Monografías Nature. Enfermedades autoinmunes: Febrero 2012

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Por cuarto año consecutivo, la Fundación Ramón Areces y Nature Publishing Group Iberoamérica, organizaron conjuntamente un encuentro científico dentro del Ciclo de Conferencias y Debates en Ciencias que en 2012 abordó el tema de las enfermedades autoinmunes, en concreto, la diabetes tipo 1, la artritis infantil, la esclerosis múltiple y el lupus sistémico eritematoso. Intervieron como ponentes Mark Peakman del King's Collage de Londres, Berent Prakken de la Universidad de Utrech, Jorge R. Oksenberg de la Universidad de California y Anne Davidson del Instituto Feinstein de Investigación Médica. Manhasset. EE. UU. Intervino como moderador Juan Carlos López, Editor Jefe de la revista Nature Medicine.

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Monografías Nature. Enfermedades autoinmunes: Febrero 2012

  1. 1. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPWhen the immune system stops recognising self tissuesCuando el sistema inmune deja de reconocer su propio cuerpoAUTOIMMUNE DISEASESEnfermedades autoinmunes
  2. 2. ciclo deconferencias y debates encienciasmonografíaFUNDACIÓN RAMÓN ARECESNATURE PUBLISHING GROUPMadrid, 2 de febrero de 2012FUNDACIÓN RAMÓN ARECESC/ Vitruvio, 5 • 28006 MadridENFERMEDADES AUTOINMUNESA U T O I M M U N E D I S E A S E SWhen the immune system stops recognising self tissuesCuando el sistema inmune deja de reconocer su propio cuerpo
  3. 3. © 2012 Nature Publishing Group Iberoamérica, S. L.C/ Orfila 3, 2º izq., 28010 Madrid (España)Tel.: (+34) 91 447 46 43www.npgiberoamerica.comDepósito legal: M-7656-2012Impreso en España – Printed in Spain
  4. 4. 3Enfermedades autoinmunesPresentaciónRaimundoPérez-HernándezyTorra____________________________________________________ 7JoséMaríaMedinaJiménez___________________________________________________________ 8JavierCazañaAguilar_______________________________________________________________ 9IntroducciónJuanCarlosLópez________________________________________________________________ 13Conferencias¿Quiénpadecelaenfermedadautoinmunediabetestipo 1yporqué?MarkPeakman__________________________________________________________________ 17Dellaboratorioalaclínica:retostraslacionalesenartritisinfantilBerentPrakken__________________________________________________________________ 25CreandoelmapadelasusceptibilidadgenéticayunmodelodepatogénesisJorgeR.Oksenberg________________________________________________________________ 31AvancesenlapatogénesisyelmanejodellupussistémicoeritematosoAnneDavidson__________________________________________________________________ 39DebateModerador:JuanCarlosLópezMesa redonda:MarkPeakman,BerentPrakken,JorgeR.OksenbergyAnneDavidson_______________ 47Autoimmune diseasesPresentationRaimundoPérez-HernándezyTorra___________________________________________________ 55JoséMaríaMedinaJiménez__________________________________________________________ 56JavierCazañaAguilar______________________________________________________________ 57IntroductionJuanCarlosLópez________________________________________________________________ 61LecturesWhogetstheautoimmunediseasetype 1diabetes,andwhy?MarkPeakman_ _________________________________________________________________ 65From bench to bedside: translational challenges in childhood arthritisBerentPrakken__________________________________________________________________ 71Mapping genetic susceptibility and modeling pathogenesis in multiple sclerosisJorgeR.Oksenberg________________________________________________________________ 75Advances in the pathogenesis and management of systemic lupus erythematosusAnneDavidson__________________________________________________________________ 81DiscussionModerator:JuanCarlosLópezRound table:MarkPeakman,BerentPrakken,JorgeR.OksenbergandAnneDavidson_______________ 89ÍNDICE
  5. 5. 5EnfermedadesautoinmunespresentaciónRaimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación RamónArecesJavier Cazaña AguilarDirector General deNature Publishing Group IberoaméricaJosé María Medina JiménezMiembro del Consejo Científico de laFundación RamónAreces
  6. 6. 7Deseo expresar mi satisfacción personal e institucional por la colaboraciónque la Fundación Ramón Areces ha establecido con Nature PublishingGroup Iberoamérica (NPGI). Ésta es la cuarta edición de la colaboraciónentre nuestra institución y la editorial, por lo que ya casi podemos decir que se trata deun encuentro científico y divulgativo obligado para los colectivos médico,científico y delpúblico general interesado por estos temas.Las tres ediciones anteriores han abordado materias extraordinariamente interesan-tes, como la medicina personalizada, la revolución nanotecnológica y las pruebas gené-ticas. Los contenidos de las ponencias y los consiguientes debates entre ponentes y asis-tentes han sido fielmente recogidos en unas monografías divulgativas que han permitidopotenciar la difusión de los contenidos abordados.Nuestra colaboración con NPGI se justifica por tres importantes razones: porquese trata de una institución de reconocido prestigio dentro del sector de la divulgacióncientífica; porque compartimos una vocación científica y una pasión auténtica por laciencia y la investigación, y porque hablamos de materias de enorme actualidad: la na-notecnología, la medicina personalizada, el estudio genómico y, ahora, las enfermedadesautoinmunes, tema de mayor repercusión y frecuencia de lo que podríamos imaginar.También me complace enormemente que esta jornada se haya convertido ya casi enun referente y,para aquellos que son fieles y que disfrutan con este acontecimiento,tene-mos que decirles que hay una absoluta vocación de continuidad. ❙Raimundo Pérez-Hernández y TorraDirector de la Fundación RamónArecesPresentación
  7. 7. ENFERMEDADES AUTOINMUNESNos encontramos ya en la cuarta edición de unas jornadas producto de lacolaboración entre la Fundación Ramón Areces y NPGI. En este caso tie-nen un particular interés porque se abordan las enfermedades denomina-das auto­inmunes, aquellas que son el resultado de la lucha de nuestro organismo contrauna o varias proteínas propias,dirigiéndose a las células que las contienen y produciendodevastadores efectos.La selección de los temas a revisar ha sido excelente, más aún cuando nos enfrenta-mos a trastornos que suponen una gran preocupación para la sociedad actual por dosimportantes razones: la primera, por sus graves efectos deletéreos, que llevan al sufri-miento de los enfermos; y,la segunda,porque por el momento no tenemos ningún armaterapéutica definitiva que pueda detener o de alguna manera paliar eficazmente todossus efectos.En la jornada se va a hablar de la diabetes de tipo 1, que es una de las enfermeda-des autoinmunes que situaron este grupo de enfermedades en un plano más general, nocomo algo tan raro como se consideraba hasta ese momento,en el que sólo se conocía ellupus eritomatoso sistémico y unos pocos trastornos más.Aunque la diabetes de tipo 1 esmucho menos frecuente que la de tipo 2, su impacto sociosanitario es muy significativo.Desde hace ya cierto tiempo se conoce su carácter autoinmune, donde el enfermo luchacontra sus propias células y produce su muerte, lo que provoca una insuficiencia en lasegregación de insulina.También se revisarán otras enfermedades de creciente importancia, como la artritisinfantil, el lupus sistémico eritematoso o la esclerosis múltiple, un problema importan-tísimo en nuestra sociedad. La temática escogida es de gran actualidad y trascendencia,sobre todo porque no sólo conocemos más sobre las enfermedades autoinmunes, sinoque también empezamos a disponer de recursos terapéuticos que podrían ayudar en sucontrol y curación en un futuro próximo. ❙José María Medina JiménezMiembro del Consejo Científico de la Fundación RamónAreces
  8. 8. 9PresentaciónEn nombre de NPGI quiero agradecer un año más a la Fundación Ramón Are-ces, representada aquí por el Sr. Pérez Hernández y Torra y el Prof. Medina Ji-ménez,su mecenazgo que,como en ediciones anteriores,hace posible que estaconferencia-debate sea un hecho.A lo largo de estos cuatro años de colaboración,hemosdifundido el conocimiento de temas de actualidad e interés científico como han sido laspruebas genéticas, la nanotecnología y la medicina personalizada.Quiero dar también las gracias a los profesores Peakman, Prakken, Oksenberg y Da-vidson por haber aceptado nuestra invitación para participar en este evento en el que seabordarán patologías como la diabetes tipo 1,la artritis infantil,la esclerosis múltiple y ellupus sistémico eritematoso.Agradecer también la fundamental participación del Dr.Juan Carlos López,editor dela revista Nature Medicine, publicación número uno en la categoría “Medicine, researchand experimental”y con un factor de impacto de 25,43.En Nature Publishing Group creemos que la ciencia y la innovación son claves parael desarrollo internacional y para mejorar la calidad de vida de la población.Acercar losresultados de la investigación a una audiencia global es una forma de impulsar la innova-ción,y sigue siendo fundamental dentro de la misión de nuestro grupo.Una manera en laque sabemos que estamos consiguiendo cumplir con esta misión son las citas recibidas,en términos de factor de impacto, del contenido que difundimos, que sigue siendo unclaro indicador del uso, la relevancia y el valor científico.Estamos orgullosos de que la revista Nature,en los recientes datos del Journal of Cita-tion Reports, llegue a alcanzar un factor de impacto de 36,10.Los nuevos artículos publi-cados en esta revista recibieron más de medio millón de citas durante el año 2010,siendola publicación más citada en términos absolutos. Dieciséis títulos de nuestro grupo lide-ran su categoría en términos de factor de impacto y diecisiete publicaciones del grupoestán entre las cincuenta primeras revistas de mayor factor de impacto a nivel mundial.Nos esforzamos por ser responsables y contar con la visión de futuro en la prácticade nuestra actividad,que nos permita continuar proporcionando los mejores contenidosy servicios a la comunidad y muy especialmente a los científicos.Por encima de todo,el compromiso de nuestro grupo es de servicio a la ciencia y a loscientíficos. Muchas gracias de nuevo a la Fundación Ramón Areces por compartir estameta con nosotros y ayudarnos a hacerlo posible. ❙Javier Cazaña AguilarDirector General de Nature Publishing Group Iberoamérica
  9. 9. 11EnfermedadesautoinmunesintroducciónJuan Carlos LópezEditor de Nature MedicineLicenciado en Investigación biomédica por la Uni-versidad Nacional Autónoma de México, obtuvoel doctorado en neurobiología y conducta en Co-lumbia University (Nueva York), donde se dedicó alestudio de los mecanismos celulares y molecularesde formas simples de memoria, en el laboratorio deEric Kandel. Antes de introducirse en el mundo edi-torial, Juan Carlos trabajó en el Instituto Cajal (CSIC,Madrid), estudiando aspectos funcionales de la neu-rotransmisión inhibitoria. En noviembre de 1999 fuegalardonado con el premio europeo de divulgacióncientífica “Estudi General” por su libro El Taller dela Memoria. Actualmente es editor jefe de la revis-ta Nature Medicine y previamente lo fue de NatureReviews Neuroscience.
  10. 10. 13El sistema inmune tiene como función de-fendernos de agentes externos que puedandañar nuestro organismo, como virus, bac-terias o cualquier otro agente biológico (microorga-nismos), químico o físico. En condiciones normales,el sistema inmune los detecta y ataca con procesoscomo la inflamación y la generación de anticuer-pos. Sin embargo, en ocasiones, este sistema dejade reconocer como propios a uno o varios tejidos ocomponentes del organismo, generando anticuerposque atacan a sus propias células, tejidos y órganos.Todo este proceso produce la inflamación, la lesióny la destrucción de células sanas, dando lugar a en-fermedades autoinmunes, como la diabetes tipo I, laesclerosis múltiple, la psoriasis, la artritis reumatoideo el lupus.Se desconoce con exactitud la causa de esta pérdi-da de reconocimiento y todavía se sigue investigando.Sin embargo, parece que en muchos casos existe unapredisposición genética y en otras ocasiones un fac-tor externo. ¿Qué peso tiene el componente genéticofrente al ambiental? ¿Por qué el sistema autoinmuneataca a su propio cuerpo? ¿Están aumentando estasenfermedades? Estas y otras dudas tratarán de res-ponderse en estas conferencias.Normalmente en este tipo de reuniones tendemosa hablar de cosas que realmente son muy futuriblesy de las que aún no se cuenta con resultados; fue elcaso de la reunión del pasado año, sobre medicinapersonalizada, con avances muy prometedores, peroaún en el terreno de la especulación y la teoría. Confrecuencia se eligen temas como el cáncer, donde sólohay modestos avances.En el caso de la autoinmunidad, los avances en eseámbito son muy profundos y personalmente soy muyoptimista al respecto. Ya hay ciertas terapias nuevaspara algunas de esas patologías y habrá más, porquela ciencia en ese campo ya ha realizado significativosprogresos en los últimos años; para variar, está muybien poder hablar de algo que sí que ha obtenido re-sultados patentes.Cuando empezamos a preparar este programa,comenzamos a pensar en qué ponentes podríamosescoger para esta reunión.Así, después de seleccionarlas cuatro enfermedades autoinmunes que nos pare-cían más relevantes, quisimos dar un paso más. Deesta forma, pensamos que había distintos aspectos deestas patologías que eran muy específicos y en los queha habido progresos interesantes, lo que nos llevó acontactar con expertos de referencia en cada campo,capaces de ofrecer una visión práctica y a caballo en-tre la ciencia básica y la ciencia aplicada.Estoy muy satisfecho con el resultado y estoy se-guro de que las charlas serán muy interesantes. ❙Introducción“En las enfermedadesautoinmunes, el organismo generaanticuerpos que atacan a suspropias células, tejidos y órganos.”
  11. 11. 15Enfermedadesautoinmunesconferencias¿Quiénpadecelaenfermedadautoinmunediabetestipo 1yporqué?Mark PeakmanCatedrático de Inmunología clínica en la Facultad de Medicina del King’s Collegede Londres,Reino UnidoDellaboratorioalaclínica:retostraslacionalesenartritisinfantilBerent PrakkenCatedrático de Inmunología pediátrica en el Centro de Intervención Molecular yCelular de la Universidad de Utrech,Países BajosCreandoelmapadelasusceptibilidadgenéticayunmodelodepatogénesisenesclerosismúltipleJorge R. OksenbergJefe del Departamento de Neurología,Universidad de California,San Francisco,Estados UnidosAvancesenlapatogénesisyelmanejodellupussistémicoeritematosoAnne DavidsonInvestigadora del Instituto Feinstein de Investigación Médica,Manhasset,Estados Unidos
  12. 12. 17La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoin-mune,de carácter metabólico y que se caracte-riza por una destrucción selectiva de las célu-las β del páncreas causando una deficiencia absoluta deinsulina. Se estima que tan sólo 1 de cada 20 personasdiabéticas tiene diabetes tipo I, la cual se presenta másfrecuentemente en jóvenes y niños.En los últimos 35 años se ha llevado a cabo un in-tenso y extenso trabajo de investigación inmunológicade la diabetes tipo 1, lo que ha permitido desarrollar unmodelo capaz de facilitar el conocimiento fisiopatológi-co de este trastorno y orientar así un tratamiento másefectivo.Genes y determinados factores ambientales se unen,en una “tormenta perfecta”, para desencadenar la apa-rición de la enfermedad en determinados sujetos; sinduda, la comprensión e identificación de los genes in-volucrados en este proceso y los factores ambientalescapaces de interaccionar negativamente para originarla enfermedad está aportando grandes avances en sumanejo clínico. De hecho, se están generando nuevosabordajes inmunológicos, que en un futuro próximopodrían dar lugar a innovadoras terapias.Aproximación a la enfermedadA principios del siglo xx, la diabetes era una enferme-dad sin causa médica conocida que afectaba principal-mente a niños y jóvenes adultos; su pronóstico era fa-tal y mortal: en ese momento, el único tratamiento erauna rigurosa dieta que, sin embargo, no era funcional¿Quién padece la enfermedadautoinmune diabetes tipo 1 y por qué?Mark PeakmanCatedrático de Inmunología clínica en la Facultad de Medicina del King’s College de Londres,Reino Unidoporque finalmente mataba a todo aquel que la sufría,muchas veces semanas o meses después de haber sidodiagnosticada la enfermedad.Recientemente se ha celebrado el 90 aniversariodel descubrimiento científico que cambió la manera deafrontar la enfermedad: en 1922 se usó por primera vezla insulina para tratar a un paciente con diabetes tipo 1.Frederick Banting fue el principal responsable del des-cubrimiento (junto con otros científicos de renombre,como Charles Best) y su trabajo ha salvado incontablesvidas alrededor del mundo. Su intervención exitosa enun perro diabético dio lugar a las inyecciones de insu-lina, que se ha convertido en el tratamiento estándarpara estos pacientes.Actualmente muchas personas quesufren la enfermedad viven una vida larga y saludableReseña biográficaEl Dr. Peakman se licenció enMedicina y luego llevó a cabo susestudios de doctorado sobre larespuesta autoinmune de los linfo-citos T en la diabetes tipo 1, lo cualse ha convertido en su área de es-pecialización. En la actualidad di-rige un grupo de investigación enel Departamento de Inmunologíadel King’s College, centrado prin-cipalmente en definir los objetivos moleculares de las células Tautorreactivas en las enfermedades autoinmunes y en el empleode la modulación inmune específica de antígeno para combatir lapérdida de tolerancia subyacente a estas patologías. En la actua-lidad es el editor jefe de Clinical and Experimental Immunology.Mark Peakman
  13. 13. ENFERMEDADES AUTOINMUNESgracias al tratamiento con insulina.Sin embargo,si bienes cierto que se ha recorrido un largo camino desde laprimera inyección de insulina en 1922, el problema aúnno está totalmente resuelto.Y es que, como indicó el Dr. Mark Peakman,“con lainsulina se han conseguido importantes beneficios paralos pacientes,pero no se ha logrado controlar totalmen-te la glucosa en sangre que se distribuye por el cuerpoy, por lo tanto, debido a la presencia de hiperglucemiacrónica se originan en muchos casos graves complica-ciones, que van desde el fallo renal o la ceguera hasta laaparición de eventos cardiovasculares precoces”.Pero, aparte de las consecuencias sociosanitarias,esta enfermedad está teniendo un grave impacto eneconómico. Por ejemplo, tanto sólo en el Reino Unido,los costes de la diabetes en el National Health Servicese sitúan en 6-9 mil millones de euros (prácticamentela mitad se dedica a la diabetes tipo 1).Y su prevalenciava en aumento,por lo que cabe esperar que en los próxi-mos años aumente el número de casos (especialmenteen los países occidentales), un hecho que resulta espe-cialmente importante si se tiene en cuenta que, a día dehoy, no se conoce ninguna cura para la enfermedad nitampoco se produce su remisión espontánea.Una aproximación patológica a la diabetes tipo  1permite determinar el papel y la función que desempe-ña la insulina en estos casos, así como el proceso que sesigue hasta llegar a un déficit crónico de la misma.La insulina es la hormona que permite disponer alas células del aporte necesario de glucosa para los pro-cesos de síntesis con gasto energético. De esta glucosa,mediante glucólisis y respiración celular, se obtendrá laenergía necesaria en forma de adenosina trifosfato. Sufunción es la de favorecer la incorporación de la glucosasanguínea en las células, de manera que es liberada porlas células pancreáticas cuando el nivel de glucosa ensangre es alto.Una manera de detectar si las células β del páncreasproducen insulina, es analizando la presencia del pépti-do C en sangre.Este péptido se libera a la sangre cuandolas células β procesan la proinsulina, convirtiéndola eninsulina. Cuando sólo entre un 10 y un 20% de las cé-lulas β están en buen estado, comienzan a aparecer lossíntomas de la diabetes. En el momento del diagnósticode la diabetes tipo 1, más del 80% de los islotes pancre-táticos están destruidos.La diabetes tipo 1 es el resultado de que el sistemainmunológico ataque y destruya a las células pancreá-ticas que producen insulina. Hasta el momento, el me-canismo por el cual el cuerpo ataca sus propias célulasproductoras de insulina en el páncreas no se entiendecompletamente. Sin embargo, el equipo del Dr. Peak-man ha logrado aislar una célula T de un paciente condiabetes tipo 1 para ver la interacción molecular queda como resultado la muerte de células productoras deinsulina en el páncreas. Así, se ha descubierto que loslinfocitos T, que ayudan a protegernos de la enferme-dad, en determinadas condiciones pueden convertir-se en citotóxicos y destruir las células que produceninsulina. En definitiva, se ha logrado demostrar cómolas células T pueden desempeñar un papel importan-te en las enfermedades autoinmunes, como la diabetes,comprobándose, por primera vez, el mecanismo por elcual estas células pueden atacar las células del cuerpopara causar la enfermedad. Para el Dr. Peakman, “estaprimera visión de cómo las células T asesinas entran encontacto con las células que producen la insulina es muyesclarecedor y aumenta nuestra comprensión de cómopuede surgir la diabetes tipo 1”.“Este conocimiento se utilizará en el futuro para pre-decir quién podría desarrollar la enfermedad y tambiénpara crear nuevos enfoques que impidan su aparición.Nuestro objetivo es detectar la enfermedad temprano,antes de que muchas células productoras de insulina“Actualmente no se conoceninguna cura para la diabetes.”
  14. 14. 19¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakman“En la diabetes tipo 1, el sistemainmune ataca y destruye lascélulas pancreáticas productorasde insulina.”hayan sido dañadas”, añadió este experto. Según opina,una mejor comprensión de este proceso pondrá a los in-vestigadores de diabetes tipo 1 en una posición muchomás fuerte para explorar nuevas formas de prevenir odetener la enfermedad.Pero no sólo desde el punto de vista patológico seha dado un paso adelante en este ámbito; también seha avanzado significativamente en el descubrimientode los factores genéticos predisponentes. En la últimadécada se ha amplificado sobremanera el conocimientoque se tiene sobre la diabetes tipo 1 gracias, fundamen-talmente, a la revolución de la genética y, más específi-camente, al empleo y abaratamiento de los estudios degenoma completo. Por ejemplo, se han logrado identi-ficar variantes de genes normales que son mucho másfrecuentes en los diabéticos.Un modelo a seguirPartiendo de estos progresos en el conocimiento de lapatología y genética de la diabetes, el grupo de MarkPeakman ha definido un modelo en el que se incluyenlos principales protagonistas del sistema inmunitarioimplicados en la génesis de esta enfermedad.En la diabetes tipo 1,los islotes pancreáticos son ata-cados y agredidos por factores inmunitarios. Se causainflamación en las células β y las células presentadorasde antígeno viajan hasta el ganglio linfático pancreáti-co más cercano, destruyendo en su camino las célulasβ. Este proceso, donde también interviene el complejomayor de histocompatibilidad (HLA),termina por acti-var los linfocitos T que,a su vez,promueven la apariciónde citocinas proinflamatorias. Estos factores inflama-torios se trasladan por medio de la sangre a los islotespancreáticos, cerrándose así un círculo vicioso nefastoe imparable.En todo este proceso descrito, según subrayó en suconferencia el Dr. Peakman,“la presentación de antíge-nos a los linfocitos T es un paso clave, erigiéndose enel factor genético predisponente más importante”. En lasusceptibilidad genética a la diabetes mellitus autoin-mune de tipo 1A (DM1A) intervienen múltiples genes.El principal gen de predisposición a la enfermedad selocaliza en la región HLA del cromosoma 6. Los poli-morfismos en este complejo parecen representar del40 a 50% del riesgo genético de padecer DM1A. Estaregión contiene genes que codifican las moléculas delcomplejo mayor de histocompatibilidad de clase II, quepresentan el antígeno a las células T colaboradoras y portanto participan en el inicio de la reacción inmunitaria.La capacidad de las moléculas de clase II del MHC depresentar el antígeno depende de la composición deaminoácidos en el lugar de unión del antígeno. Las sus-tituciones de aminoácidos pueden influir en la especifi-cidad de la respuesta inmunitaria, alterando la afinidadde los diferentes antígenos por las moléculas de clase II.La mayoría de los diabéticos de tipo 1A tienen loshaplotipos HLA DR3, HLA DR4 o ambos. La depura-ción de los procedimientos de genotipificación de losloci HLA ha permitido demostrar que los haplotiposDQA1*0301, DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201están más fuertemente asociados con la diabetes 1A.Estos haplotipos están presentes en 40% de los niñoscon DM1A, pero sólo en el 2% de la población sana deEstados Unidos.Además de las asociaciones al HLA de clase II, almenos 17 loci diferentes pueden contribuir a la vulnera-bilidad a la DM1A.Por ejemplo,algunos polimorfismosen la región promotora del gen de la insulina explicancasi 10% de la predisposición a esta diabetes. Tambiénexisten genes que confieren protección contra el desa-rrollo de la enfermedad.Así,los haplotipos DQA1*0102y DQB1*0602 están presentes en 20% de la población
  15. 15. ENFERMEDADES AUTOINMUNESde Estados Unidos, pero son extremadamente raros enindividuos con DM1A ( 1%).En general, según los estudios del Dr. Mark Peak-man, se podrían distinguir tres conjuntos de genes im-plicados en tres momentos diferentes de la enfermedad,interviniendo en distintos procesos involucrados en lapredisposición o no a sufrir este trastorno. Según co-mentó,“aparte del conjunto de genes relacionados conla presentación de antígenos a los linfocitos T, se hanidentificado genes especialmente asociados con la regu-lación del sistema inmune (donde desempeñan un pa-pel determinante las citocinas antiinflamatorias, comoIL10) y otro grupo de genes que modulan la susceptibi-lidad patogénica”.De esta forma,un estímulo medioam­biental adecuado o no sobre estos grupos de genes de-terminará la protección frente a la enfermedad o, por elcontrario,iniciará la“tormenta perfecta”que inducirá ladestrucción de las células β pancreáticas.Durante los últimos años, el Instituto Nacional deInvestigación en Salud (NIHR) y el Centro de Investi-gación Biomédica del King’s College de Londres se hanocupado preferentemente del estudio de los péptidosque participan en el proceso de presentación de antí-genos a las células T, lo que les ha permitido identificarcélulas T citotóxicas que tenían como diana la insulinay que asesinaban a las células β humanas. Entre otrosestudios se ha procedido a clonar estas células extraídasde pacientes diabéticos, demostrando por primera vezque éstas podían realmente eliminar células β humanas.De esta manera, se ha demostrado la asociación di-recta de las células T autorreactivas con la destrucciónde las células β en los islotes pancreáticos humanos de ladiabetes tipo 1, así como se ha arrojado algo más de luzsobre la progresión de la enfermedad después del diag-nóstico. Una vez conocida la existencia de células T ci-totóxicas que reconocen la insulina y que son capaces dematar a la células β humanas, el siguiente paso ha sidodeterminar si estas células podrían estar presentes en losislotes donde fallecen las células β humanas. Un trabajode Coppieters et al. ha confirmado que las células T queprovocan la muerte de las células β no sólo se encuen-tran en la sangre, sino que también están en los islotes.Otro de los ámbitos incipientes de investigación delgrupo de trabajo de Peakman se ha centrado en tratarde comprender mejor desde el punto de vista mole-cular esta interacción entre las células T citotóxicas ylas células β. Un artículo de Bulek et al., que próxima-mente se publicará en Nature Immunology, ha desen-trañado las bases estructurales del asesinato de célu-las β humanas por parte de las células T CD8+ en ladiabetes tipo 1. Aunque se había conseguido conocerlas características estructurales de la relación entre losautoantígenos del complejo de histocompatibilidad declase II con los receptores de células T autorreactivas,se desconocía cómo los receptores para el antígeno decélulas T interactuaban con complejos de autopéptidoy complejos de histocompatibilidad clase I. Sin embar-go, como llamó a atención el ponente,“esta interaccióndocumentada ha sido extraordinariamente débil (es lamás leve afinidad al antígeno agonista natural encon-trada hasta el momento) debido, fundamentalmente, alos contactos limitados con el complejo de histocom-patibilidad de clase I. La unión a los receptores de an-tígeno de células T está dominada por dos residuos dela región determinante de la complementariedad queactúan como un aromatic  cap sobre el complejo delpéptido y el complejo de histocompatibilidad de clase I.Gracias a estas investigaciones, y tratando de darun paso más en la traslación de los resultados hacia elmanejo clínico de la diabetes tipo 1, se ha llegado a en-contrar que un único receptor de célula T autoinmunees capaz de reconocer más de un millón de péptidosdiferentes. Un análisis experimental y matemático idea-do por Wooldridge et al. ha revelado que un único clonde célula T CD8+ autoinmune derivado de un pacientecon diabetes tipo 1 es capaz de reconocer más de un mi-llón de distintos péptidos en el contexto de una simplemolécula del complejo de histocompatibilidad de cla-
  16. 16. 21¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakmanse I. En este estudio también ha sido posible identificarun gran número de péptidos que actúan como mejoresagonistas que los péptidos derivados de la preproin-sulina; así, por ejemplo, el péptido RQFGPDFPTI fuemás de 100 veces más potente que el péptido índice, apesar de que difería de su secuencia en 7 de 10 posicio-nes. Para los autores de este trabajo, la cuantificación deelevados niveles de reactividad cruzada delas células TCD8+ previamente inapreciados representa un impor-tante paso para entender mejor los requerimientos dela inmunidad adaptativa y arroja una información de-terminante sobre el potencial que tiene la degeneraciónde receptores de las células T como factor causante deenfermedades autoinmunes. Como mensaje para la re-flexión extraído de este estudio, el Dr. Peakman desta-có que “nos ha sugerido que el péptido antigénico queestimula la muerte de las células T podría no procederoriginariamente de la insulina”.En cuanto a la influencia de ciertos genes en la in-munorregulación, un estudio recientemente publicadopor Arif et al. ha señalado que las respuestas de las cé-lulas T autorreactivas muestran una polarización proin-flamatoria en la diabetes, pero no así en un fenotipo re-gulatorio en modelos sanos. Por su parte, Tree et al. hanconcluido que las células T CD4 humanas surgidas deforma natural y que reconocen los islotes autoantígenosy secretan IL10 se encargan de regular las respuestas delas células T proinflamatorias por medio de un procesode supresión. Se pone de manifiesto que el balance decélulas Th específicas de los islotes en sangre periféricaen la diabetes tipo 1 es anormal.En la diabetes se produce un fenómeno de inmu-norregulación defectuosa,en el que está involucrado unconjunto definido de genes que se encargan de contro-lar la respuesta inmunitaria (CD25, CTLA4, IL10). Eneste sentido,el ponente recordó que la IL10 se comportade forma protectora frente a la diabetes, existiendo enestos momentos estudios en los que se apunta que laspersonas con niveles elevados de esta interleucina desa-rrollan la enfermedad, por término medio, unos 7 añosmás tarde en comparación con aquellas que registrantasas más bajas.El tercer conjunto de genes sobre el que se está cen-trando la investigación de Mark Peakman es el que estáimplicado en la susceptibilidad patógena.Ahí se han lo-grado identificar los siguientes genes candidatos: IFIH1,EBI2, TLR7/TLR8, BACH2 y FUT2. Se ha sugerido queeste grupo de genes,que se encargan de controlar cómose interactúa con patógenos externos, podrían estarrelacionados con un complejo proceso de sensibilidadfrente a los patógenos, informado incluso sobre cuándoes demasiado elevada la respuesta inmunológica frenteal daño progresivo que se produce en las células β de laspersonas con riesgo de sufrir diabetes.Opciones terapéuticasUna vez diseñado y asumido el modelo patogénico y ge-nético de la diabetes tipo 1, se abren numerosas opcio-nes terapéuticas. Para el Dr. Peakman, se plantean dosposibles tipos de abordaje de esta enfermedad.Por un lado, se puede optar por la denominada su-presión inmunológica.En pacientes con diabetes tipo 1,la respuesta autoinmune destruye las células producto-ras de insulina en los islotes pancreáticos; para evitarla enfermedad, las células inmunoautorreactivas nece-sitan ser suprimidas o eliminadas sin producir efectossecundarios. Como ejemplo de este tipo de abordaje, secuenta con datos sugerentes con antiCD3, rituximab oabatacept.Una de las terapias desarrolladas frente a la eli-minación de las células productoras de insulina es laadministración de un anticuerpo contra la molécula“El rituximab, utilizado paratratar el cáncer y la artritisreumatoide, podía retrasar eldesarrollo de la diabetes tipo 1.”
  17. 17. ENFERMEDADES AUTOINMUNESCD3 que producen la mayoría de las células T. Este an-ticuerpo promueve el funcionamiento de las células Treguladoras, que frenan una respuesta inmune excesiva.Se ha apuntado que la combinación de un tratamientooral de anticuerpos CD3, además de la administraciónintranasal de péptidos proinsulínicos, consigue revertiren ratones la diabetes tipo 1 de reciente aparición, conresultados mucho más satisfactorios que en el caso dela monoterapia antiCD3 o de péptidos en solitario. Lasupresión de la respuesta inmune en este sentido pro-mueve la regeneración de las células pancreáticas pro-ductoras de insulina mediante un proceso regenerativonatural en modelos animales.Lograr depleciones selectivas de los linfocitos Bgracias al uso de rituximab, un anticuerpo antiCD20,también ha despertado un gran interés terapéutico.Esteanticuerpo, que se utiliza para tratar ciertos tipos decáncer y artritis reumatoide, también podría tener unbuen efecto en el retraso del desarrollo de la diabetestipo 1. Distintos trabajos han indicado que el uso deeste fármaco puede agotar las células B relacionadas conel desarrollo de diabetes; después de una eliminaciónexitosa de las células B, las células reguladoras (B y T)emergen para continuar con la supresión de la respuestainflamatoria y autoinmune aún después de que regresenlas células B. La evidencia experimental muestra que,en ratones mutados, las células B desempeñan un papelfundamental en las enfermedades autoinmunes al inte-ractuar con las células T del sistema inmune, las cualesdestruyen las células productoras de insulina en el pán-creas, provocando la diabetes tipo 1.Por su parte, abatacept es un modulador de coes-timulación selectivo, dado que inhibe la coestimula-ción de las células T. Este fármaco impide que la célulapresentadora de antígeno tipo 1 (APC) envíe la señalcoestimuladora a las células T con el fin de activarlas.Generalmente,la activación total de la célula T requiere:1) la unión del receptor de células T al antígeno HLA enla célula presentadora de antígeno; y 2) una señal coes-timuladora provista por la unión de la proteína CD28de las células T a la proteína B7 de la APC. Abatacept,que posee un sitio de alta afinidad al B7, actúa unién-dose a la proteína B7 en las APC, evitando así que es-tas células envíen la señal coestimulatoria al linfocito Tpara su activación total. En pacientes diabéticos que seencuentran en la denominada “fase de luna de miel” dela enfermedad (período en el que disminuye momen-táneamente la necesidad diaria de insulina), abataceptha demostrado que puede proteger a las células β delataque autoimmune.Sin embargo, Mark Peakman también encuentraalgunas limitaciones a este tipo de abordaje, “puestoque la diabetes tipo 1 afecta sobre todo a niños y nodebemos olvidar que este tipo de tratamiento que seestá investigando se basa en una estrategia inmuno-supresora, lo cual despierta muchos recelos cuando seplantea su administración a largo plazo en una pobla-ción tan susceptible”.Por este motivo,Mark apuesta por otro tipo de tera-pias que, de una forma más sutil, pueden combatir losdéficits inmunitarios encontrados en la génesis de estaenfermedad. En este sentido, emerge el concepto de lainmunoterapia específica de antígeno para hacer frentea las enfermedades autoinmunes. Se trata, en definiti-va, de administrar autoantígenos para inducir o rees-tablecer la tolerancia al mismo antígeno o a los tejidosdiana de la respuesta autoinmune. Patologías alérgicasy enfermedades como la esclerosis múltiple ya se estánbeneficiando de este tipo de estrategia terapéutica. Sinembargo,como recordó el experto británico,“esta formade tratar las enfermedades no es nueva” y ya hay ejem-plos en la literatura médica de hace casi un siglo que“Es posible que en la próximadécada haya una revoluciónterapéutica que permita curar ladiabetes.”
  18. 18. 23¿Quién padece la enfermedad autoinmune diabetes tipo 1 y por qué? | Mark Peakmanevidencian, por ejemplo, el beneficio de la inoculaciónprofiláctica capaz de desarrollar una inmunidad activafrente a la toxina responsable de la fiebre del heno.Como ejemplo de una aproximación terapéuticasimilar, recientemente se ha utilizado una sofisticada“vacuna” basada en nanotecnología para curar a ra-tones con diabetes tipo 1 y frenar el comienzo de laenfermedad en otros en riesgo de contraerla. Un es-tudio, llevado a cabo en la Universidad de Calgary enAlberta (Canadá), ha mostrado que es posible detenerla respuesta autoinmune causa de la diabetes tipo 1 sindañar las células inmunitarias que brindan proteccióncontra infecciones. Los investigadores desarrollaronuna vacuna única compuesta por nanopartículas,cuyotamaño es miles de veces más pequeño que el de unacélula. Estas nanopartículas están revestidas con pép-tidos específicos de la diabetes tipo 1 y se unen a mo-léculas HLA, que desempeñan un papel crítico en lapresentación de péptidos a las células T. La función dela vacuna de nanopartículas consiste en incrementar elnúmero de células reguladoras T específicas del pép-tido que suprimen la agresión inmunitaria específicaresponsable de la destrucción las células β. Las célu-las reguladoras específicas de péptido así fortalecidasneutralizan la agresión autoinmune al prevenir quelas células autoinmunitarias agresivas se vean estimu-ladas, ya sea por los péptidos presentes en la vacunao por cualquier autoantígeno específico de la diabetestipo 1 presente simultáneamente en la misma célulaportadora del antígeno. Esta investigación tambiénabre importantes perspectivas respecto a la posibili-dad de traducir estos resultados obtenidos con rato-nes en terapias para diabéticos: unas nanopartículasque contenían moléculas humanas relacionadas con ladiabetes pudieron restablecer niveles glucémicos nor-males en un modelo de diabetes humana reproducidaen ratones. Sólo aquellas células inmunitarias especí-ficamente centradas en la agresión y destrucción decélulas β respondieron a la vacuna de nanopartículasantígeno-específica, por lo que el tratamiento no afec-taba al resto del sistema inmune.También ha despertado grandes perspectivas unaterapia específica que explota las ventajas de la inmuno-terapia para prevenir y revertir la diabetes tipo 1, comoes la inmunoterapia de péptidos de proinsulina. Un tra-bajo ya clásico de Thrower et al. mostró los resultadosde seguridad obtenidos con esta terapia (inyeccionesintradérmicas mensuales,probándose dosis de 10,100 y1.000 μg) en el primer paciente sometido a una adminis-tración intradérmica de un péptido natural de proinsu-lina (C19-A3). El estudio evidenciaba que este recursoes seguro y bien tolerado, no asociándose con el riesgode hipersensibilidad alérgica sistémica o indución/reac-tivación de daño proinflamatorio mediado por célulasT.Se observa cómo tras la administración de dosis bajasdel péptido de proinsulina se induce una respuesta IL10;no se aprecia incremento de autoanticuerpos ni de an-ticuerpos antipéptido, ni inducción de citocinas proin-flamatorias. Gracias a estos hallazgos, se está evaluandosi esta inmunoterapia podría tener efectos beneficiosossobre los marcadores de autoinmunidad de la células Ty sobre la preservación de la masa de células β. Incluso,se ha puesto en marcha un estudio fase Ib para tratar dereproducir estos resultados.Sin duda, concluyó el ponente, “con estos avancesy, especialmente con el conocimiento que se está acu-mulando en relación con la patogénesis y la implicacióngenética de esta enfermedad,esperamos que en la próxi-ma década haya una verdadera revolución terapéuticaque permita la curación de la diabetes tipo 1”. ❙
  19. 19. 25Del laboratorio a la clínica: retostraslacionales en artritis infantilBerent PrakkenCatedrático de Inmunología pediátrica en el Centro de Intervención Molecular y Celular de la Universidad deUtrech,Países BajosLa artritis infantil y juvenil es un trastorno que,a pesar de su trascendencia sociosanitaria yeconómica,suele infravalorarse.Para avanzaren su manejo, y según se desprende de un documen-to de consenso de expertos reunidos en la Royal Aca-demy of Sciencies, se deben superar con éxito los tresgrandes retos que se plantean actualmente en relacióncon el abordaje de las enfermedades autoinmunes:1) impulsar una medicina personalizada, capaz deofrecer una terapia a la medida de cada paciente (osubgrupo de pacientes); 2) alcanzar una remisión du-radera de la enfermedad (con prolongados períodosde tiempo libres de progresión); y 3) identificar y em-plear nuevos biomarcadores.Partiendo de esta exigencia,y puntualizando uno delos aspectos señalados, el Prof. Berent Prakken insistióespecialmente en el beneficio que se puede extraer deun tipo de aproximación terapéutica más personalizada,puesto que “esto no sólo supondría aumentar las tasasde eficacia actuales, sino también reducir significativa-mente los frecuentes (y en algunos casos debilitantes ygraves) efectos adversos derivados del tratamiento”.Un primer paso,esencial,para acercar la posibilidadde establecer terapias más individualizadas es identi-ficar adecuadamente los distintos subtipos de artritisexistentes, ya que esto abre la posibilidad de adecuarlos recursos terapéuticos a las características propias decada subclase de patología. En estos momentos se dis-tinguen,básicamente,tres subtipos de artritis idiopática:no remitente, autolimitante y autoinflamatoria.La artritis idiopática juvenil (AIJ) es un grupo hete-rogéneo de enfermedades que afecta a niños menoresde 16 años; en la mayor parte de los casos, se desconocela inmunopatogénesis.Aunque el inicio y el curso de laenfermedad difieren mucho de unas a otras, los subti-pos de AIJ comparten algunos rasgos comunes: apari-ción de inflamación crónica en las articulaciones, coninfiltraciones de células inmunocompetentes que secre-tan mediadores inflamatorios.En la AIJ, el sistema inmunitario ataca a la mem-brana sinovial (tejido que recubre la articulación). Lamembrana sinovial se inflama, causando hinchazón,Reseña biográficaEstudió Medicina en la Universi-dad de Groningen y se especiali-zó en Pediatría en la Universidadde Utrecht, donde también reali-zó su residencia en Inmunologíaclínica y se doctoró cum laude en1997. Continuó su investigaciónen la Universidad de California,San Diego. Desde el año 2000dirige un grupo de investigaciónque estudia la regulación de la inflamación en las enfermedadesinflamatorias crónicas, centrándose principalmente en el papelde las células reguladoras en el control de la inflamación, el de-sarrollo de una terapia inmune para la artritis y el papel de lasproteínas heat shock como dianas para la regulación inmuneespecífica. El trabajo de este grupo de investigación ha recibidonumerosos premios nacionales e internacionales. EL Dr. Prakkentambién es el director científico del Instituto Eureka para Medi-cina Traslacional.Berent Prakken
  20. 20. ENFERMEDADES AUTOINMUNESdolor y rigidez. Este proceso puede diseminarse a lostejidos circundantes, lo que deteriora el cartílago y elhueso.No se sabe exactamente qué es lo que provoca laartritis reumatoide en los niños. Las investigaciones in-dican que se trata de una enfermedad autoinmune Enlas enfermedades autoinmunes, los glóbulos blancospierden la capacidad de detectar la diferencia entre lascélulas y los tejidos del propio cuerpo,por un lado,y losgérmenes invasores como las bacterias y los virus, porel otro. El sistema inmunitario, que se supone deberíaproteger al organismo de esos invasores nocivos, liberaunas sustancias químicas que atacan a los tejidos sanosdel propio cuerpo, provocando inflamación y dolor.El papel de la inflamaciónEstudios pivotales publicados en los últimos 5-6 años enpacientes con AIJ han supuesto un importante progre-so en varias áreas, desde una mejor clasificación de lossubtipos de artritis juvenil hasta el desarrollo de nuevostratamientos.Por su parte, los estudios de perfiles de expresióngénica han hecho posible además la identificación dediferentes mecanismos inmunológicos en distintos sub-tipos de la enfermedad,y están ayudando a redefinir loscriterios para clasificar la AIJ.Sin embargo,“a diferenciade lo que sucede con la diabetes tipo 1,la AIJ es tremen-damente heterogénea y hay muchos genes implicadosen su desarrollo; además, también los factores ambien-tales desempeñan en este caso un papel determinante”,afirmó el Dr. Prakken; en concreto, aventuró, “puedehaber un millón de desencadenantes, lo que producedaños tisulares e inflamación local en la articulación”.En el momento en el que existe inflamación en laarticulación, se evidencia la expresión de autoantígenosy empieza a ponerse en marcha la maquinaria del sis-tema inmunológico. Una vez establecida la inflamaciónlocal, existen factores capaces de empeorar el procesoinflamatorio iniciado.Estudios inmunológicos han conseguido demostrarque la artritis idiopática juvenil sistémica es una enfer-medad autoinflamatoria adquirida,lo que ha dado lugara estudios que han alcanzado un relevante grado de éxi-to a la hora de confirmar el beneficio que se puede deri-var del bloqueo de las interleucinas 1 (IL1) y 6 (IL6).Enalgunas formas de la enfermedad, la inflamación sino-vial es la consecuencia de un balance alterado de célulasefectoras proinflamatorias (como las células Th17) y lascélulas antiinflamatorias reguladoras (como las célulasT reguladoras, Treg).El equilibrio inflamatorio es un delicado proceso,que puede alterarse por la mínima influencia de unaserie de factores desencadenantes o precipitantes. La ci-rugía cardíaca se ha convertido en un modelo adecuadopara analizar estos aspectos, dado que se trata de unasituación en la que se consigue reproducir una acusa-da y aguda inflamación que tiene un carácter remiten-te y transitorio. En este modelo se puede obtener unamuestra del paciente antes (en una hipotética situaciónde equilibrio inflamatorio),durante (con un repunte ex-traordinario de los factores proinflamatorios) y despuésde la intervención (cuando el sistema inmunológicotiende a equilibrar los factores pro y antiinflamatorios);por todo ello,la cirugía cardíaca se ha constituido en unmodelo adecuado para visualizar claramente el procesode activación inmunológica.Recientemente,Schadenberg et al.han publicado unestudio que ofrece pistas cruciales sobre el papel de lascélulas Treg en el proceso inflamatorio, utilizando paraello un modelo de inflamación transitorio (cirugía pe-diátrica para corrección de un defecto en el septum car-díaco). Asumido el rol protagonista de las células Treg“Para establecer terapiasindividualizadas es necesarioidentificar los subtipos de artritisexistentes.”
  21. 21. 27Del laboratorio a la clínica: retos traslacionales en artritis infantil | Berent Prakkenen el control de la inflamación,los expertos que trabajancon el Dr. Prakken han dado un paso más. Aunque elfactor de transcripción FOXP3 es el marcador fenotípi-co más aplicable para las Treg, éste no caracteriza indis-cutiblemente por sí solo la función supresora durantela activación de las células T in vitro. Por ello, se tratóde dilucidar cuál es la funcionalidad de las células TFOXP3(+) durante la inflamación in vivo.Estos expertos han investigado las células TFOXP3(+) en un modelo humano de inflamación agu-da debido a la realización de una cirugía cardíaca. Trasla intervención quirúrgica pudieron observar una res-puesta inflamatoria sistémica transitoria acompañadapor un aumento de la proporción de células T CD25con un fenotipo Treg mantenido. Durante esta acti-vación inmunitaria transitoria, se elevó tanto el por-centaje de células CD4(+) FOXP3(+) como el nivel deexpresión de FOXP3 en la población CD4(+), CD25 yCD127. Mientras que las células Treg estuvieron pre-sentes durante la inflamación sistémica y continuaronsiendo anérgicas, se redujo la capacidad de suprimircélulas T efectoras. Se sugiere, además, que el estadosupresor reducido de las Tregs pudo inducirse in vi-tro con plasma obtenido durante el pico inflamatoriotras la cirugía.Según los autores de este estudio,los ha-llazgos obtenidos revelan que la inflamación inhibe lafunción Treg por medio de factores solubles presentesen el plasma, así como subrayan el papel funcional deTreg FOXP3(+) durante la inflamación in vivo.Partiendo de estas explicaciones, el ponente se pre-guntó por qué no todos somos capaces de desarrollarautoinmunidad ante una pequeña inflamación. Sonmuchas las respuestas que se están defendiendo, peroposiblemente la clave está en las células T reguladorasdel sistema inmunológico.La principal dificultad, según comentó el Berent,“esque la mayor parte de evidencias que acumulamos eneste ámbito de la investigación proceden de la experi-mentación animal y luego tenemos serias dificultadespara trasladar los hallazgos a humanos”. Hay más de4.000 artículos recogidos en PubMed sobre el trata-miento de la artritis en ratas, pero no hay un modelovalidado para la AIJ y,por lo tanto,ninguno de esos tra-tamientos estudiados puede actualmente aplicarse enlos pacientes que sufren esta enfermedad.Artritis oligoarticular y sistémicaLa mejor forma de afrontar este obstáculo es basarse ensubtipos de AIJ bien definidos clínicamente, como laAIJ oligoarticular, una enfermedad autoinmune, autoli-mitante y autorremitente. En este grupo, la artritis afec-ta a cuatro o menos articulaciones en los primeros seismeses de la enfermedad. Si después de estos seis mesesse ven afectadas más de cuatro articulaciones, se definecomo artritis oligoarticular extendida; de lo contrario,se conoce como artritis oligoarticular persistente.Principalmente afecta a niñas de 1 a 3 años de edad,que superan a los niños en una proporción de 4:1. Apesar de que todas las razas  pueden verse afectadas,ocurre con menor asiduidad en no caucásicos. Cercadel 70% de los pacientes con AIJ oligoarticular tienenanticuerpos  antinucleares (ANA) positivos. En ordende frecuencia, las articulaciones más afectadas son lasrodillas, los tobillos y las articulaciones pequeñas de lasmanos.La mayoría de los niños se quejan de dolor,rigi-dez matinal y limitación funcional.Sin embargo,el 25%de los niños niega dolor y sólo se observa hinchazónarticular.En la oligoartritis,hasta el 20% de los pacientespueden desarrollar iridociclitis, que suele ser asintomá-tica,siendo más frecuente en los niños con ANA positi-vo.En cuanto al laboratorio,los reactantes de fase agudapueden estar elevados, pero esto no siempre ocurre. El“A pesar de haber múltiplesestudios en ratas, ningún modelode artritis juvenil se ha validadoen humanos.”
  22. 22. ENFERMEDADES AUTOINMUNEShemograma no presenta mayores alteraciones y el fac-tor reumatoide es negativo.Tratando de hallar justificación al carácter auto-rremitente de este subtipo de AIJ, el experto holandésretomó su discurso sobre la importancia de las célulasTreg. Se han descrito dos tipos de células T regulado-ras en la artritis idiopática infantil: 1) las células TregCD4+FOXP3+ naturales; y 2) las células T Hsp60-es-pecíficas. Una mayor o menor presencia de cada una deellas podría determinar, en gran parte, el pronóstico delos pacientes.En cuanto a la artritis sistémica, se caracteriza porartritis, fiebre diaria de 39 ºC o más durante más dedos semanas y al menos uno de los siguientes trastor-nos: exantema evanescente, linfadenopatía, serositis ohepatoesplenomegalia. La fiebre se presenta caracte-rísticamente en picos diarios de al menos 39 °C, unao dos veces al día, acompañada de una erupción eva-nescente macular/urticariforme. La complicación másseria de este tipo de AIJ es el síndrome de activaciónde macrófagos (SAM), que se caracteriza clínicamentepor anemia, ictericia, hepatoesplenomegalia, púrpura yencefalopatía; la determinación de laboratorio incluyeanemia, pancitopenia (mínimo de dos líneas celulares),aumento de aminotransferasas y bilirrubina, prolonga-ción del TP y del TTPA, hipofibrinogenemia, elevaciónde ferritina, CD25 y CD163 solubles. La mortalidad eselevada y el tratamiento controvertido, utilizándose al-tas dosis de esteroides, ciclosporina o etoposide. En losestudios de laboratorio de la AIJ de inicio sistémico, sepueden encontrar niveles muy elevados de proteína Creactiva y velocidad de sedimentación globular, neutro-filia, trombocitosis y anemia. El ANA es negativo y elfactor reumatoide puede estar normal o elevado.Aunque es una patología con una significativa cargagenética,se trata de una enfermedad adquirida en la quese han dado importantes pasos en los últimos años paraconocer la causa que la provoca. La opción de emplearcitocinas como biomarcadores en esta enfermedad estáplenamente justificada,tanto por el hecho de que la faseefectora de la autoinmunidad está dirigida por citocinascomo por la posibilidad de utilizar los receptores de lascitocinas diana como caldo de cultivo para el desarrollode terapias específicas.Dando el paso hacia la clínicaEn este sentido,el Dr.Prakken resaltó los estudios (granparte de ellos firmados por Jager et al.) que han permi-tido identificar biomarcadores específicos que puedenservir de guía para un tratamiento individualizado deesta enfermedad, situando la IL18 como un factor deesencial trascendencia en estos casos.Utilizando el immunoassay multiplex, el equipo delProf. Prakken examinó 30 citocinas en el plasma de65 pacientes con artritis idiopática juvenil; estos datosfueron comparados con plasma de 20 controles sanosy de 9 pacientes con diabetes tipo 1. Los autores con-cluyeron que varias citocinas (IL18, MIF, CCL2, CCL3,CCL11, CXCL9 y CXCL10) podrían correspondersecon el estatus de activación durante la inflamación en laAIJ, pudiéndose utilizar para monitorizar la actividadde la enfermedad y los resultados de posibles inmuno-terapias.Partiendo de estos hallazgos, recientemente se hahipotetizado que la IL18 podría elevar la función delas células natural killer (NK), inducir la liberación deperforina y la expresión de IFNγ, y tener una señaliza-ción similar a la producida en la vía IL1. Este grupo hacomprobado en sus estudios cómo la IL18 se une al re-ceptor de células NK en la AIJ sistémica,aunque fracasaa la hora de inducir la señalización downstream debidoa un defecto de fosforilación en el receptor β de la IL18.“Aunque los niveles de citocinas en plasma por sí so-“La investigación de enfermedadespediátricas no es un interésprioritario para la industria.”
  23. 23. 29Del laboratorio a la clínica: retos traslacionales en artritis infantil | Berent Prakkenlos tienen un valor muy limitado, un análisis múltiplepodría ofrecer una información adicional de interés”,declaró Berent.Estas evidencias han abierto numerosas posibilida-des terapéuticas. Actualmente está pendiente de publi-cación un estudio de de Jager y Vastert en el que han in-vestigado si el bloqueo con un antagonista del receptorIL1 restaura el eje IL18/células NK en la artritis juvenilidiopática. Los resultados preliminares muestran cómoel antagonista IL1R es altamente eficaz como primeralínea de tratamiento en la AIJ y se correlaciona con unincremento del número de células NK y una mejora enla funcionalidad de estas células. Por lo tanto, adelantóel ponente,“un tratamiento precoz basado en el bloqueode la IL1 podría restaurar la biología de la artritis juvenilidiopática sistémica,reestableciendo el nivel de IL18; enconcreto, se ha observado que casi el 80% de los casosrefieren remisión de la enfermedad y en la mayor partede ellos se ha podido suspender la medicación”.Sin embargo, desde el punto de vista clínico, BerentPrakken reconoció las dificultades para trasladar estoshallazgos a enfermedades pediátricas.“Por una parte, lainvestigación en enfermedades pediátricas no es la pun-ta de lanza de la investigación ni de primer interés parala industria, la prensa, las fundaciones, la universidad…Junto a ello, es evidente la completa falta de modelosrelevantes aplicables. Además, muchos de los fármacosinvestigados no han sido adecuada ni suficientementeprobados en niños. Finalmente, la posible aparición deefectos secundarios es un problema de primer orden,que despierta especiales susceptibilidades cuando con-curren en la población pediátrica.”Como ejemplo de estas dificultades, cabe reseñarla reciente advertencia de la FDA sobre el uso de tra-tamiento anti-TNF en niños. Este anuncio viene mo-tivado por el aumento de incidencia de tumores enniños tratados con bloqueantes del TNF, así como elincremento de otras enfermedades inmunes asociadasal cáncer (linfoma, leucemia...). Dado el número y lostipos de tumores referidos, así como el reducido núme-ro de niños tratados con esta terapia, esta alarma estáplenamente justificada.El Dr. Prakken puso punto y final a su alocucióndestacando el papel que está desarrollando el EurekaInstitute for Translational Medicine, una institución dereconocido prestigio que se ha marcado como objetivopreparar a la comunidad de profesionales para asumirlos dictados de la medicina traslacional, que facilita laevolución desde la identificación de la prueba de con-cepto hasta los humanos. ❙
  24. 24. 31El modelo más aceptado hasta el momento enla comunidad científica para estudiar y en-tender la esclerosis múltiple (EM) esboza elsiguiente escenario patológico: por mecanismos aún nobien conocidos, se inicia una respuesta inmunitaria noregulada en la periferia que termina por inducir infla-mación en el sistema nervioso central (donde se produ-ce una lucha por defenderse de la excesiva respuesta in-munitaria), dando lugar finalmente a neurogeneración(caracterizada fundamentalmente por una destrucciónde la mielina).Sin embargo, recientemente algunos científicos hanpropuesto un nuevo escenario que explicaría el desa-rrollo patogénico de la EM, señalando que al menos enalgunos individuos la enfermedad muestra un patrón di-ferente:la esclerosis múltiple comienza como un procesoneurodegenerativo y de destrucción de la mielina,lo queprovoca una respuesta inmune que, a su vez, precipitauna exagerada inflamación en el sistema nervioso cen-tral que agrava la neurodegeneración. Se establece, porlo tanto, un círculo vicioso retroalimentado que tiene laneurodegeneración como principal factor precipitante.Una visión de la esclerosis múltipleLa EM es una enfermedad debilitante y discapacitan-te que consiste en la aparición de lesiones desmieli-nizantes, neurodegenerativas y crónicas del sistemanervioso central. Se trata de una enfermedad inflama-toria crónica, con un fuerte componente genético y,de hecho, varias líneas de evidencia apoyan un papelCreando el mapa de la susceptibilidadgenética y un modelo de patogénesisen esclerosis múltipleJorge R. OksenbergCatedrático del Departamento de Neurología,Universidad de California.San Francisco,Estados UnidosReseña biográficaEl Dr. Oksenberg ostenta laCátedra G.A. Zimmermann deNeurología en la Universidad deCalifornia. Realizó su doctoradoen Inmunología en la Universidadde Jerusalén, Israel, y se trasladóa la Universidad de California en1993 después de realizar una es-tancia posdoctoral en la Univer-sidad de Stanford. Desde 1979,su investigación se ha centrado en el área de la inmunogenéticahumana y el control de la respuesta inmune. Es autor de nume-rosos artículos y revisiones en este campo. El Dr. Oksenberg esel investigador principal del Consorcio Internacional de Genéticade Esclerosis Múltiple. Desde 2005, además, es editor asociadode Annals of Neurology.Jorge R. Oksenbergimportante los factores genéticos (que influyen tantoen la susceptibilidad a la enfermedad como en los re-sultados clínicos).La incidencia de EM se ha elevado sin pausa duran-te el siglo xx. Se cree que, en la actualidad, hay aproxi-madamente de 250.000 a 350.000 personas en EstadosUnidos con EM diagnosticada por un médico, lo queindicaría que cada semana se diagnostican aproxima-damente 200 casos nuevos en este país. Lo cierto es quesu prevalencia es especialmente elevada en Europa delNorte y América del Norte; en estas zonas,aproximada-mente una de cada 1.000 personas sufre EM (en EuropaCentral es la enfermedad inflamatoria del sistema cen-tral nervioso más común).
  25. 25. ENFERMEDADES AUTOINMUNESEl clima, la dieta, el geomagnetismo, ciertas toxinas,la luz solar, los factores genéticos y las enfermedadesinfecciosas se han propuesto como posibles causas deestas diferencias regionales.Los primeros síntomas suelen aparecer en personascon edades comprendidas entre los 20 y los 40 años, yrara vez por debajo de los 15 o por encima de los 60.Como es el caso de muchas enfermedades autoinmunes,es de 2 a 3 veces más común entre mujeres que en hom-bres. Entre los niños, que rara vez desarrollan la enfer-medad, la proporción puede llegar a tres niñas por cadaniño; pero en los casos de personas de más de 50 añossuele tratarse de hombres.Como factores relacionados con la probabilidadde aparición de esta enfermedad, el Prof. Oksenbergdestacó “los estudios que han demostrado cierta in-fluencia de la latitud, así como de la herencia, en elriesgo de desarrollo”. Especialmente importante, a sujuicio, es la carga genética, “registrándose en aproxi-madamente un 20% de los casos una historia familiarde enfermedad”. Y es que, según la calificó, “la EM seinscribe dentro de las llamadas enfermedades genéti-cas humanas complejas”.Generalmente, las enfermedades genéticas com-plejas se caracterizan por un riesgo de heredabilidadmodesto y unas polifacéticas y multifactoriales interac-ciones entre ambiente y genes.En el caso de la EM,másallá del impacto de las configuraciones germinales, elriesgo de aparición y progresión está influenciado pormecanismos epigenéticos. Por ello, como explicó el ex-perto argentino,“últimamente el principal objetivo quenos planteamos en la investigación biomédica de la EMno es sólo tratar de explicar su heredabilidad, sino irmás allá y tratar de entender los mecanismos subya-centes de la enfermedad y usar este conocimiento paradesarrollar estrategias preventivas y terapéuticas”.Desentrañando las bases genéticasLos factores genéticos pueden desempeñar un papel re-levante para determinar la susceptibilidad de una per-sona a desarrollar EM. Algunas poblaciones, como losgitanos, los esquimales y los bantúes, nunca contraen laEM. Los indios nativos de Norteamérica y Sudamérica,los japoneses y otros pueblos asiáticos tienen tasas deincidencia de EM muy bajas. Sin embargo, aún no estáclaro si esto se debe principalmente a factores genéticoso a factores ambientales.En la población en general, la probabilidad de ad-quirir EM es muy baja. Sin embargo, si un miembro deuna familia tiene EM, los familiares de primer grado(padres, hijos y hermanos) de esa persona tienen unaprobabilidad del 1-3% de contraer la enfermedad. Enel caso de los gemelos idénticos, la probabilidad de queel segundo gemelo pueda contraer EM si el primero latiene es de un 30% aproximadamente. Los gemelos fra-ternos (que no heredan fondos de genes idénticos) tie-nen una probabilidad mayor que la de los hermanos nogemelos (un 4%).El hecho de que los gemelos idénticoscontraigan la EM en una tasa significativamente másbaja del 100% indica que la enfermedad no está total-mente controlada por factores genéticos.Indicaciones adicionales de que más de un gen entraen juego en la susceptibilidad a la EM provienen de losestudios de familias en las que más de un miembro pa-dece EM.Varios equipos de investigación han encontra-do que las personas con EM heredan ciertas regiones engenes individuales más frecuentemente que las perso-nas sin EM.De interés particular es la región del antíge-no de leucocitos humanos (HLA,en sus siglas en inglés)o del complejo de histocompatibilidad principal en elcromosoma 6.Los antígenos de leucocitos humanos sonproteínas genéticamente determinadas que influyen enel sistema inmunológico.“Cada semana se diagnostican200 casos nuevos de esclerosismúltiple.”
  26. 26. 33Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. OksenbergLos patrones de antígenos de leucocitos humanos delos pacientes que padecen EM tienden a ser diferentesde los de las personas libres de la enfermedad.Las inves-tigaciones realizadas en Europa del Norte y en EstadosUnidos han detectado tres antígenos de leucocitos hu-manos más prevalecientes en las personas con EM queen la población general.Los estudios de los pacientes norteamericanos conEM han demostrado que las personas con EM tambiéntienden a presentar estos antígenos de leucocitos huma-nos en combinación (tienen más de uno de los tres an-tígenos de leucocitos humanos) con más frecuencia queel resto de la población. Además, hay pruebas de quediferentes combinaciones de antígenos de leucocitoshumanos pueden corresponder a variantes tanto en lagravedad como en el progreso de la enfermedad.Los estudios de familias con casos múltiples de EMy la investigación en la que se comparan las regionesgenéticas de seres humanos con las de ratones con en-cefalomielitis alérgica experimental (modelo murino dela EM) indican que otra área relacionada con la suscep-tibilidad a la EM puede estar situada en el cromosoma5.También se han identificado otras regiones en los cro-mosomas 2,3,7,11,17,19 y X como posibles lugares quecontienen genes involucrados en el desarrollo de la EM.Estos estudios fortalecen la teoría de que la EM esel resultado de un número de factores combinados, envez de ser el resultado de un solo gen u otro agente. Esprobable que el desarrollo de la EM esté influenciadopor las interacciones de cierto número de genes, cadauno de los cuales (individualmente) surte sólo un efectomoderado.“Aunque la caza de posibles genes y variantes gené-ticas implicados en el desarrollo de la EM se inició hacemás de cuatro décadas, con el descubrimiento del HLAcomo un determinante importante del riesgo, es aho-ra, gracias a recursos tecnológicos potentes y un mejorconocimiento de la patogénesis, cuando estamos dandoun salto definitivo”, aseguró el Dr. Oksenberg. En el De-partamento de Neurología de la Universidad de Califor-nia se está haciendo un especial hincapié en el estudiode la base genética de la EM utilizando el estudio deasociación del genoma completo (GWAS),que“permiteen un único experimento capturar la mayor parte de lasvariaciones en el genoma humano individual”.Explicando una de sus investigaciones llevadas acabo en este ámbito, el ponente describió cómo utiliza-ron miles de marcadores para tratar de valorar posiblesvariaciones genéticas entre pacientes con EM y contro-les. En la EM se han publicado actualmente unos diezGWAS, el primero de los cuales data de 2007, con elprimer informe llevado a cabo por el Wellcome TrustCase-Control Consortium, y el último de 2011, promo-vido por el International Multiple Sclerosis GeneticsConsortium (IMSGC).Salvo este último caso (en el quese emplearon 9.772 casos y 17.376 controles), la mayorparte de los estudios incorporaba un número relativa-mente pequeño de casos y controles. Con todo, graciasa estos estudios, en opinión del Dr. Jorge R. Oksenberg,“ha sido posible crear un verdadero mapa genético dela EM”.Hasta hace poco tiempo, el único locus de suscep-tibilidad a la EM claramente confirmado en múltiplesestudios, tanto de ligamiento como de asociación, era elHLA de clase II. Sin embargo, se desconoce si los pro-pios alelos de susceptibilidad en los genes del HLA ootros en desequilibrio de ligamiento con ellos son losresponsables del incremento de susceptibilidad en lospacientes.Por este motivo, ha sido de especial interés el tra-bajo desarrollado por el IMSGC, señalando claramentelas perspectivas de uso de ciertos genes para predecirel riesgo de aparición de la EM. En este estudio cola-“Uno de cada 5 pacientes con EMtiene un pariente de primer gradocon esta enfermedad.”
  27. 27. ENFERMEDADES AUTOINMUNESborativo de asociación de genoma completo no sólo sehan logrado replicar las evidencias obtenidas en otrosmuchos ensayos previos, en relación con locus de sus-ceptibilidad,sino que también se han podido identificarotros nuevos loci. Este mejor conocimiento de los genesde riesgo ha permitido establecer un modelo genéticode riesgo.En este trabajo se emplearon datos de genotipadode 6 genes de riesgo en 591 pacientes con EM y en 600controles, con el objetivo de investigar el valor predicti-vo de la combinación de alelos de riesgo.Seguidamente,los loci de riesgo de EM (tanto el nuevo como el ya re-plicado) se utilizaron para construir modelos de riesgogenético simulando una población de 100.000 personas.Finalmente,se evaluaron los número requeridos,las fre-cuencias y las razones de riesgo (OR) de polimorfismosde un solo nucleótido (SNP).Así, se comprobó que los individuos con 10-12 ale-los de riesgo tenían una probabilidad significativamentemás elevada de sufrir EM que los controles. En el estu-dio de simulación,se demostró que el área bajo la curva(AUC, en sus siglas en inglés) para un riesgo basado en6 SNP fue de 0,64; esta cifra se elevó hasta 0,66 usandolos 24 SNP que ya se habían replicado adecuadamente yhasta 0,69 cuando se incluyeron en el modelo de riesgotanto los SNP replicados como los hallados por primeravez. Se calcula que para elevar el AUC hasta el nivel de0,70 serían necesarios 20 SNP adicionales, pudiéndoseelevar hasta 0,84 con al menos 50 variantes nuevas más.Debido a estos y otros trabajos,actualmente se cuen-ta con un amplio listado de genes candidatos que se aso-cian, en mayor o menor medida, con la susceptibilidada sufrir EM. Aunque ninguna de las variantes genéticasdocumentadas es capaz de explicar por sí sola la apari-ción de la enfermedad o el riesgo a desarrollarla, com-binadas ofrecen una visión mucho más útil y completa.Además, muchas de estas variantes genéticas tienen unefecto muy profundo en la función del gen que codifi-can,por lo que se hace necesario distinguir entre estima-ciones estadísticas del riesgo y el efecto biológico en lospacientes. En cualquier caso, lo más importante, comoexpuso el Dr.Oksenberg,“es que muchas de estas varian-tes genéticas son prometedoras dianas terapéuticas”.Resumiendo las principales lecciones que deja esteamplio registro de genes de riesgo, el ponente indicóque “ha permitido descubrir que la mayor parte de losgenes identificados tienen un cierto aire inmunológi-co, es decir, que son principalmente genes inmunorre-lacionados”; así, por ejemplo, se ha objetivado el rele-vante papel que desempeñan muchos de estos genes desusceptibilidad en la vía de diferenciación de células Tcolaboradoras (T helper). Este hecho vendría a confir-mar, desde el punto de vista genético, el patrón de au-toinmunidad que rige esta enfermedad. Y, como otraconsecuencia práctica que se desprende de este hallaz-go, apostilló: “nos estamos dando cuenta de que la EMcomparte muchos puntos en común con otras enferme-dades autoinmunes y, por ese mismo hecho, algunos delos fármacos que se están utilizando con éxito en algu-nos de estos trastornos podrían rescatarse o extender suuso a otros donde hay menos opciones terapéuticas oéstas son menos eficaces”.Sin embargo, la respuesta inmunitaria no propor-ciona, por sí sola, la solución definitiva y completa so-bre la genética de la EM. No hay genes buenos ni genesmalos, sino que hay redes de genes que actúan en cola-boración y que pueden desencadenar eventos positivoso negativos; en ciertas situaciones, capaces de alterar elfuncionamiento de estas redes, surgen modificacionesen la forma de actuar de estos genes y aparecen pro-blemas. Teniendo esto en cuenta, Baranzini et al. handesarrollado una forma de analizar los genes (no sólo“Dentro de un par de añosun solo técnico podrá secuenciarel genoma completo de unpaciente a tiempo real.”
  28. 28. 35Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. Oksenbergatendiendo a su funcionamiento individual) cuandoestán en conexión con otros genes afines; su grupo detrabajo ha sido capaz de construir algoritmos para es-tudiar redes de genes que se asocian con la presenciade EM (solapando para ello los datos extraídos de losGWAS con redes de interacción proteína-proteína). Endefinitiva, ahora más que tener genes que informan deforma limitada sobre un posible riesgo de desarrollarEM, se han identificado redes de genes afines que, enconjunto,marcan un importante riesgo de padecer o noeste trastorno.El ejemplo de los multicasos familiaresTodo esto ha dado lugar a la creación del denominadoMS Genetic Burden (MSGB), un concepto basado en laidea de agregar múltiples variantes genéticas de riesgo.Aproximadamente uno de cada cinco pacientes con EMva a tener un pariente de primer grado afectado con estaenfermedad. Estos individuos (conocidos como multi-casos) parece que portan más alelos de susceptibilidadque los casos esporádicos de EM, es decir, poseen unamayor carga genética que podría explicar por qué en esenúcleo familiar se registra más de un caso. Un estudiode Gourraud et al. ha comparado la agregación de mar-cadores de riesgo genético de EM en familias multicasoy en familias con un caso esporádico, corroborando queexiste una alta agregación de variantes de susceptibilidaden los multicaso (las madres presentan una mayor cargagenética de riesgo que las madres de los casos aislados);además, este análisis subraya la alta variabilidad de lacarga familiar, con variantes genéticas comunes y cono-cidas. Para el Dr. Oksenberg, “la trascendencia de esteconcepto reside en su capacidad para integrar de formaacumulativa factores genéticos de riesgo para sufrir EM”.Otra reciente evidencia obtenida del análisis por-menorizado de la carga genética en las familias conmulticasos de EM ha puesto de relieve que los her-manos afectados de EM portan un número similarde genes asociados con la enfermedad, mientras quelos hermanos que no tienen la enfermedad tienen unacarga genética de riesgo mucho menor para esta en-fermedad.Partiendo de estas observaciones,cabe preguntarsesi a día de hoy es posible predecir con cierto grado deéxito qué componentes de una familia van a desarro-llar EM o no. Sin embargo, siendo tajante, el Dr. Ok-senberg aseguró que“en estos momentos no somos ca-paces de llevar a cabo esta misión, sobre todo porquenos enfrentamos a variantes genéticas que son muycomunes en la población general”. Por eso, propuso,“quizá podemos dar una mejor respuesta si, en lugarde ocuparnos de las variantes de riesgo frecuentes enla población, nos centramos en aquellos alelos raros einfrecuentes que se asocian con un mayor riesgo deEM; seguramente estas variantes más inusuales pue-den tener una mayor penetrancia y capacidad de pre-decir los miembros de una familia que sufrirán o no laenfermedad en un futuro”.Mirar al pasado para avanzarPara tratar de progresar en el conocimiento de lasbases genéticas de la EM, se debe echar la vista atrás.Aunque es difícil fijar una fecha exacta en la que sedocumente por primera vez un caso de EM, dadas laslimitaciones del análisis clínico-patológico en Neuro-logía antes del siglo xx,se suele fijar en 1822 la primeradescripción clara de la enfermedad; esta identificaciónse hace en los diarios escritos por Augustus D’Este,nieto ilegítimo del rey Jorge III.A partir de esta prime-ra documentación de la EM, se empezó a constatar unimparable y abrupto crecimiento en las tasas de preva-lencia de la enfermedad, con una especial progresiónen las últimas décadas.“Los gitanos, los equimales y losbantúes no padecen esclerosismúltiple.”
  29. 29. ENFERMEDADES AUTOINMUNESVista esta tendencia, la primera explicación lógicaaceptada sobre las causas de EM se centró en la pre-sencia de algunos factores medioambientales desenca-denantes. Sin embargo, Jorge Oksenberg propuso otra,basada en la vertiginosa mutación experimentada porel genoma humano. En tan sólo los últimos dos siglos,donde ha habido cerca de una decena de generaciones,se ha producido un extraordinario aumento mutacionalen el genoma del hombre (por lo menos en Europa, seasume que en cada generación se produce un aumentodel 8-10% en el número de mutaciones). De esta ma-nera, la población contemporánea arrastra un númeroexageradamente elevado de mutaciones en su genoma.La publicación del Proyecto Genoma Humano(PGH), en el año 2001, con la secuenciación por pri-mera vez del genoma del hombre, no sólo cambió eldevenir de la investigación básica y clínica de las en-fermedades, modificando incluso la forma de prevenir,diagnosticar,tratar y seguir estos trastornos,sino que hasupuesto una revolución médica que está cambiando laconcepción tradicional de la medicina.La posibilidad de secuenciar el genoma humano y,además, de una forma más económica y rápida, tam-bién ha contribuido a alumbrar una nueva época enel estudio genético de la EM. El PGH, que consistióen secuenciar alrededor de una decena de genomas yensamblarlo todo, fue un esfuerzo descomunal de 13años de duración, con 16 centros, 6 países, casi 3.000investigadores y técnicos, y un coste total de dos milmillones de euros.En el año 2007 se publicó la primera secuenciacompleta de una persona conocida: Venter, uno de lospadres del PGH. Esto se hizo con técnicas y platafor-mas de secuenciación más avanzadas que las del PGH,y para ello se tardaron 4 años, intervinieron 31 investi-gadores, participaron muchos menos países y centros,y fue casi 30 veces más barato que el PGH. Un añodespués se publicó la secuencia completa de Watson,otro de los pioneros del PGH, que se realizó con unaplataforma de nueva generación en 4,5 meses, con 27investigadores, 2 instituciones y solo país, y que costóun millón de euros.Esta evolución hace que los expertos planteen queen únicamente un par de años un solo técnico y porun coste muy asequible (unos 800 euros) será posiblesecuenciar, en tiempo real, el genoma completo de unpaciente. Las posibilidades que esto abre para la medici-na genómica y la Individualiza son enormes. Por eso, elcuello de botella de las investigaciones en este ámbito,enpalabras del Dr.Oksenberg,“no es ahora la tecnología nisu precio, sino la bioinformática: necesitamos personalsuficiente y adecuadamente formado,y potentes equiposde análisis, para poder almacenar y manipular adecua-damente todos los datos que estamos generando”.Ya, a modo de ejemplo práctico, el ponente mostróla secuencia genómica completa de algunas de las fami-lias con EM multicaso que están analizando en su cen-tro,“donde se localizan más de 4,5 millones de variantesgenéticas que deberían analizarse”.Aunque aún se sabe demasiado poco sobre las rela-ciones genotipo-fenotipo, las interacciones de distintasvariantes génicas entre sí y con el ambiente, y sobre losmecanismos moleculares que determinan la susceptibi-lidad a padecer esta enfermedad complejas, cada día seconocen nuevos genes de riesgo: VCAM, PLEK, MERT,SP140, EOMES, CD86, IL12B, BACH2, THEMIS, MYB,IL22RA2, TAGAP, ZNF767, MYC, PVT1, CLECL1, ZF-P36L1, BATF, GALC, MALT1, TNFSF14, MPV17L2,DKKL1, MAPK1, SCO2, NFKB2, CXCR5, SOX8, RP-S6KB1, TNFRSF6, CYP27B1 y CYP24A1. Desde queen 1972 se documentó por primera vez la asociaciónentre la EM y el HLA (que sigue siendo el predictormás fuerte de la enfermedad), se han ido acumulandonumerosos hitos que han permitido progresar en laidentificación de la susceptibilidad genética a la EM:primera y segunda generación de estudios de genomacompleto,primera generación de GWAS,metanálisis delos GWAS, secuenciación de todo el genoma de geme-
  30. 30. 37Creando el mapa de la susceptibilidad genética y un modelo de patogénesis en esclerosis múltiple | Jorge R. Oksenberglos con EM,segunda generación de GWAS (con más de10.000 pacientes), etc.Gracias a todos estos avances, en menos de mediosiglo se ha dado un vuelco definitivo en el manejo dela esclerosis múltiple. La situación actual dista muchode la descrita por el Dr. John N. Walton en 1958 (enHarrison’s Principles of Internal Medicine), que señalabaque“lo único que se puede hacer en la EM es reconfor-tar y animar al paciente a través de la práctica de ejer-cicio moderado y medidas de ayuda […]; durante unepisodio agudo de la enfermedad,lo preferible es decirleal enfermo que se va a recuperar y mantener el silencioa su alrededor”.La situación es radicalmente distinta ahora.“No sólodisponemos ya de un completo, eficaz y cada vez mejortolerado arsenal terapéutico para hacer frente a la EM,sino que existe una enorme y prometedora cartera defármacos (tanto por vía inyectable como oral) que estánen distintas fases de investigación y desarrollo clínico(interferones, vacunas, dirigidos específicamente a laregulación inmune o a regular el tráfico de linfocitos,agentes antiproliferación…)”, resaltó el ponente, quiencertificó que “la medicina molecular y la biogenéticavan a deparar grandes avances en el manejo de esta en-fermedad, ayudando a seleccionar el mejor tratamientopara cada paciente”.Enlaúltimadécada,lastecnologíasdesecuenciaciónhan mejorado sensiblemente; además, en los últimoscinco años se ha registrado un progreso extraordina-rio en las tecnologías de imagen (tanto a nivel orgá-nico como tisular), permitiendo una deconstrucciónno invasiva del fenotipo (por ejemplo, ahora se puedesaber cuánto glutamato hay en el cerebro destruyendolas neuronas). Por su parte, los avances en microscopíahacen posible la observación de células individuales,in-cluyendo la posibilidad de evaluar el comportamientode las neuronas cuando los genes están activados o no.Las mejoras también son más factibles con la obtenciónde modelos de resolución celular y molecular del sis-tema nervioso central. Igualmente, el progreso tambiénviene determinado e impulsado por las mejoras en eldesarrollo de sistemas y aproximaciones basadas en eltrabajo en red, facilitando la interpretación de los datosbiológicos.En definitiva, sentenció Oksenberg,“la convergenciade las ciencias -ómicas con la próxima generación de sis-temas médicos electrónicos de registro, de imagen e in-formática permitirá,entre otras cosas,aplicar estos cono-cimientos en los puntos de atención a los pacientes y detoma de decisiones,generar un mapa genético que guíe eldescubrimiento y la síntesis de nuevos fármacos,y poneren práctica una verdadera medicina personalizada”. ❙
  31. 31. 39El lupus sistémico eritematoso (LSE) es untrastorno sistémico crónico que puede afec-tar a la piel, las articulaciones, los riñones, elcerebro y otros órganos diana. Se trata de una enfer-medad autoinmune en la que existe una inflamaciónprolongada (crónica).El LSE puede ser leve o tan gravecomo para causar la muerte. La enfermedad es muchomás común en mujeres que en hombres y puede pre-sentarse a cualquier edad, pero aparece con mayor fre-cuencia en personas cuyas edades están comprendidasentre los 10 y 50 años. Las personas de raza negra ylas asiáticas resultan afectadas con más frecuencia quelas personas de otras razas. Se caracteriza clínicamentepor cursar con sucesivas exacerbaciones y remisiones,serológicamente por la presencia de múltiples autoan-ticuerpos (en especial anticuerpos antinucleares) ypatológicamente por inflamación en diversos órganoscon depósitos inmunes.El lupus es una enfermedad autoinmune de la quese desconocen realmente sus causas. Aunque en sudesarrollo existe un componente genético y heredi-tario, y probablemente también tenga un importantecomponente ambiental, aún no se entiende bien qué laproduce. Haciendo una aproximación a la patogénesisde la enfermedad, la investigadora resumió en tres lostipos de factores que están en la génesis del LSE: el ries-go genético, la exposición ambiental y la casualidad. Lacombinación de estos tres factores provoca respuestasinmunes adaptativas e innatas, que dan como resultadoel fenotipo de enfermedad. Se produce así un daño enAvances en la patogénesis y el manejodel lupus sistémico eritematosoAnne DavidsonInvestigadora del Instituto Feinstein de Investigación Médica,Manhasset,Estados UnidosReseña biográficaInvestigadora en el Instituto Feins-tein de Investigación Médica,los intereses de la Dra. Davidsonson la patogénesis y los nuevostratamientos del lupus sistémi-co eritematoso. Es responsablede organizar los seminarios deReumatología experimental y lasconferencias de Inmunología delInstituto.Tiene una amplia experiencia docente en Reumatología de suanterior puesto como Directora de la Facultad de Medicina Al-bert Einstein y en la Universidad de Columbia. Actualmente esmiembro de los comités científicos de las Fundaciones para laArtritis y el Lupus Sistémico Eritematoso de Nueva York.Anne Davidsonlos órganos diana, que interactúa con el sistema inmu-ne; además, en este proceso se descubre un mecanismode amplificación que termina perpetuando la patologíaaunque ya no exista la causa original.Autoinmunidad sistémicaEl LSE suele ser un rasgo familiar y existe un compo-nente genético. Para los gemelos idénticos, la probabi-lidad de que ambos reproduzcan la enfermedad es del30%,pero para hermanos esta probabilidad sólo es del 2o 3% (al igual que de madres a hijos).Es común,sin em-bargo, que los hijos puedan desarrollar otro tipo de en-fermedades autoinmunes, como trastornos tiroideos odiabetes, porque algunos de los genes que causan lupustambién pueden provocar este tipo de enfermedades.
  32. 32. ENFERMEDADES AUTOINMUNESUna hipótesis emergente sobre su origen es que ellupus se debe a una excesiva respuesta del cuerpo antela muerte celular.Millones de células mueren cada día yel cuerpo debe afrontarlo sin activar su sistema inmune.Además, se ha identificado una serie de defectosgenéticos que causan una sobrecarga de complejos in-munológicos o de partículas apoptóticas, como los po-limorfismos del receptor F, una eliminación alterada dela nucleasa (por ejemplo, la mutación en el gen Trex1),un aclaramiento ineficiente (como, por ejemplo, las defi-ciencias del complemento) o un exceso de muerte celular.En la inmunopatología del LSE están involucradosmúltiples mecanismos, destacando la pérdida de losmecanismos reguladores de la tolerancia, que llevan ala activación de linfocitos T y linfocitos B autorreacti-vos.En sus eventos iniciales se encuentran las alteracio-nes de la apoptosis y la falla en el barrido de los restosapoptóticos,lo que se traduce en la liberación constantede autoantígenos modificados que son expuestos a unsistema inmune con susceptibilidades genéticas paraautoinmunidad.“El LSE se asocia con un aclaramiento anómalo delos desechos que contienen ácidos nucleicos. Diaria-mente se produce en el organismo una ingente cantidadde residuos, producto de la muerte celular, que debe re-tirarse de forma segura para evitar la aparición de po-sibles trastornos asociados”, defendió la Dra. Davidson.Bajo un contexto genético que predispone a algunosindividuos a sufrir una enfermedad autoinmune, la efi-ciencia de los responsables de retirar la basura decrecey, por lo tanto, disminuye su capacidad para depurar lascélulas apoptóticas.En estas condiciones,se incrementael tiempo de vida y la cantidad de productos de degra-dación circulantes.Cuando existe un exceso de este detritus en el or-ganismo, se puede sobrecargar el sistema inmunológicoy, como resultado, se puede producir una inmunorres-puesta frente a estos componentes.Se distinguen dos ti-pos de inmunorrespuesta en esta situación: 1) la innata,inmediata ante cualquier agresión para el sistema inmu-ne; y 2) la adaptativa,que es el resultado de la activación,proliferación y expansión de los linfocitos B y T.El sistema inmune innato actúa como la primeralínea de defensa contra los microorganismos invaso-res, pero también tiene funciones importantes en laregulación de la respuesta inmune adaptativa. En losúltimos años se ha asignado un rol clave en la etio-patogenia del LSE al sistema inmune innato debidoa que la mayoría de los pacientes con LSE muestranun aumento de la expresión de los genes reguladoresde interferones (IFN) de tipo I.En el sistema inmuneinnato, los IFN de tipo I, producidos principalmentepor las células dendríticas plasmocitoides (tambiénllamadas células naturales productoras de IFN) enrespuesta a la unión de complejos inmunes que con-tienen ácidos nucleicos,promueven y mantienen unarespuesta inmune autorreactiva debido a sus efec-tos inmunomoduladores sobre la respuesta inmuneadaptativa.El ADN y el ARN viral son los típicos activado-res de la producción de IFN de tipo I, los que actúansobre la célula diana para inducir la producción deproteínas que inhiben la replicación viral.Diversos ti-pos celulares producen pequeñas cantidades de IFNde tipo I, pero son las células dendríticas plasmoci-toides las que producen grandes cantidades de IFNαen respuesta a infecciones virales, algunas bacterias yprotozoos.La síntesis de IFN de tipo I se logra a través de la ac-tivación de receptores de tipo Toll (TLR) de membrana(TLR3) y endosomales (TLR7 y TLR9) que reconocenARN y ADN. Los TLR4 (receptores de membrana paralipopolisacáridos) también inducen la expresión de IFN“El sistema inmune innato es laprimera línea de defensa contralos microorganismo invasores.”
  33. 33. 41Avances en la patogénesis y el manejo del lupus sistémico eritematoso | Anne Davidsonde tipo I a través del reconocimiento de ciertas proteí-nas virales. Por otra parte, existen vías intracelulares in-dependientes de los TLR que median la producción deIFN de tipo I a través de la entrada de ARN al citosol.En el LSE, las células dendríticas plasmocitoidesson activadas a través de la unión de complejos in-munes (que contienen ácidos nucleicos) a los recep-tores FcγRIIa expresados sobre su superficie, siendointernalizados para alcanzar los endosomas y estimu-lar vía TLR la activación de factores de transcripciónque resulta en una masiva producción de IFNαEn base a sus propiedades antivirales, los IFN detipo I tienen profundos efectos inmunomoduladores enel sistema inmune adaptativo. De esta manera, los IFNde tipo I actúan como puente entre la respuesta inmuneinnata y la respuesta inmune adaptativa, y pueden ver-se como una“hormona de estrés”en el sistema inmune,señalando peligro y contribuyendo a su activación. Sinembargo,esto también puede promover y mantener unarespuesta inmune autorreactiva.Evidencias de los estudios genéticosLos GWAS (capaces de evaluar la variabilidad genéticaa lo largo de todo el genoma, sin el soporte de una hi-pótesis previa) realizados en LSE, además de identificarun gran número de genes o loci de susceptibilidad, hanconfirmado de forma consistente la asociación con laenfermedad de factores genéticos ya conocidos,como elantígeno leucocitario humano (HLA), IRF5, FCGR2A,PTPN22 y STAT4. Una conclusión de interés que se ex-trae de estos análisis, según la Dra. Davidson,“es que lamayor parte de los genes asociados con el lupus inter-vienen, en mayor o menor medida, en la inducción y larespuesta al IFN de tipo 1”.Éste se entiende como un claro indicio de la activa-ción del sistema inmunológico innato en el lupus. Másrecientemente, también se ha observado como no sonsólo los TLR los que desempeñan un papel determinan-te en este sistema, sino que también hay otros recepto-res inmunológicos que eliminan ácidos nucleicos delcitoplasma.Esto puede inducir la aparición de citocinasinflamatorias y agravar el daño tisular.La formación de complejos inmunes es el meca-nismo de daño tradicionalmente descrito para el LSE,principalmente aquellos formados por anticuerpos an-tiADNds que participan en el daño renal y cutáneo. Sinembargo, hay otros mecanismos de daño celular.Como principales ideas aportadas en relación conestetema,laDra.Davidsonpusodemanifiestoquelascé-lulas moribundas terminan dejando residuos que sirvencomo dianas antigénicas para las células autorreactivas.Los complejos inmunes formados de autoanticuerpos yde autoADN yARN pueden depositarse en órganos dia-nas, activar complementos y la respuesta innata, activara las células B autorreactivas, unirse al FcyR en célulasinmunes (con la consiguiente liberación de IFN de tipoI y citocinas), activar células presentadoras de antígeno,activar macrófagos infiltrantes tisulares y la respuesta in-flamatoria.Todo ello provoca una lesión tisular.En cuanto a la aportación concreta de los estudiosgenéticos al conocimiento del lupus y su abordaje, laDra.Davidson se mostró cauta pero esperanzada.“Estosestudios (GWAS) han servido para identificar vías pa-togénicas (como TLRs, ITF, activación linfocitaria…) ypueden llevarnos hacia una medicina más personaliza-da; sin embargo, sólo han ofrecido pequeñas contribu-ciones sobre el riesgo genético y,por lo tanto,se precisanotros abordajes para identificar alelos raros con un altogrado de riesgo de susceptibilidad”, afirmó.En cuanto al sistema inmunológico adaptativo,acla-ró que las células B y T desempañan un papel crucial,siendo especialmente llamativa su capacidad para de-cidir en qué tipo de células se quieren convertir. Los“El estrés y el tabaco puedenimpulsar y agravar el daño en labarrera hematoencefálica”.

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