib para tratar dereproducir estos resultados.Sin duda, concluyó el ponente, “con estos avancesy, especialmente con el conocimiento que se está acu-mulando en relación con la patogénesis y la implicacióngenética de esta enfermedad,esperamos que en la próxi-ma década haya una verdadera revolución terapéuticaque permita la curación de la diabetes tipo 1”. ❙
  • 19. 25Del laboratorio a la clínica: retostraslacionales en artritis infantilBerent PrakkenCatedrático de Inmunología pediátrica en el Centro de Intervención Molecular y Celular de la Universidad deUtrech,Países BajosLa artritis infantil y juvenil es un trastorno que,a pesar de su trascendencia sociosanitaria yeconómica,suele infravalorarse.Para avanzaren su manejo, y según se desprende de un documen-to de consenso de expertos reunidos en la Royal Aca-demy of Sciencies, se deben superar con éxito los tresgrandes retos que se plantean actualmente en relacióncon el abordaje de las enfermedades autoinmunes:1) impulsar una medicina personalizada, capaz deofrecer una terapia a la medida de cada paciente (osubgrupo de pacientes); 2) alcanzar una remisión du-radera de la enfermedad (con prolongados períodosde tiempo libres de progresión); y 3) identificar y em-plear nuevos biomarcadores.Partiendo de esta exigencia,y puntualizando uno delos aspectos señalados, el Prof. Berent Prakken insistióespecialmente en el beneficio que se puede extraer deun tipo de aproximación terapéutica más personalizada,puesto que “esto no sólo supondría aumentar las tasasde eficacia actuales, sino también reducir significativa-mente los frecuentes (y en algunos casos debilitantes ygraves) efectos adversos derivados del tratamiento”.Un primer paso,esencial,para acercar la posibilidadde establecer terapias más individualizadas es identi-ficar adecuadamente los distintos subtipos de artritisexistentes, ya que esto abre la posibilidad de adecuarlos recursos terapéuticos a las características propias decada subclase de patología. En estos momentos se dis-tinguen,básicamente,tres subtipos de artritis idiopática:no remitente, autolimitante y autoinflamatoria.La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un grupo hete-rogéneo de enfermedades que afecta a niños menoresde 16 años; en la mayor parte de los casos, se desconocela inmunopatogénesis.Aunque el inicio y el curso de laenfermedad difieren mucho de unas a otras, los subti-pos de AIJ comparten algunos rasgos comunes: apari-ción de inflamación crónica en las articulaciones, coninfiltraciones de células inmunocompetentes que secre-tan mediadores inflamatorios.En la AIJ, el sistema inmunitario ataca a la mem-brana sinovial (tejido que recubre la articulación). Lamembrana sinovial se inflama, causando hinchazón,Reseña biográficaEstudió Medicina en la Universi-dad de Groningen y se especiali-zó en Pediatría en la Universidadde Utrecht, donde también reali-zó su residencia en Inmunologíaclínica y se doctoró cum laude en1997. Continuó su investigaciónen la Universidad de California,San Diego. Desde el año 2000dirige un grupo de investigaciónque estudia la regulación de la inflamación en las enfermedadesinflamatorias crónicas, centrándose principalmente en el papelde las células reguladoras en el control de la inflamación, el de-sarrollo de una terapia inmune para la artritis y el papel de lasproteínas heat shock como dianas para la regulación inmuneespecífica. El trabajo de este grupo de investigación ha recibidonumerosos premios nacionales e internacionales. EL Dr. Prakkentambién es el director científico del Instituto Eureka para Medi-cina Traslacional.Berent Prakken
  • 20. ENFERMEDADES AUTOINMUNESdolor y rigidez. Este proceso puede diseminarse a lostejidos circundantes, lo que deteriora el cartílago y elhueso.No se sabe exactamente qué es lo que provoca laartritis reumatoide en los niños. Las investigaciones in-dican que se trata de una enfermedad autoinmune Enlas enfermedades autoinmunes, los glóbulos blancospierden la capacidad de detectar la diferencia entre lascélulas y los tejidos del propio cuerpo,por un lado,y losgérmenes invasores como las bacterias y los virus, porel otro. El sistema inmunitario, que se supone deberíaproteger al organismo de esos invasores nocivos, liberaunas sustancias químicas que atacan a los tejidos sanosdel propio cuerpo, provocando inflamación y dolor.El papel de la inflamaciónEstudios pivotales publicados en los últimos 5-6 años enpacientes con AIJ han supuesto un importante progre-so en varias áreas, desde una mejor clasificación de lossubtipos de artritis juvenil hasta el desarrollo de nuevostratamientos.Por su parte, los estudios de perfiles de expresióngénica han hecho posible además la identificación dediferentes mecanismos inmunológicos en distintos sub-tipos de la enfermedad,y están ayudando a redefinir loscriterios para clasificar la AIJ.Sin embargo,“a diferenciade lo que sucede con la diabetes tipo 1,la AIJ es tremen-damente heterogénea y hay muchos genes implicadosen su desarrollo; además, también los factores ambien-tales desempeñan en este caso un papel determinante”,afirmó el Dr. Prakken; en concreto, aventuró, “puedehaber un millón de desencadenantes, lo que producedaños tisulares e inflamación local en la articulación”.En el momento en el que existe inflamación en laarticulación, se evidencia la expresión de autoantígenosy empieza a ponerse en marcha la maquinaria del sis-tema inmunológico. Una vez establecida la inflamaciónlocal, existen factores capaces de empeorar el procesoinflamatorio iniciado.Estudios inmunológicos han conseguido demostrarque la artritis idiopática juvenil sistémica es una enfer-medad autoinflamatoria adquirida,lo que ha dado lugara estudios que han alcanzado un relevante grado de éxi-to a la hora de confirmar el beneficio que se puede deri-var del bloqueo de las interleucinas 1 (IL1) y 6 (IL6).Enalgunas formas de la enfermedad, la inflamación sino-vial es la consecuencia de un balance alterado de célulasefectoras proinflamatorias (como las células Th17) y lascélulas antiinflamatorias reguladoras (como las célulasT reguladoras, Treg).El equilibrio inflamatorio es un delicado proceso,que puede alterarse por la mínima influencia de unaserie de factores desencadenantes o precipitantes. La ci-rugía cardíaca se ha convertido en un modelo adecuadopara analizar estos aspectos, dado que se trata de unasituación en la que se consigue reproducir una acusa-da y aguda inflamación que tiene un carácter remiten-te y transitorio. En este modelo se puede obtener unamuestra del paciente antes (en una hipotética situaciónde equilibrio inflamatorio),durante (con un repunte ex-traordinario de los factores proinflamatorios) y despuésde la intervención (cuando el sistema inmunológicotiende a equilibrar los factores pro y antiinflamatorios);por todo ello,la cirugía cardíaca se ha constituido en unmodelo adecuado para visualizar claramente el procesode activación inmunológica.Recientemente,Schadenberg et al.han publicado unestudio que ofrece pistas cruciales sobre el papel de lascélulas Treg en el proceso inflamatorio, utilizando paraello un modelo de inflamación transitorio (cirugía pe-diátrica para corrección de un defecto en el septum car-díaco). Asumido el rol protagonista de las células Treg“Para establecer terapiasindividualizadas es necesarioidentificar los subtipos de artritisexistentes.”
  • 21. 27Del laboratorio a la clínica: retos traslacionales en artritis infantil | Berent Prakkenen el control de la inflamación,los expertos que trabajancon el Dr. Prakken han dado un paso más. Aunque elfactor de transcripción FOXP3 es el marcador fenotípi-co más aplicable para las Treg, éste no caracteriza indis-cutiblemente por sí solo la función supresora durantela activación de las células T in vitro. Por ello, se tratóde dilucidar cuál es la funcionalidad de las células TFOXP3(+) durante la inflamación in vivo.Estos expertos han investigado las células TFOXP3(+) en un modelo humano de inflamación agu-da debido a la realización de una cirugía cardíaca. Trasla intervención quirúrgica pudieron observar una res-puesta inflamatoria sistémica transitoria acompañadapor un aumento de la proporción de células T CD25con un fenotipo Treg mantenido. Durante esta acti-vación inmunitaria transitoria, se elevó tanto el por-centaje de células CD4(+) FOXP3(+) como el nivel deexpresión de FOXP3 en la población CD4(+), CD25 yCD127. Mientras que las células Treg estuvieron pre-sentes durante la inflamación sistémica y continuaronsiendo anérgicas, se redujo la capacidad de suprimircélulas T efectoras. Se sugiere, además, que el estadosupresor reducido de las Tregs pudo inducirse in vi-tro con plasma obtenido durante el pico inflamatoriotras la cirugía.Según los autores de este estudio,los ha-llazgos obtenidos revelan que la inflamación inhibe lafunción Treg por medio de factores solubles presentesen el plasma, así como subrayan el papel funcional deTreg FOXP3(+) durante la inflamación in vivo.Partiendo de estas explicaciones, el ponente se pre-guntó por qué no todos somos capaces de desarrollarautoinmunidad ante una pequeña inflamación. Sonmuchas las respuestas que se están defendiendo, peroposiblemente la clave está en las células T reguladorasdel sistema inmunológico.La principal dificultad, según comentó el Berent,“esque la mayor parte de evidencias que acumulamos eneste ámbito de la investigación proceden de la experi-mentación animal y luego tenemos serias dificultadespara trasladar los hallazgos a humanos”. Hay más de4.000 artículos recogidos en PubMed sobre el trata-miento de la artritis en ratas, pero no hay un modelovalidado para la AIJ y,por lo tanto,ninguno de esos tra-tamientos estudiados puede actualmente aplicarse enlos pacientes que sufren esta enfermedad.Artritis oligoarticular y sistémicaLa mejor forma de afrontar este obstáculo es basarse ensubtipos de AIJ bien definidos clínicamente, como laAIJ oligoarticular, una enfermedad autoinmune, autoli-mitante y autorremitente. En este grupo, la artritis afec-ta a cuatro o menos articulaciones en los primeros seismeses de la enfermedad. Si después de estos seis mesesse ven afectadas más de cuatro articulaciones, se definecomo artritis oligoarticular extendida; de lo contrario,se conoce como artritis oligoarticular persistente.Principalmente afecta a niñas de 1 a 3 años de edad,que superan a los niños en una proporción de 4:1. Apesar de que todas las razas  pueden verse afectadas,ocurre con menor asiduidad en no caucásicos. Cercadel 70% de los pacientes con AIJ oligoarticular tienenanticuerpos  antinucleares (ANA) positivos. En ordende frecuencia, las articulaciones más afectadas son lasrodillas, los tobillos y las articulaciones pequeñas de lasmanos.La mayoría de los niños se quejan de dolor,rigi-dez matinal y limitación funcional.Sin embargo,el 25%de los niños niega dolor y sólo se observa hinchazónarticular.En la oligoartritis,hasta el 20% de los pacientespueden desarrollar iridociclitis, que suele ser asintomá-tica,siendo más frecuente en los niños con ANA positi-vo.En cuanto al laboratorio,los reactantes de fase agudapueden estar elevados, pero esto no siempre ocurre. El“A pesar de haber múltiplesestudios en ratas, ningún modelode artritis juvenil se ha validadoen humanos.”
  • 22. ENFERMEDADES AUTOINMUNEShemograma no presenta mayores alteraciones y el fac-tor reumatoide es negativo.Tratando de hallar justificación al carácter auto-rremitente de este subtipo de AIJ, el experto holandésretomó su discurso sobre la importancia de las célulasTreg. Se han descrito dos tipos de células T regulado-ras en la artritis idiopática infantil: 1) las células TregCD4+FOXP3+ naturales; y 2) las células T Hsp60-es-pecíficas. Una mayor o menor presencia de cada una deellas podría determinar, en gran parte, el pronóstico delos pacientes.En cuanto a la artritis sistémica, se caracteriza porartritis, fiebre diaria de 39 ºC o más durante más dedos semanas y al menos uno de los siguientes trastor-nos: exantema evanescente, linfadenopatía, serositis ohepatoesplenomegalia. La fiebre se presenta caracte-rísticamente en picos diarios de al menos 39 °C, unao dos veces al día, acompañada de una erupción eva-nescente macular/urticariforme. La complicación másseria de este tipo de AIJ es el síndrome de activaciónde macrófagos (SAM), que se caracteriza clínicamentepor anemia, ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura yencefalopatía; la determinación de laboratorio incluyeanemia, pancitopenia (mínimo de dos líneas celulares),aumento de aminotransferasas y bilirrubina, prolonga-ción del TP y del TTPA, hipofibrinogenemia, elevaciónde ferritina, CD25 y CD163 solubles. La mortalidad eselevada y el tratamiento controvertido, utilizándose al-tas dosis de esteroides, ciclosporina o etoposide. En losestudios de laboratorio de la AIJ de inicio sistémico, sepueden encontrar niveles muy elevados de proteína Creactiva y velocidad de sedimentación globular, neutro-filia, trombocitosis y anemia. El ANA es negativo y elfactor reumatoide puede estar normal o elevado.Aunque es una patología con una significativa cargagenética,se trata de una enfermedad adquirida en la quese han dado importantes pasos en los últimos años paraconocer la causa que la provoca. La opción de emplearcitocinas como biomarcadores en esta enfermedad estáplenamente justificada,tanto por el hecho de que la faseefectora de la autoinmunidad está dirigida por citocinascomo por la posibilidad de utilizar los receptores de lascitocinas diana como caldo de cultivo para el desarrollode terapias específicas.Dando el paso hacia la clínicaEn este sentido,el Dr.Prakken resaltó los estudios (granparte de ellos firmados por Jager et al.) que han permi-tido identificar biomarcadores específicos que puedenservir de guía para un tratamiento individualizado deesta enfermedad, situando la IL18 como un factor deesencial trascendencia en estos casos.Utilizando el immunoassay multiplex, el equipo delProf. Prakken examinó 30 citocinas en el plasma de65 pacientes con artritis idiopática juvenil; estos datosfueron comparados con plasma de 20 controles sanosy de 9 pacientes con diabetes tipo 1. Los autores con-cluyeron que varias citocinas (IL18, MIF, CCL2, CCL3,CCL11, CXCL9 y CXCL10) podrían correspondersecon el estatus de activación durante la inflamación en laAIJ, pudiéndose utilizar para monitorizar la actividadde la enfermedad y los resultados de posibles inmuno-terapias.Partiendo de estos hallazgos, recientemente se hahipotetizado que la IL18 podría elevar la función delas células natural killer (NK), inducir la liberación deperforina y la expresión de IFNγ, y tener una señaliza-ción similar a la producida en la vía IL1. Este grupo hacomprobado en sus estudios cómo la IL18 se une al re-ceptor de células NK en la AIJ sistémica,aunque fracasaa la hora de inducir la señalización downstream debidoa un defecto de fosforilación en el receptor β de la IL18.“Aunque los niveles de citocinas en plasma por sí so-“La investigación de enfermedadespediátricas no es un interésprioritario para la industria.”
  • 23. 29Del laboratorio a la clínica: retos traslacionales en artritis infantil | Berent Prakkenlos tienen un valor muy limitado, un análisis múltiplepodría ofrecer una información adicional de interés”,declaró Berent.Estas evidencias han abierto numerosas posibilida-des terapéuticas. Actualmente está pendiente de publi-cación un estudio de de Jager y Vastert en el que han in-vestigado si el bloqueo con un antagonista del receptorIL1 restaura el eje IL18/células NK en la artritis juvenilidiopática. Los resultados preliminares muestran cómoel antagonista IL1R es altamente eficaz como primeralínea de tratamiento en la AIJ y se correlaciona con unincremento del número de células NK y una mejora enla funcionalidad de estas células. Por lo tanto, adelantóel ponente,“un tratamiento precoz basado en el bloqueode la IL1 podría restaurar la biología de la artritis juvenilidiopática sistémica,reestableciendo el nivel de IL18; enconcreto, se ha observado que casi el 80% de los casosrefieren remisión de la enfermedad y en la mayor partede ellos se ha podido suspender la medicación”.Sin embargo, desde el punto de vista clínico, BerentPrakken reconoció las dificultades para trasladar estoshallazgos a enfermedades pediátricas.“Por una parte, lainvestigación en enfermedades pediátricas no es la pun-ta de lanza de la investigación ni de primer interés parala industria, la prensa, las fundaciones, la universidad…Junto a ello, es evidente la completa falta de modelosrelevantes aplicables. Además, muchos de los fármacosinvestigados no han sido adecuada ni suficientementeprobados en niños. Finalmente, la posible aparición deefectos secundarios es un problema de primer orden,que despierta especiales susceptibilidades cuando con-curren en la población pediátrica.”Como ejemplo de estas dificultades, cabe reseñarla reciente advertencia de la FDA sobre el uso de tra-tamiento anti-TNF en niños. Este anuncio viene mo-tivado por el aumento de incidencia de tumores enniños tratados con bloqueantes del TNF, así como elincremento de otras enfermedades inmunes asociadasal cáncer (linfoma, leucemia...). Dado el número y lostipos de tumores referidos, así como el reducido núme-ro de niños tratados con esta terapia, esta alarma estáplenamente justificada.El Dr. Prakken puso punto y final a su alocucióndestacando el papel que está desarrollando el EurekaInstitute for Translational Medicine, una institución dereconocido prestigio que se ha marcado como objetivopreparar a la comunidad de profesionales para asumirlos dictados de la medicina traslacional, que facilita laevolución desde la identificación de la prueba de con-cepto hasta los humanos. ❙
  • 24. 31El modelo más aceptado hasta el momento enla comunidad científica para estudiar y en-tender la esclerosis múltiple (EM) esboza elsiguiente escenario patológico: por mecanismos aún nobien conocidos, se inicia una respuesta inmunitaria noregulada en la periferia que termina por inducir infla-mación en el sistema nervioso central (donde se produ-ce una lucha por defenderse de la excesiva respuesta in-munitaria), dando lugar finalmente a neurogeneración(caracterizada fundamentalmente por una destrucciónde la mielina).Sin embargo, recientemente algunos científicos hanpropuesto un nuevo escenario que explicaría el desa-rrollo patogénico de la EM, señalando que al menos enalgunos individuos la enfermedad muestra un patrón di-ferente:la esclerosis múltiple comienza como un procesoneurodegenerativo y de destrucción de la mielina,lo queprovoca una respuesta inmune que, a su vez, precipitauna exagerada inflamación en el sistema nervioso cen-tral que agrava la neurodegeneración. Se establece, porlo tanto, un círculo vicioso retroalimentado que tiene laneurodegeneración como principal factor precipitante.Una visión de la esclerosis múltipleLa EM es una enfermedad debilitante y discapacitan-te que consiste en la aparición de lesiones desmieli-nizantes, neurodegenerativas y crónicas del sistemanervioso central. Se trata de una enfermedad inflama-toria crónica, con un fuerte componente genético y,de hecho, varias líneas de evidencia apoyan un papelCreando el mapa de la susceptibilidadgenética y un modelo de patogénesisen esclerosis múltipleJorge R. OksenbergCatedrático del Departamento de Neurología,Universidad de California.San Francisco,Estados UnidosReseña biográficaEl Dr. Oksenberg ostenta laCátedra G.A. Zimmermann deNeurología en la Universidad deCalifornia. Realizó su doctoradoen Inmunología en la Universidadde Jerusalén, Israel, y se trasladóa la Universidad de California en1993 después de realizar una es-tancia posdoctoral en la Univer-sidad de Stanford. Desde 1979,su investigación se ha centrado en el área de la inmunogenéticahumana y el control de la respuesta inmune. Es autor de nume-rosos artículos y revisiones en este campo. El Dr. Oksenberg esel investigador principal del Consorcio Internacional de Genéticade Esclerosis Múltiple. Desde 2005, además, es editor asociadode Annals of Neurology.Jorge R. Oksenbergimportante los factores genéticos (que influyen tantoen la susceptibilidad a la enfermedad como en los re-sultados clínicos).La incidencia de EM se ha elevado sin pausa duran-te el siglo xx. Se cree que, en la actualidad, hay aproxi-madamente de 250.000 a 350.000 personas en EstadosUnidos con EM diagnosticada por un médico, lo queindicaría que cada semana se diagnostican aproxima-damente 200 casos nuevos en este país. Lo cierto es quesu prevalencia es especialmente elevada en Europa delNorte y América del Norte; en estas zonas,aproximada-mente una de cada 1.000 personas sufre EM (en EuropaCentral es la enfermedad inflamatoria del sistema cen-tral nervioso más común).
  • 25. ENFERMEDADES AUTOINMUNESEl clima, la dieta, el geomagnetismo, ciertas toxinas,la luz solar, los factores genéticos y las enfermedadesinfecciosas se han propuesto como posibles causas deestas diferencias regionales.Los primeros síntomas suelen aparecer en personascon edades comprendidas entre los 20 y los 40 años, yrara vez por debajo de los 15 o por encima de los 60.Como es el caso de muchas enfermedades autoinmunes,es de 2 a 3 veces más común entre mujeres que en hom-bres. Entre los niños, que rara vez desarrollan la enfer-medad, la proporción puede llegar a tres niñas por cadaniño; pero en los casos de personas de más de 50 añossuele tratarse de hombres.Como factores relacionados con la probabilidadde aparición de esta enfermedad, el Prof. Oksenbergdestacó “los estudios que han demostrado cierta in-fluencia de la latitud, así como de la herencia, en elriesgo de desarrollo”. Especialmente importante, a sujuicio, es la carga genética, “registrándose en aproxi-madamente un 20% de los casos una historia familiarde enfermedad”. Y es que, según la calificó, “la EM seinscribe dentro de las llamadas enfermedades genéti-cas humanas complejas”.Generalmente, las enfermedades genéticas com-plejas se caracterizan por un riesgo de heredabilidadmodesto y unas polifacéticas y multifactoriales interac-ciones entre ambiente y genes.En el caso de la EM,másallá del impacto de las configuraciones germinales, elriesgo de aparición y progresión está influenciado pormecanismos epigenéticos. Por ello, como explicó el ex-perto argentino,“últimamente el principal objetivo quenos planteamos en la investigación biomédica de la EMno es sólo tratar de explicar su heredabilidad, sino irmás allá y tratar de entender los mecanismos subya-centes de la enfermedad y usar este conocimiento paradesarrollar estrategias preventivas y terapéuticas”.Desentrañando las bases genéticasLos factores genéticos pueden desempeñar un papel re-levante para determinar la susceptibilidad de una per-sona a desarrollar EM. Algunas poblaciones, como losgitanos, los esquimales y los bantúes, nunca contraen laEM. Los indios nativos de Norteamérica y Sudamérica,los japoneses y otros pueblos asiáticos tienen tasas deincidencia de EM muy bajas. Sin embargo, aún no estáclaro si esto se debe principalmente a factores genéticoso a factores ambientales.En la población en general, la probabilidad de ad-quirir EM es muy baja. Sin embargo, si un miembro deuna familia tiene EM, los familiares de primer grado(padres, hijos y hermanos) de esa persona tienen unaprobabilidad del 1-3% de contraer la enfermedad. Enel caso de los gemelos idénticos, la probabilidad de queel segundo gemelo pueda contraer EM si el primero latiene es de un 30% aproximadamente. Los gemelos fra-ternos (que no heredan fondos de genes idénticos) tie-nen una probabilidad mayor que la de los hermanos nogemelos (un 4%).El hecho de que los gemelos idénticoscontraigan la EM en una tasa significativamente másbaja del 100% indica que la enfermedad no está total-mente controlada por factores genéticos.Indicaciones adicionales de que más de un gen entraen juego en la susceptibilidad a la EM provienen de losestudios de familias en las que más de un miembro pa-dece EM.Varios equipos de investigación han encontra-do que las personas con EM heredan ciertas regiones engenes individuales más frecuentemente que las perso-nas sin EM.De interés particular es la región del antíge-no de leucocitos humanos (HLA,en sus siglas en inglés)o del complejo de histocompatibilidad principal en elcromosoma 6.Los antígenos de leucocitos humanos sonproteínas genéticamente determinadas que influyen enel sistema inmunológico.“Cada semana se diagnostican200 casos nuevos de esclerosismúltiple.”
  • 26. 33Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. OksenbergLos patrones de antígenos de leucocitos humanos delos pacientes que padecen EM tienden a ser diferentesde los de las personas libres de la enfermedad.Las inves-tigaciones realizadas en Europa del Norte y en EstadosUnidos han detectado tres antígenos de leucocitos hu-manos más prevalecientes en las personas con EM queen la población general.Los estudios de los pacientes norteamericanos conEM han demostrado que las personas con EM tambiéntienden a presentar estos antígenos de leucocitos huma-nos en combinación (tienen más de uno de los tres an-tígenos de leucocitos humanos) con más frecuencia queel resto de la población. Además, hay pruebas de quediferentes combinaciones de antígenos de leucocitoshumanos pueden corresponder a variantes tanto en lagravedad como en el progreso de la enfermedad.Los estudios de familias con casos múltiples de EMy la investigación en la que se comparan las regionesgenéticas de seres humanos con las de ratones con en-cefalomielitis alérgica experimental (modelo murino dela EM) indican que otra área relacionada con la suscep-tibilidad a la EM puede estar situada en el cromosoma5.También se han identificado otras regiones en los cro-mosomas 2,3,7,11,17,19 y X como posibles lugares quecontienen genes involucrados en el desarrollo de la EM.Estos estudios fortalecen la teoría de que la EM esel resultado de un número de factores combinados, envez de ser el resultado de un solo gen u otro agente. Esprobable que el desarrollo de la EM esté influenciadopor las interacciones de cierto número de genes, cadauno de los cuales (individualmente) surte sólo un efectomoderado.“Aunque la caza de posibles genes y variantes gené-ticas implicados en el desarrollo de la EM se inició hacemás de cuatro décadas, con el descubrimiento del HLAcomo un determinante importante del riesgo, es aho-ra, gracias a recursos tecnológicos potentes y un mejorconocimiento de la patogénesis, cuando estamos dandoun salto definitivo”, aseguró el Dr. Oksenberg. En el De-partamento de Neurología de la Universidad de Califor-nia se está haciendo un especial hincapié en el estudiode la base genética de la EM utilizando el estudio deasociación del genoma completo (GWAS),que“permiteen un único experimento capturar la mayor parte de lasvariaciones en el genoma humano individual”.Explicando una de sus investigaciones llevadas acabo en este ámbito, el ponente describió cómo utiliza-ron miles de marcadores para tratar de valorar posiblesvariaciones genéticas entre pacientes con EM y contro-les. En la EM se han publicado actualmente unos diezGWAS, el primero de los cuales data de 2007, con elprimer informe llevado a cabo por el Wellcome TrustCase-Control Consortium, y el último de 2011, promo-vido por el International Multiple Sclerosis GeneticsConsortium (IMSGC).Salvo este último caso (en el quese emplearon 9.772 casos y 17.376 controles), la mayorparte de los estudios incorporaba un número relativa-mente pequeño de casos y controles. Con todo, graciasa estos estudios, en opinión del Dr. Jorge R. Oksenberg,“ha sido posible crear un verdadero mapa genético dela EM”.Hasta hace poco tiempo, el único locus de suscep-tibilidad a la EM claramente confirmado en múltiplesestudios, tanto de ligamiento como de asociación, era elHLA de clase II. Sin embargo, se desconoce si los pro-pios alelos de susceptibilidad en los genes del HLA ootros en desequilibrio de ligamiento con ellos son losresponsables del incremento de susceptibilidad en lospacientes.Por este motivo, ha sido de especial interés el tra-bajo desarrollado por el IMSGC, señalando claramentelas perspectivas de uso de ciertos genes para predecirel riesgo de aparición de la EM. En este estudio cola-“Uno de cada 5 pacientes con EMtiene un pariente de primer gradocon esta enfermedad.”
  • 27. ENFERMEDADES AUTOINMUNESborativo de asociación de genoma completo no sólo sehan logrado replicar las evidencias obtenidas en otrosmuchos ensayos previos, en relación con locus de sus-ceptibilidad,sino que también se han podido identificarotros nuevos loci. Este mejor conocimiento de los genesde riesgo ha permitido establecer un modelo genéticode riesgo.En este trabajo se emplearon datos de genotipadode 6 genes de riesgo en 591 pacientes con EM y en 600controles, con el objetivo de investigar el valor predicti-vo de la combinación de alelos de riesgo.Seguidamente,los loci de riesgo de EM (tanto el nuevo como el ya re-plicado) se utilizaron para construir modelos de riesgogenético simulando una población de 100.000 personas.Finalmente,se evaluaron los número requeridos,las fre-cuencias y las razones de riesgo (OR) de polimorfismosde un solo nucleótido (SNP).Así, se comprobó que los individuos con 10-12 ale-los de riesgo tenían una probabilidad significativamentemás elevada de sufrir EM que los controles. En el estu-dio de simulación,se demostró que el área bajo la curva(AUC, en sus siglas en inglés) para un riesgo basado en6 SNP fue de 0,64; esta cifra se elevó hasta 0,66 usandolos 24 SNP que ya se habían replicado adecuadamente yhasta 0,69 cuando se incluyeron en el modelo de riesgotanto los SNP replicados como los hallados por primeravez. Se calcula que para elevar el AUC hasta el nivel de0,70 serían necesarios 20 SNP adicionales, pudiéndoseelevar hasta 0,84 con al menos 50 variantes nuevas más.Debido a estos y otros trabajos,actualmente se cuen-ta con un amplio listado de genes candidatos que se aso-cian, en mayor o menor medida, con la susceptibilidada sufrir EM. Aunque ninguna de las variantes genéticasdocumentadas es capaz de explicar por sí sola la apari-ción de la enfermedad o el riesgo a desarrollarla, com-binadas ofrecen una visión mucho más útil y completa.Además, muchas de estas variantes genéticas tienen unefecto muy profundo en la función del gen que codifi-can,por lo que se hace necesario distinguir entre estima-ciones estadísticas del riesgo y el efecto biológico en lospacientes. En cualquier caso, lo más importante, comoexpuso el Dr.Oksenberg,“es que muchas de estas varian-tes genéticas son prometedoras dianas terapéuticas”.Resumiendo las principales lecciones que deja esteamplio registro de genes de riesgo, el ponente indicóque “ha permitido descubrir que la mayor parte de losgenes identificados tienen un cierto aire inmunológi-co, es decir, que son principalmente genes inmunorre-lacionados”; así, por ejemplo, se ha objetivado el rele-vante papel que desempeñan muchos de estos genes desusceptibilidad en la vía de diferenciación de células Tcolaboradoras (T helper). Este hecho vendría a confir-mar, desde el punto de vista genético, el patrón de au-toinmunidad que rige esta enfermedad. Y, como otraconsecuencia práctica que se desprende de este hallaz-go, apostilló: “nos estamos dando cuenta de que la EMcomparte muchos puntos en común con otras enferme-dades autoinmunes y, por ese mismo hecho, algunos delos fármacos que se están utilizando con éxito en algu-nos de estos trastornos podrían rescatarse o extender suuso a otros donde hay menos opciones terapéuticas oéstas son menos eficaces”.Sin embargo, la respuesta inmunitaria no propor-ciona, por sí sola, la solución definitiva y completa so-bre la genética de la EM. No hay genes buenos ni genesmalos, sino que hay redes de genes que actúan en cola-boración y que pueden desencadenar eventos positivoso negativos; en ciertas situaciones, capaces de alterar elfuncionamiento de estas redes, surgen modificacionesen la forma de actuar de estos genes y aparecen pro-blemas. Teniendo esto en cuenta, Baranzini et al. handesarrollado una forma de analizar los genes (no sólo“Dentro de un par de añosun solo técnico podrá secuenciarel genoma completo de unpaciente a tiempo real.”
  • 28. 35Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. Oksenbergatendiendo a su funcionamiento individual) cuandoestán en conexión con otros genes afines; su grupo detrabajo ha sido capaz de construir algoritmos para es-tudiar redes de genes que se asocian con la presenciade EM (solapando para ello los datos extraídos de losGWAS con redes de interacción proteína-proteína). Endefinitiva, ahora más que tener genes que informan deforma limitada sobre un posible riesgo de desarrollarEM, se han identificado redes de genes afines que, enconjunto,marcan un importante riesgo de padecer o noeste trastorno.El ejemplo de los multicasos familiaresTodo esto ha dado lugar a la creación del denominadoMS Genetic Burden (MSGB), un concepto basado en laidea de agregar múltiples variantes genéticas de riesgo.Aproximadamente uno de cada cinco pacientes con EMva a tener un pariente de primer grado afectado con estaenfermedad. Estos individuos (conocidos como multi-casos) parece que portan más alelos de susceptibilidadque los casos esporádicos de EM, es decir, poseen unamayor carga genética que podría explicar por qué en esenúcleo familiar se registra más de un caso. Un estudiode Gourraud et al. ha comparado la agregación de mar-cadores de riesgo genético de EM en familias multicasoy en familias con un caso esporádico, corroborando queexiste una alta agregación de variantes de susceptibilidaden los multicaso (las madres presentan una mayor cargagenética de riesgo que las madres de los casos aislados);además, este análisis subraya la alta variabilidad de lacarga familiar, con variantes genéticas comunes y cono-cidas. Para el Dr. Oksenberg, “la trascendencia de esteconcepto reside en su capacidad para integrar de formaacumulativa factores genéticos de riesgo para sufrir EM”.Otra reciente evidencia obtenida del análisis por-menorizado de la carga genética en las familias conmulticasos de EM ha puesto de relieve que los her-manos afectados de EM portan un número similarde genes asociados con la enfermedad, mientras quelos hermanos que no tienen la enfermedad tienen unacarga genética de riesgo mucho menor para esta en-fermedad.Partiendo de estas observaciones,cabe preguntarsesi a día de hoy es posible predecir con cierto grado deéxito qué componentes de una familia van a desarro-llar EM o no. Sin embargo, siendo tajante, el Dr. Ok-senberg aseguró que“en estos momentos no somos ca-paces de llevar a cabo esta misión, sobre todo porquenos enfrentamos a variantes genéticas que son muycomunes en la población general”. Por eso, propuso,“quizá podemos dar una mejor respuesta si, en lugarde ocuparnos de las variantes de riesgo frecuentes enla población, nos centramos en aquellos alelos raros einfrecuentes que se asocian con un mayor riesgo deEM; seguramente estas variantes más inusuales pue-den tener una mayor penetrancia y capacidad de pre-decir los miembros de una familia que sufrirán o no laenfermedad en un futuro”.Mirar al pasado para avanzarPara tratar de progresar en el conocimiento de lasbases genéticas de la EM, se debe echar la vista atrás.Aunque es difícil fijar una fecha exacta en la que sedocumente por primera vez un caso de EM, dadas laslimitaciones del análisis clínico-patológico en Neuro-logía antes del siglo xx,se suele fijar en 1822 la primeradescripción clara de la enfermedad; esta identificaciónse hace en los diarios escritos por Augustus D’Este,nieto ilegítimo del rey Jorge III.A partir de esta prime-ra documentación de la EM, se empezó a constatar unimparable y abrupto crecimiento en las tasas de preva-lencia de la enfermedad, con una especial progresiónen las últimas décadas.“Los gitanos, los equimales y losbantúes no padecen esclerosismúltiple.”
  • 29. ENFERMEDADES AUTOINMUNESVista esta tendencia, la primera explicación lógicaaceptada sobre las causas de EM se centró en la pre-sencia de algunos factores medioambientales desenca-denantes. Sin embargo, Jorge Oksenberg propuso otra,basada en la vertiginosa mutación experimentada porel genoma humano. En tan sólo los últimos dos siglos,donde ha habido cerca de una decena de generaciones,se ha producido un extraordinario aumento mutacionalen el genoma del hombre (por lo menos en Europa, seasume que en cada generación se produce un aumentodel 8-10% en el número de mutaciones). De esta ma-nera, la población contemporánea arrastra un númeroexageradamente elevado de mutaciones en su genoma.La publicación del Proyecto Genoma Humano(PGH), en el año 2001, con la secuenciación por pri-mera vez del genoma del hombre, no sólo cambió eldevenir de la investigación básica y clínica de las en-fermedades, modificando incluso la forma de prevenir,diagnosticar,tratar y seguir estos trastornos,sino que hasupuesto una revolución médica que está cambiando laconcepción tradicional de la medicina.La posibilidad de secuenciar el genoma humano y,además, de una forma más económica y rápida, tam-bién ha contribuido a alumbrar una nueva época enel estudio genético de la EM. El PGH, que consistióen secuenciar alrededor de una decena de genomas yensamblarlo todo, fue un esfuerzo descomunal de 13años de duración, con 16 centros, 6 países, casi 3.000investigadores y técnicos, y un coste total de dos milmillones de euros.En el año 2007 se publicó la primera secuenciacompleta de una persona conocida: Venter, uno de lospadres del PGH. Esto se hizo con técnicas y platafor-mas de secuenciación más avanzadas que las del PGH,y para ello se tardaron 4 años, intervinieron 31 investi-gadores, participaron muchos menos países y centros,y fue casi 30 veces más barato que el PGH. Un añodespués se publicó la secuencia completa de Watson,otro de los pioneros del PGH, que se realizó con unaplataforma de nueva generación en 4,5 meses, con 27investigadores, 2 instituciones y solo país, y que costóun millón de euros.Esta evolución hace que los expertos planteen queen únicamente un par de años un solo técnico y porun coste muy asequible (unos 800 euros) será posiblesecuenciar, en tiempo real, el genoma completo de unpaciente. Las posibilidades que esto abre para la medici-na genómica y la Individualiza son enormes. Por eso, elcuello de botella de las investigaciones en este ámbito,enpalabras del Dr.Oksenberg,“no es ahora la tecnología nisu precio, sino la bioinformática: necesitamos personalsuficiente y adecuadamente formado,y potentes equiposde análisis, para poder almacenar y manipular adecua-damente todos los datos que estamos generando”.Ya, a modo de ejemplo práctico, el ponente mostróla secuencia genómica completa de algunas de las fami-lias con EM multicaso que están analizando en su cen-tro,“donde se localizan más de 4,5 millones de variantesgenéticas que deberían analizarse”.Aunque aún se sabe demasiado poco sobre las rela-ciones genotipo-fenotipo, las interacciones de distintasvariantes génicas entre sí y con el ambiente, y sobre losmecanismos moleculares que determinan la susceptibi-lidad a padecer esta enfermedad complejas, cada día seconocen nuevos genes de riesgo: VCAM, PLEK, MERT,SP140, EOMES, CD86, IL12B, BACH2, THEMIS, MYB,IL22RA2, TAGAP, ZNF767, MYC, PVT1, CLECL1, ZF-P36L1, BATF, GALC, MALT1, TNFSF14, MPV17L2,DKKL1, MAPK1, SCO2, NFKB2, CXCR5, SOX8, RP-S6KB1, TNFRSF6, CYP27B1 y CYP24A1. Desde queen 1972 se documentó por primera vez la asociaciónentre la EM y el HLA (que sigue siendo el predictormás fuerte de la enfermedad), se han ido acumulandonumerosos hitos que han permitido progresar en laidentificación de la susceptibilidad genética a la EM:primera y segunda generación de estudios de genomacompleto,primera generación de GWAS,metanálisis delos GWAS, secuenciación de todo el genoma de geme-
  • 30. 37Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. Oksenberglos con EM,segunda generación de GWAS (con más de10.000 pacientes), etc.Gracias a todos estos avances, en menos de mediosiglo se ha dado un vuelco definitivo en el manejo dela esclerosis múltiple. La situación actual dista muchode la descrita por el Dr. John N. Walton en 1958 (enHarrison’s Principles of Internal Medicine), que señalabaque“lo único que se puede hacer en la EM es reconfor-tar y animar al paciente a través de la práctica de ejer-cicio moderado y medidas de ayuda […]; durante unepisodio agudo de la enfermedad,lo preferible es decirleal enfermo que se va a recuperar y mantener el silencioa su alrededor”.La situación es radicalmente distinta ahora.“No sólodisponemos ya de un completo, eficaz y cada vez mejortolerado arsenal terapéutico para hacer frente a la EM,sino que existe una enorme y prometedora cartera defármacos (tanto por vía inyectable como oral) que estánen distintas fases de investigación y desarrollo clínico(interferones, vacunas, dirigidos específicamente a laregulación inmune o a regular el tráfico de linfocitos,agentes antiproliferación…)”, resaltó el ponente, quiencertificó que “la medicina molecular y la biogenéticavan a deparar grandes avances en el manejo de esta en-fermedad, ayudando a seleccionar el mejor tratamientopara cada paciente”.Enlaúltimadécada,lastecnologíasdesecuenciaciónhan mejorado sensiblemente; además, en los últimoscinco años se ha registrado un progreso extraordina-rio en las tecnologías de imagen (tanto a nivel orgá-nico como tisular), permitiendo una deconstrucciónno invasiva del fenotipo (por ejemplo, ahora se puedesaber cuánto glutamato hay en el cerebro destruyendolas neuronas). Por su parte, los avances en microscopíahacen posible la observación de células individuales,in-cluyendo la posibilidad de evaluar el comportamientode las neuronas cuando los genes están activados o no.Las mejoras también son más factibles con la obtenciónde modelos de resolución celular y molecular del sis-tema nervioso central. Igualmente, el progreso tambiénviene determinado e impulsado por las mejoras en eldesarrollo de sistemas y aproximaciones basadas en eltrabajo en red, facilitando la interpretación de los datosbiológicos.En definitiva, sentenció Oksenberg,“la convergenciade las ciencias -ómicas con la próxima generación de sis-temas médicos electrónicos de registro, de imagen e in-formática permitirá,entre otras cosas,aplicar estos cono-cimientos en los puntos de atención a los pacientes y detoma de decisiones,generar un mapa genético que guíe eldescubrimiento y la síntesis de nuevos fármacos,y poneren práctica una verdadera medicina personalizada”. ❙
  • 31. 39El lupus sistémico eritematoso (LSE) es untrastorno sistémico crónico que puede afec-tar a la piel, las articulaciones, los riñones, elcerebro y otros órganos diana. Se trata de una enfer-medad autoinmune en la que existe una inflamaciónprolongada (crónica).El LSE puede ser leve o tan gravecomo para causar la muerte. La enfermedad es muchomás común en mujeres que en hombres y puede pre-sentarse a cualquier edad, pero aparece con mayor fre-cuencia en personas cuyas edades están comprendidasentre los 10 y 50 años. Las personas de raza negra ylas asiáticas resultan afectadas con más frecuencia quelas personas de otras razas. Se caracteriza clínicamentepor cursar con sucesivas exacerbaciones y remisiones,serológicamente por la presencia de múltiples autoan-ticuerpos (en especial anticuerpos antinucleares) ypatológicamente por inflamación en diversos órganoscon depósitos inmunes.El lupus es una enfermedad autoinmune de la quese desconocen realmente sus causas. Aunque en sudesarrollo existe un componente genético y heredi-tario, y probablemente también tenga un importantecomponente ambiental, aún no se entiende bien qué laproduce. Haciendo una aproximación a la patogénesisde la enfermedad, la investigadora resumió en tres lostipos de factores que están en la génesis del LSE: el ries-go genético, la exposición ambiental y la casualidad. Lacombinación de estos tres factores provoca respuestasinmunes adaptativas e innatas, que dan como resultadoel fenotipo de enfermedad. Se produce así un daño enAvances en la patogénesis y el manejodel lupus sistémico eritematosoAnne DavidsonInvestigadora del Instituto Feinstein de Investigación Médica,Manhasset,Estados UnidosReseña biográficaInvestigadora en el Instituto Feins-tein de Investigación Médica,los intereses de la Dra. Davidsonson la patogénesis y los nuevostratamientos del lupus sistémi-co eritematoso. Es responsablede organizar los seminarios deReumatología experimental y lasconferencias de Inmunología delInstituto.Tiene una amplia experiencia docente en Reumatología de suanterior puesto como Directora de la Facultad de Medicina Al-bert Einstein y en la Universidad de Columbia. Actualmente esmiembro de los comités científicos de las Fundaciones para laArtritis y el Lupus Sistémico Eritematoso de Nueva York.Anne Davidsonlos órganos diana, que interactúa con el sistema inmu-ne; además, en este proceso se descubre un mecanismode amplificación que termina perpetuando la patologíaaunque ya no exista la causa original.Autoinmunidad sistémicaEl LSE suele ser un rasgo familiar y existe un compo-nente genético. Para los gemelos idénticos, la probabi-lidad de que ambos reproduzcan la enfermedad es del30%,pero para hermanos esta probabilidad sólo es del 2o 3% (al igual que de madres a hijos).Es común,sin em-bargo, que los hijos puedan desarrollar otro tipo de en-fermedades autoinmunes, como trastornos tiroideos odiabetes, porque algunos de los genes que causan lupustambién pueden provocar este tipo de enfermedades.
  • 32. ENFERMEDADES AUTOINMUNESUna hipótesis emergente sobre su origen es que ellupus se debe a una excesiva respuesta del cuerpo antela muerte celular.Millones de células mueren cada día yel cuerpo debe afrontarlo sin activar su sistema inmune.Además, se ha identificado una serie de defectosgenéticos que causan una sobrecarga de complejos in-munológicos o de partículas apoptóticas, como los po-limorfismos del receptor F, una eliminación alterada dela nucleasa (por ejemplo, la mutación en el gen Trex1),un aclaramiento ineficiente (como, por ejemplo, las defi-ciencias del complemento) o un exceso de muerte celular.En la inmunopatología del LSE están involucradosmúltiples mecanismos, destacando la pérdida de losmecanismos reguladores de la tolerancia, que llevan ala activación de linfocitos T y linfocitos B autorreacti-vos.En sus eventos iniciales se encuentran las alteracio-nes de la apoptosis y la falla en el barrido de los restosapoptóticos,lo que se traduce en la liberación constantede autoantígenos modificados que son expuestos a unsistema inmune con susceptibilidades genéticas paraautoinmunidad.“El LSE se asocia con un aclaramiento anómalo delos desechos que contienen ácidos nucleicos. Diaria-mente se produce en el organismo una ingente cantidadde residuos, producto de la muerte celular, que debe re-tirarse de forma segura para evitar la aparición de po-sibles trastornos asociados”, defendió la Dra. Davidson.Bajo un contexto genético que predispone a algunosindividuos a sufrir una enfermedad autoinmune, la efi-ciencia de los responsables de retirar la basura decrecey, por lo tanto, disminuye su capacidad para depurar lascélulas apoptóticas.En estas condiciones,se incrementael tiempo de vida y la cantidad de productos de degra-dación circulantes.Cuando existe un exceso de este detritus en el or-ganismo, se puede sobrecargar el sistema inmunológicoy, como resultado, se puede producir una inmunorres-puesta frente a estos componentes.Se distinguen dos ti-pos de inmunorrespuesta en esta situación: 1) la innata,inmediata ante cualquier agresión para el sistema inmu-ne; y 2) la adaptativa,que es el resultado de la activación,proliferación y expansión de los linfocitos B y T.El sistema inmune innato actúa como la primeralínea de defensa contra los microorganismos invaso-res, pero también tiene funciones importantes en laregulación de la respuesta inmune adaptativa. En losúltimos años se ha asignado un rol clave en la etio-patogenia del LSE al sistema inmune innato debidoa que la mayoría de los pacientes con LSE muestranun aumento de la expresión de los genes reguladoresde interferones (IFN) de tipo I.En el sistema inmuneinnato, los IFN de tipo I, producidos principalmentepor las células dendríticas plasmocitoides (tambiénllamadas células naturales productoras de IFN) enrespuesta a la unión de complejos inmunes que con-tienen ácidos nucleicos,promueven y mantienen unarespuesta inmune autorreactiva debido a sus efec-tos inmunomoduladores sobre la respuesta inmuneadaptativa.El ADN y el ARN viral son los típicos activado-res de la producción de IFN de tipo I, los que actúansobre la célula diana para inducir la producción deproteínas que inhiben la replicación viral.Diversos ti-pos celulares producen pequeñas cantidades de IFNde tipo I, pero son las células dendríticas plasmoci-toides las que producen grandes cantidades de IFNαen respuesta a infecciones virales, algunas bacterias yprotozoos.La síntesis de IFN de tipo I se logra a través de la ac-tivación de receptores de tipo Toll (TLR) de membrana(TLR3) y endosomales (TLR7 y TLR9) que reconocenARN y ADN. Los TLR4 (receptores de membrana paralipopolisacáridos) también inducen la expresión de IFN“El sistema inmune innato es laprimera línea de defensa contralos microorganismo invasores.”
  • 33. 41Avances en la patogénesis y el manejo del lupus sistémico eritematoso | Anne Davidsonde tipo I a través del reconocimiento de ciertas proteí-nas virales. Por otra parte, existen vías intracelulares in-dependientes de los TLR que median la producción deIFN de tipo I a través de la entrada de ARN al citosol.En el LSE, las células dendríticas plasmocitoidesson activadas a través de la unión de complejos in-munes (que contienen ácidos nucleicos) a los recep-tores FcγRIIa expresados sobre su superficie, siendointernalizados para alcanzar los endosomas y estimu-lar vía TLR la activación de factores de transcripciónque resulta en una masiva producción de IFNαEn base a sus propiedades antivirales, los IFN detipo I tienen profundos efectos inmunomoduladores enel sistema inmune adaptativo. De esta manera, los IFNde tipo I actúan como puente entre la respuesta inmuneinnata y la respuesta inmune adaptativa, y pueden ver-se como una“hormona de estrés”en el sistema inmune,señalando peligro y contribuyendo a su activación. Sinembargo,esto también puede promover y mantener unarespuesta inmune autorreactiva.Evidencias de los estudios genéticosLos GWAS (capaces de evaluar la variabilidad genéticaa lo largo de todo el genoma, sin el soporte de una hi-pótesis previa) realizados en LSE, además de identificarun gran número de genes o loci de susceptibilidad, hanconfirmado de forma consistente la asociación con laenfermedad de factores genéticos ya conocidos,como elantígeno leucocitario humano (HLA), IRF5, FCGR2A,PTPN22 y STAT4. Una conclusión de interés que se ex-trae de estos análisis, según la Dra. Davidson,“es que lamayor parte de los genes asociados con el lupus inter-vienen, en mayor o menor medida, en la inducción y larespuesta al IFN de tipo 1”.Éste se entiende como un claro indicio de la activa-ción del sistema inmunológico innato en el lupus. Másrecientemente, también se ha observado como no sonsólo los TLR los que desempeñan un papel determinan-te en este sistema, sino que también hay otros recepto-res inmunológicos que eliminan ácidos nucleicos delcitoplasma.Esto puede inducir la aparición de citocinasinflamatorias y agravar el daño tisular.La formación de complejos inmunes es el meca-nismo de daño tradicionalmente descrito para el LSE,principalmente aquellos formados por anticuerpos an-tiADNds que participan en el daño renal y cutáneo. Sinembargo, hay otros mecanismos de daño celular.Como principales ideas aportadas en relación conestetema,laDra.Davidsonpusodemanifiestoquelascé-lulas moribundas terminan dejando residuos que sirvencomo dianas antigénicas para las células autorreactivas.Los complejos inmunes formados de autoanticuerpos yde autoADN yARN pueden depositarse en órganos dia-nas, activar complementos y la respuesta innata, activara las células B autorreactivas, unirse al FcyR en célulasinmunes (con la consiguiente liberación de IFN de tipoI y citocinas), activar células presentadoras de antígeno,activar macrófagos infiltrantes tisulares y la respuesta in-flamatoria.Todo ello provoca una lesión tisular.En cuanto a la aportación concreta de los estudiosgenéticos al conocimiento del lupus y su abordaje, laDra.Davidson se mostró cauta pero esperanzada.“Estosestudios (GWAS) han servido para identificar vías pa-togénicas (como TLRs, ITF, activación linfocitaria…) ypueden llevarnos hacia una medicina más personaliza-da; sin embargo, sólo han ofrecido pequeñas contribu-ciones sobre el riesgo genético y,por lo tanto,se precisanotros abordajes para identificar alelos raros con un altogrado de riesgo de susceptibilidad”, afirmó.En cuanto al sistema inmunológico adaptativo,acla-ró que las células B y T desempañan un papel crucial,siendo especialmente llamativa su capacidad para de-cidir en qué tipo de células se quieren convertir. Los“El estrés y el tabaco puedenimpulsar y agravar el daño en labarrera hematoencefálica”.
  • 34. ENFERMEDADES AUTOINMUNESlinfocitos B participan en la patogénesis del lupus através de la formación de autoanticuerpos y a travésde la presentación de péptidos propios a los linfocitosT autorreactivos.Con respecto a los linfocitos T,se hadescrito una disminución de la función de los Treg,nosiendo capaces de suprimir la presencia de los linfocitosT helper autorreactivos. El grupo de trabajo de la Dra.Davidson ha abierto una línea de investigación fructí-fera, con la que no sólo se pretenden conocer mejor losfactores que impulsan a las células T,sino también suge-rir nuevas dianas terapéuticas.Recientemente, Tsokos et al. han evidenciado quelas células T en pacientes de lupus reaccionan de formaanormal. En este sentido, destacó la ponente,“debemosquedarnos con la idea de que se produce una elevaciónsignificativa de las concentraciones de calcio celular,dando lugar a una regulación a la baja de IL2 y una re-gulación al alza de IL17”.Daño orgánico localAparte de la respuesta sistémica inflamatoria que se des-cribe en el lupus,cobra también una gran trascendenciasu impacto a nivel local. En el LSE se encuentran an-ticuerpos y muchos mediadores inflamatorios solublesque pueden producir daño en diferentes órganos y dedistintas maneras.Por ejemplo, los autoanticuerpos por sí solos pue-den llegar a producir directamente lesiones cerebrales,sin necesitar muchos más mediadores inflamatorios; laexistencia de un daño en la barrera hematoencefálicapuede permitir la entrada de los anticuerpos, iniciandoasí un importante deterioro cerebral. El estrés, el tabacoy otros desencadenantes exógenos ambientales, son al-gunos de los factores conocidos que pueden impulsar yagravar el daño en la barrera hematoencefálica.Sin embargo, la situación es distinta en otros órga-nos. En el caso del riñón, los anticuerpos entran en esteórgano, pero es necesaria la existencia de una cascadainflamatoria mediada por el receptor Fc y el comple-mento para que se inicie el daño.La distinta forma de afectación orgánica en el lupus,a juicio de esta experta, tiene especial interés a la horade desarrollar algunos estudios clínicos, “puesto que siestudiamos los mediadores inmunológicos en pacien-tes con lupus que tienen enfermedad cerebral y en otrosque presentan daño renal, los resultados serán muy dis-tintos”.En pacientes con lupus se ha objetivado la existen-cia una disfunción endotelial, encontrándose algunosdesórdenes de interés clínico: reducción de células pro-genitoras circulantes, aumento de micropartículas en-doteliales circulantes, presencia de anticuerpos antien-doteliales, defectos de reparación y diferenciación enratas, aumento del riesgo cardiovascular (en concreto,se ha estimado que el riesgo a los 10 años de sufrir unevento coronario o un ictus es 5,5-17 veces más elevadoen estos pacientes).En el paciente con LSE que tiene el riñón afectado sedistingue claramente la presencia de una lesión tisular,que se debe a trastornos como inflamación, hiperten-sión, estrés, hipoxia y fibrosis/remodelado tisular. Sinembargo, existe una importante heterogeneidad en laexpresión de este tipo de lesiones.Aunque los modelos de experimentación animalutilizados en estos momentos para estudiar el LSE dis-tan mucho de ser óptimos, en una experiencia propia laDra. Davidson mostró los hallazgos obtenidos en mo-delos de ratones con lupus. Se ha estudiado y compara-do la expresión génica en el riñón en tres cepas de ratón,registrándose entre ellas grandes diferencias: así, mien-tras que en una predomina el componente de citocinas,células T y macrófagos,en otra hay una preponderancia“La mayor parte de losgenes asociados con el lupusintervienen en la inducción y larespuesta al IFN1.”
  • 35. 43Avances en la patogénesis y el manejo del lupus sistémico eritematoso | Anne Davidsonde fenómenos de hipoxia, estrés y apoptosis, y la terceracepa muestra una expresión mixta de signos inflamato-rios e inmunológicos.Estos modelos de animales también sirven comopatrón para estudiar la nefritis por LSE en humanos,lo que ha permitido identificar varios nodos de inte-rés compartidos por ratones y por humanos. Así, se hapodido visualizar la presencia de procesos relevantes,como la activación de macrófagos, del endotelio y delsistema inmunológico innato.Gracias a estos resultados,indicó la Dra. Davidson,“hemos variado recientementeel enfoque investigador que seguíamos en nuestro labo-ratorio, pasando de analizar las células B y T que pasanal riñón a estudiar las células dendríticas que penetranen este órgano”.TratamientoSobre las posibilidades que se abren con estos nuevosenfoques investigadores para el tratamiento de los pa-cientes con LSE, la Dra. Davidson declaró que “se haavanzado mucho en inmunología general,y ahora com-prendemos mejor cómo actúan los diferentes jugadoresque intervienen en esta patología, por lo que puede sermás fácil enfocar las terapias. Hay nuevos tratamientosen desarrollo o que se están probando, y la comunidadcientífica tiene muchas esperanzas en que alguna de es-tas terapias funcione”.La realidad es que ahora se conocen mejor los me-canismos subyacentes en las respuestas que ofrecen elsistema inmune y el sistema adaptativo en el lupus. Sinembargo, siendo realistas,“el éxito logrado hasta hoy enel tratamiento del LSE es muy limitado.A pesar de pro-barse nuevas alternativas, ninguna de ellas ha ofrecidouna solución totalmente satisfactoria”,recalcó la ponente.Entre las opciones probadas para interferir positiva-mente en el sistema innato, la ADNasa I ha fracasadoy se mantienen los estudios con antiIFNα. Respecto alas células B, LJP toleragen y rituxan han sido un fraca-so, atacicept ha tenido que detenerse por problemas detoxicidad,con belimumab se ha alcanzado una modestatasa de éxito y siguen en marcha los estudios con losantiCD22. En cuanto a la coestimulación, se ha deteni-do la investigación con los antiCD40L por toxicidad yse estima que los estudios con abatacept tampoco ofre-cen los resultados esperados. Finalmente, las opcionesterapéuticas enfocadas en el ámbito de las citocinas hansido decepcionantes, debiendo detenerse por excesivatoxicidad los estudios con antiIL6 y con antiTNF.Belimumab ha sido, por lo tanto, el único de estosfármacos incipientes que ha logrado alcanzar con éxi-to la fase de comercialización. Recientemente, la FDAaprobó Benlysta®para el tratamiento de pacientes adul-tos con LSE que tienen un alto grado de actividad dela enfermedad, desde el punto de vista clínico e inmu-nológico, y en los que la enfermedad no está controla-da a pesar de las terapias que reciben en ese momento.Benlysta®es un tratamiento específicamente indicadopara reducir la actividad de la enfermedad en LSE. Sumecanismo de acción es innovador. Es un anticuerpomonoclonal humano que se une específicamente a laforma soluble de la proteína estimuladora de linfocitosB humanos (BLyS). Éste es un factor de supervivenciade los linfocitos B que se cree desempeña un importan-te papel en la producción de anticuerpos que atacan ydestruyen los tejidos sanos del propio organismo. Losniveles de BLyS están elevados en pacientes con LSE yotras enfermedades autoinmunes.El fármaco actúa blo-queando la unión de BLyS soluble a sus receptores enlos linfocitos B.Sin embargo, ésta es la excepción que confirma laregla: la tasa de fracaso en el desarrollo de nuevos fár-macos en lupus es inasumible. Y es que, según AnneDavidson,“son muchos los retos pendientes en el pro-“Ningua alternativa terapéuticaha ofrecido una soluciónsatisfactoria.”
  • 36. ENFERMEDADES AUTOINMUNESceso de desarrollo de nuevas terapias para el LSE. Sipensamos en esta enfermedad como una patología desusceptibilidad genética que depende de ciertos factoresdesencadenantes, con estadios de remisión y brotes, yque en sus fases finales hay implicados muchos inmu-nomecanismos, sin duda debemos cambiar nuestra for-ma de afrontarla:debemos adaptarla a las característicaspropias de la enfermedad en cada uno de sus estadios”.De esta manera, la propuesta pasa por acompasar elobjetivo terapéutico de cada estadio de la enfermedadcon la diana específica a la que se debe llegar en cadauna de esas fases. Así, en la fase inicial (donde sólo sedocumenta susceptibilidad genética), el objetivo es laprevención y las dianas deben ser las células B y T naïve;cuando ya se ha iniciado el cuadro clínico, el objetivoes la remisión y habrá que interferir en los mediadoresinflamatorios y las células activadas; en la fase de pro-gresión, para prevenir los brotes y reestablecer la tole-rancia,necesariamente se requiere actuar sobre las célu-las plasmáticas y de memoria; ya en las fases terminalesde la enfermedad con daño en órgano diana, el objetivoserá conseguir una terapia de apoyo, actuando sobre lafibrosis. Como muestra de este tipo de abordaje, dirigi-do y adecuado específicamente a la fase de desarrollo dela enfermedad y a los mecanismos patogénicos prepon-derantes, la ponente presentó los excelentes resultadosobtenidos en las cepas de ratón previamente citadas,concluyendo que la respuesta en cuando a la inducciónde remisión de la enfermedad dependió de la cepa y elestadio de evolución de su enfermedad.En su resumen final, la Dra. Anne Davidson co-mentó que“el LSE es una enfermedad multigénica queimplica la pérdida de tolerancia tanto de la vía inmu-nológica adaptativa como de la innata.Son muchos losdesencadenantes que se han estudiado y que podríanestar involucrados en el inicio y perpetuación de estaenfermedad. Sin duda, la exposición continua al ex-cesivo material que contiene ácido nucleico amplificael progreso de la enfermedad. La inflamación crónicapuede establecer vías de activación anómalas y man-tiene el fenotipo inflamatorio de células efectoras devida prolongada”.Respecto al futuro de la investigación y tratamien-to del LSE, esta experta destacó que“hay nuevas opor-tunidades terapéuticas dirigidas tanto a la inflamaciónlocal como a la autoinmunidad sistémica. Además, lasmejoras en el diseño de los ensayos clínicos, junto conla integración de la información genética y de biomar-cadores, ya se está empleando en grandes cohortes depacientes.Estas estrategias,junto con el descubrimien-to basado en modelos animales apropiados, debe tras-ladarse a la práctica clínica, previéndose un descensode la morbimortalidad en pacientes con LSE en laspróximas décadas”. ❙
  • 37. 45EnfermedadesautoinmunesdebateModerador:Juan Carlos LópezMesa redonda:Mark Peakman, Berent Prakken, Jorge R. Oksenberg yAnne Davidson
  • 38. 47Juan Carlos López: En vuestrasconferencias habéis comentado eltema de la medicina personaliza-da. En el campo de las enfermeda-des oncológicas, hemos aprendidoque el cáncer no es una patologíaúnica, sino que hay muchos subti-pos. ¿Creéis que en el caso de lasenfermedades inmunes sobre lasque se ha hablado también se pue-de aplicar esta aproximación? ¿Ycómo puede afectar esto a nuestrosesfuerzos en el futuro a la hora deintentar curarlas?Jorge R. Oksenberg: Respecto a laheterogeneidad, se plantean algunasdudas, puesto que ¿hablamos de di-ferentes enfermedades o distintasmanifestaciones de la misma? En elcaso de la esclerosis múltiple ocurrealgo bastante interesante en el cam-po de la medicina personalizada,puesto que nuestro mayor interéses saber qué pacientes van a obteneruna mala respuesta y muy tóxicaante un fármaco. La heterogeneidadpara nosotros consiste realmente enencontrar individuos que sean sus-ceptibles a una muy mala respuesta.La segunda parte de la pregun-ta tiene que ver con muchas de lasotras cosas de las que hemos habla-do. Hay muchas similitudes en estasenfermedades y comprender la basemolecular de estas semejanzas nosva a permitir desarrollar una nue-va taxonomía de las enfermedades,basándonos en los mecanismos y noen los síntomas.Berent Prakken: Me interesan mu-cho estos dos puntos. Por una parte,creo que podemos aprender muchode lo que los oncólogos han hecho,estratificando a los pacientes deacuerdo con el riesgo y luego tra-tándolos en consecuencia. En mipresentación he tratado de mostrarcómo la forma antigua de atendera los pacientes, basándonos en sín-tomas clínicos, ya no es válida; de-beríamos pasar al objetivo últimode esta tipificación biológica de lospacientes, redefiniendo los subtiposde la enfermedad y combinandodatos clínicos con datos biológi-cos. Lo que intentamos hacer ahoratambién está basado en lo que se hahecho en el campo del cáncer: hace-mos grandes estudios a nivel euro-peo y empezamos a tratar a los pa-cientes muy pronto basándonos enriesgos clínicos; si esperamos dema-siado para golpear duramente a laenfermedad, entramos en una faseen la que se vuelve resistente al tra-tamiento. De hecho, hemos iniciadorecientemente un gran estudio don-de comparamos la forma normal enque la que el médico trata al pacien-DebateLos doctores Prakken, Peakman y Davidson durante el debate.
  • 39. ENFERMEDADES AUTOINMUNESte con un tratamiento inicial agre-sivo, y creo que podemos aprendermucho de esta experiencia.Anne Davidson: El lupus es ungran reto en este campo. Sabemos,por ejemplo, que las células B pue-den convertirse en buenas o malas;por eso, hay que comprender quépacientes van a evolucionar de unaforma u otra, puesto que la inter-vención para cada uno de estosescenarios sería totalmente distin-ta. Sin duda, tenemos mucho queaprender en este campo y yo tengograndes esperanzas en que parte deesta información resultará útil en laterapia para nuestros pacientes.Mark Peakman: En el caso de ladiabetes, creo que el núcleo de laenfermedad es común en todos lospacientes, por lo que yo me resisto ala idea de decir que las cosas no fun-cionan debido a la heterogeneidad;más bien diría que no hemos hecholos estudios correctos ni hemos ad-ministrado las terapias correctas.Meresisto a la idea de que todo es dema-siado heterogéneo.Jorge R. Oksenberg: Pero, al mar-gen de la heterogeneidad, en estasenfermedades nos enfrentamos aotro aspecto que las hace complejas,como es su naturaleza dinámica. Encualquier caso, yo, a diferencia deMark, creo que la heterogeneidadexplica muchas cosas.Juan Carlos López: Voy a intentarreconciliar esos dos puntos de vista.El problema con el término hete-rogéneo radica en cuando lo lleva-mos al extremo de decir que todo elmundo es diferente, y ahí es dondedeja de ser útil. Probablemente po-demos encontrar algo distinto don-de la enfermedad es heterogénea ycomprendemos lo que es diferentey, de hecho, podemos agrupar laenfermedad en subconjuntos: a lomejor habrá cuatro o veinte, perosabremos qué es lo que hay en es-tas personas que las constituye ensubgrupo.Anne Davidson: Uno de los expe-rimentos que estamos haciendo ennuestro laboratorio es tomar tresmodelos distintos de ratón con lu-pus y utilizar estos datos para com-pararlos con la información queexiste en humanos. De esta forma,tratamos de descubrir qué vías secomparten entre todos estos indivi-duos heterogéneos y,después,inten-tamos intervenir terapéuticamenteesas áreas comunes a todos los pa-cientes,más que dedicarnos a actuaren aspectos diferenciales.Pregunta: En su presentación hamostrado que el funcionamientodel receptor T es diferente en lospacientes y en la población normal,en parte por la hiperactivación delSIC. En lupus, ¿hay experimentosen curso con inhibidores? ¿Se haprobado esto en lupus alguna vez?Berent Prakken: Los inhibidoresSIC se han probado en modelos ani-males para lupus, donde han tenidoalgún efecto, y también algún otrode los mediadores en esta vía, comolos inhibidores ROC. Los inhibido-res SIC se han utilizado en artritisreumatoide,y en un estudio publica-do el año pasado se ha demostradoque eran eficaces en pacientes conartritis reumatoide. Lo único porlo que nos tenemos que preocupares por la toxicidad, ya que el SIC esbastante ubicuo y se ha observadoun aumento de la toxicidad en com-paración con otros fármacos utiliza-dos en artritis reumatoide. Esto espreocupante para los pacientes conlupus, que son más susceptibles a latoxicidad infecciosa.Las enfermedades autoinmunes generaron una gran expectación.
  • 40. 49DebatePregunta: Ya que las vacunas sontan eficaces para eliminar las en-fermedades infecciosas, ¿nadie hapensado en algún momento utili-zar vacunas para parar los patóge-nos que causan estas enfermeda-des autoinmunes, es decir, vacunaspara patógenos normales que pue-dan reducir el riesgo para toda lapoblación de estas enfermedadesautoinmunes?Jorge R. Oksenberg: Aunque per-sonalmente no confío demasiadoen ello,muchos de mis colegas creenque el virus de Epstein-Barr (VEB)es el desencadenante de la esclero-sis múltiple. Lo cierto es que haysólidos datos epidemiológicos queasocian esta infección y la mono-nucleósis infecciosa con la EM. Unavez que haya una vacuna eficaz con-tra el VEB, la comunidad médica laintentará probar en EM, pero no lahay todavía.Mark Peakman: Finlandia tiene lamayor incidencia de diabetes tipo 1en el mundo. Allí hay una peque-ña compañía de biotecnología quebasa su estrategia en desarrollaruna vacuna de enterovirus para ladiabetes. Están intentando ver quéenterovirus incluir,porque práctica-mente cada semana hay una nuevacepa. Por lo tanto, ésta es una tareamuy difícil, ya que deben decidirentre cinco o diez distintas cepasque pueden ponerse en las vacunas.Pero, efectivamente, es una estrate-gia muy atractiva.Berent Prakken: Existe una con-troversia acerca de si la vacunaciónen los niños podría desencadenar eldesarrollo de la autoinmunidad oaumentarla. Por vez primera ahorahay buenos estudios documentadosque analizan los casos pre- y posva-cunación,lo que sirve para hacernosuna idea sobre las posibles conse-cuencias. No debemos olvidar queel inicio de la artritis juvenil suelecoincidir prácticamente en el tiem-po con el período de vacunación enniños. Realmente nadie sabe si estoes una causa o no, pero ahora hayestudios bien definidos que apuntana la inexistencia de una relación en-tre la aparición de la enfermedad yla vacunación.Juan Carlos López: Tengo un pe-queño comentario. En el ámbitoinmunológico, especialmente en elde la alergias, está especialmenteasumida y extendida la teoría de lahigiene, de forma que indica queactualmente somos demasiado lim-pios y esto nos desprotege frente aciertas infecciones y alergenos.Partedel problema con muchas vacunas yantibióticos es que no permiten esti-mular nuestro sistema inmunitariosuficientemente, no producimos su-ficiente IFNγ y eso tiende a sesgarnuestro sistema inmunitario paraproducir más respuestas inmunita-rias. Se ha sugerido que una de lasrazones por las que las alergias sehan vuelto tan comunes y frecuen-tes es porque nuestro medio am-biente es demasiado limpio.Pregunta: Enfermedades como lamiastenia gravis y la enfermedadde Crohn tienen una clara rela-ción con el estrés. ¿Cuál es la co-nexión entre el estrés y el LSE? Engeneral, ¿creen que la incidenciade las enfermedades autoinmunesestá conectada con el estrés?Anne Davidson: Hay diversos estu-dios que indican que el sistema ner-vioso autónomo (parte de este siste-ma neurovegetativo que responde alestrés) también controla la respuestainmunitaria. En un reciente artículose evidenció que existe una sinapsisentre el sistema nervioso y los linfo-citos T en el bazo, una sinapsis ori-El Dr. Oksenberg respondió a numerosas preguntas durante el debate.
  • 41. ENFERMEDADES AUTOINMUNESginal mediada a través de neuronasno adrenérgicas y una secundariamediada por acetilcolina; todo estopuede resultar en una activación delinfocitos T y en una respuesta másinflamatoria. Por lo tanto, se estánhaciendo muchos experimentoshoy en día para intentar bloqueareste control autonómico del sistemanervioso. El segundo componentedel estrés tiene que ver con la barre-ra hematoencefálica. Este trabajo seha llevado a cabo en mi institucióny muestra que algunos neurotrans-misores pueden afectar a la barrerahematoencefálica en distintas par-tes del cerebro: un neurotransmisorafecta a las respuestas del temor,otro al hipocampo,etc.Sin duda,haymucho que aprender sobre cómo labarrera hematoencefálica respondeal estrés y permite la entrada de an-ticuerpos, citocinas y todos los me-diadores inmunitarios con los quetratamos. Creo que éste es un nuevocampo de la inmunología que evolu-cionará mucho en el futuro.Berent Prakken: Creo que se tratade un punto tremendamente im-portante. En la pubertad, el sistemanervioso autonómico también estáun poquito más activado, lo cual esuna de las razones por la que los ni-ños tienen problemas al levantarsepor la mañana. En nuestro institutoya hace tiempo estamos estudiandola desregulación autonómica en losniños con enfermedades inflama-torias y todos estos pacientes, espe-cialmente en la pubertad,tienen unadesregulación masiva en este siste-ma nervioso, por lo que duermenmal, siempre tienen frío, están demal humor… Obviamente, todo elque vive con un adolescente sabe delo que estoy hablando, pero esto seve aumentado en estas situaciones.Mark Peakman: Aunque el estrés esmuy importante, puede que no seael desencadenante principal. Creoque es más bien un facilitador delproceso.Jorge R. Oksenberg: Aunque pare-ce que durante la Segunda GuerraMundial hubo una menor inciden-cia de diabetes, algunos estudioshan tratado de mostrar correlacio-nes entre situaciones especialmenteestresantes y la recaída de esclerosismúltiple; sin embargo, los datos nohan mostrado una clara correlación.Pregunta: Me gustaría saber la re-lación de las hormonas, especial-mente el papel de la progesteronay el estradiol, sobre el lupus y laautoinmunidad en general.Anne Davidson: Es cierto que laincidencia del lupus es nueve vecessuperior en mujeres que en hom-bres y, por lo tanto, se ha investiga-do mucho el papel de las hormonasfemeninas en el lupus. En ratonesse ha demostrado que los estróge-nos, a través de su interacción conel receptor de estrógenos tipo  1,son muy importantes para el lupus;sin embargo, esto no se ha traduci-do en una terapia útil en los huma-nos. Los estudios hormonales quese han llevado a cabo en humanosLa sede de la Fundación Ramón Areces acogió la cuarta conferencia de este ciclo.
  • 42. 51Debatecon lupus han sido decepcionantes,debido a que tuvo lugar una granrespuesta al placebo. Por ello, sehan llevado a cabo otros muchosestudios; por ejemplo, se ha vistoque en mujeres premenopáusicascon lupus es relativamente seguroadministrar la píldora anticon-ceptiva. Esto no quiere decir quelas hormonas no estén involucra-das en el inicio de la enfermedad,solamente que no hemos podidoutilizar este abordaje como posiblealternativa terapéutica. Reciente-mente ha habido cierto interés eninvestigar cómo la genética y la epi-genética del cromosoma X puedencontribuir a la enfermedad.Pregunta: No me refería a una po-sible terapia hormonal, sino porqué cuando la mujer entra en elestado menopáusico suele ser ha-bitual que disminuya la actividadde la enfermedad.Anne Davidson: En una fase poste-rior en la vida de la mujer, en la quehay menos carga hormonal, es cier-to que la incidencia de lupus es másbaja, siendo más activa la enferme-dad cuando en las mujeres hay unamayor activación hormonal. Por lotanto, después de la pubertad, en elestadio premenopáusico es dondese encuentra una mayor incidenciade la enfermedad.Y,de hecho,yo noadministro hormonas a mujeres quehan pasado la menopausia, porqueno está clara la evidencia de quesea una opción segura. Por lo tanto,hay una evidencia claramente epi-demiológica de asociación entre elmomento en que la mujer es activahormonalmente y el momento enque es susceptible al lupus; sin em-bargo, esta realidad no hemos podi-do utilizarla para nuestro beneficioclínico.Pregunta: Se ha hablado sobre elpapel que tienen las células NKen la autoinmunidad. Aunque seha hablado sobre el rol de la acti-vación de las NK en el lupus y laartritis juvenil, hay varios infor-mes del año pasado que muestranla sobreexpresión de los ligandosNK con los glomérulos en las cé-lulas β del páncreas, incluso en elcerebro. ¿Cómo se puede compa-tibilizar esta regulación a la bajade la activación de las NK con lasobreexpresión de ligandos que ac-tivan NK?Berent Prakken: Hay muchos in-formes sobre activación de las célu-las NK en distintas formas de la en-fermedad. Se ha descrito un defectogenético de deficiencia de perforina,que conlleva la deficiencia de NK;en esta situación, los pacientes conun defecto congénito de perforinamueren en los primeros 2-3 añosde la enfermedad, refiriendo fiebrealta, órganos agrandados, etc. A lomejor hay varios factores de riesgogenéticos que hacen que estos pa-cientes tengan un mayor riesgo dedesarrollar esta disfunción de célu-las NK, pero también hay que teneren cuenta los factores medioam-bientales.Anne Davidson: Las células NK es-tán infraestudiadas en el lupus.Mark Peakman: En el caso de ladiabetes, creo que sería muy inte-resante profundizar en esta líneade investigación e, incluso, creo queactuar terapéuticamente sobre lasNK puede ser una buena estrategiaa seguir.Pregunta: ¿Qué relación puedeexistir entre el funcionamiento delmicrobioma y el desarrollo del sis-tema inmunológico? ¿Se sabe quéasociación concreta puede existirentre la IL10 y el microbioma?Jorge R. Oksenberg: Lo cierto esque sabemos que podemos cambiarla progresión de la patología en ani-males interviniendo en el microbio-ma, manipulando la flora intestinal.La modificación del intestino, delsistema digestivo humano, a travésde la dieta ha ofrecido clásicamentebuenas evidencias. Además, ahoradisponemos de recursos técnicos desecuenciación que facilitan el estu-dio pormenorizado del microbiona,pero aún no hay resultados defini-tivos.Mark Peakman: Creo que es muyinteresante una vía de investigaciónen la que se profundice en el estudiodel intestino y su papel en la induc-ción de la tolerancia inmunológicay, de hecho, hay muchos productos
  • 43. ENFERMEDADES AUTOINMUNESidentificados que podrían ser útilespara este fin. En los próximos cua-tro o cinco años tendremos grandesprogresos en este ámbito.Pregunta: Se ha hablado sobre laposibilidad de inducción de célulasTreg, con el fin de crear un mediopara regular el sistema inmunoló-gico y tratar de detener la enfer-medad autoinmune; sin embargo,en la práctica clínica actual, hastaque lleguemos a este punto, ¿quépodemos hacer, ya que estamosutilizando terapia inmunosupre-sora? ¿Cómo podemos saber quépaciente se podrá beneficiar de laterapia inmunosupresora?Mark Peakman: Creo que esta pre-gunta aún no tiene respuesta.Sospe-cho que algunas terapias utilizadasactualmente no están siendo muyespecíficas; son demasiado agresi-vas inmunológicamente y, por lotanto, se debe dar un paso más paraconseguir opciones terapéuticasmejor toleradas y más dirigidas. Encuanto a la posibilidad de disponerde perfiles de pacientes con mayoro menor probabilidad de respondera estos tratamientos, hay que desa-rrollar enfoques en los que se puedaevaluar la parte reguladora natural yno sólo la parte de la regulación decélulas T.Pregunta: ¿Cuánto tenemos queesperar, cuántas generaciones,para dar un salto definitivo en elconocimiento genético y trata-miento de estas enfermedades?Jorge R. Oksenberg: Es frecuen-te cometer el error de pensar en lasenfermedades autoinmunes como sifuesen mendelianas, y no podemosesperar que haya un cambio genéti-co dramático único que produzca unnuevo fenotipo. En este caso, habla-mos de patologías en las que influyenmuchos factores y donde participanmuchas variantes genéticas, por loque aún estamos lejos de poder desa-rrollar una terapia génica.Sin embar-go,por otro lado,estoy de acuerdo enlas ventajas que ofrecen los estudiosfamiliares,en los que es posible ver lasegregación de las variantes a travésde las generaciones. Pero estamosabordando enfermedades multifac-toriales y poligénicas.Juan Carlos López: ¿Cuáles seríanlos mensajes clave de su interven-ción?Anne Davidson: La clave para me-jorar el tratamiento y, por lo tanto, elpronóstico de los pacientes con en-fermedades autoinmunes complejaspasa necesariamente por el uso deinmunoterapias, que deben probarseen modelos animales y que precisanser replicadas en grandes cohortes depacientes. Nuestro objetivo no sólodebe ser detener la inflamación enel paciente enfermo, sino tambiénintervenir en estadios más precoces,tratando de evitar en todo lo posiblesu progresión.Mark Peakman: En el caso de ladiabetes tipo  1, nuestro reto ac-tualmente es equilibrar riesgos ybeneficios. Hay muchas cosas quedesconocemos y también nos en-contramos con el problema de loscostes terapéuticos. Además, nece-sitamos la colaboración de todos,incluyendo a pacientes, autoridadessanitarias y políticas, población engeneral…Berent Prakken: Creo que hemosavanzado muchísimo en cono-cer mejor esas enfermedades que,hasta hace poco tiempo, se deno-minaban incurables. Ahora sonenfermedades tratables e, incluso,se pueden llegar a detener en al-gunos casos; sin duda, el siguientepaso será la curación definitiva.Para ello, necesitamos atravesarfronteras entre la investigaciónbásica y la clínica, y, además, nece-sitamos una financiación adecua-da. La colaboración de todos serála base del éxito.Jorge R. Oksenberg: Me gustaríadar dos últimos mensajes optimis-tas. Por un lado, entre los asistentesa esta reunión hay muchas personasjóvenes, lo que quiere decir que éstees un campo incipiente y emergentede interés y estudio. Por otra, creoque se ha avanzado mucho y que laconstante incorporación de nuevastecnologías y conocimientos daráun empujón definitivo en los próxi-mos años en el abordaje de las en-fermedades autoinmunes.
  • 44. 53AutoimmunediseasespresentationRaimundo Pérez-Hernández y TorraDirector RamónAreces FoundationJosé María Medina JiménezMember of the ScientificAdvisory CouncilRamónAreces FoundationJavier Cazaña AguilarManaging DirectorNature Publishing Group Iberoamérica
  • 45. 55PresentationIwish to express my satisfaction, both personally and professionally, with thecollaboration that the Ramon Areces Foundation has established with NaturePublishing Group Iberoamerica (NPGI). This collaboration between the Ra-món Areces Foundation and the publisher marks the fourth edition, so we can saythat our collaboration is becoming a tradition.The first three editions included extremely interesting seminars on personalisedmedicine, the nanotechnology revolution, and genetic testing, respectively. The con-tent addressed in the round-table discussions has been included in several informa-tive monographs.Our collaboration with NPGI is based on three important reasons: NPGI is aninstitution of recognised prestige in the field of science communication;our organisa-tions share a scientific vocation and a strong passion for science and research,and wediscuss topics of considerable novelty and relevance: nanotechnology, personalisedmedicine, genomics, and now autoimmune diseases. Autoimmune diseases are cur-rently,without a doubt,a highly relevant topic,with greater impact and more frequentpublication than we might have imagined.I am also delighted that this conference has become almost a landmark event,and for those who are faithful attendees and who enjoy this event, we are pleased toinform you that there are definitely plans to continue this series. ❙Raimundo Pérez-Hernández y TorraDirector RamónAreces Foundation
  • 46. AUTOIMMUNE DISEASESWe are now in the fourth edition of a conference that is the product of acollaboration between the Ramon Areces Foundation and NPGI. Thisedition is particularly interesting because it addresses what we call auto­immune diseases, as they arise when the body fights against one or more of its own pro-teins,directing the body’s attention to the cells that contain these proteins and producingdevastating effects.The selection of topics for review has been excellent, especially with respect to thediseases of major concern to society for two important reasons: first, due to their seri-ous deleterious effects, which lead to the suffering of those affected, and second, whichI think is the main reason for this conference, because we currently have no definitivetherapeutic tools that can stop or otherwise effectively alleviate all of their effects.Therefore,I believe that it is appropriate that one session focus on these diseases.Thediscussion will include type 1 diabetes,which is not as rare as was formerly believed.Thestudy of type 1 diabetes has broadened the perceived scope and importance of autoim-mune diseases,a group of disorders that once included only systemic lupus erythaemato-sus and a few others.Although type 1 diabetes is much less common than type 2 diabetes,its health and social impacts are significant. The autoimmune nature of type 1 diabetes,which has been known for some time now, is an internal struggle in which the patient’sβ-cells are eventually killed, creating a deficiency in insulin release.Other diseases of increasing importance are also reviewed, including paediatric ar-thritis, systemic lupus erythaematosus, and multiple sclerosis; all are significant healthproblems today. Therefore, as in previous editions, the theme chosen is of tremendoustopical importance,not only because we know more about autoimmune diseases but alsobecause we have begun to develop therapeutic resources that may help control and curethem in the near future. ❙José María Medina JiménezMember of the ScientificAdvisory Council RamónAreces Foundation
  • 47. 57PresentationOn behalf of NPGI, I would like to thank the Ramón Areces Foundation foranother year of support, as represented here by Mr. Perez Hernandez y To-rra and Prof. Medina Jimenez, a patronage that, as in previous years, hasmade this conference-debate series possible. Over these four years of collaboration, wehave disseminated knowledge about topics of great scientific interest such as genetic tes-ting, nanotechnology, and personalised medicine.I also wish to thank Professors Peakman, Prakken, Oksenberg, and Davidson for ac-cepting our invitation to participate in this event, which will address pathologies such astype 1 diabetes, childhood arthritis, multiple sclerosis, and systemic lupus erythaemato-sus.I would also like to thank Dr. Juan Carlos Lopez, editor of the journal Nature Medi-cine, the top publication in the ‘Medicine, research and experimental’ category, with animpact factor of 25.43, for his fundamental contribution.At Nature Publishing Group, we believe that science and innovation are key aspectsof international development and quality-of-life improvements for the world’s popula-tion. Bringing research results to a global audience can foster innovation and remainsessential to the mission of our group. One measure of our success in accomplishing thismission is the number of citations our publications receive,especially when measured interms of impact factor, which is still a clear indicator of the use, relevance, and scientificvalue of our content.We are proud that the journal Nature,according to recent data from the Journal Cita-tion Report,has achieved an impact factor of 36.10.New papers published in this journalreceived more than half a million citations in 2010, making it the most cited journal inabsolute terms. Sixteen titles from our group lead their respective categories in terms ofimpact factor, and 17 NPG journals are among the top 50 in impact factor worldwide.We strive to be responsible and maintain a vibrant vision for our future activity,allowing us to continue providing the best content and services to the community, espe-cially scientists. The primary commitment of our group is to serve to science and scien-tists.We wish to again thank the Ramón Areces Foundation very much for sharing thisgoal with us and for helping us to make this series possible. ❙Javier Cazaña AguilarManaging Director of Nature Publishing Group Iberoamérica
  • 48. 59AutoimmunediseasesintroductionJuan Carlos LópezEditor of Nature MedicineHe received his degree in biomedical research atthe Universidad Nacional Autónoma de México andobtained his PhD in neurobiology and behaviour atColumbia University (New York), where he studiedthe cellular and molecular mechanisms of simpleforms of memory in Eric Kandel’s laboratory. Beforeentering the publishing world, Juan Carlos workedfor the Instituto Cajal (CSIC, Madrid), studying thefunctional aspects of inhibitory neurotransmission.In November 1999 he was honoured with the “Es-tudi General” European Award for scientific disse-mination, for his book El Taller de la Memoria. He iscurrently editor in chief of Nature Medicine, a posthe had held previously at Nature Reviews Neuros-cience.
  • 49. 61The immune system functions to defend usfrom external agents that can damage ourbodies such as viruses, bacteria, and otherbiological (microbial), chemical, or physical agents.Normally, the immune system detects these antigensand attacks them with processes such as inflammationand antibody generation. However, sometimes this sys-tem fails to recognise as self one or more autologoustissues or components,producing antibodies that attackthe body’s own cells, tissues, and organs. This processleads to inflammation, injury, and the destruction ofhealthy cells, ultimately manifesting as autoimmune di-seases such as type I diabetes, multiple sclerosis, psoria-sis, rheumatoid arthritis, and lupus.The exact cause of this loss of self-recognition isunknown and is under active investigation. However,it appears that in many cases, autoimmune disordersare related to genetic predisposition and sometimes toexternal factor. What are the relative strengths of thegenetic and environmental components? Why does theautoimmune system attack its own body? Are these di-seases increasing in prevalence? These and other ques-tions will be addressed in these conferences.In these meetings,we typically tend to discuss issuesthat are very forward-looking and not yet supported bymany solid results. This was the case in last year’s mee-ting on personalised medicine,which has shown promi-sing progress but remains largely in the realm of specu-lation and theory.We have also frequently chosen topicssuch as cancer,which is a well-established research topicon which there has still been only modest progress.In the case of autoimmunity, advances in this fieldare substantial, and I am personally very optimistic itsfuture prospects. There are already several new thera-pies for autoimmune diseases, and there will soon bemore because the science in this field has made signifi-cant progress in recent years; it is a refreshing change toaddress a research area that has produced clear results.When we began to prepare the program, we consi-dered which speakers should be chosen for this mee-ting. Thus, after selecting the four autoimmune diseasesthat we thought were the most relevant, we wanted togo one step further.We reasoned that there were variousaspects that were specific to each disease and for whichthere have been interesting developments, which led usto contact the experts in each specific field, who will beable to offer a practical vision of the connection bet-ween basic and applied science. I am very pleased withthe results,and I am sure that the talks will be extremelyinteresting. ❙Introduction“In autoimmune diseases, theorganism produces antibodiesthat attack the body’s own cells,tissues, and organs”.
  • 50. 63AutoimmunediseaseslecturesWhogetstheautoimmunediseasetype 1diabetes,andwhy?Mark PeakmanProfessor of Clinical Immunology at King’s College London,School ofMedicine,London,United KingdomFrombenchtobedside:translationalchallengesinchildhoodarthritisBerent PrakkenProfessor at the Centre for Molecular and Cellular Intervention,Dep.ofPediatric Immunology,University Medical Centre Utrecht,The NetherlandsMappinggeneticsusceptibilityandmodelingpathogenesisinmultiplesclerosisJorge R. OksenbergHead of Department of Neurology,University of California at San Francisco,United StatesAdvancesinthepathogenesisandmanagementofsystemiclupuserythematosusAnne DavidsonInvestigator at Feinstein Institute for Medica Research,Manhasset,United States
  • 51. 65Type  1 diabetes is an autoimmune diseasethat is metabolic in nature and characterisedby the selective destruction of pancreaticβ-cells,causing an absolute deficiency of insulin.It is es-timated that only 1 in 20 people with diabetes have typeI diabetes, which occurs most often in young children.In the past 35 years, intensive and extensive immuno-logical research has been conducted on type 1 diabetes,which has allowed us to develop a model to improve thepathophysiological knowledge of this disorder and toguide more effective treatment.Genes and certain environmental factors cometogether in a ‘perfect storm’ to trigger the onset of thedisease in certain individuals; undoubtedly, the un-derstanding and identification of the genes involved inthis process and the environmental factors capable ofinteracting negatively to cause the disease are leadingto great advances in its clinical management. Currently,this research is generating new immunological appro-aches that could lead to innovative therapies in the nearfuture.Approach to the diseaseIn the early 20th century,diabetes was a disease with noknown medical cause that affected mainly children andyoung adults; their prognosis was fatal and mortal: atthe time, the only treatment was a strict diet. However,this treatment was not effective because the disease ul-timately killed all who suffered from it, often weeks ormonths after being diagnosed with the disease.Who gets the autoimmune diseasetype 1 diabetes, and why?Mark PeakmanProfessor of Clinical Immunology at King’s College London,School of Medicine,London,UKWe recently celebrated the 90th anniversary of thescientific discovery that changed the way diabetes istreated: in 1922, insulin was used for the first time totreat a patient with type 1 diabetes. Frederick Bantingwas the main individual who was responsible for thediscovery (along with other renowned scientists suchas Charles Best), and his work has saved countless livesaround the world. His successful intervention in a dia-betic dog led to the use of insulin injections,which havebecome the standard treatment for these patients. To-day, many people with the disease live longer, healthierlives thanks to insulin treatment. However, although itis true that we have come a long way since the first in-jection of insulin in 1922, the diabetes problem is notyet fully solved.As Dr. Mark Peakman noted, ‘Significant benefitsfor patients have been achieved with insulin, but theBiography outlineDr. Peakman qualified in Medicineand then conducted PhD studieson the T cell autoimmune respon-se in Type 1 diabetes, which hasbecome his enduring researchinterest. He now oversees a re-search group in the Departmentof Immunobiology at King’s, witha particular focus on defining themolecular targets of autoreactiveT cells in autoimmune diseases, and using antigen-specific im-mune modulation in an attempt to combat the loss of tolerancethat underlies these syndromes. Currently, he is also the editor inchief of Clinical and Experimental Immunology.Mark Peakman
  • 52. AUTOIMMUNE DISEASEScontrol of blood glucose is not yet complete becauseglucose is distributed throughout the body,and therefo-re,chronic hyperglycaemia often causes serious compli-cations, ranging from kidney failure or blindness to theappearance of early cardiovascular events.’Apart from the health and social consequences,type  1 diabetes has a serious economic impact. Forexample, in the UK alone, the costs of diabetes to theNational Health Service amount to 6–9 billion euro(nearly half is devoted to type 1). Additionally, the pre-valence of diabetes is expected to increase in the comingyears (especially in Western countries), a fact that is es-pecially important considering that there is currentlyno cure for the disease and no spontaneous remissionis known to occur.A pathological approach to type 1 diabetes allowsus to determine the role and function of insulin in the-se cases and the process that follow until chronic defi-cit occurs. Insulin is the hormone that stimulates cellsto take up the amount of glucose necessary for theirenergy needs. Through glycolysis and cellular respira-tion, energy is obtained from this glucose in the formof adenosine triphosphate. To stimulate the uptake ofblood glucose into cells, pancreatic β-cells release insu-lin when the blood glucose level is high.One way to detect whether β-cells produce insulin isto analyse the presence of C-peptide in the blood. Thispeptide is released into the blood when β-cells processproinsulin into insulin. When only 10–20% of β-cellsare healthy, symptoms of diabetes begin to appear. Atthe time of diagnosis of type 1 diabetes, typically over80% of pancreatic islets have been destroyed.Type 1diabetesresultsfromthedestructionofβ-cellsby the immune system. Currently, the mechanism bywhich the body attacks its own insulin-producing cellsis not fully understood. However, Dr. Peakman’s teamhave isolated a T-cell from a patient with type 1 diabetesto monitor the molecular interactions that result in thedeath of β-cells. They discovered that T-cells that helpprotect against disease can, under certain conditions,become cytotoxic and kill cells that produce insulin. Inshort, they demonstrated how T-cells may play impor-tant roles in autoimmune diseases such as type 1 dia-betes and were the first to demonstrate the mechanismby which these cells can attack the body’s cells to causean autoimmune disease.For Dr.Peakman,‘This is a firstglimpse of how killer T-cells make contact with the cellsthat produce insulin,which is very enlightening and in-creases our understanding of how type 1 diabetes arises.’Dr.Peakman added,‘This knowledge will be used inthe future to predict who might develop the disease andalso to create new approaches to prevent its occurrence.Our goal is to detect the disease early,before many insu-lin-producing cells have been damaged.’ In his opinion,a better understanding of this process will put type 1diabetes researchers in a much stronger position to ex-plore new ways to prevent or stop the disease.In addition to the pathology of type 1 diabetes, sig-nificant progress has also been made in the discoveryof predisposing genetic factors. In the last decade, ourknowledge about type 1 diabetes has greatly increased,mainly due to the revolution in genetics and, more spe-cifically, to the reduced cost of whole-genome studiesand their consequently increasing utilisation.For exam-ple, variants of normal genes that are much more com-mon in diabetics have been identified.A model to followBased on this progress in understanding the pathologyand genetics of diabetes, Mark Peakman’s group havedefined a model that includes the main protagonistsof the immune system that are involved in the genesisof this disease. In type 1 diabetes, the pancreatic isletsare attacked and assaulted by immune factors, causing“There is currently no curefor diabetes”.
  • 53. 67Who gets the autoimmune disease type 1 diabetes, and why? | Mark Peakmaninflammation in β-cells. The antigen-containing cellstravel to the nearest pancreatic lymph node, destroyingβ-cells along the way. This process, which also involvesthe major histocompatibility complex human leuko-cyte antigens (HLAs), activates T-lymphocytes, whichin turn promote the appearance of pro-inflammatorycytokines. These inflammatory factors move throughthe blood to the pancreatic islets, thus closing an omi-nous and unstoppable vicious circle.Throughout the above-described process, ashighlighted in Dr. Peakman’s lecture, ‘antigen presen-tation to T-cells is a key step, being established as themost important predisposing genetic factor.’The geneticsusceptibility for autoimmune type 1 diabetes involvesmultiple genes. The major gene responsible for predis-position to the disease is located in the HLA region ofchromosome 6. Polymorphisms in this complex appearto represent 40 to 50% of the genetic risk for type 1 dia-betes. This region contains the genes encoding the ma-jor histocompatibility complex class II proteins, whichpresent the targeted antigen to the helper T-cells andare therefore involved in initiating the immune respon-se. The ability of a class II MHC molecule to present anantigen depends on the amino acid composition of itsantigen-binding site. Amino acid substitutions can in-fluence the specificity of the immune response by alte-ring the affinity of different antigens for class II mole-cules.The majority of diabetics have type 1A HLA haplo-types DR3, DR4, or both. The purification proceduresfor genotyping the HLA loci have demonstrated that thehaplotypes DQA1 * 0301, DQB1 * 0302, DQA1 * 501and DQB1 * 0201 are the most strongly associated withtype 1 diabetes. These haplotypes are present in 40% ofchildren with type 1 diabetes but only 2% of the healthypopulation of the United States.In addition to the associations with the HLA classII loci, at least 17 different loci may contribute to vul-nerability to type 1 diabetes. For example, several po-lymorphisms in the promoter region of the insulin geneaccount for nearly 10% of the susceptibility to diabetes.There are also genes that confer protection against thedevelopment of the disease. The haplotypes DQA1 *0102 and DQB1 * 0602 are present in 20% of the UnitedStates population but are extremely rare in individualswith type 1 diabetes (1%).In general, according to studies by Dr. Peakman’sgroup, it is possible to distinguish three sets of genesthat are involved in three different stages of the diseaseand that take part in various processes involved in thepredisposition (or lack thereof) to suffer from this di-sorder. As he said,‘In addition to a set of genes relatedto antigen presentation to T-cells, genes associated withthe regulation of the immune system (such as anti-in-flammatory cytokine interleukin (IL)-10) and anothergroup of genes that modulate pathogenic susceptibilityhave been identified.’ Thus, the presence or absence ofcertain environmental stimuli interacts with these genesto provide protection against the disease or, conversely,to initiate the ‘perfect storm’ that induces the destruc-tion of pancreatic β-cells.In recent years, researchers at the National Insti-tute of Health Research (NIHR) and the BiomedicalResearch Centre of London King’s College have prefe-rentially studied the peptides involved in the process ofantigen presentation to T-cells and identified cytotoxicT-cells that target insulin and kill human β-cells.In sub-sequent studies,these cells have been taken from diabe-tic patients and cloned, demonstrating for the first timethat they can actually eliminate human β-cells.Thus, the direct association of autoreactive T-cellswith β-cell destruction in human pancreatic islets oftype  1 diabetes has been established, and more light“In type 1 diabetes, the immunesystem attacks and destroys thepancreatic insulin-producing cells”.
  • 54. AUTOIMMUNE DISEASEShas been shed on the progression of the disease afterdiagnosis. Once the existence of cytotoxic T-cells thatrecognise insulin and kill human β-cells was known,the next step was to determine whether these cells arepresent in the islets where human β-cells die. A studyby Coppieters et al.confirmed that the T-cells that causethe death of β-cells are found not only in the blood butalso in the islets.Another emerging research field and a focus of Dr.Peakman’s group is the characterisation of molecularinteractions between cytotoxic T-cells and β-cells. Astudy by Bulek et al., soon to be published in NatureImmunology, has unravelled the structural basis of hu-man β-cell killing by CD8+T-cells in type 1 diabetes.Although the structural features of the relationship bet-ween the autoantigens presented by major histocompa-tibility complex class II and the receptors of autoreacti-ve T-cells were previously known,it remained unknownhow the antigen receptors on T-cells interact with au-topeptide complexes and major histocompatibility classI complexes. However, as Dr. Peakman remarked,‘Thisdocumented interaction has been extremely weak (themildest natural agonist affinity to the antigen found sofar), due mainly to the limited contacts with the majorhistocompatibility complex class I. The binding of theantigen to the T-cell receptor is dominated by two re-sidues from the complementarity-determining regionthat act as an“aromatic cap”on the peptide complex andthe major histocompatibility complex class I.’Thanks to this research, and with the goal of takingone more step towards translating the results into clini-cal therapy for type 1 diabetes, it has been found that asingle autoimmune T-cell receptor can recognise morethan one million different peptides. An experimentaland mathematical analysis developed by Wooldridge etal. has revealed that a single CD8+T-cell clone derivedfrom an autoimmune patient with type  1 diabetes iscapable of recognising more than one million differentpeptides in the context of a simple major histocompa-tibility complex class I molecule. They also identified alarge number of peptides that act as better agonists thanthe peptides derived from the preproinsulin; for exam-ple,the peptide RQFGPDFPTI was over 100 times morepotent than the index peptide, although it differed fromthe reference sequence at 7 of 10 positions. Accordingto Wooldridge et al., the quantification of high levelsof cross-reactivity of the autoimmune antigens withthe previously unappreciated CD8+T-cells representsan important advance in our understanding of the re-quirements of adaptive immunity and provides valua-ble information on the potential degeneration of T-cellreceptors as a causative factor in autoimmune diseases.As a message for reflection drawn from this study, Dr.Peakman stated ‘It is suggested that the antigenic pep-tide that stimulates T-cell death may not originate frominsulin.’Regarding the influence of certain genes on immu-noregulation, a recent study by Arif et al. reported thatthe responses of autoreactive T-cells show pro-inflam-matory polarisation in diabetes but not in a regulatoryphenotype in healthy models. Tree et al. concluded thathuman CD4+T-cells that arise naturally, recognise is-let autoantigens, and secrete IL-10 are responsible forregulating the responses of pro-inflammatory T-cellsthrough a process of elimination. These findings de-monstrate that the balance of specific T-cells in periphe-ral blood islets is abnormal in type 1 diabetes.Type 1 diabetes involves the phenomenon of defec-tive immunoregulation, in which a defined set of genesthat are responsible for controlling the immune respon-se (e.g.,CD25,CTLA4,and IL-10) play important parts.In this sense,Dr.Peakman recalled that IL-10 has a pro-“Rituximab, used to treat certaincancers and rheumatoid arthritis,may also be effective in delayingthe development of type 1 diabetes”.
  • 55. 69Who gets the autoimmune disease type 1 diabetes, and why? | Mark Peakmantective role against diabetes. Current literature suggeststhat people with elevated levels of this interleukin de-velop type 1 diabetes, on average, approximately 7 yearsafter those with lower levels.The third set of genes on which Dr. Peakman’s re-search is focused are those involved in the pathogenicsusceptibility for type 1 diabetes including IFIH1, EBI2,TLR7/TLR8, FUT2, and BACH2. It has been suggestedthat this group of genes, which are responsible for theimmune system’s interaction with external pathogens,may participate in a complex process of sensitivity topathogens, even in the context of an excessive immu-ne response to the progressive damage that occurs inβ-cells in individuals at risk for diabetes.Treatment optionsAfter the pathogenic and genetic model of type 1 dia-betes is established, many treatment options should be-come available. For Dr. Peakman, there are two possibleways to approach to this disease.In one modality, immune suppression can be at-tempted. In patients with type 1 diabetes, the autoim-mune response destroys insulin-producing cells in pan-creatic islets;to inhibit the disease,autoreactive immunecells must be suppressed or eliminated without produ-cing side effects. As examples of this type of approach,anti-CD3 antibodies, rituximab, and abatacept haveyielded promising results to date.One therapy developed against the destructionof insulin-producing cells is the administration of anantibody against CD3, which the majority of T-cellsproduce. This antibody enhances the function of regu-latory T-cells (Tregs), which slow an excessive immuneresponse. It has been reported that the combination ofan oral treatment of CD3 antibody combined with theintranasal administration of proinsulin peptides canreverse early type 1 diabetes in mice, with results thatare much more satisfactory than from anti-CD3 aloneor peptides alone. This suppression of the immune res-ponse promotes the regeneration of insulin-producingpancreatic cells by natural regenerative processes in ani-mal models.The selective depletion of B-cells through the use ofrituximab, a CD20 antibody, has also attracted conside-rable therapeutic interest. This antibody, used to treatcertain cancers and rheumatoid arthritis, may also beeffective in delaying the development of type 1 diabe-tes. Several studies have indicated that the use of thisdrug can deplete the B-cells involved the developmentof diabetes; after the successful elimination of these B-cells, regulatory cells (B and T) emerge to continue thesuppression of the inflammatory response and autoim-mune attack, even after the B-cells return. In mutantmice, B-cells play key roles in autoimmune diseases byinteracting with T-cells to,e.g.,help them destroy β-cellsin type 1 diabetes.Abatacept is a selective costimulation modulator thatinhibits the costimulation of T-cells. This drug preventsantigen-presenting cells (APCs) from sending the cos-timulatory signal to T-cells to activate them. Generally,the total activation of the T-cell requires 1) the bindingof the T-cell to the HLA antigen receptor in theAPC and2) a costimulatory signal provided by the binding of theT-cell protein CD28 to the APC protein B7. Abatacept,which has a high-affinity binding site for B7,acts by bin-ding to B7 on APCs, thus preventing these cells fromsending the costimulatory signal to the T-lymphocytefor full activation. In diabetic patients who are in theso-called honeymoon phase of the disease (a period inwhich the daily need for insulin temporarily decreases),abatacept protects β-cells from autoimmune attack.However, Dr. Peakman also found several limita-tions to this type of approach ‘because type 1 diabetesaffects mostly children, and we must not forget that thetype of treatment that is being investigated is based onan immunosuppressive strategy, raising many concernswhen its long-term administration in a susceptible po-pulation is considered.’
  • 56. AUTOIMMUNE DISEASESFor this reason,Dr.Peakman wagers on other thera-pies that, in a more subtle way, can combat the immunedeficits found in the genesis of this disease. In this con-text, the concept of antigen-specific immunotherapyhas emerged to address autoimmune diseases.This mo-dality aims, in short, to manage or restore self-antigensto induce tolerance to the same antigen or the targettissues of the autoimmune response. Allergic disordersand diseases such as multiple sclerosis have benefitedfrom this type of therapeutic strategy.However,as notedby the British expert,‘This method of treating the disea-se is not new’; for example, there are nearly century-oldreports of the benefit of prophylactic inoculation in de-veloping active immunity against the toxin responsiblefor hay fever.As an example of a similar therapeutic approach, asophisticated‘vaccine’based on nanotechnology was re-cently used to cure mice with type 1 diabetes and slowthe onset of illness in others at risk of contracting it.Onestudy,conducted at the University of Calgary inAlberta,Canada,has shown that it is possible to stop the autoim-mune response of type  1 diabetes without damagingthe immune cells that protect against infections. Theresearchers developed a vaccine composed only of na-noparticles, with sizes thousands of times smaller thanthat of a cell. These nanoparticles are coated with pep-tides specific to type 1 diabetes and bind to HLA mo-lecules. The goal of nanoparticle vaccines is to increasethe number of peptide-specific Tregs that suppress thespecific immune aggression responsible for the destruc-tion of β-cells. Thus strengthened, the peptide-specificregulatory cells neutralise the autoimmune aggressionby preventing aggressive autoimmune cells from beingstimulated, either by the peptides in the vaccine or byany specific autoantigen of type 1 diabetes present si-multaneously in the same APC. This research also pre-sents important perspectives regarding the possibility oftranslating these results in mice to therapies for diabetichumans: nanoparticles containing human molecules re-lated to diabetes restored normal blood sugar levels ina model of human diabetes reproduced in mice. Onlythose immune cells specifically involved in attackingand destroying β-cells responded to the antigen-specificnanoparticle vaccine,so the treatment did not affect therest of the immune system.There is also promise in specific therapy that ex-ploits the benefits of immunotherapy to prevent andreverse type 1 diabetes, for example, proinsulin peptideimmunotherapy. A classic work by Thrower et al. re-ported the safety outcomes obtained with this therapy(monthly intradermal injections at doses of 10, 100, or1,000 µg) in the first patient undergoing intradermal ad-ministration of a natural proinsulin peptide (C19–A3).The study found that this agent is safe, well tolerated,and not associated with the risk of systemic allergichypersensitivity or the induction/reactivation of pro-inflammatory damage mediated by T-cells. After theadministration of low doses of the proinsulin peptide,IL-10 induces a response; no increase in antipeptide au-toantibodies or other antibodies was observed nor wasthe induction of pro-inflammatory cytokines. Based onthese findings, this immunotherapy is being evaluatedfor possible beneficial effects on the markers of T-cellautoimmunity and the preservation of β-cell mass. Aphase Ib study has recently been launched in an attemptto reproduce these results.‘Without a doubt,’ Dr. Peakman concluded, ‘withthese advances, and especially with the knowledge thatis accumulating regarding the pathogenesis and geneticimplications of this disease, hopefully, in the next de-cade there will be a real revolution that allows for thetherapeutic healing of type 1 diabetes.’ ❙
  • 57. 71Childhood and juvenile arthritis is a disorderthat, despite its social and economic impor-tance, is often underestimated. To improveits management,and as evidenced by a consensus reportof experts at the Royal Academy of Sciences, three cu-rrent challenges related to approaches to autoimmunediseases must be successfully addressed: 1) advancingpersonalised medicine,which will offer therapy tailoredto each patient (or subgroup of patients); 2) achievinglasting remission of the disease (with prolonged periodsfree of progression); and 3) identifying and employingnew biomarkers.Prof.Berent Prakken placed special emphasis on thebenefit that can be extracted from a more personal typeof therapeutic approach because ‘this would not onlyimprove current success rates but also significantly re-duce the frequent (and sometimes debilitating and se-vere) adverse side effects associated with treatment.’A first step essential to realising the possibility ofmore individualised therapies is to identify the varioussubtypes of existing arthritis, as this will enable us toadapt our therapeutic resources to the characteristics ofeach subclass of pathology. Currently, three basic idio-pathic arthritis subtypes can be distinguished: unremit-ting, self-limiting, and autoinflammatory.Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a heterogeneousgroup of diseases affecting children under 16 years ofage; in the majority of cases, its immunopathogenesis isunknown.Although the onset and course of the diseasediffer greatly from those of the other subtypes, JIA sha-From bench to bedside: translationalchallenges in childhood arthritisBerent PrakkenProfessor at the Centre for Molecular and Cellular Intervention,Dep.of Pediatric Immunology,UniversityMedical Centre Utrecht,The Netherlandsres several common features: the appearance of chronicinflammation in the joints, with infiltrations of immu-nocompetent cells that secrete inflammatory mediators.In JIA, the immune system attacks the synovium (jointlining). The synovium becomes inflamed, causing swe-lling, pain, and stiffness. This process may spread to su-rrounding tissues, damaging cartilage and bone.It is not known exactly what causes rheumatoid ar-thritis in children, although research has indicated thatit is an autoimmune disease. In autoimmune diseases,white blood cells lose the ability to distinguish self cellsand tissues from invading pathogens such as bacteriaBiography outlineHe studied Medicine at the Uni-versity of Groningen, and spe-cialized into paediatrics at theUniversity of Utrecht, where healso did a fellowship in clinicalimmunology and received hisPhD cum laude in 1997. He con-tinued his research at the Uni-versity of California, San Diego.Since 2000 he has headed up aresearch group that studies the regulation of inflammation inchronic inflammatory diseases. His main focus is on the roleof regulatory cells in the control of inflammation, the deve-lopment of immune therapy for arthritis, and the role of heatshock proteins as targets for specific immune regulation. Thework of his group has received numerous national and interna-tional awards. Dr. Prakken is also the scientific director of theEureka Institute for Translational Medicine.Berent Prakken
  • 58. AUTOIMMUNE DISEASESand viruses. The immune system, which should protectthe body from these harmful invaders, instead releaseschemicals that attack the body’s own healthy tissues,causing inflammation and pain.The role of inflammationPivotal studies published in the last 5–6 years on pa-tients with JIA have resulted in important progress inseveral areas, from better classification of subtypes ofjuvenile arthritis to the development of new treatments.Simultaneously, studies of gene expression profiles havealso enabled the identification of various immunologi-cal mechanisms in the different subtypes of the disease,facilitating the redefinition of the criteria for classifyingJIA. However,‘Unlike what happens with type 1 diabe-tes, JIA is extremely heterogeneous, and there are manygenes involved in its development.In addition,environ-mental factors also play a role in establishing this disea-se,’said Dr. Prakken. In particular, he ventured that‘the-re may be a million triggers causing local tissue damageand inflammation in the joint.’When inflammation is present in the joint, autoan-tigens are expressed and begin to stimulate the machi-nery of the immune system. After local inflammationis established, there are factors that may exacerbateinflammatory processes. Immunological studies havedemonstrated that systemic JIA is an acquired autoin-flammatory disease, which has led to studies that haveachieved a significant degree of success in confirmingthe benefits of the blockade of IL-1 and IL-6. In seve-ral forms of the disease, synovial inflammation resultsfrom an altered balance of pro-inflammatory effectorcells (e.g., Th17 cells) and Tregs.The inflammatory balance is a delicate process thatcan be altered by the minimal influence of a series oftriggers. Cardiac surgery has become a suitable modelfor the analysis of these aspects of immune activationbecause in this situation,there is an acute inflammationthat has a specific origin and a reproducible, transientnature. This model permits the examination of thepatient before (in a hypothetical inflammatory equi-librium), during (with an extraordinary surge of pro-inflammatory factors),and after the intervention (whenthe immune system tends to balance the pro- and anti-inflammatory factors).Recently, Schadenberg et al. published a study thatprovides crucial clues about the role of Tregs in the infla-mmatory process using a model of transient inflamma-tion (paediatric surgery to correct a defect in the cardiacseptum). Given the leading role of Tregs in controllinginflammation, experts working with Dr. Prakken havegone a step further. Although the transcription fac-tor FOXP3 is the most reliable phenotypic marker forTregs, FOXP3 by itself does not unequivocally indicatethe activation of suppressor T-cells in vitro. Therefore,Dr. Prakken’s group attempted to elucidate the functionof FOXP3+T-cells in the acute inflammation that oc-curs following cardiac surgery in humans.After surgery,a transient systemic inflammatory response was obser-ved,accompanied by an increase in the proportion of T-cells maintaining a CD25+Treg phenotype. During thistransient immune activation, both the percentage ofCD4+FOXP3+cells and the expression level of FOXP3in the population of CD4+CD25brightCD127lowcells in-creased. Although Tregs were present during systemicinflammation and remained anergic, their ability to su-ppress effector T-cells was reduced. Their data also de-monstrated that the reduced suppressive state of Tregscan be induced in vitro with plasma obtained during theinflammatory peak after surgery. Thus, the findings ofSchadenberg et al.show that inflammation inhibits Tregfunction due to the presence of soluble factors in plas-“To establish indiviualisedtherapies it is necessary to identifythe various subtypes of existingarthritis”.
  • 59. 73From bench to bedside: translational challenges in childhood arthritis | Berent Prakkenma and underscore the functional role of FOXP3+Tregsduring inflammation in vivo.Based on these explanations,Dr.Prakken asked whywe are all not capable of developing autoimmunity withslight swelling. Many answers can be defended, but thekey may possibly be found in the Tregs. The main diffi-culty, he said,‘is that the bulk of evidence accumulatedin this field of research is derived from animal expe-riments, and we have serious difficulties in translatingthe findings to humans.’ There are over 4,000 articles inPubMed on the treatment of arthritis in rats, but no va-lidated model exists for JIA. Therefore, none of the stu-died treatments can yet be applied in patients sufferingfrom this disease.Oligoarticular and systemic arthritisThe best way to overcome this obstacle is to focus onclinically well-defined subtypes of JIA, such as oligoar-ticular JIA, an autoimmune, self-limiting, self-remittingdisease. In this group, arthritis affects four or fewer jo-ints in the first six months of disease.If after six months,more than four joints are affected, then oligoarticularJIA is defined as extended; otherwise, it is known aspersistent oligoarticular JIA.Oligoarticular JIA mainly affects girls aged one tothree years old, who outnumber boys by a ratio of fourto one. Although all races can be affected, it occurs lessfrequently in non-Caucasians. Approximately 70% ofpatients with oligoarticular JIA are positive for antinu-clear antibodies (ANAs).In order of frequency,the mostcommonly affected joints are knees, ankles, and thesmall joints of the hands.The majority of children com-plain of pain, morning stiffness, and functional limita-tion.However,25% of children report no pain,and onlyjoint swelling is observed. In oligoarthritis, up to 20%of patients may develop iridocyclitis, which is usuallyasymptomatic, being more frequent in ANA-positivechildren. Regarding the laboratory findings, acute-pha-se reactants are sometimes,but not always,elevated.Thehaemogram does not present major alterations, and therheumatoid factor is negative.In an attempt to form a hypothesis for the autore-mittent nature of this subtype of JIA,Dr.Prakken retur-ned to the importance of Tregs. Two types of Tregs aredescribed in infantile idiopathic arthritis: 1) the naturalCD4+FOXP3+Tregs and 2) the Hsp60-specific T-cells.The relative numbers of each of these cells largely deter-mine patient prognosis.Systemic arthritis is characterised by arthritis,a feverof 39 °C or higher for over two weeks, and at least oneof the following conditions: evanescent rash,lymphade-nopathy, serositis, or hepatosplenomegaly. The fever ty-pically manifests in peaks of at least 39 °C once or twicea day, accompanied by an evanescent macular/urticantrash. The most serious complication of this type of JIAis macrophage activation syndrome, which is clinicallycharacterised by anaemia, jaundice, hepatosplenome-galy, easy bruising, and encephalopathy; the laboratorydeterminations include anaemia,pancytopenia (a mini-mum of two cell lines), increased aminotransferase andbilirubin levels, prolonged prothrombin time and acti-vated partial prothrombin time, hypofibrinogenaemia,and elevated ferritin, soluble CD25, and CD163 levels.Mortality is high, and the treatment is controversial:the use high doses of steroids, cyclosporin, or etopo-side. In laboratory studies of systemic-onset JIA, highC-reactive protein concentration, erythrocyte sedimen-tation rate, neutrophilia, thrombocytosis, and anaemiaare found.TheANA test is negative,and the rheumatoidfactor may be normal or elevated.Although systemic JIA is a disease with a signifi-cant genetic load, it is an acquired condition, the causeof which is closer to being determined thanks to sig-“There are thousands of studiesin rats, but no validated humanmodel exists for juvenile arthritis”.
  • 60. AUTOIMMUNE DISEASESnificant progress in recent years. The option of usingcytokines as biomarkers in this disease is fully justifiedboth by the fact that the effector phase of autoimmunityis directed by cytokines and by the possibility of usingreceptors of these cytokines to identify targets for thedevelopment of specific therapies.Taking steps towards the clinicIn this regard,Dr.Prakken mentioned the studies (manyof them authored by Jager et al.) that have identifiedspecific biomarkers that can guide the individualisedtreatment of this disease. He named IL-18 as an essen-tial factor for this purpose. Using a multiplex immu-noassay, Prof. Prakken’s team examined 30 cytokines inthe plasma of 65 patients with JIA, and these data werecompared with those from 20 healthy controls and 9 pa-tients with type 1 diabetes. The authors concluded thatseveral cytokines (IL-18, MIF, CCL2, CCL3, CCL11,CXCL9, and CXCL10) may correspond to the activa-tion status during inflammation in JIA and can be usedto monitor disease activity and the results of potentialimmunotherapies.Based on these findings,it was recently hypothesisedthat IL-18 may enhance the role of natural killer (NK)cells,inducing the release of perforin and the expressionof interferon-γ and resulting in a signal similar to thatof the IL-1 pathway. This group demonstrated that theIL-18 receptor binds to NK cells in systemic JIA but failsto induce a downstream signal due to a defect in thephosphorylation of IL-18 receptor β.‘Although levels ofplasma cytokines alone have limited value, a multiplexanalysis could provide additional information of inter-est,’said Dr. Prakken.These findings have opened up many therapeuticpossibilities. Currently, a study by Jager and Vastertthat investigated whether a blockade with IL-1 recep-tor antagonist restores the IL-18/NK cell axis in JIA isawaiting publication. Preliminary results indicate thatthe antagonist IL-1R is highly effective as a first-linetreatment in JIA and correlates with increased NK cellnumber and functionality. Therefore, ‘Early treatmentbased on blocking IL-1 could eliminate the pathology ofsystemic JIA, restoring the level of IL-18; in particular,almost 80% of cases exhibit remission, and the majorityhave been able to discontinue medication.’However, from the clinical standpoint, Prof.Prakken acknowledged the difficulties in translatingthese findings to paediatric diseases.‘Unfortunately, re-search on paediatric diseases is not at the forefront ofautoimmune research or of primary interest to indus-try, media, foundations, and universities ... additionally,the complete lack of relevant models is clearly a factor.Moreover, many drugs have not been adequately inves-tigated and sufficiently tested in children. Finally, thepossible occurrence of side effects is a major problem,which raises particular sensitivities when consideringthe paediatric population.’As an example of these difficulties,it is worth notingthe recent U.S. Food and Drug Administration warningabout the use of anti–tumour necrosis factor treatmentin children. This announcement was motivated by theincreased incidence of tumours in children treated withtumour necrosis factor blockers and the enhancementof other immune diseases associated with cancer (e.g.,lymphoma and leukaemia).Given the number and typesof tumours observed and the small number of childrentreated with this therapy,this alarm is fully justified.Dr. Prakken concluded by highlighting the rolebeing played by the Eureka Institute for TranslationalMedicine, a prestigious institution that has set the goalof preparing the professional community to meet thedictates of translational medicine, with the aim of faci-litating the evolution medical research from proof-of-concept to human therapy. ❙“Research on paediatric diseases isno a primary interest to industry”.
  • 61. 75Until now, the most accepted model in thescientific community for studying and un-derstanding multiple sclerosis (MS) outli-nes the following pathological scenario:a non-regulatedimmune response is initiated in the periphery by me-chanisms that are not yet well known,leading to inflam-mation of the central nervous system (where a struggletakes place to defend against excessive immune respon-se), finally giving rise to neurodegeneration (mainlycharacterised by destruction of myelin).However,some scientists have more recently propo-sed a novel scenario that would explain the pathogenicdevelopment of MS, pointing out that, at least in someindividuals, the disease exhibits a different pattern: MSstarts out as a neurodegenerative process that destroysmyelin, which causes an immune response that, in turn,creates an exaggerated inflammation of the central ner-vous system, exacerbating the neurodegeneration. Avicious circle with positive feedback is therefore esta-blished, with neurodegeneration being its main preci-pitating factor.A vision of multiple sclerosisMS is a weakening and disabling disease that involvesthe appearance of demyelinating, neurodegenerative,and chronic lesions of the central nervous system. It isa chronic inflammatory disease with a strong geneticcomponent; in fact, several lines of evidence suggest animportant role for genetic factors (influencing both sus-ceptibility to disease and clinical outcomes).The incidence of MS has risen consistently duringthe 20th century. It is believed that there are presentlyapproximately 250,000 to 350,000 people in UnitedStates diagnosed with MS, indicating that approxima-tely 200 new cases are diagnosed in this country eachweek. The truth is that its prevalence is especially highin northern Europe and North America; in these areas,approximately 1 in every 1,000 people suffers from MS(it is the most common central nervous system infla-mmatory disease in central Europe). Climate, diet,geomagnetism, certain toxins, sunlight, genetic factors,and infectious diseases have been proposed as possiblecauses of these regional differences.Early symptoms usually appear in people between20 and 40 years of age, but rarely in those below 15Mapping genetic susceptibility andmodeling pathogenesis in multiplesclerosisJorge R. OksenbergHead of Department of Neurology,University of California at San Francisco,USABiography outlineDr. Oksenberg is the G.A.Zimmermann Endowed Chairin Neurology. He received hisPh.D. in Immunology from theHebrew University of Jerusalem,Israel, and joined the UCSF fa-culty in 1993 following post-doc-toral training at Stanford Univer-sity. Since 1979 his research hasfocused in the areas of humanimmunogenetics and the control of the immune response. Heauthored numerous publication and scholarly reviews in thefield. Dr. Oksenberg is a leading investigator in the InternationalMultiple Sclerosis Genetics Consortium. Since 2005, Dr. Ok-senberg serves as Associate Editor for the Annals of Neurology.Jorge R. Oksenberg
  • 62. AUTOIMMUNE DISEASESyears or above 60 years of age. As is the case for manyautoimmune diseases, it is 2 to 3 times more commonin women than in men. Amongst children, who rarelydevelop the disease, the proportion can reach 3 girls forevery boy; however, amongst people over 50 years ofage, more men develop MS.Discussing factors related to the probability of de-veloping MS, Prof Oksenberg stressed that“studies thathave shown some influence of latitude, as well as of in-heritance,on the risk of developing MS.”Genetic load isespecially important, in his opinion, because “a familyhistory of disease is present in approximately 20% of thecases. MS is included within the so-called complex hu-man genetic diseases.”Generally, complex genetic diseases are characteri-sed by a risk of modest heritability and multifaceted andmultifactorial interactions between the environmentand genes. In the case of MS, beyond the impact of thegermline composition, the risk of MS appearance andprogression is influenced by epigenetic mechanisms.Therefore, as explained by the Argentine expert, “Re-cently, the main objective that we have set in the bio-medical research of MS is not only trying to explain itsheritability but going further and trying to understandthe underlying mechanisms of the disease and usingthis knowledge to develop preventive and therapeuticstrategies.”Disentangling genetic basesGenetic factors may play a major role in determiningthe susceptibility of a person for developing MS. Somepopulations, such as the Gypsies, the Eskimos, and theBantus, never contract MS. Native Indians of NorthAmerica and South America, the Japanese, and otherAsian peoples have very low rates of MS. However, it isnot yet clear if this is mainly due to genetic or environ-mental factors.For any general population,the probability of acqui-ring MS is very low. However, if a first-degree relative(parents, children, or siblings) of a person has MS, thenthat person has a 1–3% chance of contracting the di-sease. In the case of identical twins, if a twin has MS,there is a 30% probability that the other twin will alsodevelop MS. Fraternal twins (who do not inherit iden-tical genes) have a higher probability of contracting thedisease than siblings (4%). The fact that identical twinsboth contract MS at a rate significantly lower than 100%indicates that the disease is not completely controlled bygenetic factors.Additional indications that more than one genecomes into play in the susceptibility to MS come fromstudies of families in which more than one member su-ffers from MS. Several research teams have found thatpeople with MS inherit certain regions of individual ge-nes more often than people without MS. Of particularinterest is the region surrounding the human leukocyteantigen (HLA), or the major histocompatibility com-plex, on chromosome 6. HLAs are genetically determi-ned proteins that modulate the immune system.The HLA patterns of MS patients tend to be diffe-rent from those of disease-free individuals. Investiga-tions performed in northern Europe and the U.S. havedetected three HLAs that are more prevalent in peoplewith MS than in the general population.Studies of patients with MS in the U.S. have shownthat people with MS also tend to present with a combi-nation of these HLAs (i.e., they present more than oneof the three HLAs) more frequently than the rest of thepopulation. Moreover, there is evidence that different“200 new cases are diagnosedevery week”.“1 in 5 patients with multiplesclerosis will have a first-degreerelative affected with this disease”.
  • 63. 77Mapping genetic susceptibility and modeling pathogenesis in multiple sclerosis | Jorge R. Oksenbergcombinations of HLAs may correspond to variations ofboth the severity and progression of the disease.Studies of families with multiple cases of MS andresearch comparing human genetic regions to those ofmice with experimental allergic encephalomyelitis (amurine model of MS) indicate that another area asso-ciated with susceptibility to MS may be located on chro-mosome 5.Other potentially involved regions have beenidentified on chromosomes 2,3,7,11,17,19,and X.These studies strengthened the hypothesis that MSis the result of a combination of a number of factors ra-ther than a single gene or other agent. It is likely thatthe development of MS is influenced by the interactionsof a number of genes, each of which (individually) hasonly a moderate effect.‘Although the search for potential genes and gene-tic variants involved in the development of MS beganmore than 4 decades ago with the discovery of HLA asan important determinant of risk, it is only now, thanksto powerful technological resources and a better un-derstanding of the pathogenesis, that we are makinga definitive leap,’ argues Dr Oksenberg. Researchers inthe Department of Neurology at the University of Cali-fornia are placing special emphasis on the study of thegenetic basis of MS, using the genome-wide associationstudy (GWAS) method,which“allows the capture of themost number of variations of the individual human ge-nome in a single experiment.”Explaining one of his investigations performedin this area, Dr Oksenberg described how thousandsof markers were used to try to assess possible geneticvariations between patients with MS and controls. Pre-sently,approximately 10 GWAS have been published onMS, the first one in 2007, which was performed by theWellcome Trust Case Control Consortium, and the lastone in 2011, sponsored by the International MultipleSclerosis Genetics Consortium (IMSGC).Except for thelatter study (in which 9,772 cases and 17,376 controlswere used), the majority of studies have incorporatedrelatively small numbers of cases and controls.However,thanks to these studies,in the opinion of Dr Oksenberg,“it has been possible to create a true genetic map of MS.”Untilrecently,theonlyMSsusceptibilitylocusclearlyconfirmed in multiple linkage and association studieshas been the HLA class II.However,it is unknown if sus-ceptibility alleles in HLA genes or other alleles that are inlinkage disequilibrium are responsible for the increasedsusceptibility in MS patients. For this reason, the workperformed by the IMSGC has been particularly interes-ting.It clearly indicates the prospects of using certain ge-nes to predict the risk of MS. In its collaborative GWAS,not only was previous evidence regarding susceptibilityloci replicated but other new loci were also identified.This improved understanding of risk genes has enabledus to establish a model of genetic risk.In Dr Oksenberg’s GWAS,6 risk genes from genoty-pe data of 591 patients with MS and 600 controls wereused to investigate the predictive value of the combina-tion of risk alleles. The MS risk loci (both the new andreplicated ones) were then used to build genetic riskmodels by simulating a population of 100,000 people.Finally, the required number, the frequencies, and theodds ratios (ORs) of single-nucleotide polymorphisms(SNPs) were evaluated.Their data showed that individuals with 10–12 riskalleles had a significantly higher probability of acquiringMS than the control individuals. The simulation studyshowed that the area under the curve (AUC) for a riskbased on 6 SNPs was 0.64. This figure rose to 0.66 usingthe 24 SNPs that had been replicated previously and upto 0.69 when both the replicated SNPs and the newlyfound ones were included in the risk model. They esti-mated that to raise the AUC to 0.70, 20 additional SNPs“In a few years, a single technicianwill be able to sequence the entiregenome of a patient in real time”.
  • 64. AUTOIMMUNE DISEASESwould be required. With at least 50 additional new va-riants, the AUC could be elevated to 0.84.Thanks to these and other works, there is currentlyan ample list of candidate genes that have been associa-ted, to a greater or lesser extent, with susceptibility toMS.Although none of the documented genetic variantsby themselves are able to explain the appearance of thedisease or the risk of developing it,when combined,theyoffer a much more useful and complete image. In addi-tion, many of these genetic variants have a profoundeffect on the function of the genes they encode, andtherefore, it becomes necessary to distinguish betweenstatistical estimates of the risk and the biological effecton patients. In any case, as explained by Dr Oksenberg,the most important thing is“that many of these geneticvariants are promising therapeutic targets.”Summarising the main lessons learned from thiscomprehensive record of risk genes,he indicated that“ithas allowed for the discovery that most of the identifiedgenes are related to immunology.”For example,the rele-vant role played by many of these susceptibility genes inthe differentiation of T helper cells has been established.This fact would confirm, from a genetic point of view,the autoimmunity pattern governing this disease. Ano-ther practical consequence that arises from this findingis that “We are realising that MS shares many featureswith other autoimmune diseases, and by that very fact,some of the drugs that are being used successfully insome of these disorders could be repurposed or exten-ded to other disorders for which there are fewer or lesseffective therapeutic options.”However, the immune response on its own does notprovide the final and complete solution to the geneticsof MS. There are no good genes or bad genes, but the-re are networks of genes that act in collaboration andthat can trigger positive or negative events. In certainsituations that can disrupt the functioning of these net-works, changes arise in the way these genes work, withresultant problems. With this in mind, Baranzini et al.developed a way to analyse genes (not just by examiningtheir individual operations) when they are functionallyconnected to other, related genes. His research grouphas been able to build algorithms to study gene networ-ks that are associated with the presence of MS, combi-ning data extracted from the GWAS with protein–pro-tein interaction networks to do so. In short, in additionto genes that reveal, in a limited way, the possible riskof developing MS, networks of related genes have beenidentified that, as a group, indicate the likelihood of su-ffering from this disorder.The example of a multi-case familyAll of this has led to the creation of the so-called MSgenetic burden, a concept based on the idea of addingmultiple genetic variants of risk. Approximately 1 in 5patients with MS will have a first-degree relative affec-ted with this disease. These individuals (known as mul-ti-case families) seem to carry more susceptibility allelesthan sporadic cases of MS (i.e.,they have a greater gene-tic burden), which could explain why more than 1 caseoccurs in a family.A study performed by Gourraud et al.compared the aggregation of MS genetic risk markersin multi-case families and in families with a sporadiccase, corroborating the hypothesis that there is a highaggregation of susceptibility variants in multi-case fa-milies (mothers of multiple MS sufferers have a greatergenetic burden of risk than mothers of isolated cases).Furthermore, this analysis highlights the high variabi-lity of the family burden, with known and common ge-netic variants. For Dr Oksenberg, “The significance ofthis concept lies in the ability to cumulatively integrategenetic risk factors for acquiring MS.”Other recent evidence obtained from the detailedanalysis of the genetic burden in multi-case MS fami-lies has shown that MS-affected siblings carry a similarnumber of genes associated with the disease, while thesiblings who do not have the disease have a much sma-ller genetic burden of risk for this disease.
  • 65. 79Mapping genetic susceptibility and modeling pathogenesis in multiple sclerosis | Jorge R. OksenbergOn the basis of these observations, it is worth hypo-thesising about whether it is currently possible to pre-dict, with some degree of success, which members of afamily will develop MS. However, Dr Oksenberg cate-gorically assured that“at the moment,we are not able tocarry out this mission,especially because we are dealingwith genetic variants that are very common among thegeneral population.” Therefore, he proposed that “wecan perhaps give a better response if,rather than dealingwith frequent risk variants in the population, we focuson those infrequent and rare alleles associated with agreater risk of MS. Surely these unusual variants mayhave higher incorporation and better enable us to pre-dict which members of a family will acquire the diseasein the future.”Looking into the past to advanceTo advance our knowledge of the genetic basis of MS,it is necessary to refer to the past.Although it is difficultto set an exact date for when the first case of MS wasdocumented, given the limitations of clinical-patholo-gical analysis in neurology prior to the 20th century,the first clear description of the disease is usually listedas 1822. This identification is found in the diaries writ-ten by Augustus d’Este, illegitimate grandson of KingGeorge III of England. From this first documentationof MS,a persistent and abrupt growth in the prevalencerate of the disease was observed, with a particularly ra-pid increase in recent decades.Given this trend, the first widely accepted logicalexplanation of the causes of MS focused on the pre-sence of certain environmental triggers.However,JorgeOksenberg proposed another explanation,based on thevertiginous mutation in the human genome. In just thepast 2 centuries, in which there have been close to 10generations, there has been an extraordinary increa-se in mutations in the human genome (in Europe, atleast, it is assumed that in every , there is an increase of8–10% in the number of mutations).In this manner,thecontemporary population carries an overly large num-ber of mutations in its genome. The publication of theresults of the human genome project (HGP) in the year2001, along with the sequencing of the human genomefor the first time, not only changed the evolution of thebasic and clinical research of diseases (even changingthe ways we prevent, diagnose, treat, and follow thesedisorders) but also instigated a medical revolution thatis changing the traditional concept of medicine.The possibility of sequencing the human genome,inaddition to the increasing rapidity and decreasing costof sequencing, has also helped illuminate a new era inthe genetic study of MS. The HGP, which consisted ofsequencing approximately 10 genomes and assemblingall of their sequences,was a massive 13-year effort,with16 centres, 6 countries, nearly 3,000 researchers and te-chnicians, and a total cost of 2 billion euros.In 2007, the first complete sequence of a knownperson was published: J.CraigVenter,one of the fathersof the HGP. This was accomplished with more advan-ced techniques and sequencing platforms than those ofthe HGP; it took 4 years and involved 31 researchers,fewer participating countries and centres, and almost30 times less money than the HGP. A year later, thecomplete sequence of another pioneer of the HGP,James Watson, was published. This was accomplishedwith a next-generation platform in 4.5 months with 27researchers, 2 institutions, only 1 country, and a cost of1 million euros.Given this progression, experts estimate that in onlya few years, it will be possible to sequence the entire ge-nome of a patient in real time with a single technicianand at a very affordable cost (approximately 800 euros).This opens up huge possibilities for genomic medicineand individualised medicine.Therefore,the bottleneck of“Gypsies, Eskimos and Bantusnever contract multiple sclerosis”.
  • 66. ENFERMEDADES AUTOINMUNESinvestigations in this area,in the words of Dr Oksenberg,“currently is not the technology nor its price, but bioin-formatics:weneedmoreandadequatelytrainedstaff,andpowerful analysis equipment, in order to properly storeand manipulate all the data we are generating.”As a practical example, Dr Oksenberg showed thecomplete genomic sequences of some multi-case MSfamilies whom they are analysing at their centre,“whe-re there are more than 4.5 million genetic variants thatshould be analysed.”Although little is known about the genotype–phe-notype relationships in MS,the interactions of differentgene variants amongst themselves, their interactionswith the environment, or the molecular mechanismsthat determine the susceptibility to this complex di-sease, new risk genes are discovered every day: VCAM,PLEK, MERT, SP140, EOMES, CD86, IL12B, BACH2,THEMIS, MYB, IL22RA2, TAGAP, ZNF767, MYC,PVT1, CLECL1, ZFP36L1, BATF, GALC, MALT1, TN-FSF14, MPV17L2, DKKL1, MAPK1, SCO2, NFKB2,CXCR5, SOX8, RPS6KB1, TNFRSF6, CYP27B1, andCYP24A1. Since the association between MS and HLA(which continues to be the strongest disease predic-tor) was documented for the first time in 1972, manymilestones marking the progress in identifying gene-tic susceptibility to MS have been attained: first- andsecond-generation studies of the complete genome,first-generation GWAS, meta-analyses of the GWASdata, sequencing of the whole genomes of twins withMS, second-generation GWAS (with more than 10,000patients), and several more.Thanks to all these advances,in less than half a cen-tury, there has been a definitive shift in the manage-ment of MS. The current situation is far from that des-cribed by Dr John B. Walton in Harrison’s Principles ofInternal Medicine in 1958, in which he stated that “theonly thing that can be done in MS is to comfort andcheer up the patient through the practice of moderateexercise and aid measures [...]; during a strong episodeof illness, it is preferred to tell the patient that he willget better and remain quiet around him.”The situation is radically different now. “Not onlydo we already have a complete, effective, and increasin-gly well-tolerated therapeutic arsenal to deal with MS,but there is a huge and promising portfolio of drugs(both injectable and oral) that are at different stages ofresearch and clinical development (interferons, vacci-nes, specifically directed at the regulation of the im-mune system and lymphocyte traffic, anti-proliferationagents…),” said Dr Oksenberg, adding that “molecularmedicine and biogenetics will make great strides in ma-naging this disease, helping to select the best treatmentfor each patient.”In the last decade, sequencing technologies haveimproved considerably. In addition, over the past 5years, extraordinary progress has been made in ima-ging technologies (at both the organic and tissue le-vels),allowing for a non-invasive deconstruction of thephenotype (for example,it can now be determined howmuch glutamate is present in the brain and destroyingneurons). Furthermore, advances in microscopy makethe observation of individual cells possible, includingthe capacity to evaluate the behaviour of neurons whengenes are activated or inactivated. These improvementsare also made more feasible by obtaining models of ce-llular and molecular resolutions of the central nervoussystem. Similarly, progress is also determined and dri-ven by improvements in the development of systemsand approaches based on network research, facilitatingthe interpretation of biological data.As a closing remark, Dr Oksenberg said,“The con-vergence of omic sciences with the next generation ofelectronic medical registry, imaging, and information-technology systems will allow this knowledge to beapplied in patient care and decision-making capacities,in generating a genetic map that guides the discoveryof new pharmaceuticals, and in implementing a truepersonalised medicine.” ❙
  • 67. 81Systemic lupus erythaematosus (SLE) is achronic systemic disorder that can affect theskin, joints, kidneys, brain, and other organs.It is an autoimmune disease that includes long-term(chronic) inflammation. SLE can be mild or severeenough to cause death. The disease is much morecommon in women than in men and can occur atany age, but it appears most often in people between10 and 50 years of age. Black and Asian people areaffected more frequently than other races. It is clini-cally characterised by successive exacerbations andremissions: serologically, it is characterised by thepresence of multiple autoantibodies (antinuclear an-tibodies in particular), and pathologically, it is cha-racterised by inflammation of various organs withimmune deposits.Lupus is an autoimmune disease the causes ofwhich are largely unknown, although it has a geneticand hereditary component and it probably also hasan important environmental component. Describingan approach to understanding the pathogenesis of thedisease, Dr Davidson summed up 3 types of factors inthe genesis of the SLE: genetic risk, environmental ex-posure,and chance.The combination of these 3 factorsleads to adaptive and innate immune responses thatlead to the disease phenotype. These responses dama-ge target organs that interact with the immune system.In addition, this process initiates an amplification me-chanism that ends up perpetuating the pathology,eventhough the original cause no longer exists.Systemic autoimmunitySLE is often a family trait and has a genetic component.For identical twins, the probability that both will acqui-re the disease if one does is 30%; for siblings, this pro-bability is only 2 or 3% (as for mothers and children).However, it is common that children of an SLE patientdevelop another type of autoimmune disease, such asthyroid disorders or diabetes,because some of the genesthat cause lupus can also cause these conditions.One emerging hypothesis about the origin of lupus isthat it arises due to an excessive response of the body tocellular death.Millions of cells die every day,and the bodymust address this without activating its immune system.Advances in the pathogenesis andmanagement of systemic lupuserythematosusAnne DavidsonInvestigator at Feinstein Institute for Medica Research,Manhasset,USABiography outlineInvestigator at the Feinstein Ins-titute, Dr. Davidson’s interestsare in the pathogenesis and no-vel treatments of systemic lupuserythematosus. She is responsiblefor organizing the seminar seriesin Experimental Rheumatologyheld monthly as part of Rheuma-tology Grand Rounds and for theImmunology lecture series at theFeinstein Institute for Medical Research.She has extensive experience with education and training ofRheumatology fellows in her former capacity as Program Direc-tor at Albert Einstein College of Medicine and at Columbia Uni-versity. Dr. Davidson is currently a member of the Medical andScientific Committees of the NY Arthritis Foundation and the NYSLE Foundation.Anne Davidson
  • 68. AUTOIMMUNE DISEASESIn addition, a series of genetic defects have beenidentified that cause an overload of immune complexesor apoptotic particles, such as polymorphisms of the Freceptor,an altered elimination of a nuclease (e.g.,Trex1gene mutation), an inefficient clearance of immunecomplexes (due, for example, to the deficiency of thecomplement system), or excess cell death.The immunopathology of SLE involves multiplemechanisms, particularly the loss of regulatory toleran-ce mechanisms, which lead to the activation of auto-reactive B and T lymphocytes. Alterations of apoptosisand failure to discard apoptotic debris occur in the ini-tial stages of SLE, and these deficiencies translate intothe constant release of modified autoantigens that areexposed to an immune system with genetic susceptibili-ties to autoimmunity.“SLE is associated with an anomalous clearing ofdebris that contains nucleic acids. The organism pro-duces a huge amount of waste daily, which is a pro-duct of cellular death and must be removed safely toprevent the emergence of possible related disorders,”argued Dr Davidson. Under a genetic context thatpredisposes some people to acquire an autoimmunedisease, the efficiency of the mechanism responsiblefor removing the garbage decreases, and therefore, thecapacity for clearing apoptotic cells decreases. In the-se conditions, the amount of circulating degradationproducts increases throughout life.When there is an excess of this detritus in the or-ganism, it can overload the immune system, and as aresult, an immune response against these componentsmay occur. There are 2 types of immune responses inthis situation: 1) the innate immune response, which isan immediate response to any aggression on the immu-ne system; and 2) the adaptive immune response,whichis the result of the activation, proliferation, and expan-sion of B and T lymphocytes.The innate immune system acts as the first line ofdefence against invading micro-organisms but also hasimportant functions in the regulation of the adaptiveimmune response. In recent years, a key role in the ae-tiopathogenesis of SLE has been assigned to the innateimmune system because most patients with SLE exhibitan increased expression of genes that regulate type I in-terferons (IFNs). In the innate immune system, type IIFNs, produced mainly by dendritic plasmacytoid cells(also called natural IFN-producing cells) in response tothe binding of immune complexes that contain nucleicacids, promote and maintain an autoreactive immuneresponse due to their immunomodulatory effects on theadaptive immune response.DNA and viral RNA are the typical triggers of typeI IFN production, which act on the target cell to induceprotein production that inhibits viral replication. Seve-ral cell types produce small quantities of type I IFN,butdendritic plasmacytoid cells produce large quantitiesof IFNα in response to viral infections, some bacteria,and protozoa. Type I IFNs are synthesised throughthe activation of toll-like receptors (TLRs) in the plas-ma membrane (TLR3) and in endosomal membranes(TLR7 and TLR9) that recognise RNA and DNA. TLR4(lipopolysaccharide membrane receptor) signallingalso induces the expression of type I IFN through therecognition of certain viral proteins. However, there areTLR-independent intracellular pathways that mediatethe production of type I IFNs in response to the entryof RNA into the cytosol.“Stress and tobacco can accelerateand aggravate damage to theblood-brain barrier”.“The innate immune system actsas the first line of defence againstinvading micro-organisms”.
  • 69. 83Advances in the pathogenesis and management of systemic lupus erythematosus | Anne DavidsonIn SLE, plasmacytoid dendritic cells are activatedthrough the union of immune complexes (containingnucleic acids) to cell-surface FcγRIIa receptors, whichare then internalised to reach the endosomes and to sti-mulate (via TLR) the activation of transcription factors,resulting in mass production of IFNα.On the basis of their antiviral properties,type I IFNshave profound immunomodulatory effects in the adap-tive immune system. In this way, type I IFNs act as abridge between the innate immune response and theadaptive immune response and can be seen as ‘stresshormones’ in the immune system, pointing out dangerand contributing to immune activation. However, thiscan also promote and maintain an autoreactive immuneresponse. Evidence from genetic studiesIn addition to identifying a large number of candidategenes and susceptibility loci,the GWAS (capable of as-sessing the genetic variability throughout a whole ge-nome without the support of a prior hypothesis) thathave been performed on SLE have consistently con-firmed the association of already known genetic fac-tors with SLE, such as HLA, IRF5, FCGR2A, PTPN22,and STAT4. According to Dr Davidson, an interestingconclusion extracted from these analyses “is that to agreater or lesser extent, most of the genes associatedwith lupus intervene in the induction and the responseto type 1 IFN.”This is understood as a clear indication of innateimmune system activation in lupus. More recently, ithas also been found that TLRs are not the only recep-tors that play a decisive role in this system; signallingfrom other immune receptors removes nucleic acidsfrom the cytoplasm. This can induce the appearanceof inflammatory cytokines and can aggravate tissuedamage.The damage mechanism traditionally described forSLE is the formation of immune complexes, mainlythose formed by anti-DNA antibodies involved in skinand kidney damage. However, there are other mecha-nisms of cellular damage. Among the principle ideasmentioned on this topic, Dr Davidson emphasisedthat the dying cells end up leaving residues that ser-ve as antigenic targets for autoreactive cells. Immunecomplexes formed by autoantibodies, auto-DNA andauto-RNA,can deposit themselves in target organs,ac-tivate the complement system and the innate response,activate autoreactive B cells,join FcγR in immune cells(with the consequent release of type I IFNs and cyto-kines), activate antigen-presenting cells, and activateinfiltrating tissue macrophages and the inflammatoryresponse.All of this leads to tissue injury.In regards to the specific contribution of geneticstudies to the understanding of lupus and its treatment,Dr Davidson was cautious, but hopeful.“These studies[GWAS] have been useful in identifying pathoge-nic pathways (such as TLRs, ITF, lymphocyte activa-tion…), and they can lead us towards a more perso-nalised medicine. However, GWAS have only revealedsmall contributions to the genetic risk, and therefore,other approaches are needed to identify rare alleleswith a high-level risk of susceptibility,” she said.Regarding the adaptive immune system, she clari-fied that B and T cells play a crucial role, especially be-cause of the cells’capacity to decide into which kind ofcell to convert.B lymphocytes participate in the patho-genesis of lupus through the formation of autoantibo-dies and through the presentation of peptides from au-toreactive T lymphocytes. A decrease in the functionof Tregs, which are unable to suppress the presence ofautoreactive T helper lymphocytes,has been describedin SLE. Dr Davidson’s working group has undertaken“Most of the genes associated withlupus intervene in the inductionand the response to IFN1”.
  • 70. AUTOIMMUNE DISEASESa fruitful line of research that aims not only to betterunderstand the factors that drive T cell functions butalso to suggest new therapeutic targets.Recently,Tsokos et al.have shown that T cells in lu-pus patients react abnormally. In this sense, Dr David-son stressed that “we must stick to the idea that thereis a significant elevation of cellular calcium concentra-tions, giving rise to an IL-2 down-regulation and anIL-17 up-regulation.”Local organ damageIn addition to the systemic inflammatory respon-se, the impact of lupus at the local level is also far-reaching. Antibodies and many soluble inflammatorymediators are found in SLE that can cause damage todifferent organs and in different ways.For example, autoantibodies alone can producebrain injury directly, without many additional infla-mmatory mediators. The existence of damage in theblood–brain barrier can allow the entry of antibodies,thus initiating major brain deterioration. Stress, to-bacco, and other exogenous environmental triggersare some of the factors that are known to accelerateand aggravate damage to the blood–brain barrier.However, the situation is different in other organs.In the case of the kidney, antibodies can enter thisorgan, but the existence of an inflammatory cascademediated by the Fc receptor and complement is ne-cessary to initiate the damage.According to Dr Davidson, the different waysin which organs are affected by lupus are especiallyimportant in the development of clinical studies “be-cause if we study the immunological mediators inpatients with lupus who have cerebral disease and inothers who have kidney damage, the results will bevery different.”Endothelial dysfunction has been observed in pa-tients with lupus, and some disorders of clinical inter-est have been identified: the reduction of circulatingprogenitor cells, the increase of circulating endothe-lial micro-particles, the presence of anti-endothelialantibodies, repair and differentiation defects in rats,and increased cardiovascular risk. In particular, it hasbeen estimated that the risk of suffering a stroke or acoronary event at the age of 10 years is 5.5–17 timeshigher in these patients.In patients with SLE with affected kidneys, thepresence of injured tissue is clearly distinguishabledue to inflammation, hypertension, stress, hypoxia,and fibrosis/remodelled tissue. However, there is sig-nificant heterogeneity in the manifestation of thistype of injury.Although the experimental animal models cu-rrently used to study SLE are far from being optimal,Dr Davidson presented the findings of her own re-search on a lupus mouse model. The gene expressionprofiles in three strains of mouse kidney revealed lar-ge differences: while one is dominated by the cytokinecomponent, T cells, and macrophages, the second hasa preponderance of hypoxia, stress, and apoptosis phe-nomena,and the third strain shows a mixed expressionof inflammatory and immunological signs.These animal models also serve as a pattern for stu-dying nephritis caused by SLE in humans, which hasallowed several features shared by mice and humans tobe identified.In this way,it has been possible to visuali-se the presence of relevant processes,such as the activa-tion of macrophages, the endothelium, and the innateimmune system. Thanks to these results, Dr David-son indicated, “we have recently changed the researchapproach that we followed in our laboratory, fromanalysing the B and T cells that reach the kidney to stu-dying the dendritic cells that penetrate this organ.”“None therapeutic alternativehas provided a fully satisfactorysolution”.
  • 71. 85Advances in the pathogenesis and management of systemic lupus erythematosus | Anne DavidsonTreatmentRegarding the possibilities opened by these new re-search approaches for SLE treatment, Dr Davidsondeclared that “there has been progress in general Im-munology, and we now understand better the differentplayers involved in this pathology act. Therefore, it maybe easier to focus the potential SLE therapies. There arenew treatments in development or in testing, and thescientific community has high hopes that one of thesetherapies will work.”The reality is that the underlying mechanisms of res-ponses exhibited by the immune system and the adapti-ve system in lupus are now better known.However,“thesuccess achieved so far in the treatment of SLE is verylimited. Despite having tested new alternatives, noneof them has provided a fully satisfactory solution,” shestressed.Among the treatment options proven to positi-vely interfere with the innate immune system respon-se, DNase I has failed as an SLE treatment, and studieswith anti-IFNa antibodies are ongoing. B cells, lupustoleragen from La Jolla Pharmaceuticals, and rituxanhave failed. It was necessary to stop an atacicept trialdue to toxicity.A modest success rate has been reachedwith belimumab. Follow-up studies are underway withan anti-CD22 antibody. Regarding co-stimulation, re-search with an anti-CD40L antibody has been stoppeddue to toxicity, and it is estimated that studies with aba-tacept will also not provide the expected results. Finally,the therapeutic options that have focused on cytokineshave been disappointing; it was necessary to stop stu-dies with an anti-IL6 antibody and anti-TNF antibodybecause of excessive toxicity.Therefore, belimumab has been the only emer-ging drug that has managed to successfully reach thecommercialisation stage. Recently, the FDA approvedBenlysta®for the treatment of adult patients with SLEwho have a high degree of disease activity from the cli-nical and immunological points of view and in whichthe disease is not under control, despite currently un-dergoing therapy for it. Benlysta®is a treatment spe-cifically prescribed to reduce SLE disease activity. Itsmechanism of action is innovative. It is a monoclonalhuman antibody that specifically binds to the solubleform of human B lymphocyte stimulator (BLyS). BLySis a B lymphocyte survival factor that is believed to playan important role in the production of antibodies thatattack and destroy healthy organ tissue. CirculatingBLyS is elevated in patients with SLE and other autoim-mune diseases.The drug acts by blocking the binding ofsoluble BLyS to its receptors on B lymphocytes.However, the promise of Benlysta®is the exceptionthat proves the rule: the failure rate in the developmentof new drugs in lupus is unacceptable. According toAnne Davidson,“There are many pending challenges inthe process of developing new therapies for SLE. If wethink of this disease as a pathology of genetic suscep-tibility that depends on certain triggering factors, withstages of remission and outbreaks, and that in its finalstages there are many immunological mechanisms in-volved, there is no doubt we must change the way wedeal with it: we must adapt it to the specific characteris-tics of the disease in each of its stages.”Her proposal matches the therapeutic objectiveof each stage of the disease with the specific goal thatshould be reached in each of these phases. Thus, in theinitial phase (where only genetic susceptibility has beendocumented), the objective is prevention, and the tar-gets will be naive B and T cells.When the clinical pictu-re has finally emerged, the target will be remission, andinterfering with the inflammatory mediators and acti-vated cells will be necessary. In the progression stage,to prevent outbreaks and to restore tolerance, targetingthe plasma and memory cells is required. In terminalphases of the disease with the target organ damaged,theobjective will be support therapy that targets fibrosis.Asa demonstration of this type of approach, directed andadapted specifically to the development phase of the di-
  • 72. AUTOIMMUNE DISEASESsease and to the dominant pathogenic mechanisms, DrDavidson showed the excellent results obtained in theaforementioned mouse strains, concluding that the res-ponse to the induction of disease remission dependedon the strain and the stage of progression.In her final summary,Dr Davidson commented that“SLE is a multi-gene disease involving the loss of boththe innate and adaptive immunologic pathway toleran-ce. There are many triggers that have been studied andthat could be involved in the initiation and perpetuationof this disease.Without a doubt, continued exposure toexcessive material containing nucleic acid amplifies theprogression of the disease. Chronic inflammation canestablish abnormal activation pathways and maintainan inflammatory phenotype in long-lived effector cells.”Regarding the future of research and treatment ofSLE, Dr Davidson pointed out that “there are new the-rapeutic opportunities directed at local inflammationas well as systemic autoimmunity. In addition, impro-vements in the design of clinical tests, together with theintegration of genetic information and biomarkers, arealready being used in a large number of patients. Thesestrategies, along with discovery based on appropriateanimal models, should be transferred to clinical prac-tice, anticipating a drop in mortality and morbidity inpatients with SLE in the coming decades.” ❙
  • 73. 87AutoimmunediseasesdiscussionModerator:Juan Carlos LópezRound table:Mark Peakman, Berent Prakken, Jorge R. Oksenberg andAnne Davidson
  • 74. 89Juan Carlos López: During yourpresentations you have discussedthe issue of personalised medicine.In the field of oncological diseases,we have learned that cancer is nota single pathology but that thereare many subtypes. Do you believethat this approach can be appliedto the immune diseases that havebeen discussed? How might thisapproach affect future efforts tocure these diseases?Jorge R. Oksenberg: Several ques-tions arise regarding heterogeneity.Are we considering different disea-ses or various manifestations of thesame disease? In the case of multi-ple sclerosis (MS), our main interestis to know which patients will havea poor or toxic response to a drug.Heterogeneity for us consists offinding individuals who are suscep-tible to having this poor response.The second part of the questioninvolves the other areas of perso-nalised medicine that we discussed.There are many similarities amongoncological diseases. Understan-ding the molecular basis of thesesimilarities will allow us to developa new taxonomy for these diseasesthat is based on the mechanismsand not on the symptoms.Berent Prakken: I am interestedin these two points. I believe thatwe can learn much from the workof oncologists who have stratifiedpatients according to risk and thentreated them on this basis. In mypresentation, I demonstrated thatthe method of treating patients ba-sed on their clinical symptoms isno longer valid; therefore, we mustmove to the final objective of thisbiological typification of patients,which is redefining the disease sub-types and combining the clinicaldata with the biological data. Themethods that we currently employto determine patient responses totreatment are based on work thathas been performed in the field ofcancer.We are conducting large stu-dies in Europe and are beginning totreat patients quickly based on theirclinical risks. If we wait too long tostrike a strong blow at a disease, werisk that the disease may becomeresistant to treatment. We recentlyinitiated a large study to unders-tand patient responses to an initialaggressive treatment. I think muchcan be gained from this study.Anne Davidson: Lupus is a sig-nificant challenge to this field. Weknow that B cells can become goodor bad, and for this reason, we mustunderstand into which form thedisease will evolve in each patientDiscussionDr. Prakken, Dr. Peakman and Dr. Davidson during the debate.
  • 75. AUTOIMMUNE DISEASESbecause the interventions for eachof these scenarios are completelydifferent. There is no doubt that wehave much to learn in this field, andI have great hope that part of this in-formation will be useful in the the-rapies for our patients.Mark Peakman: In the case of dia-betes, I think that the nucleus of thedisease is the same for all patients;therefore, I resist stating that the-rapies do not work due to hetero-geneity. I believe that we have notconducted the appropriate studiesor administered the appropriatetherapies. I resist the concept thatdiseases are too heterogeneous.Jorge R. Oksenberg: Regardless ofheterogeneity, we face another as-pect of these diseases that makesthem complex, which is their dy-namic nature. In contrast to Mark,I believe that heterogeneity explainsmany of the aforementioned issues.Juan Carlos López: I will try tocombine these two points of view.The problem with the term “hete-rogeneous”arises when we take it tothe extreme by stating that everyo-ne is different; then, this term stopsbeing useful. We can find cases inwhich the disease is heterogeneous.We understand the differences andcan group the disease into subsetsof four or twenty at best. However,we do know the characteristics ofthe patients who belong to eachsubgroup.Anne Davidson: One of the expe-riments that we are performing inour laboratory is taking three diffe-rent mouse models with lupus andcomparing the data with humandata. Using this method, we attemptto understand the pathways that areshared between all of these hetero-geneous individuals to intervenetherapeutically via pathways thatare common to all of the patientsrather than working on differentialaspects.Question: In your presenta-tion, you demonstrated that thefunctioning of the T cell receptoris different in patients and thenormal population in part dueto the hyperactivation of the SIC.Are there experiments underwayto test whether SIC inhibitors cantreat lupus?Berent Prakken: SIC inhibitorshave been tested in animal modelsfor lupus, and they have had a po-sitive effect. There are other media-tors in this pathway, such as ROCinhibitors. SIC inhibitors have beenused to treat rheumatoid arthri-tis. A study published last year de-monstrated that SIC inhibitors wereeffective in treating patients withrheumatoid arthritis. However, weare concerned about the toxicity ofSIC inhibitors because increases intoxicity have been observed withthese inhibitors compared to otherdrugs that are used to treat rheu-matoid arthritis, and SIC inhibitoruse is ubiquitous. This toxicity is amatter of concern for patients withlupus because they are more suscep-tible to infectious toxicity.Question: Because vaccines are soeffective in eliminating infectiousdiseases, has anybody consideredusing vaccines to stop the patho-gens that cause these autoimmu-ne diseases, such as vaccines thattarget normal pathogens to reducethe risk for autoimmune diseasesfor the entire population?Jorge R. Oksenberg: Although Ipersonally do not believe in thishypothesis, many of my colleaguesAutoimmune diseases generated a great expectation.
  • 76. 91Discussionthink that the Epstein-Barr virus(EBV) is the trigger for MS. Thereare solid epidemiological data thatassociate this infection and infec-tious mononucleosis with MS.Oncean effective vaccine against EBV isdeveloped, the medical communitywill test it with MS, but there is nota vaccine yet.Mark Peakman: Finland has thehighest incidence of type 1 diabetesin the world. There is a small biote-chnology company in Finland thatis developing an enterovirus vaccinefor diabetes. The researchers are de-termining which enterovirus to in-clude in the vaccine because a newstrain evolves approximately everyweek. Thus, developing a vaccine isa difficult task because the resear-chers must select a strain amongfive to ten distinct strains that theycan put into the vaccines. However,this strategy appears to be promi-sing.BerentPrakken:Thereiscontrover-sy concerning whether vaccinationin children could trigger or increasethe development of autoimmunity.For the first time, there are well-do-cumented studies that have analy-sed pre- and post-vaccination cases,which can help us to understand thepossible consequences. We shouldnot forget that the onset of juvenilearthritis usually coincides with theperiod of vaccination in children;however, we do not know whetherthis phenomenon is a cause becausethere are well-defined studies thatsuggest that there is no relationshipbetween the appearance of the di-sease and vaccination.Juan Carlos López: In the area ofimmunology, especially regardingallergies, the theory of hygiene hasbeen emphasised and extended toindicate that we are too clean, andthis cleanliness causes a lack of pro-tection against certain infectionsand allergens.A problem with manyvaccines and antibiotics is that theydo not allow our immune systemsto be sufficiently stimulated; the-refore, we do not produce enoughIFN-γ, and this lack of IFN-γ tendsto predispose our immune systemsto produce more immune respon-ses.It has been suggested that one ofthe reasons why allergies have beco-me so common is that our environ-ment is too clean.Question: Diseases, such as myas-thenia gravis and Crohn’s disease,have a well-defined relationshipwith stress. What is the connec-tion between stress and LSE? Ingeneral, do you think that the in-cidence of autoimmune diseasesis connected to stress?Anne Davidson: There are studiesthat have indicated that the auto-nomous nervous system (part ofthe neurovegetative system thatresponds to stress) controls immu-ne responses. In a recent article, itwas demonstrated that there are sy-napses between the nervous systemand T lymphocytes in the spleen,including an original synapse thatis mediated through nonadrenergicneurons and a secondary synapsethat is mediated by acetylcholine.These synapses can result in theactivation of T lymphocytes andan inflammatory response. Thus,many experiments are being per-formed to block the autonomiccontrol of the nervous system.The second component of stressinvolves the blood-brain barrier. Astudy was conducted at my institu-tion that demonstrated that severalneurotransmitters can affect theblood-brain barrier in various partsof the brain; one neurotransmitterDr. Oksenberg answered several questions during the debate.
  • 77. AUTOIMMUNE DISEASESaffects fear responses, and anotherneurotransmitter affects the hippo-campus. We have much to learnabout how the blood-brain barrierresponds to stress and controls theproduction of antibodies, cytoki-nes,and immune mediators.I thinkthat the relationship between theblood-brain barrier and stress is anew area of study for immunologythat will undergo considerable evo-lution in the future.Berent Prakken: I think that therelationship between autoimmunediseases and stress is an importantissue. The autonomic nervous sys-tem is most activated during puber-ty, which is why children have pro-blems getting up in the morning.Atour institute,for many years we havebeen studying autonomic deregula-tion in children with inflammatorydiseases. All of these patients, espe-cially during puberty, have massivederegulation in this nervous system,which could be a reason why theysleep poorly, are always cold, or ina bad mood. Everyone who liveswith an adolescent knows what I amtalking about, but these symptomshave been observed to be incremen-ted during puberty.Mark Peakman: Although stress isimportant in autoimmune diseases,it may not be the principal trigger ofthese diseases. I think stress is moreof a facilitator of the process.Jorge R.Oksenberg: During the Se-cond World War, there was a lowerincidence of diabetes. Several stu-dies attempted to find a correlationbetween stressful situations andrelapses of MS; however, a clear co-rrelation was not evident in the data.Question: I would like to know therelationship between hormones,such as progesterone and estradiol,and lupus and autoimmunity.Anne Davidson: The incidence oflupus is nine times greater in womenthaninmen;therefore,therehasbeenconsiderable research on the role offemale hormones in lupus. In mice,oestrogens have been demonstratedto be important for the treatmentof lupus via their interaction withtype 1 oestrogen receptors; however,these findings have not been transla-ted into a useful therapy in humans.Hormone studies that have beenconducted in humans with lupushave been disappointing due to alarge response to the placebo. Forthis reason, many other studies havebeen conducted, and it has been de-termined that it is safe to administerbirth-control pills to premenopausalwomen with lupus. These results donot suggest that hormones are notinvolved at the beginning of thedisease; however, we have not beenable to use this approach as a possi-ble therapeutic alternative. Recently,there has been interest in investiga-ting how the genetics and epigene-tics of the X chromosome may con-tribute to the disease.Ramón Areces Foundation held the fourth conference of this cycle.
  • 78. 93DiscussionQuestion: I was not referring toa possible hormonal therapy, butwhy there is commonly a reduc-tion in the activity of the diseasein menopausal women.Anne Davidson: In the later phaseof a woman’s life, there is a lowerhormone load. The incidence of lu-pus is lower during this later phasebut greater when there is a greateractivation of hormones. Thus, thehighest incidence of the diseaseoccurs during the premenopausalstage after puberty. I do not admi-nister hormones to women whohave passed menopause becausethere is no clear evidence that thistreatment is a safe option. There isclear epidemiological evidence ofan association between the periodwhen a woman is the most hormo-nally active and the period when sheis susceptible to lupus; however, wehave not been able to use these datafor our clinical benefit.Question: You have discussed therole of NK cells in autoimmunity,particularly the role of the acti-vation of NK cells in lupus andjuvenile arthritis. There were va-rious reports from last year thatdemonstrated the overexpressionof NK ligands with glomeruli inβ-cells in the pancreas and brain.How can you reconcile the down-regulation of the activation of NKcells with the overexpression of li-gands that activate NK cells?Berent Prakken: There have beenmany reports on the activation ofNK cells in different forms of lupus.A genetic defect was determined tocause a deficiency in perforin,whichresulted in an NK cell deficiency. Inthis situation,patients with a conge-nital perforin defect died within thefirst two to three years of the diseaseand had a high fever and enlargedorgans. Various genetic risk factorscould cause these patients to havea higher risk of developing this NKcell dysfunction, but environmentalfactors should also be taken into ac-count.Anne Davidson: NK cells are un-derstudied in lupus research.Mark Peakman: In the case of dia-betes, I think it would be interestingto follow this line of investigation.In addition, I believe that the thera-peutic action of NK cells may be agood strategy to follow.Question: What relationship isthere between the functioning of amicrobiome and the developmentof the immune system? Is there aconcrete association between in-terleukin 10 (IL10) and a micro-biome?Jorge R. Oksenberg: We can chan-ge the progression of pathology inanimals by intervening with themicrobiome and manipulating theintestinal flora. The modification ofthe intestines in the human digesti-ve system through diet has offeredevidence to support this finding. Inaddition, we now have the availabletechnical resources for sequencingthat can facilitate the detailed studyof the microbiome,but there are stillno definitive results.Mark Peakman: I think that it isinteresting to find a path of inves-tigation in which we can study theintestines and their role in the in-duction of immunological toleran-ce. There are many identified pro-ducts that could be useful in thistype of investigation. In the nextfour to five years, we will see a lotof progress in this area.Question: You have discussed thepossibility of inducing T regulatorycells to create a medium for the re-gulation of the immune system andto prevent autoimmune disease;however, until this approach hasbeen determined to be useful, whatcan we do in current clinical prac-tice regarding immunosuppressivetherapy? How can we know that apatient will benefit from immuno-suppressive therapy?Mark Peakman: I think that thereis still no answer to this question. Isuspect that several therapies thatare currently being used are not spe-cific and may be too immunologica-lly aggressive. Therefore, we shoulddevelop therapeutic options that arebetter tolerated and more directed.Regarding the possibility of havingthe profiles of patients with a greater
  • 79. AUTOIMMUNE DISEASESor lesser probability of respondingto these treatments,we must evalua-te the natural regulatory aspect andnot just the regulation by T cells.Question: How long do we have towait until we can make a quantumleap in the genetic knowledge andtreatment of these diseases?Jorge R. Oksenberg: We often makethe mistake of regarding autoimmu-ne diseases as Mendelian, and wecannot wait until there is a uniquedramatic genetic change that willproduce a new phenotype. Becausepathologies are influenced by manyfactors and many genetic variants,weare still far from being able to deve-lop successful gene therapy. Howe-ver, I agree with the advantages thatfamily studies offer, which allow forthe segregation of variants from eachgeneration, but we are dealing withmultifactorial and polygenic diseases.Juan Carlos López: What are thekey goals of your intervention?Anne Davidson: The key to impro-ving the treatment and prognosis ofpatients with complex autoimmunediseases lies in the use of immuno-therapies, which should be testedin animal models and replicated inlarge cohorts of patients. Our goalsshould be to prevent inflammationin the sick patient and intervene atearlier stages of the disease to pre-vent progression.MarkPeakman:Inthecaseof type 1diabetes, our current challenge is tobalance the risks and benefits.Thereare many aspects of this disease thatare currently unknown. In addition,we face the problem of the costs oftherapy. We need the collaborationof patients,health authorities,healthpolicies,and the general population.Berent Prakken: I think that wehave progressed considerably inknowing more about these diseasesthat, until recently, were incurable.These diseases are now treatable,and we can prevent them in seve-ral cases. There is no question thatthe next step is a definitive cure. Toaccomplish this task, we must crossthe barriers between basic and cli-nical research.Additionally,we needadequate financing. The collabora-tion of all involved parties will bethe basis for success.Jorge R. Oksenberg: I would like toprovide two final optimistic messa-ges. There were many young peopleat the meeting, which means thatthis area of medicine is an emergingfield for interest and study. I thinkthat we have made a lot of progress,and the constant incorporation ofnew technologies and knowledgewill provide a definitive push in theupcoming years in our approachesto autoimmune diseases. ❙
  • 80. El sistema inmune tiene como función defendernos de agentes externos que puedan dañarnuestro organismo, como virus, bacterias o cualquier otro agente biológico (microorganismos),químico o físico. En condiciones normales, el sistema inmune los detecta y ataca con procesoscomo la inflamación y la generación de anticuerpos. Sin embargo, en ocasiones, este sistemadeja de reconocer como propios a uno o varios tejidos o componentes del organismo,generando anticuerpos que atacan a sus propias células, tejidos y órganos. Todo este procesoproduce la inflamación, la lesión y la destrucción de células sanas, dando lugar a enfermedadesautoinmunes, como la diabetes tipo I, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la artritis reumatoideo el lupus.La causa de esta pérdida de reconocimiento se desconoce con exactitud y todavía se sigueinvestigando. Sin embargo, parece que en muchos casos existe una predisposición genéticay en otras ocasiones un factor externo. ¿Qué peso tiene el componente genético frente alambiental? ¿Por qué el sistema autoinmune ataca a su propio cuerpo? ¿Están aumentandoestas enfermedades?The autoimmune system defends us from harmful external agents, such as viruses, bacteria, othermicroorganisms, and other chemical, physical, or biological agents that enter our bodies. The immunesystem detects these substances and attacks them using processes ranging from inflammation tomore specific responses, such as the generation of antibodies. However, this system occasionallystops recognising one or more tissues or components of its own body, resulting in the generationof antibodies that attack self cells, tissues, and organs. This process causes inflammation, lesionformation, and the destruction of healthy cells, leading to autoimmune diseases such as type I diabetes,multiple sclerosis, psoriasis, rheumatoid arthritis or lupus.The cause of this loss of tolerance is still being investigated and is not precisely understood; however,it seems that in many cases, a genetic predisposition can increase the likelihood of developing anautoimmune disease, such as type I diabetes. How important are the contributions of genetic andenvironmental factors? Why does the autoimmune system attack self tissues? Are autoimmunediseases becoming more frequent?ENFERMEDADES AUTOINMUNES / AUTOIMMUNE DESEASES

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