Efectos de la utilización de hormona delcrecimiento (hGH) sobre la aptitud física y la                    salud.          ...
periodicidad como la amplitud de los pulsos de secreción de GH caen, de tal modo quela cantidad de GH secretada diariament...
Aparte del sueño, el ejercicio es el estímulo fisiológico más potente para lasecreción de GH. La magnitud de la secreción ...
Tabla 4.1. Efectos GH (Kiess y col. (1993)     La mayor parte de la GH circulante se encuentra unida a una proteínatranspo...
♣ Estimula el consumo de glucosa♣ Estimula la síntesis de proteínas♣ Estimula la síntesis de ADN♣ Estimula la síntesis de ...
No obstante, actualmente se considera que el enfoque tradicional de la GHestimulando la producción de IGF-I hepática, y és...
Tabla 4.3. Complicaciones de la acromegalia (Randall               1989).        Finalmente, la GH es utilizada como agent...
desconocimiento por parte del deportista de su existencia y/o funciones, o bien a laimposibilidad de obtenerla.    Hasta e...
En lo que se refiere a las anécdotas, destaca el revuelo originado por el caso BenJohnson en los Juegos Olímpicos de Seul....
4. Efectos en la aptitud física y marca deportiva.     En diferentes revisiones publicadas en los últimos años, los autore...
ósea y muscular. Por ejemplo, a través de estudios en animales hipofisectomizados (sinhipófisis) se sabe que después de ad...
Los mecanismos por los que la GH induce estos efectos metabólicos son todavíapoco conocidos (Björntorp y Edén 1996). Yaras...
Finalmente los efectos de la GH sobre el metabolismo de los hidratos de carbonoson más complejos que los descritos para lo...
simplemente como cambios en la masa muscular entre dos puntos, es un método muchomás sensible para determinar la respuesta...
fracturas óseas, Koskinen (1959), en un trabajo experimental con ratas, encontró que enaquellos animales a los que había t...
para una persona de 70 Kg); es decir, dosis claramente superiores a las cantidadessecretadas a la sangre de manera fisioló...
observaron que el grupo tratado con esta hormona, además de aumentar la fuerzamuscular (principalmente en los músculos fle...
En relación a la composición corporal, Cuneo y col. (1991a) observaron unaumento de 5.6 ± 1.1 Kg (+ 10.8%) de la masa magr...
Figura 4.3. Resultados (medias ± SE) de imágenes tomográficas computerizadas de la zona  media del muslo dominante en grup...
En un trabajo clásico, Crist y col. (1988) estudiaron el efecto de un tratamiento conhormona del crecimiento (8 mg de met-...
hormona, sean sedentarias o deportistas experimentados, se acompañe de efectospositivos a nivel del rendimiento físico o d...
sustancias dopantes como, por ejemplo, con esteroides anabolizantes (Dubin 1990;Parry 1996; Magnavita y col. 1996b);     3...
... en definitiva, parece fácil comprender que en el mundo de la sanidad exista unalógica preocupación relacionada con el ...
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tisular vía retención de nitrógeno y aumento del transporte de aminoácidos hacia elinterior de los tejidos (Kuret y Murad ...
que es más efectiva que los esteroides anabolizantes a la hora de optimizar sucomposición corporal, su fuerza y su rendimi...
- Por otro lado, aceptar como verdad absoluta que un tratamiento es seguro, desdeun punto de vista de salud, por el hecho ...
BIBLIOGRAFIA    Adem A, Jossan SS, D’Argy R, Gillberg PG, Nordberg A, Windbal B, Sara V(1989). Insulin- like growth factor...
Breuer CB, Florini JR (1966). Effects of ammonium sulfate, growth hormone, andtestosterone propionate on RNA polymerase an...
Czech MP (1989). Signal transmission by the insulin- like growth factors. Cell 59:235- 238.    Chek D, Hill D (1974). Effe...
Frasier SD (1993). Dose- response relatioship of growth hormone therapy. En:Bercu BB (ed) Basic and clinical aspects of gr...
Hartman ML, Faria ACS, Vance ML, Johnson ML, Thorner MO, Veldhuis JD(1991). Temporal structure of in vivo growth hormone s...
Koskinen EVS (1959). The repair of experimental fractures under action of growthhormone, thyrotropin and cortisone. A tiss...
Murphy WJ, Durum SK, Anver M, Frazier M, Longo DL (1992). Recombinanthuman growth hormone promotes human lymphocyte engraf...
Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, Sonksen PH (1989). The effects of treatment withrecombinant human growth hormone on body comp...
Watanabe S, Yamaguchi N, Tsunematsu Y, Komiyama A (1989). Risk factors forleukemia occurrence among growth hormone users. ...
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Hormona del crecimiento_marca_y_saludr

  1. 1. Efectos de la utilización de hormona delcrecimiento (hGH) sobre la aptitud física y la salud. Javier Ibáñez Santos Centro de Estudios, Investigación y Medicina del Deporte de Navarra (Este documento forma parte del módulo “Dopaje” del Máster de Alto Rendimiento Deportivo del Comité Olímpico Español y de la Universidad Autónoma de Madrid)El objetivo de este capítulo es analizar los efectos que tiene la administración de lahormona del crecimiento (GH) sobre la marca deportiva y la salud. Para ello, setratarán en un primer apartado algunos aspectos básicos sobre la hormona delcrecimiento. En un segundo apartado se indicarán algunos antecedentes históricos. Enun tercer apartado se estudiará la incidencia de la utilización de GH en la poblacióndeportiva. Por último se analizarán los trabajos que han estudiado los efectos de lautilización de GH en la marca deportiva y en la salud.1. Definición de términos. La hormona del crecimiento (GH), también llamada somatotropina, es unpolipéptido sintetizado, almacenado y secretado por el lóbulo anterior de la hipófisis(adenohipófisis). Se estima que en una persona adulta sana esta glándula almacena untotal de 5- 10 mg de GH (Daughaday 1985), y libera a la sangre unos 0.25 mg de GH/m2 de superficie corporal cada día (Hartman y col. 1991), lo que supone entre 0.4 y 0.5mg de GH/ 24h; aunque existen datos en la literatura que apuntan a secreciones diariasdel orden de 1.0- 1.2 mg (Underwood 1993). Esta secreción se realiza de formaintermitente, pulsátil; así, Hartman y col. (1991) han detectado hasta 12 pulsos desecreción cada 24 horas, en cada uno de los cuales se liberaba a la circulación sanguíneaun promedio de unos 45 µg de hormona. Durante el desarrollo de una persona, lasecreción de GH es máxima durante los períodos de crecimiento; después, tanto la
  2. 2. periodicidad como la amplitud de los pulsos de secreción de GH caen, de tal modo quela cantidad de GH secretada diariamente por una persona de 60 años puede seralrededor de la mitad de la secretada por una de 20 años (Rosen 2000). La síntesis y secreción de la GH está regulada por una compleja red de mecanismosneurales, metabólicos y hormonales que incluye desde neurotransmisores (acetilcolina,serotonina y dopamina) y péptidos hipotalámicos (uno ejerce la acción estimuladora, laGHRH, y el otro una acción inhibidora, la somatostatina o SRIH), hasta la glucosa, laGH, la IGF-I, y los estrógenos circulantes (Rogol 1989) (ver figura 4.1). La secreciónde esta hormona también está muy influenciada por una serie de variables; unas tienenla capacidad de aumentar su concentración en sangre como el stress físico y psíquico, elsueño, la hipoglucemia, el ejercicio físico, la L- DOPA, la Clonidina y algunosaminoácidos (arginina, ornitina); otras la inhiben como la hiperglucemia, los nivelescirculantes de IGF-I, los agonistas β- adrenérgicos, y la obesidad (Daughaday 1985;Kiess y col. 1993). Figura 4.1 Mecanismos de control de la GH. Los mecanismos que estimulan su síntesis y secreción se indican con un signo (+); los que las inhiben se indican con un signo (-). (Kiess y col. 1993).
  3. 3. Aparte del sueño, el ejercicio es el estímulo fisiológico más potente para lasecreción de GH. La magnitud de la secreción de esta hormona estimulada por elejercicio físico para ser proporcional a la intensidad del mismo (Plitzlaff y col. 1999);sin embargo, las mujeres parecen secretar más GH que los varones para una mismaintensidad de ejercicio (Pritzlaff- Roy et al. 2002). Además, la cantidad total desecreción de GH tiende a ser mayor con un ejercicio dinámico moderado que con elejercicio de fuerza (Consitt et al. 2002), posiblemente sólo porque el ejercicio aeróbicose desarrolla durante un período de tiempo más prolongado; es decir, con el ejercicioaeróbico se produce un estímulo más prolongado. La función de esta hormona en el organismo humano está íntimamente unida tantoal proceso de crecimiento de los tejidos como al metabolismo de los carbohidratos,lípidos y proteinas (ver tabla 4.1). Básicamente, niveles fisiológicos de GH estimulan lalipolisis y la síntesis de proteínas, inhiben la utilización de la glucosa, y favorecen elcrecimiento tisular vía retención de nitrógeno y aumento del transporte de aminoácidoshacia el interior de los tejidos (Kuret y Murad 1991; Rogol 1989; Kiess y col. 1993).Teniendo en cuenta estas funciones, es lógico que encontremos receptores de GH enuna amplia variedad de tejidos como, por ejemplo, músculo, tejido adiposo, hígado opáncreas (Hughes y Friesen, 1985; Kelly y col. 1991). ♣ Estimula la síntesis proteica ♣ Estimula la lipolisis ♣ Estimula la cetogénesis ♣ Estimula la síntesis de ácidos grasos libres (FFA) ♣ Estimula la neoglucogénesis ♣ Promueve el crecimiento longitudinal del hueso ♣ Aumenta la masa magra corporal ♣ Aumenta las fibras del músculo esquelético y la fuerza ♣ Induce la resistencia a la insulina ♣ Estimula la síntesis y liberación de la IGF- I
  4. 4. Tabla 4.1. Efectos GH (Kiess y col. (1993) La mayor parte de la GH circulante se encuentra unida a una proteínatransportadora conocida como GHBP. Resulta sorprendente el hecho de que estaproteína transportadora sea secretada desde el propio receptor de la GH (Leung y col.1987); concretamente, parece que es una forma truncada del receptor de la GH (la parteexterna del mismo, sin la parte intracitoplasmática). Y, como la propia secreción de lahormona del crecimiento, la aparición de esta proteína transportadora en la circulaciónsanguínea ocurre de forma pulsátil, siendo su función, presumiblemente, la de prolongarla vida media biológica de la hormona del crecimiento. La vida media de la GH libre enplasma se estima que es de unos 20 a 30 minutos (Kuret y Murad 1991), mientras que elcomplejo GH-GHBP es estable durante varias horas (Kiess y col. 1993). En los últimos 15 años se ha hecho evidente que muchos de los efectos de la GHestán mediados por dos hormonas conocidas como “insulin-like growth factors” (IGF),o somatomedinas: la IGF-I y la IGF-II (Czech 1989; Fagin y col. 1989; Florini 1987).De las dos, la más conocida es la IGF-I (la función de la IGF-II es menos clara). EstaIGF-I es un pequeño polipéptido sintetizado y secretado, principalmente, por el hígado;un proceso que lleva alrededor de 8 a 29 horas desde el momento que la GH estimula elADN de las células que lo sintetizan. Otros tejidos como el tejido adiposo, cartílago ymúsculo también son capaces de sintetizar IGF-I (Isaksson y col. 1987; Vikman y col.1991). Este polipéptido también viaja por la sangre unido a unas proteínastransportadoras (IGFBP; de las que se conocen seis tipos, aunque el IGFBP- 3 es elprincipal transportador de IGF en el suero de una persona adulta). Por lo tanto, sólopequeñas cantidades de IGF están presentes en forma libre, aptas para unirse a susreceptores y producir sus efectos biológicos (Adem y col. 1989; Suikkari y col. 1989a;Suikkari y col. 1989b) (ver tabla 4.2.). En los humanos, la síntesis de la IGF-I esdependiente de la edad, aunque el ayuno, la malnutrición y los estados catabólicosinhiben su síntesis y secreción. Hasta los 6 años los niveles plasmáticos de IGF-I sonbajos, generalmente inferiores a 50 µg/ l. Con la pubertad sus niveles plasmáticosaumentan y permanecen relativamente constantes durante la edad adulta. Con la vejez,sin embargo, estos valores descienden lentamente (Kiess y col. 1993).
  5. 5. ♣ Estimula el consumo de glucosa♣ Estimula la síntesis de proteínas♣ Estimula la síntesis de ADN♣ Estimula la síntesis de ARN♣ Promueve el crecimiento longitudinal del hueso♣ Estimula la mitogénesis en cultivos celulares♣ Efecto antilipolítico♣ Supresión de la secreción de GH♣ Supresión de la secreción de insulina y péptido- C♣ Estimula el aclaramiento de creatinina♣ Estimula el flujo plasmático renal♣ Estimula la tasa de filtración glomerular♣ Estimula la eritropoyesis♣ Efecto sobre la estructura, tamaño y contenido celular deltimo Tabla 4.2. Efectos IGF-I (Kiess y col. 1993).
  6. 6. No obstante, actualmente se considera que el enfoque tradicional de la GHestimulando la producción de IGF-I hepática, y ésta actuando como mediadora en lasacciones anabólicas de la hormona del crecimiento, es una hipótesis excesivamentesimplificada (Yarasheski 1994). Parece, mas bien, que las acciones de la GH estánmediadas por complejas interrelaciones, sólo parcialmente conocidas, con variashormonas (por ejemplo, con la insulina), sus receptores, substratos y proteínastransportadoras séricas (Yarasheski 1994). Por otro lado, cuando por diversas causas la glándula hipofisaria produce un excesode GH, se desarrollan dos cuadros conocidos como gigantismo, en el caso de que sedesarrolle en individuos prepúberes, y acromegalia, una vez que ya se han soldado lasepífisis de los huesos (Randall 1989; Catlin y Hatton 1991; Macintyre 1987). Laacromegalia es un cuadro irreversible que se desarrolla de forma insidiosa (ver tabla4.3) acortando considerablemente la vida media de las personas que lo padecen; siendola mortalidad de un 50% a la edad de 50 años y de un 89% a los 60 años (Macintyre1987). ♠ Engrosamiento de tejidos blandos (s.t. en cara, manos y pies) y huesos (s.t. cráneo, mandíbula, manos y pies) ♠ Hipotiroidismo ♠ Hiperlipidemia ♠ Hipertensión arterial ♠ Enfermedad cardíaca aterosclerótica ♠ Cardiomiopatía (la causa + frecuente de fallecimiento) ♠ Enfermedad cardiaca congestiva ♠ Diabetes mellitus ♠ Hipercalciuria ♠ Hipogonadismo ♠ Impotencia ♠ Compresión nerviosa periférica ♠ Osteoartrosis
  7. 7. Tabla 4.3. Complicaciones de la acromegalia (Randall 1989). Finalmente, la GH es utilizada como agente terapéutico desde hace más de 40años (Ilkos y col. 1958); hasta comienzos de los años 80 las personas con deficiencia deesta hormona recibían GH obtenida de cadáveres y a partir de esa fecha, hormonarecombinante obtenida por ingeniería genética (Kuret y Murad 1991). Debido a sunaturaleza protéica, la GH tiene que ser administrada en inyección porque por vía oralse inactiva en el tracto digestivo. Administrada por vía intramuscular o subcutáneaalcanza un pico en plasma a las 2- 6 horas (Kuret y Murad 1991). Si se administraintravenosamente, su vida media es corta, alcanza un pico a los 60 minutos y vuelve asus niveles basales en 3 horas (Hall 1971). Esta hormona se metaboliza principalmenteen el hígado, riñón y tejidos periféricos y una pequeña cantidad se elimina intacta por laorina (Bennett y McMartin 1979). No obstante, los efectos de la GH superan largamentesu presencia en la circulación; y esto es así porque varias horas después de suadministración aparece la IGF-I en el plasma, alcanzando una concentración máximaunas 20 horas después de la inyección de GH. No obstante, la reciente disponibilidad de GH biosintética ha favorecido su uso enun número creciente de indicaciones no convencionales, siempre con la esperanza deque en todas ellas podría ser empleada de forma efectiva y segura. Como ejemplos,tenemos el uso de GH para el tratamiento de estados catabólicos producidos porquemaduras, heridas y malabsorción (Conference 1988), o para el tratamiento de laosteoporosis y fracturas (Kuret y Murad 1991; Lombardo y col. 1991).Desafortunadamente, este incremento en las existencias de GH también ha facilitado suobtención por parte del deportista que ve en esta hormona una herramienta útil paramejorar su rendimiento físico (Cowart 1988; Todd 1983, 1984).2. Antecedentes históricos. Aparentemente, la GH hizo su debut en los círculos deportivos alrededor del año1970 cuando un intrépido culturista llamado Peter Grymkowski comenzó aexperimentar con ella. Como en aquellos años resultaba muy difícil obtener GHhumana, empleó GH de mono con la esperanza de que pudiera funcionar también en sucuerpo (en Todd 1992). Las razones fundamentales por las que no se utilizó la hormonadel crecimiento en el mundo del deporte hasta esos años parecen estar asociadas al
  8. 8. desconocimiento por parte del deportista de su existencia y/o funciones, o bien a laimposibilidad de obtenerla. Hasta el año 1985, la GH utilizada se obtenía de cadáveres humanos, razón por laque la hormona del crecimiento disponible en el mercado era muy limitada; sinembargo, el hallazgo de que por lo menos tres personas, que habían sido tratadas conesta hormona en las décadas de los 60- 70, habían desarrollado una enfermedadneurológica degenerativa fatal conocida como enfermedad de Creutzfeldt- Jakob(Brown y col. 1985; Public Health Service, 1985), aceleró la aprobación por parte de laFDA de los EEUU, en el otoño de 1985, de la metionil- somatotrofina recombinante; y,algo más tarde, a comienzos de 1987, de la GH recombinante (Kuret y Murad 1991).Por lo tanto, es a partir de 1985 cuando se incrementa considerablemente sudisponibilidad y, paralelamente, parece, su consumo en el mundo del deporte (Cowart1988; Todd 1983, 1984).3. Incidencia en la población deportiva. Según Lombardo y col. (1991), las razones que han llevado al deportista a utilizarGH durante las dos últimas décadas se pueden resumir en dos puntos: 1) porque piensaque es más efectiva que los esteroides anabolizantes a la hora de optimizar sucomposición corporal, su fuerza y su rendimiento físico; y 2) porque evita el riesgo dedar positivo en los controles antidopage, ya que las técnicas cada vez más precisas paradetectar los esteroides anabolizantes androgénicos aumentan las posibilidades dedescalificación por uso de los mismos. Conocer su incidencia real en el mundo del deporte es un asunto complicado.Tenemos que ser conscientes de que entramos en un terreno en el que escasean losestudios estadísticos y abundan las anécdotas y rumores. Sin embargo, no parece difíciladquirir GH. Incluso, en estos momentos existen preparados de GH que se puedenadquirir por internet después de registrarse como paciente en una de las muchas clínicasonline disponibles en Estados Unidos (Rennie 2003). En un documento del COIpublicado en Septiembre de 1995 (en De Mondenard 1996) se dice: “Ahora sabemosque la GH es una de las sustancias más utilizadas en el deporte de alto nivel. Losdeportistas saben que es el agente anabolizante más eficaz de los disponible hasta ahora,que no existe ningun medio de detección y, por lo tanto, ningún riesgo dedescalificación”. Es decir, otra vez salen a relucir sus virtudes anabolizantes y su escasoriesgo (en realidad ninguno) de detección.
  9. 9. En lo que se refiere a las anécdotas, destaca el revuelo originado por el caso BenJohnson en los Juegos Olímpicos de Seul. La investigación oficial llevada a cabo por elgobierno canadiense (Dubin 1990), reveló que este atleta había utilizado GH yesteroides anabolizantes en su preparación para esos Juegos Olímpicos. En esta mismacomisión de investigación declaró Angela Taylor Issajenko, que durante los años 80estuvo clasificada en el ranking mundial como una de las mejores especialistas de100m. Esta atleta reconoció sin tapujos que durante esos años, aconsejada por el doctorRobert Kerr (San Gabriel, California), también había tomado GH y esteroidesanabolizantes para mejorar su condición física. Este doctor, conocido en el mundo deldeporte como el “guru del esteroide”, es uno de los pocos médicos que reconocenabiertamente haber recetado esteroides anabolizantes y otras sustancias dopantes amiles de deportistas (en Todd 1992). Si nos fijamos en las estadísticas, preocupan los resultados de un estudio publicadopor Rickert y col. (1992) en el que se destacó que un 5% de 224 adolescentes varonesencuestados afirmaba haber usado o estar usando hormona del crecimiento. Terry Todd,antiguo campeón de halterofilia y, después, profesor de kinesiología en la Universidadde Texas, fue uno de los primeros en poner el acento sobre el problema de la utilizaciónde esta hormona cuando se dio cuenta de que la GH era muy utilizada por losestudiantes que practicaban fútbol americano a comienzo de los años 80 (Voy y Deeter1991). Por otro lado, la IGF-I ha emergido en el mundo del deporte a partir del año 1994 yparece ser que se está utilizando en proporciones nada desdeñables (Parry 1996). Eneste sentido, DA Parry (1996) investigó el consumo de IGF-I en un grupo de 189culturistas y halterófilos británicos, y encontró que un 14.3% de estos sujetos afirmabanhaber consumido IGF-I, al mismo tiempo que GH y esteroides anabolizantes.Sorprenden estos porcentajes, sobre todo teniendo en cuenta que en estos momentos laIGF-I se está utilizando, casi exclusivamente, en el laboratorio como agente mitógenoen medios de cultivo celulares (Zumstein y col. 1987) y como tratamiento en un tipo deenanismo muy concreto, el tipo Laron. Pero, quizá, lo más sorprendente de este asunto es el desconocimiento deldeportista sobre lo que está usando, o le gustaría usar; y un buen ejemplo es el estudiode Parry (1996). De los sujetos que dicen haber consunido IGF-I, el 37% no soncapaces de contestar a ninguna pregunta del siguiente cuestionario: ¿conoce algúnefecto secundario por consumir IGF-I?, ¿se produce la IGF-I en el cuerpo?, ¿conoce el origen de la IGF-I que utiliza; por ejemplo, animal, recombinante?, ¿cómo funciona la IGF-I en el cuerpo?, ¿cómo se controla la IGF-I en el cuerpo?, y ¿qué es una forma recombinante?. En el grupo que dice no haber consumido la IGF-I,2 de cada 3 afirma que se plantea usarla en el futuro, pero ninguno de ellos conoce nadasobre este polipéptido, excepto que le puede ayudar en sus entrenamientos.
  10. 10. 4. Efectos en la aptitud física y marca deportiva. En diferentes revisiones publicadas en los últimos años, los autores concluyen que,desde un punto de vista científico, los resultados beneficiosos observados hasta ahora anivel de la composición corporal y del rendimiento físico en deportistas a los que se hanadministrado suplementos de GH, no pasan de ser mera anécdota; y que la mayorlimitación de los trabajos publicados sobre GH es, precisamente, la falta de estudiosbién controlados (Clarkson y Thompson 1997; Rennie 2003; Yarasheski 1994).Efectivamente, hasta el momento, existen apenas unos pocos trabajos realizados con elobjetivo de caracterizar los efectos de la GH en el deportista; desafortunadamente,algunos no han evaluado su rendimiento físico (Crist y col. 1988; Zuliani y col. 1989),pero en general todos utilizan dosis suprafisiológicas de esta hormona (Crist y col.1988; Yarasheski y col. 1992, 1993; Deyssig y col. 1993). Sin embargo, lo que parece evidente es que la utilización de GH e IGF-I en elmundo del deporte va más allá de lo meramente anecdótico (Lombardo y col. 1991;Voy y Deeter 1991; Rickert y col. 1992; Parry 1996). El deportista, basándose, por unlado, en testimonios de compañeros satisfechos con los resultados obtenidos, y, por otrolado, en los efectos fisiológicos conocidos de estas hormonas, utiliza la GH y la IGF-I(o ambas al mismo tiempo) buscando, principalmente, los siguientes objetivos: 1) laestimulación de la síntesis de proteinas en el músculo esquelético, 2) el aumento de lalipolisis y descenso generalizado de la grasa corporal, y 3) la mejor recuperacióndespués de lesiones musculoesqueléticas (Lombardo y col. 1991). En los siguientes apartados describiremos con más detalle los mecanismos deacción conocidos que pueden ser los responsables de las acciones que acabamos demencionar; y también señalaremos los trabajos más representativos publicados.4.1. Mecanismo de acción a nivel metabólico. Volviendo a lo reseñado en los primeros párrafos de este capítulo, parece evidenteque la GH tiene encomendadas múltiples acciones, estrechamente coordinadas, con elobjetivo fundamental de promover el crecimiento de los tejidos. La mayor parte de losefectos anabólicos de la GH son el resultado del aumento de la producción de de la IGF-I (Butler 2001). En animales que están desarrollándose, en niños y en adultos condeficiencia en GH, esta hormona es muy anabólica, induciendo un aumento de la masa
  11. 11. ósea y muscular. Por ejemplo, a través de estudios en animales hipofisectomizados (sinhipófisis) se sabe que después de administrarles GH se produce una serie de procesosanabólicos asociados con el crecimiento como, por ejemplo, el aumento del pesomuscular, del contenido en proteinas y ARN, y de la actividad de las ARN polimerasas(Breuer y Florini 1965, 1966; Florini y Breuer 1966). Partiendo de esta base, también seha apuntado la posibilidad de que la hipertrofia muscular inducida por el ejercicio físicopueda, al menos en parte, resultar del aumento en la secreción de esta hormona paralelaa la práctica del ejercicio físico (Borer y col. 1986; Kinderman y col. 1982). Sinembargo, como ya hemos señalado anteriormente, el hecho de que las mujeres secretenmás GH para una misma intensidad de ejercicio físico (Pritzlaff- Roy et al. 2002), y quela cantidad total de secreción de GH tienda a ser mayor en un ejercicio dinámicomoderado que en uno de fuerza (Consitt et al. 2002) contradicen esta teoría, pues lasmujeres tienen menos masa muscular que los hombres y el ejercicio aeróbico seacompaña de un menor desarrollo muscular (Rennie 2003). Pero, para conseguir el crecimiento de los tejidos, el organismo necesita desubstratos adecuados; por eso, esta hormona tiene efectos evidentes sobre elmetabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas. Desafortunadamnete, tenemos queinsistir en que tanto sus efectos sobre el metabolismo energético, como sus accionespromotoras del crecimiento, sólo son conocidas parcialmente (Yarasheski 1994). ✔.2. Efecto de la GH sobre la composición corporal (descenso en elporcentaje graso corporal) y el metabolismo energético. Se sabe que el déficit de GH se acompaña de un aumento de la grasa corporal,efecto que se invierte cuando se administra un tratamiento sustitutorio con esta hormona(Björntorp y Edén 1996). Efectivamente, estudios publicados hace varias décadasrevelaron que la GH inhibía la síntesis de lípidos (Engel y col. 1957) y estimulaba lalipolisis, disminuyendo el porcentaje graso corporal en animales a los que se inyectabaesta hormona durante 3- 5 semanas (Young 1945). Estudios posteriores observaron queesta hormona causaba un rápido aumento en la concentración plasmática de ácidosgrasos libres (FFA) y glicerol (Goodman y Knobil 1961; Raben y Hollenberg 1959),observándose, además, un estímulo de la oxidación de FFA (ácidos grasos libres)(Goldman y Bressler 1968). Este estímulo en la liberación de FFA por parte de la GHtambién se encontró en preparaciones in vitro, pero necesitaban la incubación con otrashormonas, como la dexametasona y la adrenalina (Goodman 1970). Por eso, en unprincipio, se pensó que los efectos lipolíticos atribuídos a la GH podrían ser debidos a lacontaminación de los cultivos celulares con substancias lipolíticas (Frigeri 1980). Sinembargo, estudios realizados más recientemente con GH recombinante, sincontaminación de otras substancias, han revelado que esta hormona tiene, ella misma,propiedades lipolíticas (Goodman y Grichting 1983).
  12. 12. Los mecanismos por los que la GH induce estos efectos metabólicos son todavíapoco conocidos (Björntorp y Edén 1996). Yarasheski (1994) los resume en tres: 1)posible acción directa de la GH inhibiendo el metabolismo de la glucosa; 2) posibleacción activando una “lipasa hormono- sensitiva” por medio del sistema adenilatociclasa- AMPc- proteina quinasa; y 3) posible efecto indirecto de la GH a través de unaproteína intracelular no identificada. Algo que resulta interesante de destacar es que,según algunos datos recientes, este efecto de la GH es más pronunciado en los depósitosgrasos viscerales que en los periféricos y que esta hormona podría ser importante en laregulación de la distribución del tejido adiposo (Björntorp y Edén 1996). Como señalábamos anteriormente, la GH no trabaja de forma independiente sinoque lo hace estrechamente coordinada con otras hormonas. Así, los efectos metabólicosde la GH están íntimamente relacionados con la insulina y los glucocorticoides (Vernony Flint 1989), de tal modo que, según parece, los glucocorticoides incrementan losefectos sobre el metabolismo del tejido adiposo tanto de la insulina como de la GH(Vernon y Flint 1989), y estos efectos metabólicos de la hormona del crecimiento en eltejido adiposo también parecen ser dependientes de la presencia de insulina. De hecho,esta hormona favorece la unión de la GH a los adipocitos (Gause y Edén 1985), lo quepuede ser importante para la capacidad que la GH tiene de interaccionar con sus tejidosdiana. Además, esta hormona pierde su efecto promotor del crecimiento en ausencia deinsulina (Cheek y Hill 1974), y, para complicar aún más las interacciones hormonales,parece que la GH es capaz de estimular directamente la secreción de insulina (Wirlsen1982). En definitiva, es difícil escapar a la conclusión de que la acción de la hormonadel crecimiento está estrechamente ligada a la acción de la insulina y de que las doshormonas trabajan conjuntamente, una en oposición a la otra (Kuret y Murat 1991). Por otro lado, diferentes estudios han demostrado que la GH puede modificar losefectos lipolíticos de otras hormonas; por ejemplo, se ha visto que esta hormona puedeincrementar el efecto lipolítico de la adrenalina (Vernon y Flint 1989). Así, eltratamiento sustitutorio durante 6 meses a adultos que presentaban déficit de GH diólugar a un aumento de la respuesta lipolítica a la adrenalina e isoproterenol, mientrasque no se observó cambios en la respuesta a un agonista α2 selectivo, indicando que lahormona del crecimiento actuaba aumentando la eficacia de la vía β adrenérgica(Beauville y col. 1992). En línea con estos estudios, se sabe que en adipocitoscultivados en presencia de GH se produce un aumento en el número de receptores βadrenérgicos (Vernon y Flint 1989). Otro ejemplo: el eje hipotálamo- hipofisario-gonadal. Aunque el papel de estas hormonas en este asunto ha sido mucho menosestudiado, algunos trabajos preliminares apuntan la posibilidad de que los efectos de latestosterona sobre el tejido adiposo pueda depender de la presencia de la GH; y de quealgún efecto de la GH podría depender de los andrógenos (Björntorp y Edén 1996).
  13. 13. Finalmente los efectos de la GH sobre el metabolismo de los hidratos de carbonoson más complejos que los descritos para los lípidos. Inicialmente, una vez inyectada,esta hormona estimula ciertos efectos similares (“insulin- like”) a los de la insulina,dando lugar a un descenso agudo de la glucemia en los 20 primeros minutos; efecto queno es debido a la estimulación de la secreción de insulina (Freiburg y Merimee 1979).Después de un intervalo de tiempo, la GH empeora los resultados del test de resistenciaa la insulina (Hollobaugh y col. 1968). Se piensa que el hiperinsulinismo secundarioque sigue a la administración de GH resulta de un aumento de la glucemia que ocurrecomo resultado de un descenso en su utilización (Russell 1957), posiblemente comoresultado de un aumento en la utilización de ácidos grasos libres. Estos efectos sobre elequilibrio hidrocarbonado, por lo tanto, parecen estar coordinados con los efectos sobreel metabolismo lipídico. ✔.3. Efecto de la GH sobre el metabolismo proteico (aumento de lamasa muscular). Se ha especulado con que un aumento en la secreción de GH en humanos podríaservir como una señal anabólica para aumentar la masa muscular. Esta hipótesis estáapoyada en resultados de muchos estudios animales, en los que la administración de GHcausaba un aumento substancial tanto en la masa muscular como en la fuerza. En estosestudios, sin embargo, los animales utilizados todavía estaban creciendo, siendosensibles, por tanto, a la GH y a la IGF-I. Cuando se perfunde GH o IGF-I localmente en el antebrazo de sujetos sanosnormales, en agudo, se observa un estímulo en la síntesis protéica local (Fryburg y col.1991; 1995), pero este estímulo anabólico es de corta duración. Los resultados deestudios sobre síntesis proteica muscular, composición corporal y fuerza en sujetossanos, jóvenes o de mediana edad, muestran una historia muy diferente: hasta ahora,ningún estudio serio ha sido capaz de demostrar un efecto claro de la administración amedio o largo plazo de GH, sóla o en combinación con diferentes protocolos deentrenamiento, o con esteroides anabolizantes, sobre la síntesis proteica, la masamuscular o la fuerza (Rennie 2003). Existen diferentes métodos para estudiar el efecto de la GH sobre la masa muscular.Entre ellos tenemos la medición de la masa magra corporal por densitometría o a travésdel DEXA. Sin embargo, con estas técnicas es bastante difícil detectar aumentos de lamasa muscular en períodos inferiores a tres meses debido a que la tasa de recambio dela proteína muscular es relativamente lenta. Medir la tasa de síntesis proteica a través dela incorporación de aminoácidos marcados con isótopos estables al músculo, más que
  14. 14. simplemente como cambios en la masa muscular entre dos puntos, es un método muchomás sensible para determinar la respuesta del músculo. Cuando se hace así, en adultosjóvenes sanos, no se ha detectado ningún efecto en la síntesis protéica muscular. Inclusono se ha detectado ningún efecto ni en culturistas ni en halterófilos (Yarasheski y col1993; Deyssig y col. 1993). Por lo tanto, en el mejor de los casos, parece que laevidencia científica que avale un efecto anabólico sostenido de la GH sobre la masamuscular en varones jóvenes sanos, entrenados o sedentarios, es extremadamente débil. Es posible que algunos autores hayan confundido disminución de la masa grasa conaumento de la masa magra corporal; o hayan asumido que músculo y masa magracorporal son equivalentes. Podría haber sucedido que la administración de la GHhubiera causado un aumento del agua corporal y del tejido conectivo, que contribuyen aaumentar la masa magra corporal. La inmensa mayor parte de los estudios que sugierenque la GH tiene un efecto anabólico en los adultos se han realizado con pacientes quepresentaban déficit de esta hormona (Rennie 2003; Yarasheski 1994). Finalmente, incluso la administración en agudo de la GH podría tener un efectonegativo en el rendimiento físico (Lange y col. 2002). En efecto, en el estudio de Langey col. (2002), la administración de 7.5UI (2.5mg) de GH a un grupo de ciclistas jóvenes,entrenados en resistencia aeróbica, 4h antes de realizar un ejercicio de 90’ aintensidades del 65- 75% del VO2max, se acompañó de un empeoramiento delrendimiento físico con niveles de lactato y glicerol en plasma significativamente máselevados. Parece ser que la administración de esta hormona exagera el aumento de lalipolisis que ocurre con el ejercicio físico y, además, aumenta la producción de lactato yprotones por los músculos que participan en la actividad física. La inevitable acidemiametabólica y la consiguiente reducción en la tasa de glucogenolisis en el músculo ehígado podrían explicar el descenso del rendimiento físico.✔.4. Efecto de la GH sobre la recuperación de las lesionesmusculoesqueléticas. En primer lugar, hay que señalar que el efecto de la administración de GH sobre larecuperación de las lesiones musculoesqueléticas es un hecho que no está demostradode forma concluyente (Lombardo y col. 1991); sin embargo, en estos momentos pareceque la terapia de este tipo de lesiones (incluídas, por ejemplo, las que afectan al huesode enfermos osteoporóticos y las heridas de la piel que presentan una cicatrizacióndifícil) con una combinación de factores de crecimiento, incluyendo GH e IGF-I,presenta un horizonte bastante esperanzador (Northmore- Ball y col. 1980; Lynch 1989;Dr J Salvador, Clínica Universitaria Navarra, comunicación personal). En el caso de las
  15. 15. fracturas óseas, Koskinen (1959), en un trabajo experimental con ratas, encontró que enaquellos animales a los que había tratado con GH, aumentaba la osteogénesis y, conello, se aceleraba la formación del callo en las fracturas óseas. Zadek y Robinson(1961), por su parte, también hallaron una más rápida recuperación ósea en aquellosperros tratados con hormona del crecimiento. Sin embargo, no siempre se han obtenidoresultados positivos (Shepanek 1953). Para Lombardo y col. (1991) son necesarios másestudios antes de poder establecer conclusiones fehacientes sobre el efecto deltratamiento exógeno con GH en el proceso de curación de este tipo de lesiones.4.5. Estudios en humanos con deficiencia de hormona del crecimiento. La GH está siendo administrada a pacientes con déficit de esta hormona desde hacemás de 40 años (Raben 1962); sin embargo, la relación existente entre la dosis dehormona administrada, la respuesta conseguida, y los posibles efectos secundarios deeste tratamiento sigue siendo un asunto controvertido, sometido a constante revisión(Gertner y cols. 1987; Frasier 1993). Esta relación dosis-respuesta-efectos secundarioses especialmente importante en el caso de niños con déficit de GH: en estos niños, losprimeros 12-18 meses de tratamiento sustitutorio son especialmente importantes porqueson los meses en los que el tratamiento resulta más efectivo y se consigue uncrecimiento del niño por encima de los valores normales en niños sanos de su edad; sinembargo, una vez transcurridos estos primeros meses, la terapia standard sustitutoriacomienza a “ceder en su efectividad” logrando índices de crecimiento “sólo” similares alos de un niño sano de la misma edad. Con lo que, salvo que el niño haya sidodiagnosticado de déficit de GH a una edad temprana, con la terapia sustitutoria sólo seconsigue que un porcentaje pequeño de niños alcancen la estatura de adultogenéticamente establecida. Por ejemplo, datos obtenidos a partir de un estudio británicoindican que sólo alrededor de un 15% de niños tratados con GH alcanzaron la estaturaque le corresponde en base a la altura de los padres (Kaplan y col. 1986). En definitiva, en la práctica clínica existen todavía muchas dudas en lo que serefiere a las dosis máximas sustitutorias efectivas y seguras para pacientes con déficit deGH. Lo que parece claro es que, como señalan diferentes autores, cuanto mayor es ladosis utilizada mayor es el efecto conseguido (Gertner y col. 1987; Frasier 1993). ¿Porqué no utilizar, entonces, dosis sustitutorias más elevadas?. Los dos factores claves quelimitan la utilización de dosis elevadas de GH son, por este orden: 1) el elevado costedel tratamiento; y 2) los efectos secundarios de tipo metabólico (Gertner y col. 1987;Frasier 1993). A partir de estos dos importantes inconvenientes, las dosis másfrecuentemente utilizadas de GH en estos momentos, en la práctica clínica, se muevenen un rango entre 0.05 y 0.15 mg. Kg -1. dos días-1 (Dr J. Salvador, Clínica UniversitariaNavarra, comunicación personal; Underwood 1993) (o lo que es lo mismo, 0.021-0.064mg. Kg-1 . día-1 ). La mayor parte de pacientes con déficit de GH reciben, porconsiguiente, el equivalente a 21- 64 µg GH. Kg-1 . día-1 (1.470- 4.480 mg GH. día-1,
  16. 16. para una persona de 70 Kg); es decir, dosis claramente superiores a las cantidadessecretadas a la sangre de manera fisiológica diariamente, pero inferiores a las cantidadesproducidas por la mayoría de pacientes con una acromegalia activa. No obstante, desde el punto de vista de la acción biológica de la hormona, lascomparaciones resultan problemáticas si tenemos en cuenta las posibles diferencias enla efectividad biológica entre los 12 pulsos diarios de secreción endógena de GH(Hartman y col. 1991) y la inyección diaria (o cada 2 ó 3 días) de GH exógena. Así, seha visto que la tasa de crecimiento en ratas varía en función de la frecuencia deadministración de una dosis total, fija, de GH (Jansson y col. 1982). Concretamente, 4dosis diarias de 50 µg de GH dan lugar a un significativo mayor crecimiento lineal ymayor ganacia de peso que 200 µg administrados en una sóla dosis al día o en 8 dosisde 25 µg (Clemmons y col. 1987). Hay que tener en cuenta que en la mayoría de los regímenes terapeúticos, lasdosis se miden en Unidades de Actividad Biológica (UI), y que en las diferenteshormonas del crecimiento comercializadas se asigna una actividad de 2.7 a 3.0 UI porcada mg de GH (V-I Vademecum Internacional 1998). Una vez hecha esta introducción, pasemos a ver más detalladamente los estudiosdesarrollados en humanos con deficiencia de GH en los que, después de un tiempo detratamiento hormonal sustitutorio, se ha estudiado su rendimiento físico y/o sucomposición corporal. Entre los escasos estudios, tenemos el trabajo publicado porSalomon y col. en 1989 que observaron que la GH puede afectar la composicióncorporal de adultos que presentan una deficiencia de esta hormona. En un estudio adoble ciego, en el grupo tratado con GH encontraron un aumento significativo delmetabolismo basal y de la masa magra corporal, y un descenso de la masa grasa.Desgraciadamente, no midieron el rendimiento físico de las personas tratadas. Cuneo y col (1991a,b), posteriormente, sí estudiaron el rendimiento físico (VO2max, Umbral Anaeróbico y Fuerza), además de la composición corporal (masa magracorporal, área de la sección transversa del músculo, porcentaje graso corporal), de ungrupo de adultos con déficit de esa hormona, antes y después de ser tratados a razón de0.07 UI de GH. Kg-1 . día-1 (aproximadamente una dosis de 1.65 mg de GH diaria parauna persona de 70 Kg). Después de 6 meses de tratamiento, Cuneo y col (1991b)
  17. 17. observaron que el grupo tratado con esta hormona, además de aumentar la fuerzamuscular (principalmente en los músculos flexores de la cadera), también aumentabasignificativamente tanto el VO2 max (+406 ± 71 vs. +133 ± 84 ml/ min; P< .05), comola potencia aeróbica máxima (+24.6 ± 4.3 vs. +9.7 ± 4.8 W; P< .05) (ver figura 4.2) y elumbral anaeróbico ventilatorio (+159 ± 39 vs. +1 ± 51 ml/ min; P<.05), en relación algrupo placebo. Figura 4.2. Cambios en el consumo máximo de oxígeno (arriba) y en la potencia aeróbica máxima (abajo) después de un tratamiento con hormona del crecimiento (símbolos negros) oplacebo (símbolos blancos). Antes de comenzar el tratamiento no existían diferencias significativas entre grupos (Cuneo y col. 1991b).
  18. 18. En relación a la composición corporal, Cuneo y col. (1991a) observaron unaumento de 5.6 ± 1.1 Kg (+ 10.8%) de la masa magra corporal en el grupo que habíasido tratado con GH (el grupo placebo disminuyó 0.1 ± 0.9 Kg, P<.01), y un aumentosignificativo (+ 8.1%) en el área total de los músculos del muslo (en el grupo placebodisminuyó un 0.4%, P< .05) (ver figura 4.3). El estudio mediante tomografíacomputerizada no mostró cambios significativos ni en el área del hueso ni en lareducción del de la grasa, lo que vino a corroborar los resultados del estudio deSalomon y col. (1989) que observaron, mediante la técnica de los pliegues cutáneos,que la mayor reducción de grasa ocurría en la región abdominal. Con estos resultados, los autores concluyeron que el tratamiento sustitutorio conGH mejoraba el rendimiento físico, tanto en el ejercicio máximo como en elsubmáximo, debido a un aumento de la masa magra corporal.
  19. 19. Figura 4.3. Resultados (medias ± SE) de imágenes tomográficas computerizadas de la zona media del muslo dominante en grupos de sujetos tratados con hormona del crecimiento (rhGH; símbolos negros) y placebo (símbolos blancos). Los valores en la parte superior de cada gráfico hacen referencia al número de observaciones en ese momento en los grupos respectivos. Antes de comenzar el tratamiento no existían diferencias significativas entre grupos (Cuneo y col. 1991a).4.6. Estudios en humanos sin deficiencia de hormona del crecimiento.
  20. 20. En un trabajo clásico, Crist y col. (1988) estudiaron el efecto de un tratamiento conhormona del crecimiento (8 mg de met- hGH. semana-1, repartidos en 3 dosis),acompañado de una dieta hiperprotéica (2 gr. Kg-1 .día-1), sobre la composición corporal(medida por hidrodensitometría) en ocho varones con muy buena condición física queentrenaban con un programa progresivo de fuerza resistencia. Desafortunadamente,después de 6 semanas con este tipo de tratamiento y dieta no estudiaron ningunavariable relacionada con el rendimiento físico, pero lo que sí encontraron fue undescenso significativo en el porcentaje graso corporal y un aumento en la masa libre degrasa (masa magra corporal), que los autores atribuyeron, no a un incremento en el aguacorporal, sino al aumento de la masa muscular. Sin embargo, estudios posterioressugieren que este incremento en la masa libre de grasa podría no reflejar un aumento dela proteína muscular. Así, Deyssig y col. (1993) evaluaron el efecto de un tratamiento con GH a razón deuna dosis de 0.09 UI. Kg-1 . día-1 (suponiendo una actividad biológica de 3 UI por mg deGH, un sujeto de 70 Kg estaba recibiendo 2.1 mg. día-1), durante 6 semanas, sobre lafuerza y la composición corporal de 22 deportistas varones que estaban entrenandoregularmente la fuerza (al menos en los últimos 6 meses) y no utilizaban esteroidesanabolizantes androgénicos. Después de estas semanas de tratamiento hormonal, no seencontró ninguna variación significativa ni en la fuerza máxima de biceps o cuadriceps,ni en el peso corporal o el porcentaje graso corporal. Los autores concluyeron que,mientras la terapia sustitutoria con GH puede beneficiar a individuos deficitarios en estahormona, parece no conseguir ningún resultado positivo ni en la fuerza ni en lacomposición corporal de deportistas entrenados sanos. Por otro lado, un grupo de sujetos desentrenados a los que se administró GHtampoco mostraron ningún resultado positivo diferente a lo encontrado en el grupocontrol (Yarasheski y col. 1992). Yarasheski y col. (1992) inyectaron 40 µg de GH. Kg-1 . día-1 (es decir, 2.8 mg de GH para una persona de 70 Kg) o un placebo, durante 12semanas, mientras estos sujetos participaban en un programa de entrenamiento defuerza máxima. Después de estas semanas se observó que el aumento de la fuerzamuscular y de la circunferencia de los miembros era similar en el grupo tratado con GHy en el placebo. Los autores concluyeron que el tratamiento con GH daba lugar a unaumento en el tejido magro pero que esto no era consecuencia de un aumento en losniveles de proteína musculoesquelética. En un segundo estudio, estos autores(Yarasheski y col. 1993) examinaron el efecto de la administración de GH durante 14días de entrenamiento en halterófilos experimentados. Como en el anterior estudio consedentarios, la GH no dió lugar a incremento alguno en la síntesis protéica muscular. En definitiva, y desde un punto de vista estrictamente científico, no se puedeconcluir que la administración de GH a personas que no presentan déficit de esta
  21. 21. hormona, sean sedentarias o deportistas experimentados, se acompañe de efectospositivos a nivel del rendimiento físico o de la composición corporal. No obstante, siempre queda la duda de que, en sus estudios, médicos y científicoshayan usado dosis demasiado pequeñas para ver efectos que los deportistasconseguirían con dosis más elevadas de esta hormona. Por analogía, hizo falta muchosaños antes de que médicos y científicos reconocieran los efectos anabólicos reales detestosterona y análogos (Forbes 1985). Sin embargo, en este caso la posibilidad de queasí sea es pequeña. Efectivamente, parece que los deportistas utilizan dosissuprafisiológicas, que también se han utilizado en los estudios de la literatura. Inclusoaunque en estos estudios se hubieran utilizado dosis algo inferiores, fueron suficientespara elevar las concentraciones séricas de GH e IGF-I de 3 a 6 veces por encima de losvalores normales (Yarasheski y col. 1993; 1995), dando lugar a efectos biológicosmarcados, como aumento de la lipolisis, alteraciones en el metabolismo de loscarbohidratos, activación del sistema renina- angiotensina- aldosterona y retención deagua. Además, si hubiera un umbral en el rango de las dosis suprafisiológicas utilizadaspara ver efectos anabólicos sobre el músculo, sería de esperar que los pacientesacromegálicos mostraran una hipertrofia muscular real. Sin embargo, la ausencia de unamasa muscular apreciablemente mayor en estos pacientes es un argumento en contra deesta idea.5. Efectos en la salud. En primer lugar, hay una serie de preguntas obligadas que nos tenemos queplantear, que el mundo científico se viene planteando desde hace años (Underwood1993), y que desafortunadamente por el momento no tienen respuesta: 1) ¿qué dosis deGH son seguras?; 2) ¿qué papel juegan la duración y la pauta de administración de estahormona en la aparición de los efectos secundarios?; y 3) ¿hasta qué punto la GHendógena, la secretada por la hipófisis del deportista, puede estar envuelta en ladeterminación del riesgo de sufrir efectos secundarios?. Sin embargo, teniendo en cuenta que... 1) parece más que evidente que tanto la GH como la IGF-I están siendo utilizadaspor un número de deportistas que rebasa los límites de lo anecdótico (Lombardo y col.1991; Voy y Deeter 1991; Rickert y col. 1992; Parry 1996); 2) es muy probable que estén siendo utilizadas en dosis supra- terapeúticas(Magnavita y col. 1996b; Underwood 1993) y también en combinación con otras
  22. 22. sustancias dopantes como, por ejemplo, con esteroides anabolizantes (Dubin 1990;Parry 1996; Magnavita y col. 1996b); 3) las dos vías posibles de obtención de la GH e IGF-I son: la vía legal de loslaboratorios farmacéuticos y el mercado negro; y, siguiendo las leyes del mercadonegro, es lógico pensar que el deportista desconoce la procedencia de estas hormonas;es decir, desconoce si la GH es recombinante u obtenida de cadáveres, si tienealteraciones en su molécula o impurezas susceptibles de crear anticuerpos (Underwood1993), etc; 4) parece razonable pensar que si se administran repetidas dosis supraterapéuticas,como ocurre en general con todas las substancias con propiedades terapeúticas, esbastante probable que se observen efectos secundarios no deseados a corto plazo(Underwood 1993); 5) se desconoce el desarrollo completo del mecanismo de acción de estas hormonas(Moller 1993), así como los efectos a largo plazo por utilización de dosissuprafisiológicas repetidas durante más o menos tiempo; 6) dentro de este desconocimiento, en los últimos 20 años se han descrito algunosprocesos graves, como la ya apuntada enfermedad de Creutzfeldt- Jakob por utilizaciónde GH procedente de cadáveres (Brown y col. 1985; Public Health Service, 1985) y unnúmero no desdeñable de procesos cancerosos (Watanabe 1993; Magnavita y col.1996a) en niños con déficit de esta hormona a los que se ha suministrado suplementosde GH en dosis moderadas; 7) entre otros efectos secundarios descritos en deportistas que han utilizadosuplementos de GH, se han observado descenso de los niveles de la HDL-colesterol(Zuliani y col. 1989), lo que hace aumentar el riesgo de enfermedad cardiovasccular, yformación de anticuerpos anti- GH, que pueden llevar al deportista a una situación dedéficit permanente de GH (Macintyre 1987); 8) existen otros posibles efectos adversos de la GH que pueden predecirse a partirde las complicaciones que genera el exceso de hormona del crecimiento endógena (vertabla 4.3.), aunque la mayor parte de estos efectos adversos no se han estudiadodirectamente en el deportista; 9) se están publicando efectos secundarios graves en deportistas, que losespecialistas asocian a la utilización de la GH, que comienzan a aparecer algunos añosdespués (4- 5 años) del comienzo en la utilización de esta hormona. Por ejemplo,recientemente se ha publicado el caso de un ciclista que, pocos años después deabandonar la práctica del ciclismo de competición, desarrolló un Linfoma de Hodgkinsin presentar, a juicio de los autores, más factores de riesgo que la utilización de dosissuprafisiológicas de GH durante los años de competición (Magnavita y col 1996b). Enotro estudio, Watanabe y col. (1989) encontraron que la incidencia de leucemia esmayor durante la terapia con GH.
  23. 23. ... en definitiva, parece fácil comprender que en el mundo de la sanidad exista unalógica preocupación relacionada con el abuso de estas hormonas en los círculosdeportivos. Hemos visto anteriormente que, al menos en el caso de los niños deficitarios enhormona de crecimiento a los que se sumistra un tratamiento sustitutorio con estahormona, cuanto mayor es la dosis administrada, mayor es la respuesta conseguida(Gertner y col. 1987; Frasier 1993) (en términas de crecimiento); y que los dosobstáculos que hay que salvar para conseguir estos resultados son el precio y los efectossecundarios (metabólicos) del tratamiento. Basándonos en esta premisa, podríamosinferir que, salvando el inconveniente del precio, podría ser ético administrar GH (oIGF-I) exógena, incluso dosis supraterapeúticas, a deportistas sin déficit hormonal quedemuestran una buena tolerancia al tratamiento; en definitiva, en principio, estaríamosen la misma situación que se nos plantea cuando decidimos suministrar, por ejemplo,creatina a un deportista; porque, de hecho, se ha visto que cuando se administran apacientes con déficit de GH ciertas dosis suprafisiológicas de esta hormona, durantelargos períodos de tiempo, no se observan efectos secundarios metabólicos (Underwood1993). Sin embargo, aceptar como verdad absoluta que un tratamiento es seguro, desde unpunto de vista de salud, por el hecho de no haber encontrado efectos metabólicosadversos (u otros efectos secundarios) después de utilizar, incluso, dosis muy superioresa las generalmente recomendadas, teniendo sólo en cuenta los posibles efectossecundarios aparecidos durante el tratamiento o inmediatamente después, es tratar estetema demasiado a la ligera. Sobre todo, en el caso de la GH, teniendo en cuenta losdatos elocuentes revelados por algunos investigadores sobre el efecto mitogénico deesta hormona (Estrov y col. 1991; Murphy y col. 1992), que han llevado a lapublicación de recientes revisiones que coinciden en señalar que en personas quepresentan déficit de GH, después de seguir una tratamiento sustitutorio con estahormona, no es infrecuente observar cuadros como leucemia y algunas enfermedadesrelacionadas con la misma (Watanabe y col. 1993; Magnavita y col. 1996a). En definitiva, este hallazgo ha llevado a Nicola Magnavita (Magnavita y col.1996b) a advertir en su artículo de reciente publicación, en el que describe un cuadro delinfoma de Hodgkin en un ex-ciclista profesional que había usado GH durante su vidadeportiva, que aunque... “el uso del doping en el deporte probablemente es más unproblema moral que médico; sin embargo, la coexistencia de intereses creados endeportistas y empresarios deportivos con el uso de productos farmacéuticos no legales,puede agrandar el campo de acción delictivo en el deporte. La presumible relación entre
  24. 24. el uso de GH y las enfermedades hematológicas malignas representa una importanterazón añadida para desaconsejar esta práctica”.6. ¿Por qué se abusa de esta hormona? Si el peso de la evidencia nos dice que la administración de GH no tiene un efectoestimulante sobre la síntesis proteica muscular en adultos, y no confiere ventajas a cortoplazo con la administración en agudo de una única dosis, ¿por qué los deportistas lautilizan?. Esta pregunta podría tener tres respuestas posibles (Rennie 2002): 1) el efectoen el equilibrio hidrosalino ocurre de forma rápida, y los deportistas pueden decir (porejemplo, a partir de efectos propioceptivos en articulaciones y músculos) que “algo”está sucediendo como resultado de su uso; 2) no hay duda de que esta hormona tiene unefecto reductor de la grasa subcutánea relativamente rápido, lo que el deportista percibecomo una definición de la masa muscular; y 3) está el asunto de la desinformación queexiste en los deportistas sobre la GH. Parte de este problema podría venir,paradójicamnete, de las propias autoridades anti- doping, al ignorar la evidencia de quela GH no “funciona” en sujetos sanos, las autoridades deportivas podrían ser acusadasde promover su uso. Como ya hemos señalado anteriormente, en un documento del COIpublicado en Septiembre de 1995 (en De Mondenard 1996) se dice: “Ahora sabemosque la GH es una de las sustancias más utilizadas en el deporte de alto nivel. Losdeportistas saben que es el agente anabolizante más eficaz de los disponible hasta ahora,que no existe ningún medio de detección y, por lo tanto, ningún riesgo dedescalificación”.7. Síntesis de ideas fundamentales. - La hormona del crecimiento (GH), también llamada somatotropina, es unpolipéptido sintetizado, almacenado y secretado por el lóbulo anterior de la hipófisis(adenohipófisis) bajo el control de una compleja red de mecanismos neurales,metabólicos y hormonales. - La función de esta hormona en el organismo humano está íntimamente unida tantoal proceso de crecimiento de los tejidos, como al metabolismo de los carbohidratos,lípidos y proteinas. Básicamente, niveles fisiológicos de GH estimulan la lipolisis y lasíntesis de proteínas, inhiben la utilización de la glucosa, y favorecen el crecimiento
  25. 25. tisular vía retención de nitrógeno y aumento del transporte de aminoácidos hacia elinterior de los tejidos (Kuret y Murad 1991; Rogol 1989; Kiess y col. 1993). - En los últimos 15 años se ha hecho evidente que muchos de los efectos de la GHestán mediados por dos hormonas conocidas como “insulin-like growth factors” (IGF),o somatomedinas: la IGF-I y la IGF-II (Czech 1989; Fagin y col. 1989; Florini 1987).De las dos, la más conocida es la IGF-I (la función de la IGF-II es menos clara). Noobstante, actualmente se considera que el enfoque tradicional de la GH estimulando laproducción de IGF-I hepática, y ésta actuando como mediadora en las accionesanabólicas de la hormona del crecimiento, es una hipótesis excesivamente simplificada(Yarasheski 1994). Parece, más bien, que las acciones de la GH están mediadas porcomplejas interrelaciones, sólo parcialmente conocidas, con varias hormonas (porejemplo, con la insulina), sus receptores, substratos y proteínas transportadoras séricas(Yarasheski 1994). - La GH es utilizada como agente terapéutico desde hace más de 40 años (Ilkos ycol. 1958); hasta comienzos de los años 80 las personas con deficiencia de esta hormonarecibían GH obtenida de cadáveres y a partir de esa fecha, hormona recombinanteobtenida por ingeniería genética (Kuret y Murad 1991). Debido a su naturaleza protéica,la GH tiene que ser administrada en inyección porque por vía oral se inactiva en eltracto digestivo. Administrada por vía intramuscular o subcutánea alcanza un pico enplasma a las 2- 6 horas (Kuret y Murad 1991). Si se administra intravenosamente, suvida media es corta, alcanza un pico a los 60 minutos y vuelve a sus niveles basales en 3horas (Hall 1971). Esta hormona se metaboliza principalmente en el hígado, riñón ytejidos periféricos y una pequeña cantidad se elimina intacta por la orina (Bennett yMcMartin 1979). - No obstante, la reciente disponibilidad de GH biosintética (1985) ha favorecido suuso en un número creciente de indicaciones no convencionales, siempre con laesperanza de que en todas ellas podría ser empleada de forma efectiva y segura. Comoejemplos, tenemos el uso de GH para el tratamiento de estados catabólicos producidospor quemaduras, heridas y malabsorción (Conference 1988), o para el tratamiento de laosteoporosis y fracturas (Kuret y Murad 1991; Lombardo y col. 1991).Desafortunadamente, este incremento en las existencias de GH también ha facilitado suobtención por parte del deportista que ve en esta hormona una herramienta útil paramejorar su rendimiento físico (Cowart 1988; Todd 1983, 1984). - Según Lombardo y col. (1991), las razones que han llevado al deportista a utilizarGH durante las dos últimas décadas se pueden resumir en dos puntos: 1) porque piensa
  26. 26. que es más efectiva que los esteroides anabolizantes a la hora de optimizar sucomposición corporal, su fuerza y su rendimiento físico; y 2) porque evita el riesgo dedar positivo en los controles antidopage, ya que las técnicas cada vez más precisas paradetectar los esteroides anabolizantes androgénicos aumentan las posibilidades dedescalificación por uso de los mismos. - Por otro lado, la IGF-I ha emergido en el mundo del deporte a partir del año 1994y parece ser que se está utilizando en proporciones nada desdeñables (Parry 1996). Eneste sentido, DA Parry (1996) investigó el consumo de IGF-I en un grupo de 189culturistas y halteras británicos, y encontró que un 14.3% de estos sujetos afirmabanhaber consumido IGF-I. Sorprende, por un lado, que una hormona utilizada casiexclusivamente en el laboratorio tenga una implantanción tan importante en este mediode culturistas y halteras; y, por otro lado, también sorprende el desconocimiento que deesta sustancia (su modo de acción, origen posibles efectos secundarios, etc.) tiene eldeportista que la está usando (Parry 1996). - El deportista, basándose, por un lado, en testimonios de compañeros satisfechoscon los resultados obtenidos, y, por otro lado, en los efectos fisiológicos conocidos deestas hormonas, utiliza la GH y la IGF-I (o ambas al mismo tiempo) buscando,principalmente, los siguientes objetivos concretos: 1) la estimulación de la síntesis deproteinas en el músculo esquelético, 2) el aumento de la lipolisis y descensogeneralizado de la grasa corporal, y 3) la mejor recuperación después de lesionesmusculoesqueléticas (Lombardo y col. 1991). - Efectivamente, hasta el momento, existen apenas unos pocos trabajos realizadoscon el objetivo de caracterizar los efectos de la GH en el deportista;desafortunadamente, todos ellos tienen el inconveniente o de no haber evaluado surendimiento físico (Crist y col. 1988; Zuliani y col. 1989), o de haber utilizado dosissuprafisiológicas de esta hormona (Crist y col. 1988; Yarasheski y col. 1992, 1993;Deyssig y col. 1993). En definitiva, desde un punto de vista estrictamente científico, nose puede concluir que la administración de GH a personas que no presentan déficit deesta hormona, sean sedentarias o deportistas experimentados, se acompañe de efectospositivos a nivel del rendimiento físico o de la composición corporal. - Finalmente, y puesto que parece más que evidente que tanto la GH como la IGF-Iestán siendo utilizadas por un número de deportistas que rebasa los límites de loanecdótico (Lombardo y col. 1991; Voy y Deeter 1991; Rickert y col. 1992; Parry1996), parece fácil comprender que en el mundo de la sanidad exista una lógicapreocupación relacionada con el abuso de estas hormonas en los círculos deportivos.
  27. 27. - Por otro lado, aceptar como verdad absoluta que un tratamiento es seguro, desdeun punto de vista de salud, por el hecho de no haber encontrado efectos metabólicosadversos (u otros efectos secundarios) después de utilizar, incluso, dosis muy superioresa las generalmente recomendadas, teniendo sólo en cuenta los posibles efectossecundarios aparecidos durante el tratamiento o inmediatamente después, es tratar estetema demasiado a la ligera. Sobre todo, en el caso de la GH, teniendo en cuenta losdatos elocuentes revelados por algunos investigadores sobre el efecto mitogénico deesta hormona (Estrov y col. 1991; Murphy y col. 1992); y más teniendo en cuenta quese están publicando efectos secundarios graves en deportistas, que los especialistasasocian a la utilización de la GH, que comienzan a aparecer algunos años después (4- 5años) del comienzo en la utilización de esta hormona. Por ejemplo, recientemente se hapublicado el caso de un ciclista que, pocos años después de abandonar la práctica delciclismo de competición, desarrolló un Linfoma de Hodgkin sin presentar, a juicio delos autores, más factores de riesgo que la utilización de dosis suprafisiológicas de GHdurante los años de competición (Magnavita y col 1996b). AUTOEVALUACIÓN4.1. ¿Cuales son las razones por las que algunos deportistas utilizan la GH?4.2. ¿Cuáles son los efectos de la administración de GH en la marca deportiva? RESPUESTAS AUTOEVALUACIÓN 4.1. Las razones que han llevado al deportista a utilizar GH durante las dos últimasdécadas se pueden resumir en dos puntos: 1) porque piensa que es más efectiva que losesteroides anabolizantes a la hora de optimizar su composición corporal, su fuerza y surendimiento físico; y 2) porque evita el riesgo de dar positivo en los controlesantidopage, ya que las técnicas cada vez más precisas para detectar los esteroidesanabolizantes androgénicos aumentan las posibilidades de descalificación por uso de losmismos. 4.2. Hasta el momento, existen apenas unos pocos trabajos realizados con elobjetivo de caracterizar los efectos de la GH en la marca deportiva;desafortunadamente, todos ellos tienen el inconveniente o de no haber evaluado surendimiento físico (Crist y col. 1988; Zuliani y col. 1989), o de haber utilizado dosissuprafisiológicas de esta hormona (Crist y col. 1988; Yarasheski y col. 1992, 1993;Deyssig y col. 1993). En definitiva, desde un punto de vista estrictamente científico, nose puede concluir que la administración de GH a personas que no presentan déficit deesta hormona, sean sedentarias o deportistas experimentados, se acompañe de efectospositivos a nivel del rendimiento físico o de la composición corporal.
  28. 28. BIBLIOGRAFIA Adem A, Jossan SS, D’Argy R, Gillberg PG, Nordberg A, Windbal B, Sara V(1989). Insulin- like growth factor I (IGF-I) receptors in the human brain: quantitativeautoradiographic localization. Brain Res 503: 299- 303. Butler AA, Le Roith D (2001). Control of growth by the somatropic axis: growthhormone and the insulin-like growth factors have related and independent roles. AnnuRev Physiol 63:141-164. Baxter RC (1991). Physiological roles of IGF binding proteins. En: Spencer EM(ed) Modern concepts of insulin- like growth factors. New York: Elsevier, pp 371- 379. Beauville M, Harant I, Crampes F, Riviere D, Tauber MT, Tauber JP, Garrigues M(1992). Effect of long- term rhGH administration in GH- deficient adults on fat cellepinephrine response. Am J Physiol 263: E467- E472. Bennett HPJ, McMartin C (1979). Peptide hormones and their analogues:distribution, clearance from the circulation, and inactivation in vivo. Pharmacol Rev 30:247- 292. Björntorp P, Edén S (1996). Hormonal influences on human body composition. En:Roche AF, Heymsfield SB, Lohman TG (eds) Human body composition. Champaign,IL: Human Kinetics, pp 329- 344. Borer KT, Nicoski DR, Owens V (1986). Alteration of pulsatile growth hormonesecretion by growth- inducing exercise: involvement of endogenous opiates andsomatostatin. Endocrinol 118: 844- 850. Breuer CB, Florini JR (1965). Amino acid incorporation into protein by cell- freepreparations from rat skeletal muscle. IV. Effects of animal age and androgen- anabolicagents on activity of muscle ribosomes. Biochemistry 4: 1544- 1550.
  29. 29. Breuer CB, Florini JR (1966). Effects of ammonium sulfate, growth hormone, andtestosterone propionate on RNA polymerase and chromatin activities in rat skeletalmuscle. Biochemistry 5: 3857- 3864. Brown P, Gajdusek DC, Gibbs CJ, Asher DM (1985). Potential epidemic ofCreutzfeldt- Jakob disease from human growth hormone therapy. N Engl J Med 313:728- 731. Catlin DH, Hatton CK (1991) Use and abuse of anabolic and other drugs forathletic enhancement. Adv Int Med 36: 399- 424. Clarkson PM, Thompson HS (1997). Drugs and sport. Research findings andlimitations, Sports Med 24: 366- 384. Clemmons DR (1992). Role of insulin- like growth factor-1 in reversingcatabolism. J Clin Endocrinol Metab 75: 1183- 1185. Clemmons DR, Williams RW, Snyder DK, Underwood LE (1987). Treatment withgrowth hormone conserves lean body mass during dietary restriction in obesevolunteers. J Clin Endocrinol Metab 64: 878- 883. Clemmons DR, Camacho- Hubner C, Jones JI, McCusker RH, Busby WH (1991).Insulin- like growth factor binding proteins: mechanisms of action at the cellular level.En: Spencer EM (ed) Modern concepts of insulin- like growth factors. New York:Elsevier, pp 475- 486. Conference (1988). Somatostatin. Recent advances in basic research and clinicalapplication. Horm Res 29: 49- 132. Consitt LA, Copeland JL, Tremblay MS (2002). Endogenous anabolic hormoneresponses to endurance versus resistance exercise and training in women. Sports Med32:1-22. Cowart VS (1988). Human growth hormone: the latest ergogenic aid?. PhysicianSportsmed 16: 175. Crist DM, Peake GT, Egan PA, Waters DL (1988). Body composition response toexogenous GH during training in highly conditioned adults. J Appl Physiol 65: 579-584. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sönksen PH (1991a). Growth hormonetreatment in growth hormone- deficient adults. I. Effects on muscle mass and strength. JAppl Physiol 70: 688- 694. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R, Sönksen PH (1991b). Growth hormonetreatment in growth hormone- deficient adults. II. Effects on exercise performance. JAppl Physiol 70: 695- 700.
  30. 30. Czech MP (1989). Signal transmission by the insulin- like growth factors. Cell 59:235- 238. Chek D, Hill D (1974). Effect of growth hormone on cell and somatic growth. En:Greep R, Astwood E (eds) Handbook of physiology. Washington, DC: AmericanPhysiological Society, pp 159- 185. Daughaday WH (1985). The anterior pituitary. En: Wilson JD, Foster DW (eds)Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, pp 568- 613. De Mondenard JP (1996). Hormone de croissance (hGH). En: Le dopage aux jeuxolympiques. La triche recompensé´. Editiions Amphora SA, pp 185- 186. Deyssig R, Frisch H, Blum WF, Waldhor T (1993). Effect of growth hormonetreatment on hormonal parameters, body composition and strength in athletes. ActaEndocrinol 128: 313- 318. Dubin CL (1990). Commission d’enquête sur le recours aux drogues et autrespratiques interdites pour améliorer la performance athlétique. En: Liebman D,McDougall Maude M, Shipton R (eds) Otawa: Centre d’édition du gouvernement duCanada. Approvisionnements et services Canada. Engel F, Engel M, Mcpherson H (1957). Ketogenic and adipokinetic activities ofpituitary hormones. Endocrinol 61: 713. Estrov Z, Meir R, Barak Y, Zaizov R, Zadik Z (1991). Human growth hormone andinsulin- like growth factor- 1 enhance the proliferation of human leukemic blasts. J ClinOncol 9: 394- 399. Fagin JA, Fernandez- Mejía C, Melmed S (1989). Pituitary insulin- like growthfactor- Y gene expression: regulation by triodothyronine and growth hormone.Endocrinol 125: 2385- 2391. Florini JR (1987). Hormonal control of muscle growth. Muscle and Nerve 10: 577-598. Florini JR, Breuer CB (1966). Amino acid incorporation into protein by cell- freesystems from rat skeletal muscle. V. Effects of pituitary growth hormone on activity ofribosomes, and ribonucleic acid polymerase in hypophysectomized rats. Biochemistry5: 1870- 1876. Forbes GB (1985). The effect of anabolic steroids on lean body mass: the doseresponse curve. Metabolism 34: 571- 573.
  31. 31. Frasier SD (1993). Dose- response relatioship of growth hormone therapy. En:Bercu BB (ed) Basic and clinical aspects of growth hormone. New York: Plenum Press,pp 303- 309. Freiberg SE, Merrimee TJ (1979). Acute metabolic effects of human growthhormone. Diabetes 23: 499. Frigeri LG (1980). Absense of in vitro dexamethasone dependent lipolytic activityfrom highly purified growth hormone. Endocrinol 107: 738- 743. Fryburg DA, Gelfand RA, Barrett EJ (1991). Growth hormone acutely stimulatesforearm muscle protein synthesis in normal humans. Am J Physiol 260: E499- E504. Fryburg DA, Jahn LA, Hill SA, Oliveras DM, Barrett EJ (1995). Insulin andinsulin-like growth factor-I enhance human skeletal muscle protein anabolism duringhyperaminoacidemia by different mechanisms. J Clin Invest 96:1722-1729. Gause I, Edén S (1985). Hormonal regulation of growth hormone binding andresponsiveness in adipose tissue and adipocytes of hypophysectomized rats. JEndocrinol 105: 331- 337. Gertner JM, Tamborlane WV, Gianfredi SP, Genel M (1987). Renewed catch- upgrowth with incresed replacement doses of human growth hormone. J Pediatr 110: 425-428. Goldman JK, Bressler R (1967). Growth hormone stimulation of fatty acidutilization by adipose tissue. Endocrinol 75: 1306- 1310. Goodman HM (1970). Permissive effects of hormones on lipolysis. Endocrinol 86:1064- 1074. Goodman HM, Knobil E (1961). Growth hormone and fatty acid mobilization: therole of the pituitary, adrenal, and thyroid. Endocrinol 69: 187. Goodman HM, Grichting G (1983). Growth hormone and lipolysis: a reevaluation.Endocrinol 113: 1697- 1702. Green H, Morikawa M, Nixon T (1985). A dual effector theory of growth hormoneaction. Differentiation 29: 195- 198. Hall K (1971). Effect of intravenous administration of human growth hormone onsulfation factor activity in serum of hypopituitary subjects. Acta Endocrinol 66: 491-497.
  32. 32. Hartman ML, Faria ACS, Vance ML, Johnson ML, Thorner MO, Veldhuis JD(1991). Temporal structure of in vivo growth hormone secretory events in humans. AmJ Physiol 260: E101- E110. Hollobaugh SL, Tzagournis M, Folk RL, Kruger FA, Hamwi GJ (1968). Thediabetogenic action of human growth hormone; glucose- fatty acid interrelationships.Metabol 17: 485- 491. Horber FF, Haymond MW (1990). Human growth hormone prevents the proteincatabolic side effects of prednisone treatment. J Clin Invest 86: 265- 272. Horber FF, Marsh HM, Haymond MW (1991). Differential effects of prednisoneand growth hormone on fuel metabolism and insulin antagonism in humans. Diabetes40: 141- 149. Hughes JP; Friesen HG (1985). The nature and regulation of the receptors forpituitary growth hormone. Annu Rev Physiol 47: 469- 482. Ilkos D, Luft R, Gemzell CA (1958). The effect of human growth hormone in man.Lancet 1: 720. Isaksson OGP, Lindahl A, Nilsson A, Isgaard J (1987). The mechanism of thestimulatory effect of growth hormone on longitudinal bone growth. Endocr Rev 8: 426-438. Jansson J- O, Albertsson- Wikland K, Eden S, Thorngren K- G, Isaksson O (1982).Circumstantial evidence for a role of the secretory pattern of growth hormone in controlof body growth. Acta Endocrinol 99: 24- 30. Kaplan SL, Underwood LE, August GP, y col. (1986). Clinical studies withrecombinant- DNA- derived methionyl human growth hormone in growth hormonedeficient children. Lancet 1: 697- 700. Kiess W, Kessler U, Schmitt S, Funk B (1993). Growth hormone and insulin- likegrowth factor I: basic aspects. En: Flyvbjerg A, Orskov H, Alberti KGMM (eds)Growth hormone and insulin- like growth factor I. John Wiley & Sons Ltd, pp 1-21. Kelly PA, Djiane J, Postel- Vinay M- C, Edery M (1991). The prolactin/ growthhormone receptor family. Endocrinol Rev 12: 235- 251. Kinderman W, Schnabel A, Schmitt WM, Biro G, Cassens J, Weber F (1982).Catecholamines, growth hormone, cortisol, insulin, and sex hormones in anaerobic andaerobic exercise. Eur J Appl Physiol 49: 389- 399.
  33. 33. Koskinen EVS (1959). The repair of experimental fractures under action of growthhormone, thyrotropin and cortisone. A tissue analytic, roentgenologic andautorediographic study. Ann Chir Gynaecol Fenn 48: Suppl 90. Kostyo JL, Nutting DF (1974). Growth hormone and protein metabolism. En:Knobil E, Sawyer WH (eds) Handbook of physiology, vol 4. Washington, DC:American Physiology Society, pp 187- 210. Kupfer SR, Underwood LE, Baxter RC, Clemmons DR (1993). Enhancement of theanabolic effect of growth hormone and insulin- like growth factor I by use of bothagents simultaneously. J Clin Invest 91: 391- 396. Kuret JA y Murad F (1991). Hormonas adenohipofisarias y sustancias relacionadas.En: Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P (eds) Las bases farmacológicasde la terapéutica. México DF: Editorial Médica Panamericana, pp: 1295- 1318. Lange KH, Larsson B, Flyvbjerg A, Dall R, Bennekou M, Rasmussen MH, OrskovH, Kjaer M (2002). Acute growth hormone administration causes exaggerated increasesin plasma lactate and glycerol during moderate to high intensity bicycling in trainedyoung men. J Clin Endocrinol Metab 87:4966-4975. Leung DW, Spencer SA, Cachianes G, Hammonds RG, Collins C, Henzel WJ,Barnard R, Waters MJ, Wood WI (1987). Growth hormone receptor and serum bindingprotein: purification, cloning and expression. Nature 330: 537- 543. Lombardo JA, Hickson RC, Lamb DR (1991). Anabolic/ androgenic steroids andgrowth hormone. En: Lamb DR, Williams MH (eds) Perspectives in exercise scienceand sports medicine. Vol 4: ergogenics- enhancement of performance in exercise andsport. Brown & Benchmark, pp 249- 284 Lynch SE (1989). Growth factors and wound healing. En: Growth hormonetreatment of adults. Workshop on growth No. 2, May 28- 30, Ronne, Denmark, pp: 26-28. Macintyre G (1987). Growth hormone and athletes. Sports Med 4: 129- 142. Magnavita N, Sica S, Di Mario A, Leone G (1996a). Concurrent epiphysealfracture and leukemia in a patient treated with groth hormone. Am J Hematol 51: 95-96. Magnavita N, Teofili L, Leone G (1996b). Hodgkin’s Lymphoma in a cyclisttreated with growth hormone. Am J Hematol 52: 65- 66. Moller N (1993). The role of growth hormone in the regulation of human fuelmetabolism. En: Flyvbjerg A, Orskov H, Alberti KGMM (eds) Growth hormone andinsulin- like growth factor I. John Wiley & Sons Ltd, pp 77- 108.
  34. 34. Murphy WJ, Durum SK, Anver M, Frazier M, Longo DL (1992). Recombinanthuman growth hormone promotes human lymphocyte engraftment in immunodeficientmice and results in an increased incidence of human Epstein Barr virus- induced B- celllymphoma. Brain Behav Immun 6: 355- 364. Northmore- Ball MD, Wood MR, Meggitt BF (1980). A biochemical study of theeffects of growth hormone in experimental fracture healing. J Bone Joint Surg 62B:391- 396 Parry DA (1996). Insulin- like growth factor 1 (IGF 1). A new generation ofperformance enhancement by athletes. J Perform Enhan Drugs 1: 48- 51. Pritzlaff CJ, Wideman L, Weltman JY, Abbott RD, Gutgesell ME, Hartman ML,Veldhuis JD,Weltman A (1999). Impact of acute exercise intensity on pulsatile growthhormone release in men. J Appl Physiol 87:498-504. Pritzlaff-Roy CJ, Widemen L, Weltman JY, Abbott R, Gutgesell M, Hartman ML,Veldhuis JD, Weltman A (2002). Gender governs the relationship between exerciseintensity and growth hormone release in young adults. J Appl Physiol 92:2053-2060. Public Health Service (1985). Fatal degenerative neurological disease in patientswho received pituitary- derived human growth hormone. MMWR 34: 359- 366. Raben MS (1962). Clinical use of human growth hormone. New Engl J Med 266:82- 86 Raben MS, Hollenberg CH (1959). Effect of growth hormone plasma fatty acids. JClin Invest 38: 484. Randall RV (1989). Acromegaly and gigantism. En: Degroot LJ (ed)Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, pp: 330- 350. Rennie MJ (2003). Claims for the anabolic effects of growth hormone: a case of theEmperor’s new clothes?. Rickert VI y col. (1992). Human growth hormone: a new substance of abuse amongadolescents?. Clin Pediatr 31: 723. Rogol AD (1989). Growth hormone: physiology, therapeutic use and potential forabuse. En: Pandolf KB (ed) Exercise and sport sciences reviews, Vol. 17. Baltimore:Williams & Wilkins, pp 353- 377. Rosen CJ (2000). Growth hormone and aging. Endocrine 12: 197- 201. Russell JA (1957). Effects of growth hormone on protein and carbohydratemetabolism. Am J Clin Nutr 5: 404.
  35. 35. Salomon F, Cuneo RC, Hesp R, Sonksen PH (1989). The effects of treatment withrecombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adultswith growth hormone deficiency. New Engl J Med 321: 1797- 1803. Shepanek LA (1953). The effect of endocrine substances (ACTH and growthhormone) on experimental fractures. Surg Gynecol Obstet 96: 200- 204. Suikkari AM, Koivisto VA, Koistinen R, Seppala M, Yki- Jarvinen H (1989a).Dose- response characteristics for suppression of low molecular weight plasma insulin-like growth factor- binding protein by insulin. J Clin Endocrinol 68: 135- 140. Suikkari AM, Koivisto VA, Koistinen R, Seppala M, Yki- Jarvinen H (1989b).Prolonged exercise increases serum insulin- like growth factor- binding proteinconcentrations. J Clin Endocrinol 68: 141- 144. Todd T (1983). The steroid dilemma. Sports Illus 59: 62- 66. Todd T (1984). The use of human growth hormone poses a grave dilemma forsport. Sports Illus 60: 8- 12. Todd T (1992). A history of the use of anabolic in sport. En: Berryman JW, Park RJ(eds) Sport and exercise science. Essays in the history of sports medicine. University ofIllinois Press, pp 319- 350. Underwood LE (1993). Assessment of the risks of treatment with human growthhormone. En: Bercu BB (ed) Basic and clinical aspects of growth hormone. New York:Plenum Press, pp 357- 366. Underwood LE, Van Wyk JJ (1985). Normal and aberrant growth. En: Wilson JD,Foster DW (eds) Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, pp155- 205. Vernon R, Flint D (1989). Role of growth hormone in the regulation of adipocytegrowth and function. En: Heap R, Prosser C, Lamming G (eds) Biotechnology ingrowth regulation. London: Butterworths, pp 57- 71. Vikman K, Isgaard J, Eden S (1991). Growth hormone regulation of insulin- likegrowth factor I mRNA in rat adipose tissue and isolated rat adipocytes. J Endocrinol131: 139- 145. V- I Vademecum Internacional (1998). Madrid: Medicom SA, Ediciones Médicas. Voy R, Deeter KD (1991). Substancias dopantes, competiciones y reglamentos.Champaign, IL: Leisure Press, pp: 54.
  36. 36. Watanabe S, Yamaguchi N, Tsunematsu Y, Komiyama A (1989). Risk factors forleukemia occurrence among growth hormone users. Jpn J Cancer Res 80:822-825. Watanabe S, Mizuno S, Oshima LH, Tsunematsu Y, Fujimoto J, Komiyama A(1993). Leukemia and other malignancies among GH users. J Pediatr Endocrinol 6: 99-108. Yarasheski KE (1994). Growth hormone effects on metabolism, body composition,muscle mass, and strength. En Holloszy JO (ed) Exercise and sport sciences reviews;Vol. 22. Baltimore: Williams and Wilkins, pp 285- 312. Yarasheski KE, Campbell JA, Smith K (1992). Effect of growth hormone andresistance exercise on muscle growth in young men. Am J Physiol 262: 261- 267. Yarasheski KE, Zachwieja JJ, Angelopoulos TJ, Bier DM (1993). Short- termgrowth hormone treatment does not increase muscle protein synthesis in experiencedweight lifters. J Appl Physiol 74: 3073- 3076. Yarasheski KE, Zachwieja JJ, Campbell JA, Bier DM (1995). Effect of growthhormone and resistance exercise on muscle growth and strength in older men. Am JPhysiol 268:E268-76. Young FG (1945). Growth and diabetes in normal animals treated with pituitary(anterior lobe) diabetogenic extract. Biochem J 39: 515. Zadek RE, Robinson RA (1961). The effect of growth hormone on healing of anexperimental long- bone defect. J Bone Joint Surg 43A: 1261. Zuliani U, Bernardini B, Catapano A, Campana M, Cerioli G, Spattini M (1989).Effects of anabolic steroids, testosterone, and HGH on blood lipids andechocardiographic parameters in body builders. Int J Sports Med 10: 62- 66. Zumstein P, Stiles CD (1987). Molecular cloning of gene sequences that areregulated by insulin- like growth factor- I.

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