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Transtornos de ciclo de la urea
 

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ENFERMEDADES EN CICLO DE LA UREA

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    Transtornos de ciclo de la urea Transtornos de ciclo de la urea Document Transcript

    • Errores congénitos del metabolismo 1 ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO Erna Raimann, Verónica Cornejo¿QUÉ SON LAS ENFERMEDADESMETABÓLICAS? ¿Cómo enfocaría desde el punto de vistaLos Errores Congénitos del Metabolismo clínico el diagnóstico de estas(ECM) son enfermedades monogénicas, de enfermedades?herencia autosómica recesiva en su mayoría.La alteración en un gen produce un defecto Tomando en cuenta lo anteriormenteenzimático, que conduce a las alteraciones expuesto, dividiremos el diagnóstico de losbioquímicas características de cada ECM. ECM en 2 grupos:Estas alteraciones bioquímicas sonresponsables de los fenotipos desadaptativos 1. ECM que se manifiestan en el períodopropios de cada ECM. neonatalImportante estener en cuentaque la mayoríade los ECM semanifiestan en laedad pediátrica,desde lasprimeras horasde vida y hastala adolescencia.Los síntomas ysignos másfrecuentes sondesnutrición,convulsiones yretardo mental. Figura 1La aparición dela sintomatología puede ser muy aguda en el 2. ECM que producen síntomas en etapasperíodo neonatal ocasionando una posteriores de la infancia.emergencia clínica . En etapas posteriores dela vida, en cambio, la presentación suele ser ¿Cuáles ECM se manifiestan en elmenos aguda. Esto no significa, sin período neonatal?embargo,, que las secuelas neurológicas ynutricionales sean menores.
    • Errores congénitos del metabolismo 2• Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de principalmente Valina, Isoleucina, Treonina y Arce (Maple Syrup Urine Disease o Metionina, y piruvato. Los síntomas MSUD) aparecen generalmente a las pocas horas o• Acidurias Orgánicas días de vida en medio de una grave• De Hiperamonemia quetoacidosis inexplicada. Presentan rechazo• Tirosinemia Tipo ### de la alimentación, vómitos , compromiso de• Galactosemia conciencia progresivo hasta el coma y convulsiones. Las alteraciones bioquímicas¿ Qué es y cómo se manifiesta la más frecuentemente encontradas son Enfermedad de la Orina Olor a hipoglicemia, quetoacidosis con aumento del Jarabe de Arce? Anion Gap, hiperamonemia, aumento del ácido láctico, trombopenia, leucopenia ySe produce por un defecto en la anemia. La determinación de ácidosdecarboxilación oxidativa de los orgánicos permite confirmar el diagnóstico.quetoácidos de los 3 aminoácidos esenciales Las acidurias orgánicas más frecuentes son :Valina, Isoleucina y Leucina (VIL). (Fig. 1). • Acidemia Propiónica, debida a unClínicamente se manifiesta por disfunción déficit de la enzima propionil CoAcerebral aguda o crónica debida a la carboxilasa. Estaacumulación de leucina y del metabolito 2- • enzima es dependiente de Biotina.oxoisocaproato en sangre y tejidos. • Acidenia Metilmalónica, debida a unDependiendo de la intensidad del déficit déficit de la enzima Metilmalonil CoAenzimático, la enfermedad se manifestará en Mutasa.forma aguda o crónica. En la forma clásica, • Esta enzima es dependiente de lalos pacientes son normales al nacer y entre Vitamina B 12.los 5 y 7 días de vida presentan rechazo de • Acidemia Isovalérica, producida por unla alimentación, vómitos, compromiso de déficit de la enzima Isovaleril CoAconciencia, convulsiones , episodios de deshidrogenasa. Estos pacientes tienenhipertonía seguidos de hipotonía, orina y piel olor a “pie sudado”.con olor a jarabe de arce o azúcar quemada, • Déficit Múltiple de Carboxilasas eshipoglicemia refractaria al tratamiento y un defecto del metabolismo de la biotinaacidosis metabólica. Si el diagnóstico no se y produce disminución de actividad de lasrealiza en este momento para iniciar el 4 carboxilasas dependientes de biotina:tratamiento, los niños fallecen o quedan con Propionil coenzima A carboxilasa, 3graves secuelas neurológicas. metilcrootonil coenzimo A carboxilasa, Piruvato carboxilasa y Acetil coenzimo ALos exámenes de laboratorio demuestran un carboxilasa. Existen 2 formas, la neonatalgran aumento de VIL. debida a un déficit de la Holocarbooxilasa Sintetasa cursa con¿Qué son y cómo se manifiestan las acidosis metabólica grave conAcidurias Orgánicas? convulsiones, alopecía y lesiones cutáneas. La forma infantil tardía se debeEste es un grupo de enfermedades debidas a a un defecto de la enzima Biotinidasa ydefectos en el catabolismo de aminoácidos, lleva en forma progresiva a un deterioro
    • Errores congénitos del metabolismo 3 neurológico con retardo, convulsiones, En el período neonatal, la rápida elevación ataxia junto a lesiones de la piel, alopecía de amonemia produce anorexia, hipotonía, y acidosis metabólica. (Fig.2). vómitos, letargia, hiperventilación con una rápida progresión al coma y convulsiones. En etapas posteriores de la vida, los síntomas incluyen anorexia, ataxia, alteraciones conductuales como autoagresión e hiperactividad, vómitos y compromiso de conciencia en relación Figura 2 a altas ingestas de proteínas o cuadros infecciosos.¿Qué manifestacion clínica tiene elSindrome de Hiperamonemia? ¿Cuáles son las causas más frecuentes que producen hiperamonemia en elEl amonio es un metabolito muy neurotóxico. recién nacido?La sintomatología va a depender de cuánelevados estén los niveles de amonio, de Las enfermedades que con mayor frecuenciamodo que en pacientes que han estado por producen hiperamonemia en el períodoperíodos prolongados en coma neonatal son las alteraciones del Ciclo de lahiperamonémico, es posible encontrar atrofia Urea, las Acidurias Orgánicas que ya hemoscerebral y ventriculomegalia. Existen varias mencionado, algunas infecciones graves y lahipótesis que explican la neurotoxicidad del Hiperamonemia Transitoriaamonio. El amonio aumenta la permeabilidadde la barrera hematoencefálica, produce una ¿Podría explicarnos en qué consiste eldepleción de los intermediarios del Ciclo de la Urea y qué enfermedades semetabolismo energético celular, tiene efectos producen por los déficits enzimáticos decitotóxicos sobre los agregados él?microtubulares y altera los niveles deaminoácidos y neurotransmisores. El El nitrógeno de las proteínas ingeridas aneurotransmisor serotonina, derivado del través de la dieta que no es utilizado paratriptofano, se acumula al aumentar los niveles efectos anabólicos, es transformado en unde amonemia, explicando la anorexia, 90% en urea. Esta urea es excretada en latrastornos del sueño y la insensibilidad al orina. Si hay un déficit de una de las 5dolor que presentan estos pacientes. enzimas del Ciclo de la Urea , se produce un
    • Errores congénitos del metabolismo 4defecto en la producción de urea, por acción de la enzima Arginasa. Esteacumulándose nitrógeno en forma de amonio déficit se llama Argininemia. (Fig 3)Las enzimas deeste ciclo son: laCarbamilfosfatosintetasa(CPS), que tiene2 coenzimas,unamitocondrial,(CPS I) queutiliza N-Acetilglutamatocomo activador. La CPS II,enzima delcitosol, utilizaGlutamina comodonante de Figura 3nitrógeno. Estaúltima enzima es utilizada en la síntesis de Se debe tener en cuenta, que mientras máspirimidina, siendo el ácido orótico su cerca de la incorporación del amonio en elprincipal metabolito.El déficit enzimático de Ciclo de la Urea esté el déficit enzimático,cualquier enzima que no sea la CPS, mayor será su elevación y por lo tanto,produce un aumento del ácido orótico. La mayor gravedad revestirá la sintomatología.segunda enzima del Ciclo de la Urea, la Se estima que la prevalencia global de lasOrnitina Transcarbamilasa (OTC), deficiencias de las 5 enzimas del Ciclo de latambién es mitocondrial, sintetiza Citrulina a Urea es de 1:30.000 Recién Nacidos. Lapartir de carbamilfosfato y ornitina. La herencia de todas las enzimas es autosómicaCitrulina así formada pasa al espacio recesiva, salvo la OTC que se hereda ligadaextramitocondrial, donde se conjuga con al cromosoma X.aspartato para formar ácidoargininosuccínico por acción de la ¿Qué se entiende bajo el nombre deArgininosuccínico Sintetasa(AS). El Hiperamonemia Transitoria?déficit de esta enzima se llama CitrulinemiaLa vía metabólica prosigue con la enzima Este término se ha acuñado porque existe unArginino succínico Liasa (AL), cuya número de pacientes que presentan grandesacción lleva a la producción de fumarato y elevaciones de amonemia en el períodoarginina. El déficit de esta enzima recibe el neonatal y que evolucionan a la normalidadnombre de Acidemia Argininosuccínica. en un lapso no superior a los 6-8 meses deEl último paso del Ciclo de la Urea conduce edad. La causa aún no es clara, podríaa la ruptura de la arginina en urea y ornitina deberse a inmadurez enzimática. Dentro de
    • Errores congénitos del metabolismo 5los exámenes bioquímicos destaca sólo la se encuentran la galactosemia y laelevación de la amonemia. Aminoácidos, intolerancia a la fructosa.ácidos orgánicos, ácido orótico sonnormales. Los niveles de amonemia, sin El tratamiento consiste en una dietaembargo, deben ser controlados de igual restringida en Fenilalanina y Tirosina, la cualforma que en las hiperamonemias disminuye el daño renal y hepático y elhereditarias, pues el efecto neurotóxico es el raquitismo, salvo en la forma aguda en quemismo. muchos no presentan mejoría. Para indicar el tratamiento nutricional se utilizan las mismas¿Cómo se produce la Tirosinemia Tipo recomendaciones que en la Fenilquetonuria.### y cuáles son sus manifestaciones El transplante hepático es curativo y debieramás importantes? efectuarse antes de que aparezca un hepatoma. El momento en el cualLa Tirosinemia Tipo ### se debe a una transplantar, sin embargo, es difícil dedisminución de la actividad de la enzima decidir.Fumarilacetoacetasa, la cual se distribuyeen todos los tejidos, pero en forma más Usted ha mencionado en este grupoimportante en el hígado. Se acumula etario a la galactosemia. ¿PodríaFumarilacetoacetato y luego se transforma explicar cuál es la clínica de estaen Succinilacetona, siendo su determinación enfermedad y cómo se produce?la clave para confirmar el diagnóstico. Estosmetabolitos al acumularse dentro de la célula Se produce por un defecto en laprovocan muerte celular. metabolización del hidrato de carbono galactosa. El 90% de los casos se debe a unEn la forma aguda, los síntomas aparecen en déficit de la enzima Galactosa-1P-Uridillos primeros meses de vida y son anorexia, Transferasa. Esta es la forma clásica y a lavómitos, diarrea e ictericia. Posteriormente que nos referiremos. También hay otrosaparece edema, ascitis y hemorragias con un defectos enzimáticos en la vía metabólica.rápido deterioro que lleva a la muerte, Sin embargo la sintomatología es diferente yindependiente de la terapia que se utilice. En en general no compromete la vida delesta etapa muchos pacientes desarrollan paciente. Esto sucede cuando se produce uninfecciones graves. déficit de Galactoquinasa o Epimerasa. ElLas formas subaguda y crónica aparecen déficit de Galactosa-1P- Uridilentre los 6 meses y un año respectivamente y Transferasa produce acumulación deen ellas predomina la hepatomegalia, Galactosa 1P, Galactosa y Galactitol. Estostubulopatía, raquitismo y finalmente metabolitos producen daño de múltiplesdesarrollan hepatoma. parénquimas. (Fig. 4)Los exámenes muestran aminoaciduriageneralizada, glucosuria, hiperfosfaturia yniveles plasmáticos de Tirosina y Metioninaelevados. Dentro del diagnóstico diferencial
    • Errores congénitos del metabolismo 6 de tomar la muestra de orina. El diagnóstico se confirma midiendo actividad de la enzima Galactosa-1P-Uridil Transferasa en sangre total. Esta enzima es estable a 4º C a lo menos durante una semana. La muestra se puede tomar también en una tarjeta de papel filtro. En muchos países se ha incluído esta enfermedad en los Figura 4 Programas de Detección NeonatalLa clínica de la galactosemia, por lo tanto, es midiendo galactosa en la sangre o la enzimamuy grave. Son niños que nacen normales y en sangre recolectada en tarjeta de papeldespués de las primeras alimentaciones con filtro.leche materna o con fórmula presentan enforma inexplicada inapetencia y vómitos. La respuesta a la suspensión de la leche esEsto se complica rápidamente con ictericia, muy rápida con la desaparición de loshepato- y esplenomegalia, edema y ascitis, síntomas. Sin embargo, el tratamiento a largohipoglicemia,rápido deterioro del estado plazo no logra prevenir todas las secuelas.general con compromiso de conciencia y Se ha demostrado en varios estudios que aconvulsiones. Algunos de estos pacientes pesar del inicio precoz del tratamientodesarrollan una sepsis a Escherichia coli nutricional, se encuentra insuficiencia ováricaocasionada por el daño a la mucosa intestinal y daño neurológico, especialmente dispraxia.que se vuelve permeable a estos gérmenes.A nivel tubular renal se produce una pérdida ¿ Estas enfermedades producenimportante de aminoácidos y glucosa. Si no verdaderos desastres metabólicos comose sospecha el diagnóstico en forma muy usted ha manifestado. ¿Podríaprecoz, los niños mueren por el daño explicarnos cuál es el tratamiento que sehepático, renal y por la sepsis. debe utilizar para revertir esta grave crisis?El diagnóstico se sospecha midiendogalactosa en la orina con cromatografía de El tratamiento de emergencia de los ECMazúcares. Sin embargo, por el daño tubular tiene 2 objetivos principales: la remosión derenal aparece también aminoaciduria toxinas y el anabolismo.generalizada y glucosuria. La galactosuriasólo se encuentra si el niño se hubiera La remoción de toxinas se logra con diálisisalimentado con leche unas pocas horas antes peritoneal durante 24 a 48 horas o con
    • Errores congénitos del metabolismo 7hemodiálisis o hemofiltración . Esto debeutilizarse en caso de amonemias sobre 500 La enfermedad metabólica más frecuente deug% con compromiso de conciencia y del aparición posterior al período neonatal sonestado general como también en el caso de las Hiperfenilalaninemias, dentro de lasuna grave acidosis metabólica. Las que destaca la Fenilquetonuria Clásica.megadosis de vitaminas (Tiamina 50 mg/día, También presentan sintomatología clínicaBiotina 10 mg/día) y la L-Carnitina en dosis después del período neonatal los Defectosde 100 y hasta 250 mg/kg/día también de ###-Oxidación de los Acidos Grasos.contribuyen a remover los metabolitos Así mismo, se debe tener muy en cuenta quetóxicos y deben ser utilizados siempre que cualquiera de los ECM que se manifiestan ennos enfrentemos a una de estas emergencias. el período neonatal, también puede debutar en etapas posteriores de la vida por tratarseEl anabolismo es fundamental para lograr el de defectos enzimáticos parciales o porqueequilibrio metabólico en estos pacientes. ha habido una selección de alimentos conEsto se logra con mayor facilidad con bajo contenido de proteínas.alimentación enteral contínua con una dietasin proteínas en base a polímeros de glucosa ¿Cómo se clasifican lasy triglicéridos de cadena mediana alcanzando Hiperfenilalaninemias y a qué se deben?ingestas entre 120 y 130 Cal/kg/día. Sinembargo, la alimentación parenteral es Las Hiperfenilalaninemias se producen por elgeneralmente la primera indicación en estos déficit parcial o total de la enzimapacientes, motivado por la gravedad de su Fenilalanina Hidroxilasa (FAH) o de sucuadro. Se inicia con suero glucosado al cofactor, el complejo Dehidropteridina10%, aportando 6-10 mg/kg/min y Reductasa. Dependiendo si el déficitmanejando la glicemia en 100 mg% enzimático es total o parcial, hablaremos deaproximadamente, utilizando insulina si fuera una Fenilquetonuria Clásica o denecesario. Se agrega lípidos de uso Hiperfenilalaninemia benigna o persistenteparenteral, entre 1-2 g/kg/día. Existen respectivamente. El defecto de esta enzimamezclas de aminoácidos, por ejemplo sin impide la conversión del aminoácidoVIL, que pueden ser usados en la Fenilalanina (FA) en Tirosina., lo que lleva aEnfermedad de la Orina Olor a Jarabe de la acumulación de FA y esto conduce a laArce. Esto no es lo habitual y el objetivo es apertura de vías metabólicas normalmentelograr la estabilidad metabólica con rapidez inactivas, produciéndose catabolitospara poder agregar la fórmula especial para neurotóxicos. La herencia es autosómicacada enfermedad. Generalmente los recesiva y su incidencia es de 1:10 000pacientes reciben durante algunos días parte Recién Nacidos. (Fig. 5)de las calorías por vía parenteral mientras secomienza la alimentación enteral.¿Qué ECM se manifiestan en etapasposteriores de la vida?
    • Errores congénitos del metabolismo 8 del Dr. Robert Guthrie de un método de inhibición bacteriana (MIB), que permite, en forma sencilla, determinar los niveles de FA desde los primeros días de vida. (15) De esta manera se ha logrado conocer la incidencia de la Fenilquetonuria. El Figura 5 promedio es de 1:10.000 Recién Nacidos (RN). Sin¿Cuál es el cuadro clínico de la embargo, en Japón es de 1:110.000 RN yFenilquetonuria Clásica? en poblaciones con alta consanguinidad como Turquía 1:2.600 RN. En Chile se haEsta enfermedad se caracteriza por tener logrado determinar la incidencia en 1:14.000niveles de FA > 20 mg% y de Tirosina RN.<5mg%. La actividad de FAH es <1%. Sino es diagnosticada y tratada desde el Es importante tomar en cuenta el efectoperíodo neonatal, conduce a un retardo teratogénico de la FA durante el embarazo.mental profundo. Los primeros síntomas Las mujeres que cursan un embarazo conaparecen en los primeros meses de vida con niveles de FA >5 mg% corren el riesgo deeccema rebelde a tratamiento, falta de tener un recién nacido con las siguientesinterés por el medio, convulsiones, anomalías: microcefalia, peso de nacimientofrecuentemente espasmos masivos y olor a < 2500 g, cardiopatía congénita yhumedad. posteriormente, retardo mental. El riesgo es mayor si la FA es >20 mg% y si el embarazoAlrededor de los 6 meses se hace evidente se inició con estos niveles.la presencia de retardo en el desarrollo. Enel niño mayor aparecen graves trastornos de ¿Cómo ha influído la Genéticaconducta como agresividad, hiperactividad, Molecular en la mejor comprensión de larabietas y conductas autistas. Fenilquetonuria?Sin embargo, con un diagnóstico precoz, Desde que se iniciaron los Programas deantes del mes de vida, es posible prevenir Detección Neonatal de Fenilquetonuria, setodas las secuelas antes descritas. Desde pudo ver que no todos los pacientes con1963 se inició la detección neonatal de esta esta enfermedad presentaban un amplioenfermedad, desapareciendo como causa de espectro de fenotipos, lo que concuerda conretardo mental en los países que han niveles de FA muy variables. En primer lugarimplementado estos programas. Esto fue se midió actividad de FAH en biopsiaposible gracias al descubrimiento por parte hepática.
    • Errores congénitos del metabolismo 9 poder establecer un pronóstico de su cuadro metabólico y podemos entregar un adecuado consejo genético a la familia. La Genética Molecular ha permitido entender las diferencias encontradas entre pacientes con Hiperfenilalaninemia. ¿Qué son los Defectos de ###- Oxidación de los Acidos Grasos y cuál es su sintomatología? Son alteraciones en la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos (AG). (Fig.6). Son un grupo de enfermedades descritas por primera vez en 1973, pero la gran mayoría se conoce sólo desde 1980. En la actualidad se ha descrito 9 defectos enzimáticos en esta vía metabólica. La mayoría de ellos se manifiesta como episodios de coma de ayuno Figura 6 e hipoglicemia. En los menos frecuentes, la sintomatología es debilidadSe encontró que aquellos pacientes que muscular crónica y cardiomiopatía.tenían actividad de FAH <1%, tenían nivelesplasmáticos de FA > 20 mg% Durante ayunos prolongados, es la oxidación(Fenilquetonuria Clásica) y los con actividad de ácidos grasos (AG) la que provee lade FAH entre 5-10%, mantenían niveles mayor parte de la demanda de energía. En<10 mg% (Hiperfenilalaninemia Benigna). El los niños esta oxidación de AG se acelera agrupo intermedio corresponde a las las 12-18 horas de ayuno, disminuyendo elHiperfenilalaninemias Persistentes. Sin consumo de glucosa, aportando energía paraembargo se encontró que no existía un límite la neoglucogénesis y para la síntesis de ureapreciso bioquímico o clínico entre los 3 y aportando energía que sustituye en parte elgrupos, sino que, más bien, se superponían. rol de la glucosa en el cerebro.En los últimos años se ha descubierto queesta heterogeneidad de fenotipos clínicos se El defecto más frecuente es el Déficit deexplica por una multiplicidad de mutaciones Acil-CoA Deshidrogenasa de Cadenaen el gen de la FAH y esto puede ocurrir Mediana. (MCAD). Estos pacientes sonincluso dentro de una familia. absolutamente normales mientras no son sometidos a un período de ayunoDe esta manera se explica que determinando prolongado. Esto puede ocurrir durante unala o las mutaciones de un paciente vamos a infección que produce inapetencia o
    • Errores congénitos del metabolismo 10sencillamente si el niño toma desayuno muy son las enfermedades que se puedetarde. El primer episodio ocurre en diagnosticar precozmente a través depromedio a los 15 meses de edad. Este se ellos?caracteriza por letargia y vómitos querápidamente progresan al coma y que puede La mayoría de las Enfermedadesconducir a la muerte súbita por paro Metabólicas cuando son diagnosticadas porcardiorrespiratorio o edema cerebral. Un el clínico, ya han producido daño irreversible25% de estos pacientes muere en el primer en múltiples parénquimas, especialmente enepisodio. En el exámen físico se puede el Sistema Nervioso Central. Por esta razónencontrar una leve hepatomegalia. Los se han organizado Programas de Detecciónexámenes muestran hipoglicemia y muy baja Neonatal, los que permiten realizar elproducción de cuerpos cetónicos, leve diagnóstico bioquímico antes que aparezcanacidosis metabólica, Bicarbonato disminuído, los síntomas. El objetivo fundamental esaumento de las transaminasas e examinar a toda la población de reciénhiperamonemia. La Biopsia hepática muestra nacidos, para lo cual es fundamentalaumento de los depósitos de grasa neutra. desarrollar programas de educación a laLa determinación de ácidos orgánicos comunidad para lograr coberturas cercanaspermite detectar una aciduria dicarboxílica. al 100%. De esta manera se logrará prevenir el retardo mental que estas enfermedadesEntre los episodios, los pacientes son producen. La toma de muestra se realizanormales desde el punto de vista clínico y entre las 48 y 72 horas de vida del niñobioquímico, lo cual dificulta enormemente el desde el talón a una tarjeta de papel filtrodiagnóstico. Es importantísimo tomar todas donde se colocan las gotas de sangre quelas muestras durante el episodio, puesto que posteriormente serán procesadas consi no, no se logrará confirmar este diferentes métodos. Esta técnica de la tomadiagnóstico. de muestra permite un fácil transporte de ellas al laboratorio donde son analizadasEl pronóstico depende de un tratamientoprecoz. En el episodio agudo éste consiste Las enfermedades que se puedenen administrar glucosa endovenosa, la cual al diagnosticar así son múltiples. Desde que enaumentar los niveles de insulina, suprime la 1963 el Dr. Guthrie descubrió el MIB paraoxidación de ácidos grasos en músculo e FA, se han incluído el Hipotiroidismohígado. Debe usarse Suero Glucosado al Congénito, la Galactosemia, la Enfermedad10% manteniendo glicemias sobre 100 de la Orina Olor a Jarabe de Arce, lamg%. La recuperación puede no ser Hiperplasia Suprarrenal Congénita, Fibrosisinmediata debido a los efectos tóxicos de los Quística del Páncreas, Homocistinuria yAG. A largo plazo se debe evitar los otras enfermedades menos frecuentes. Losepisodios de ayuno de más de 10-12 horas. Programas incluyen la Fenilquetonuria y el Hipotiroidismo Congénito en forma obligatoria y muchos incluyen también la Galactosemia.¿Qué rol cumplen los programas deDetección Neonatal de ECM y cuáles
    • Errores congénitos del metabolismo 11¿ TIENEN TRATAMIENTO LOSERRORES CONGENITOS DEL ¿PUEDE DARNOS ALGUNOSMETABOLISMO ? EJEMPLOS EN CADA UNA DE ESTAS SITUACIONES?Se ha descrito alrededor de 250 ErroresCongénitos del Metabolismo (ECM) y Cuando se produce una acumulación demuchos de ellos responden sustrato y ésta es una sustancia nutricionalsatisfactoriamente a una Terapia esencial, como ocurre en lasNutricional(TN), revirtiendo con ello su Aminoacidopatías; el TN esta orientado acuadro clínico característico y las restringir esta(s) sustancia(s). Un ejemploalteraciones bioquímicas existentes. El clásico es la restricción de Fenilalanina (FA)óptimo resultado del manejo dependerá de en la Fenilquetonuria (PKU), o la limitaciónla precocidad del diagnóstico y de un de la ingesta de los aminoácidos ramificadossistemático control a través del tiempo. en la Enfermedad de la Orina Olor a Jarabe de Arce (MSUD).El objetivo principal del TN es prevenir,eliminar o revertir el daño neurológico que En la Disminución de un producto final, elproduce la alteración metabólica, lográndose TN considera la suplementación delmantener a través de un balance metabólico, nutriente afectado para prevenir supermitiendo que el niño se desarrolle física y deficiencia, ya que esto puede ser tan dañinomentalmente normal. como la acumulación de la sustancia tóxica. En la Citrulinemia, la Arginina se transforma¿ COMO Y CUANDO SE DEBE en un aminoácido esencial, al no poder serREALIZAR EL TRATAMIENTO éste sintetizado en el Ciclo de la Urea.NUTRICIONAL? En la Suplementación de un cofactor,De acuerdo al bloqueo metabólico y a la muchas vías metabólicas tienen comoalteración bioquímica producida, se pueden cofactor una vitamina y algunos ECMestablecer 4 situaciones posibles para iniciar responden satisfactoriamente a megadosis deun TN : vitaminas. Esto se ocasiona por una deficiencia del cofactor que activa la enzima.1 Acumulación de sustrato Es así como dosis farmacológicas B12,2 Disminución de un producto final mejora el cuadro clínico en la Homocistinuria3 Suplementación de cofactores y en la Acidemia Metilmalónica.4 Eliminación de una sustancia tóxica Cuando se requiere eliminar una sustanciaEl tratamiento debe ser iniciado nutritiva no esencial, que se ha transformadoinmediatamente después de haber en tóxica para el organismo, el TN es simple,establecido el diagnóstico certero, para como ocurre con la Fructosa en laprevenir o detener el daño neurológico que Intolerancia Herditaria a la Fructosa o laproducen estas patologías. Galactosa en la Galactosemia. Ambos monosacáridos sustituibles por glucosa de la dieta.
    • Errores congénitos del metabolismo 12 • Estimular vías alternas para disminuir la¿CUALES SON LOS OBJETIVOS DEL acumulación de los precursores tóxicos:TRATAMIENTO NUTRICIONAL EN Como ocurre en la Acidemia Isovalérica,LOS ERRORES CONGENITOS DEL donde se forma el complejo inocuoMETABOLISMO ? isovaleril-glicina, al suplementarse la dieta con Glicina.Diversos autores y de acuerdo a lasexperiencia acumulada a través del • Suplementación de nutrientes que sonseguimiento de los niños con un ECM, se esenciales en los ECM, Ej.: L -Carnitinahan establecido los siguiente objetivos en el en las Acidurias Orgánicas o Tirosina enTN : la PKU.• Corregir el desbalance metabólico • Suplementación de Micronutrientes que primario: Esto implica reducir la son inadecuadamente absorbidos o no acumulación del sustrato tóxico a través son liberados de su apoenzima.: Como de la manipulación dietaria. por ejemplo el Zinc en la TABLA I Enfermedad Terapia NutricionalHIPERFENILALANINEMIA Restricción de FenilalaninaTIROSINEMIA Tipo I Restricción de Fenilalanina y Tirosina, alta ingesta de caloríasENF. ORINA OLOR A JARABE ARCE Restricción aminoácidos ramificados, suplementación TiaminaACIDURIA ISOVALERICA Restricción de Leucina; suplementación L- Carnitina y GlicinaHOMOCISTINURIA Restricción de Metionina; suplementación Cisteina, Piridoxina, FolatoBIOTINIDASA Suplementación BiotinaDEFICIT CARBAMIL FOSFATO SINT Suplementación Arginina, Ac.Benzoico, Fenilacetato; restricción proteícaARGININEMIA Restricción proteíca, suplementación aminoácidos esenciales y ornitinaCITRULINEMIA Restricción proteíca, suplementación Arginina, Ac.Benzoico, FenilacetatoAc.PROPIONICA Restricción de Valina, Metionina Isoleucina, Treonina; suplementación L-Carnitina y BiotinaAc.METILMALONICA Restricción de Valina, Metionina, Treonina, Valina; suplementación L-Carnitina, B12Ac. GLUTARICA Tipo I Restricción de Lisina, Triptofano, suplementación, L-Carnitina, Riboflavina •
    • Errores congénitos del metabolismo 13• Acrodermatitis Enteropática y la Biotina nutrientes. Por esta razón es necesario en la deficiencia de Biotinidasa. realizar de rutina una o 2 veces al año (hemograma, proteínas séricas, minerales¿ QUE DEBE HACERSE UNA VEZ trazas, etc.).ESTABLECIDO EL DIAGNOSTICOPRECISO EN UN ERROR Evaluación Psicológica: Las medicionesCONGENITO DEL METABOLISMO psicométricas son esenciales en el? tratamiento de un ECM. Se aplican la prueba de Bayley a niños menores de 30Una vez establecido el diagnóstico certero e meses de edad y en niños mayores se usa laidentificado el bloqueo metabólico, se debe prueba de Stanford-Binet.iniciar el TN correspondiente, realizando unseguimiento sistemático y estricto en estos Sabemos que las alteraciones metabólicasniños. Es así como en el Instituto de pueden ocurrir tanto a nivel de losNutrición y Tecnología de los Alimentos Aminoácidos (aa), de los Hidratos de(INTA), Universidad de Chile, funciona un Carbono (HdeC) o de Lípidos (Lip).Programa de Seguimiento para pacientescon algún ECM, conformado por un equipomultidisciplinario. En él se incluye: DE ACUERDO CON ESTO, ¿ UD. NOS PODRIA MENCIONAR LOSEvaluación clínica: Su frecuencia dependerá DIFERENTES TRATAMIENTOSde la evolución del niño y de las dificultades NUTRICIONALES QUE SE APLICANen el manejo nutricional. Detección de signos EN LOS ERRORES CONGENITOScarenciales, cuadros infecciosos, evaluación DEL METABOLISMO DE LOSneurológica y desarrollo psicomotor. AMINOACIDOS?Evaluación Nutricional: Se realiza Algunas Aminoácidopatías responden aadecuación de nutrientes esenciales, ajuste tratamientos basados en dietas especiales,de la sustancia tóxica, detección de restringiendo uno o más aminoácidosdeficiencias o excesos. Entrega adecuada de esenciales. Siendo su objetivo central, lograrlas leches especiales y su complementación un balance metabólico aportando locon alimentos naturales. Evaluación necesario para mantener un desarrollopondoestatural. normal y lo suficiente para no provocar deterioro neurológico. La FenilquetonuriaEvaluación Bioquímica: Incluye exámenes de (PKU) es una de las Aminoacidopatías mássangre y orina para determinación de niveles estudiadas, existiendo mucha literatura quede aminoácidos y sus metabolitos, a través demuestra la alta efectividad del TN en lade cromatografía en papel, Análisis de prevención del retardo mental(RM). En laAminoácidos o Cromatografía Líquida de medida que ha ido avanzando laAlta Presión (HPLC), Acidos Orgánicos, y investigación bioquímica y molecular, elotros más específicos de acuerdo a la número de ECM que responden a laenfermedad. Por efecto de la dieta especial, manipulación de la dieta es mayor (Tabla I).es factible provocar deficiencias de otros
    • Errores congénitos del metabolismo 14¿ PORQUE EN EL TRATAMIENTO requerimiento de FA en un niño con PKU,NUTRICIONAL DE LA dependerá estrechamente de sus niveles deFENILQUETONURIA, SE DEBE FA plasmática. Se ha demostrado que en losRESTRINGIR EL AMINOACIDO primeros meses de vida, el niño PKUESENCIAL FENILALANINA ? requiere entre 20 a 70 mgFA /Kg/día, ingesta que disminuirá después de los 3Sabemos que esta enfermedad es producida meses de vida, producto de lapor la deficiencia o ausencia de la enzima desaceleración del crecimiento que ocurre enFenilalanina Hidroxilasa (FAH), quien este período de la vida. Estos pueden llegarmetaboliza el aminoácido Fenilalanina(FA) a hasta 15 mgFA/Kg/día en la PKU clásica (Tirosina (Tir), produciéndose la acumulación Tabla II).de éste aminoácido, apareciendo ciertosmetabolitos altamente neurotóxicos. ESTA COMPROBADO QUE Tabla II RECOMENDACION DE NUTRIENTES EN LAS HIPERFENILALANINEMIAS NUTRIENTES EDAD FA TIR PROT CAL LIQ mg/kg/d mg/kg/d g/kg/d ml/kg/d ml/kg/d 0 > 3 ms 20 - 70 300 - 350 3.5 - 3.0 145 - 95 160 - 135 3 < 6 ms 20 - 45 300 - 350 3.5 - 3.0 145 - 95 160 - 120 6 < 9 ms 15 - 35 250 - 300 3.0 - 2.5 135 - 80 145 - 125 9 < 12 ms 10 - 35 250 - 300 3.0 - 2.5 135 - 80 135 - 120dieta consistirá en restringir la FA entre los REALIZANDO UN ESTRICTO250 a 500 mg/día, para mantener los niveles CONTROL, EL NIÑOplasmáticos de este aminoácido entre los 2 y FENILQUETONURICO SE6 mg%. La Recommended Dietary DESARROLLA NORMALMENTE ?Allowance (RDA), ha establecido tablas derecomendaciones de nutrientes para los Muchos son los estudios realizados en niñosECM. Es importante señalar que el PKU diagnosticados precozmente que han
    • Errores congénitos del metabolismo 15sido seguidos por largos períodos, esta razón, que los padres deben recibirdemostrándose que el diagnóstico precoz y educación nutricional frecuentemente,el tratamiento nutricional estricto, permiten al orientada al conocimiento de la patología y alniño desarrollarse normalmente, previniendo aprendizaje, para lograr un buen manejocon ello el daño neurológico que esta nutricional durante estos períodos.patología produce. Un estudio colaborativorealizado en Los Angeles, California, ¿QUE SIGNIFICA UNA DIETAdemostró que 111 niños PKU detectados y RESTRINGIDA EN FENILALANINA?tratados adecuadamente durante 4 años,presentaron un crecimiento físico y mental Esto implica la prohibición de alimentos detotalmente normal. No obstante, aquellos origen animal tales como: carnes, leche yniños que tuvieron niveles de FA plasmática derivados, pollo, pescados, mariscos ysuperiores a 8 mg%, durante su seguimiento leguminosas, por su alto contenido de FA.en repetidas ocasiones, presentaron un Alimentos como cereales, frutas y verdurasCoeficiente Intelectual inferior a aquellos deben ser cuidadosamente controlados,niños que mantuvieron niveles de FA < a 8 conociéndose exactamente su contenido demg%. FA. Para dar un adecuado aporte de calorías y principalmente de proteínas, esImportante es señalar que cuadros imprescindible que el niño reciba un sustitutoinfecciosos intercurrentes, u otro estres; se lácteo especial, al cual se le ha extraído parteinduce a catabolismo proteíco endógeno, o su totalidad este aminoácido FA.produciéndose aumento de los niveles de FAplasmática, que si no son detectados Considerando que la dieta no cubre lasrápidamente y controlados adecuadamente recomendaciones de diferentes nutrientes,pueden dejar secuelas neurológicas. Es por como Calcio, Fierro, Zinc y Vitaminas del TABLA III CORRELACION ENTRE EL FENOTIPO Y GENOTIPO EN LA HIPERFENILALANINEMIAS Clasificación Actividad Fenotipo Enzimática Tolerancia Mutación HFA (%) Clásica <1 < 20 R243X - P281L R158Q - R408W IVS12 - IVS10 Moderada 1 - 50 20 - 25 E208K - 6348V R261A - R158Q I65T Benigna > 50 > 25 Y414C - F39L G46S
    • Errores congénitos del metabolismo 16complejo B, se hace necesario dar establecer una correlación entre mutaciónsuplemetación de todos ellos en dosis existente (Genotipo) y la tolerancia a la FAfarmacológicas. Estudios realizados por dietaria (Fenotipo). Anteriormente se habíadiversos autores, han demostrado que la establecido esta correlación con la actividadmitad de los niños en tratamiento, tienen enzimática residual de la enzima FAH (Tabladeficiencias subclínicas de Zinc en plasma. III).Un estudio realizado recientemente por laUnidad de Genética y Enfermedades ¿HASTA CUANDO DURA ELMetabólicas del INTA, demostró que la TRATAMIENTO NUTRICIONAL ENdieta de 17 niños PKU detectados LA FENILQUETONURIA ?precozmente, no cubría las necesidades deestos 4 nutrientes, notándose una marcada Esta es una pregunta muy discutida, pero ladeficiencia de Zinc (47% cobertura de gran mayoría de los investigadores hanacuerdo a las recomendaciones de la RDA). recomendado mantener la dieta por toda laNo obstante otros nutrientes no sufren vida. Esto se debe a que estudiosmodificaciones, es así como la vitamina E, prospectivos en pacientes que dejaron lamantiene concentraciones normales a pesar dieta a los 6 años, 8 años y a los 12 años dede la alta ingesta de ácidos grasos edad, demostraron descensos en el CI.poliinsaturados. En niños mayores, la HFA produce cambios¿TODAS LAS conductuales y déficit atencional,HIPERFENILALANINEMIAS SE sintomatología que se revierte cuando seTRATAN DE IGUAL FORMA ? instaura nuevamente la dieta restringida en FA. Esto se debe a que laLa clasificación de Hiperfenilalaninemias hiperfenilalaninemia, altera la síntesis de(HFA) se basa en los niveles iniciales de FA Serotonina e inhibe la L-Dopa, poral momento del diagnóstico. Es así como las competencia entre la Tirosina Hidroxilasa yHFA benignas o transitorias que presentan Triptófano Hidroxilasa.niveles de FA inferiores a 10mg%, norequieren de una dieta restringida en FA. No En mujeres PKU, la mantención delobstante, igualmente deberán ser tratamiento tiene otro fundamento. Se hacontrolados sus niveles de FA plasmática, visto que mujeres PKU que estaban sinhasta que éstos se normalicen. tratamiento y se embarazaron, tuvieron recién nacidos con malformacionesEn la HFA persistente los niveles de FA se congénitas, demostrándose posteriormentemantienen entre 4 y 19 mg%, es necesario que la hiperfenilalaninemia materna actúainiciar una dieta restringida en este como teratógenos para el feto. El transporteaminoácido, pero se diferenciará de la PKU activo de los aminoácidos desde la placentaclásica por presentar una tolerancia mayor al feto, hace que las concentracionesde FA (35-50 mg/kg/día). plasmáticas de FA sean 2 a 3 veces superiores a los que la madre posee. EstoCon los últimos avances en el estudio significa que la madre PKU que desee tenermolecular en las HFA, se ha podido hijos, debe mantener niveles séricos de FA
    • Errores congénitos del metabolismo 17inferiores a 6 mg% para obtener un normal de estos 3 aminoácidos. Esto inducirá a ladesarrollo de su hijo. La dieta en éste acumulación de VIL y sus quetoácidos.período significa una restricción de FA muy Si el diagnóstico se hace después de los 10estricta (20-30 mg FA/kg/día), donde el días de vida, será necesario realizarsuplemento lácteo es esencial ya que será el hemodiálisis o dialisis peritoneal. Durante laúnico aportador de proteínas para el feto en fase aguda de la enfermedad, se debecrecimiento. Además debe ser suplementada suspender el aporte de proteínas ycon Tir (300-400mg/día), Fierro, Zinc y proporcionar sólo un sustituto lácteo especialVitaminas. sin VIL. Junto con esto debe darse una mayor cantidad de calorías (150 a 170La dieta es efectiva cuando se inicia antes de cal/Kg/día).dos meses de la concepción y se mantieneésta durante todo el embarazo. El propósito de esta terapia intensiva es inducir anabolismo y descender rápidamenteENTRE LAS AMINOACIDOPATIAS las concentraciones de VIL y susSE ENCUENTRA LA ENFERMEDAD quetoácidos que son altamente neurotóxicos.DE LA ORINA OLOR A JARABE DEARCE (MSUD), ¿ PODRIA SABEMOS LO QUE SE DEBE HACERCONTARNOS SOBRE EL MANEJO EN EL PERIODO AGUDO, PERO ¿NUTRICIONAL QUE REQUIERE CUAL ES LA TERAPIAESTA ENFERMEDAD ? NUTRICIONAL A LARGO PLAZO EN LA ENFERMEDAD DE LA ORINA TABLA IV NIVELES PLASMATICOS DE VALINA, ISOLEUCINA Y LEUCINA (VIL) EN NIÑOS CON ENFERMEDAD DE LA ORINA OLOR A JARABE DE ARCE Aminoácido umol/L mg/dl Valina 95 - 300 1.1 - 3.5 Isoleucina 35 - 105 0.5 - 1.4 Leucina 85 - 190 1.1 - 2.5 Aloisoleucina 0.0 - 0.0 0.0 - 0.0 Alanina 275 - 450 0.7 - 4.0Esta patología se produce por la alteración OLOR A JARABE DE ARCE ?en el metabolismo de los aminoácidos Durante la etapa crónica, el objetivoramificados (Valina, Isoleucina y Leucina principal es mantener las concentraciones(VIL)). Por la ausencia del complejo plasmáticas de VIL dentro de los rangos deenzimático que decarboxila los quetoácidos normalidad y lograr un crecimiento y
    • Errores congénitos del metabolismo 18desarrollo adecuado. Los niveles de los Isoleucina exclusivamente con la dieta. Enaminoácidos ramificados deben mantenerse los primeros años de vida será necesarioentre los rangos mostrados en la Tabla IV. suplementar la dieta con aminoácidos libres: L-Valina y L-Isoleucina para evitarSe ha demostrado que pacientes con MSUD deficiencias secundarias de estos dosen su forma Variante o Intermitente, quienes aminoácidos.presentan un porcentaje mayor de actividaddel complejo multienzimático, pueden Las recomendaciones de estos 3responder satisfactoriamente a megadosis aminoácidos varían de un niño a otro,orales de Tiamina (100- 1000 mg/día). influyendo la velocidad de crecimiento, el déficit enzimático y la edad. Los lactantes tienen requerimientos superiores a los niñosConsiderando que los aminoácidos mayores por unidad de peso, pero estos iránramificados son esenciales, no pueden ser disminuyendo desde los 3 meses de edad.extraídos de la dieta, resulta importante Es importante monitorear los nivelesestablecer rápidamente los requerimientos de plasmáticos de VIL para detectarestas sustancias nutritivas en el niño. La precozmente deficiencia o excesos de estosprescripción nutricional en la MSUD incluye aminoácidos (Tabla V) .el aporte necesario de VIL, proteínas,calorías y líquidos diarios. El ajuste de la ¿ QUE OCURRIRIA SI LA DIETA NOingesta de los aminoácidos ramificados de ALCANZARA A CUBRIR LOSlos alimentos, se realizará semanalmente al REQUERIMIENTOS DEcomienzo de la terapia; luego cada 15 días ESTOS AMINOACIDOS PORdurante los primeros 6 meses de vida. La PERIODOS PROLONGADOS ?ingesta se irá adecuando de acuerdo alapetito del niño, crecimiento y los resultado Sabemos que el aminoácido Leucina esdel análisis bioquímico de los VIL y sus limitante en la dieta de los niños MSUD, loquetoácidos. que inducirá a no alcanzar a cubrir los requerimientos de los otros dos La Leucina es uno de los aminoácidos que aminoácidos. Si la dieta no es ajustada dese encuentra en mayor cantidad en los acuerdo a los niveles plasmáticos de VIL, sealimentos naturales, transformándose en provocará una deficiencia secundaria delimitante para el tratamiento, siendo Valina y/o Isoleucina.imposible cubrir las necesidades de Valina e TABLA V RECOMENDACIONES DE NUTRIENTES EN ENFERMEDAD DE ORINA OLOR A JARABE DE ARCE EDAD VAL ISOL LEU PROT CAL meses mg/kg/d mg/kg/d mg/kg/d g/kg/d cal/kg/d 0<3 42 - 70 36 - 60 60 - 100 3.5 - 3.0 145 - 95 3<6 35 - 60 30 - 50 50 - 85 3.5 - 3.0 145 - 95 6<9 28 - 50 25 - 40 40 - 70 3.0 - 2.5 135 - 80 9 < 12 21 - 38 18 - 33 30 - 55 3.0 - 2.5 135 - 80
    • Errores congénitos del metabolismo 19El déficit prolongado de Isoleucina puede se indica mantener una restricción relativa deproducir: VIL. Sabemos que los alfa quetoácidos de los aminoácidos ramificados son• Perdida o NO ganancia de peso neurotóxicos, por lo que se ha postulado que• Decoloración de la mucosa bucal ellos probablemente interferirían con el• Fisuras en la comisura de labios consumo de oxígeno y la producción de• Temblor de extremidades ATP a nivel cerebral, lo que podría• Disminución plasmática de Colesterol e repercutir en el desarrollo del niño, siendo Isoleucina ésta una razón válida para mantener un• Aumento en plasma de Lisina, control cercano durante toda la vida en Fenilalanina, Serina, Tirosina, Valina todas las formas de MSUD.• Descamación de piel, si es por mucho tiempo ¿ EN QUE CONSISTE EL TRATAMIENTO AGUDO YEn relación al déficit de Valina, se puede CRONICO EN LAS ALTERACIONESproducir: DEL CICLO DE LA UREA ?• Pérdida del apetito Durante el Período Agudo, el tratamiento• Mareos intensivo dependerá de los niveles de amonio• Irritabilidad excesiva iniciales del niño. Si estos se encuentran• Llanto persistente sobre los 600 ug% (350 umol/L), será• Pérdida de peso o problemas en ganarlo necesario aplicar dialisis peritoneal para• Disminución albúmina plasmática hacerlos descender rápidamente. Después de la dialisis, debe aportar L -Arginina porUna restricción de VIL mayor a lo requerido vía parenteral o enteral.o un desbalance con en el resto de losaminoácidos por períodos prolongados, Si el niño tiene niveles de amonio inferiores allevará a la aparición de anemia, 600 ug% y se encuentra en buen estadodescamación de piel, diarrea y/o a una general, existe la posibilidad de tratarlo adetención del crecimiento físico del niño. través de una dieta por vía parenteral y/o enteral. Esta consistirá en dar un aporte¿ HASTA CUANDO DURA EL calórico desde 150 cal/kg/día, en base aTRATAMIENTO NUTRICIONAL EN suero glucosado al 10 o 20 % y lípidosLA ENFERMEDAD DE LA ORINA parenterales (2-4 g/kg). Se suspenderán lasOLOR A JARABE DE ARCE ? proteínas hasta que los niveles de amonio desciendan por debajo de 100ug%. SeráPor la gravedad que tiene la necesario aportar además, L-Arginina (350-descompensación en la MSUD clásica, estos 500 mg/kg/día).pacientes no pueden abandonar nunca ladieta. Se ha notificado que niños con la Una vez que el paciente ha normalizado losforma intermitente que se encontraban sin niveles de amonio (< 100 ug%), se inicia eldieta, fallecieron durante cuadros infecciosos TN Crónico, cuyos objetivos son:intercurrentes. Por esta razón, en estos niños
    • Errores congénitos del metabolismo 20• Mantener niveles de amonio lo más lograr el balance metabólico y permitir un cercano a lo normal, reduciendo sus desarrollo normal (Tabla VI). precursores. Se logra dando una ingesta de proteínas que fluctuará entre 0.5 a 1.5 g/kg/día. Actualmente se usan leches especiales que contienen sólo ¿ COMO SE REALIZA LA aminoácidos esenciales. PLANIFICACION DEL• Corregir el déficit de Arginina, excepto TRATAMIENTO NUTRICIONAL A en la ARGININEMIA LARGO PLAZO EN LAS• Usar mecanismos alternativos de ALTERACIONES DEL CICLO DE LA pérdidas de nitrógeno de desecho. Se UREA ? favorece con el Benzoato de Sodio, Fenilacetato o Fenilpiruvato. La En esta prescripción nutricional, se debe administración de Folato promueve la incluir las cantidades diarias de proteínas, síntesis de Glicina a partir de Serina, calorías, líquidos, L-Arginina y ácido evitándose una depleción de Glicina. La benzoico. La ingesta de proteínas dependerá suplementación de Piridoxina favorece la de los niveles de amonio y su correlación transaminación. con el crecimiento del niño. Las• Acelerar la excreción renal de recomendaciones de este nutriente se han metabolitos intermediarios. La basado en las pérdidas obligatorias de suplementación de L-Arginina, aumenta nitrógeno y a las necesidades para la excreción de Citrulina y de ácido crecimiento. Arginosucinico. Es importante señalar que las proteínasLos niveles de aminoácidos en las indicadas en este tratamiento, serán de altoalteraciones en el Ciclo de la Urea, deben valor biológico, como leche o clara demantenerse dentro de ciertos rangos para huevo.
    • Errores congénitos del metabolismo 21En relación a la ingesta de calorías, las El control de amonio al inicio del tratamientorecomendaciones formuladas están por debe ser ejecutado una vez al día, luego unasobre lo normal, para prevenir el vez a la semana o cada 15 días, por loscatabolismo proteíco endógeno y permitir primeros 6 meses de vida; esto dependerá TABLA VI NIVELES DE AMINOACIDOS EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA. (EVALUADOS: 2-4 hrs. postprandial) Aminoácido umol/L mg/dl Arginina 100 - 50 1.75 - 2.6 Ac. Aspártico 14 - 50 0.18 - 0.67 Citrulina 30 - 128 0.52 - 2.24 Glutamina 335 - 755 4.90 - 11.04 Glicina 100 - 170 0.75 - 1.28 Serina 100 - 170 1.05 - 1.79que las pocas proteínas que el niño recibe, de la evolución del niño y del manejovayan a la formación de estructuras. Los dietético por parte de los padres.Hidratos de Carbono no deben ser Posteriormente se realizará una vez al mes.superiores al 60%, para no producir Si se detecta un aumento de amonio, serácambios en los lípidos plasmáticos. necesario descubrir la causa que lo provoca,(Tabla VII). puede ser un cuadro infeccioso, un aumento de la ingesta de proteínas o simplemente que¿ COMO EVALUA UD., SI EL sus requerimientos nutricionalesTRATAMIENTO NUTRICIONAL disminuyeron.INDICADO ES EL ADECUADOPARA EL NIÑO CON UNAALTERACION DEL CICLO DE LAUREA ?Como en todas las Aminoacidopatías, esnecesario realizar determinacionesbioquímicas para poder conocer si el TN esel adecuado. Es por esta razón, que elpaciente debe mantenerse en un Programade Seguimiento para detectar precozmenteproblemas de exceso o déficit de nutrientes.
    • Errores congénitos del metabolismo 22Si los niveles de amonio han aumentado al aumentando su ingesta en un 10% ydoble (200 ug%), deberá disminuirse el revaluando sus niveles en suero en 7 días. Laaporte de proteínas en un 10% y revaluar los hiperglicinemia, puede ser el primerniveles de amonio en 1 o 2 días. Si el amonio indicador de hiperamonemia. En este casodespués de este cambio dietético se deberá indicarse examen de amonio ymantiene en el límite superior de lo normal, disminuir las proteínas en 10%, si éste seserá necesario volver a disminuir la ingesta encuentra elevado.de proteínas en un 10 %. Debe señalarseque una restricción de proteínas mayor de lo La restricción proteíca produce supresión denecesario, puede inducir a aumento de fuentes de vitaminas y minerales siendoniveles de amonio exclusivamente por necesario suplementar la dieta con fierro, TABLA VII RECOMENDACION DE PROTEINAS Y CALORIAS EN LAS ALTERACIONES DEL CICLO DE LA UREA Edad Proteínas* Calorías meses g/kg/d cal/kg/d 0<3 1.6 - 1.4 130 - 145 3<6 1.4 - 1.3 125 - 145 6<9 1.3 - 1,2 120 - 125 9 < 12 1.2 - 1.0 115 - 135 1 < 4 año 1.0 - 0.9 110 - 120 4 < 7 año 0.9 - 0.8 100 - 110 * La cantidad de proteína ser puede aumentada, si recibe Benzoato de sodio, Fenilacetato sódico o Fenilbutirato sódicocatabolismo. Para evitar esta situación, el vitaminas, zinc para evitar deficienciasmonitoreo de niveles de amonio debe ser secundarias.frecuente para ir ajustando rápidamente yllegar a la indicación entregada antes de la UD. MENCIONO QU UNA DE LASdescompensación. Cuando se realiza este CAUSAS DE HIPERAMONEMIAtipo de restricción proteíca, debe ERAN LAS ACIDURIASconsiderarse un aumento automático de ORGANICAS, ¿ PODRIAcalorías. REFERIRSE A ELLAS ?Junto con los niveles de amonio, es Son un grupo de ECM ocasionados por unaimprescindible conocer los niveles de los alteración en el metabolismo de losaminoácidos, ya que si estos se encuentran aminoácidos Valina, Isoleucina, Leucina,por debajo de los límites bajos (Tabla VI), Metionina, Treonina y Lisina, lo que induciráse producirá un desbalance entre a un cuadro clínico y bioquímicoaminoácidos, induciéndose a catabolismo. característico. Nos referiremos a dos deSe corrige el déficit de aminoácidos,
    • Errores congénitos del metabolismo 23ellas: Acidemia Propionica (AP) y Acidemia aminoácidos restringidos. Los niveles deMetilmalónica (AMM). estos aminoácidos deben mantenerse rangos normales, para evitar catabolismo porTanto en la AP y en la AMM, la vía deficiencia, siendo necesario sermetabólica alterada es la de catabolización monitoreados frecuentemente hasta lograr unde los aminoácidos: Valina, Metionina, equilibrio entre ellos.Treonina e Isoleucina. En la AP hay ausenciade la enzima Propionil CoA Carboxilasa, ¿ EN QUE CONSISTE ELacumulándose el metabolito Propionil CoA. TRATAMIENTO CRONICO EN LALa AMM es causada por deficiencia de la ACIDEMIA PROPIONICA Y EN LAMetilmalonil CoA Mutasa se acumula el ACIDEMIA METILMALONICA ?Malonil CoA. Ambos metabolitos por su altatoxicidad producen un desbalance La dieta consiste en restringir los precursoresmetabólico catastrófico; si no son removidos de los metabolitos: ácido Propiónico y ácidorápidamente se producirán daños Metilmalónico, siendo su objetivo principalneurológicos severos y/o la muerte. mantener la homeostasis bioquímica. Durante TABLA VIII NIVELES PLASMATICOS DE AMINOACIDOS EN LA AP Y AMM Aminoácidos umol/L mg/dl Glicina 115 - 290 0.9 - 2.2 Isoleucina 35 - 105 0.5 - 1.4 Metionina 18 - 45 0.3 - 0.7 Treonina 55 - 250 0.7 - 3.0 Valina 95 - 300 1.1 - 3.5 el seguimiento debe prevenirse elAl igual que en las alteraciones del Ciclo de catabolismo y la aparición de quetosis. Evitarla Urea, durante la fase aguda deberá ayunos prolongados y mantener unaaplicarse dialisis peritoneal o hemofiltración adecuada hidratación.para extraer los metabolitos mencionados.En este período, el manejo nutricional se Los signos bioquímicos característicos enbasa en una dieta sin proteínas, con alto estas patologías son la hiperamonemia,aporte de calorías (150cal/Kg/día), hiperglicinemia, ocasionados por lasuplentación de Biotina (10mg/día) en la AP acumulación del ácido Propiónico oy B12 (1mg/día) en la AMM, L -Carnitina Metilmalónico en la mitocondria. Esto induce(150 a 200 mg/Kg/día). a inhibición de algunas enzimas que participan en el catabolismo del amonio,Una vez que se ha logrado el balance como de enzimas que transforman ometabólico, se iniciará la introducción de los degradan la glicina. Estas dos sustancias son
    • Errores congénitos del metabolismo 24tóxicas para la célula y deben ser removidas.Para ello se utiliza L-Carnitina, que ayudará • El déficit de Treonina produciráa extraer ambos metabolitos , a través de la detención en la ganancia de peso, glositis,formación del complejo Acil-Carnitina, el enrojecimiento de la mucosa bucal.cual será eliminado por vía urinaria. Disminución de Treonina y globulina en plasma. La dieta prohibe todos los alimentosde origen animal y leguminosas, lo que hace • En un bajo aporte de Valina se detecta:imprescindible el uso de leches especiales a anorexia, mareos, irritabilidad, llantolas cuales se les ha extraído estos 4 persistente, perdida de peso, yaminoácidos. De esta forma se dan disminución de la albúmina plasmática.cumplimientos a los requerimientos decalorías y principalmente de proteínas. Una de las principales actividadesMantener los niveles plasmáticos dentro de que se realizan durante el seguimiento en lasrangos de normalidad es una tarea difícil, ya Acidemias Orgánicas, al igual que en el restoque estos niños son muy lábiles los 2 de las Aminoacidopatías, es la entrega deprimeros años de vida (Tabla VIII). educación alimentaria clara y frecuente. Se realiza con el fin de favorecer el resultado del¿ SE PRODUCEN DEFICIENCIAS EN tratamiento nutricional. Para darESTAS ENFERMEDADES ? cumplimiento a este objetivo, se han creado diversas tablas de contenidos de nutrientes, Una dieta mal controlada puede folletos educativos orientados a entenderproducir deficiencias que serán tan dañinas cada una de estas patologías, los cuales soncomo los excesos. A través del seguimiento usados en el Policlínico del INTA.de estos pacientes, se ha podido detectarque cada uno de estos aminoácidos produce EN LOS ERRORES CONGENITOSefectos adversos cuando su ingesta está por DEL METABOLISMO DE LOSdebajo de los recomendado y se hacen más HIDRATOS DE CARBONO:evidentes cuando se mantienen estas ¿ EL TRATAMIENTO EN LAdepleciones en el tiempo. GALACTOSEMIA ES TAN EFECTIVO COMO EN LAS• La deficiencia de Isoleucina produce AMINOACIDOPATIAS ? pérdida de peso, la mucosa bucal se decolora, aparecen fisuras en la comisura Una de las patologías más frecuentes labial, temblor de extremidades, en el metabolismo de los Hidratos de disminución plasmática de Colesterol e Carbono es la Galactosemia. La Lactosa es Isoleucina; aumento de Lisina, un disacárido que al ser hidrolizado por la Fenilalanina, Serina, Tirosina y Valina. Lactasa en el intestino delgado, genera una molécula de glucosa y otra de galactosa. La• La carencia de Metionina, disminuye su metabolización del monosacárido galactosa concentración plasmática y la de ocurre principalmente en el hígado, donde es colesterol; hay aumento de Fenilalanina, transformada en glucosa. Prolina, Serina, Treonina y Tirosina.
    • Errores congénitos del metabolismo 25 La Galactosemia se produce por la UDP-Gal en eritrocito. Junto con esto se haalteración en la metabolización de Galactosa, demostrado que lograr mantener una dietadebido a la deficiencia o ausencia de la libre de Galactosa es casi imposible; ya queenzima Galactosa Uridil Transferasa, muchas frutas y verduras contienen galactosaacumulándose Galactosa, Galactitol y libre en su composición química, la queGalactosa- 1- Fosfato en líquidos y tejidos. podría estar jugando un rol preponderanteLa presencia de estos metabolitos dará en estas disfunciones específicas.curso a la sintomatología clásica de estaenfermedad, que si no es detectada y tratada ¿ EN QUE CONSISTE LA DIETA DEoportunamente puede producir la muerte o UN NIÑO GALACTOSEMICO Ydejar graves secuelas como el RM y la HASTA CUANDO DEBEceguera. MANTENERSE ? El objetivo de este tratamiento es Debe eliminarse la Galactosa de laprevenir o revertir la sintomatología. La dieta dieta. Este es un monosacárido que puedeconsiste en eliminar de la alimentación la ser reemplazado por otro Hidrato deLactosa y Galactosa, resultando de fácil Carbono. La dieta excluye todas las lechesmanejo el primer año de vida, ya que animales (vaca, humana etc.), alimentosdurante esta etapa sólo significa prohibir la preparados con productos lácteos (queso,leche y sus derivados cambiándola por leche crema, yogurt etc.), medicamentos quede soya u otra leche libre de Galactosa (AL- tengan como excipientes galactosa y todo110, Prosobee, Nursoy, etc.). alimento al cual se desconozca su composición. Diversos autores han demostradoque el tratamiento no es totalmente efectivo, Como la dieta permite alimentos deaunque éste se inicie en el período neonatal. origen animal, cubrir los requerimientosUna de las alteraciones que se mantiene es la proteicos no es un problema. Lasdisfunción ovárica, que podría deberse a que recomendaciones de proteínas y calorías sondurante el embarazo la galactosa materna iguales a las de un niño normal.cruza la barrera placentaria provocando eldaño al feto. La dieta deberá mantenerse toda la vida, debido a que la Galactosa producirá Se ha visto, en niños tratados Galactitol y el riesgo de producir cataratasprecozmente y con dieta, problemas de ocurre en cualquier momento de la vida.lenguaje (dispraxia), alteraciones del Durante la adolescencia o adultez sepensamiento abstracto y de percepción permiten algunas pequeñas transgresiones,visual. Se han propuesto algunas hipótesis pero es necesario mantener niveles de GAL-para justificar esto. Una de ellas, es que la 1-Fosfato en eritrocito inferior a 2 mg/dl.alteración metabólica induce a déficit de