Técnicas investigación enfermedades raras.
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ENCUENTRO MEDICO INTERNACIONAL GUATEMALA - COLOMBIA realizado en Burgos (España) del 25 de noviembre al 4 de diciembre de 2012. Co-organizado por el SIO de Guatemala, el CREER de España y Fecoer de ...

ENCUENTRO MEDICO INTERNACIONAL GUATEMALA - COLOMBIA realizado en Burgos (España) del 25 de noviembre al 4 de diciembre de 2012. Co-organizado por el SIO de Guatemala, el CREER de España y Fecoer de Colombia.
Presentación:
Ignacio Abaitua
Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)

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    Técnicas investigación enfermedades raras. Técnicas investigación enfermedades raras. Presentation Transcript

    • Encuentro Médico Internacional Guatemala – Colombia Técnicas de Investigación en Enfermedades RarasIgnacio AbaituaInstituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)
    • Definición de Enfermedades RarasLas enfermedades raras en la ComunidadEuropea son aquellas patologías que tienenuna prevalencia inferior a 5 casos por cada10.000 habitantes.En EEUU menos de 200.000 casos en todo elpaís.En Japón menos de 4 casos por cada 10.000habitantes.
    • Sinónimos • Enfermedades poco comunes • Enfermedades de baja prevalencia • Enfermedades infrecuentes • Enfermedades minoritarias • Enfermedades huérfanas • Enfermedades rarasAtención: no son sinónimas de Enfermedades Olvidadas
    • Características Generales de las ER• 246.000 personas por enfermedad en los 27 Estados Miembros de la UE• Entre 5.000 y 8.000 enfermedades• 6% del total de la población  29 millones de personas en la UE  3 millones en España  900.000 en Guatemala  2,8 millones en Colombia• Variedad en la edad de presentación• 80% Genéticas, pero también ambientales• Variedad en la gravedad de la expresión clínica
    • Codificaciones•General CIE (CIE-9 y CIE-10) SNOMED•Específicas Sociedades internacionales (Metabólicas, óseas, etc)•Por sistemas/órganos/mecanismos Ej: Enf. Del Sistema nervioso; Inmunodeficiencias, etc•Catálogos OMIM Medline (términos MESH)•Listados de portales de internet Orphanet, NIH, etc
    • Codificación Otras; 9,1 Enf del sistema digestivo; Enf endocrinas, 4,2 nutricionales y Enf de la piel y del tejidometabólicas; 29,1 subcutáneo; 5,4 Enf del ojo y sus anexos; 5,5 Enf del sistema circulatorio; 6,2 Enf del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo; 6,5 Enf del sistema Nervioso; Enf de la sangre, órganos 23,5 hematopoyéticos, ciertos trastornos de la inmunidad; 10,5
    • Situación de las Enfermedades Raras en España.
    • Algunos puntos históricosSe empiezan a considerar las enfermedadesraras como algo especial a finales de losaños 90.Se crea un Centro de investigación paraellas CISATERAparece el movimiento asociativo FEDERRed Epidemiológica de Investigación enEnfermedades Raras REpIER
    • Algunos puntos históricosCIBERERCREERLa Estrategia en Enfermedades Rarasdel Sistema Nacional de Salud
    • Acciones europeas en el marco de las enfermedades raras
    • Recomendación del ConsejoLos Estados Miembros de la UniónEuropea acuerdan tener un plan deacción nacional o una estrategia en elmarco de las Enfermedades Raras parael año 2013.
    • Recomendación del Consejo
    • Estrategia en Enfermedades Raras del Sistema Nacional de Salud.Grupos de Trabajo:Grupo 1: Clasificación y CodificaciónGrupo 2: Necesidades diagnósticas y terapéuticasGrupo 3: Necesidades de productos sanitariosGrupo 4: Buenas prácticasGrupo 5: Información sobre recursosGrupo 1: Análisis de Registros
    • Enfermedades Raras en España Aspectos asistenciales Centros, Servicios y Unidades de Referencia en el Sistema Nacional de Salud (CSUR)Objetivo:Garantizar la equidad en el acceso y una atención decalidad, segura y eficiente a las personas conpatologías que, por sus características, precisan decuidados de elevado nivel de especialización querequieren para su atención concentrar los casos atratar en un número reducido de centros.
    • Enfermedades Raras en España Aspectos asistenciales. CSUR
    • Enfermedades Raras en España Aspectos sociales Centro de Referencia Estatal de Atención aPersonas con Enfermedades Raras y sus Familias (CREER)
    • Enfermedades Raras en España Aspectos sociales Centro de Referencia Estatal de Atención a Personas con Enfermedades Raras y sus Familias (CREER) Convenio de colaboraciónEstudio de la Discapacidad y de la Dependencia en las Enfermedades Raras
    • Enfermedades Raras en España Aspectos socialesFederación Española de Enfermedades Raras FEDERFundada en 1999. Es una organización sinánimo de lucro dirigida íntegramente porafectados y familiares. Integra y representa alos pacientes con enfermedades raras enEspaña. A través de las Asociaciones a lasque reúne hay representadas más de 1.500patologías distintas.
    • Federación Española de Enfermedades Raras FEDER Marco de colaboraciónProyecto EUROPLANProyecto Burqol-RD
    • Enfermedades Raras en España Aspectos socialesServicio de Información y Orientación en ER de FEDERObjetivo: Dar respuesta a dos de las necesidades de losafectados por ER falta de información sobre enfermedades raras aislamiento que sufren los afectados.Contacto:Por correo electrónico: sio@enfermedades-raras.orgPor teléfono: 902 18 17 25
    • Enfermedades Raras en España Aspectos sociales Fundación Teletón-FEDER para la Investigación de las Enfermedades RarasCreada en 2007 por la Federación Española deEnfermedades Raras (FEDER).
    • Enfermedades Raras en España Aspectos sociales Fundación Teletón-FEDER para la Investigación de las Enfermedades Raras Marco de colaboraciónMapa de investigación y recursossanitarios en Enfermedades RarasMapa de recursos en Enfermedades Raras de Madrid
    • InvestigaciónCISATER, Centro de Investigación sobre elSíndrome del Aceite Tóxico y EnfermedadesRaras, perteneciente al Instituto de SaludCarlos III
    • Instituto de Salud Carlos IIIEl Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) es unOrganismo Autónomo de la AdministraciónGeneral del Estado, que tiene laconsideración de Organismo Público deInvestigación (OPI), dedicado a lainvestigación biomédica y a la prestaciónde servicios científico-técnicos.
    • Instituto de Salud Carlos IIIConsta de tres campus: Madrid Chamartín Moncloa Majadahonda
    • Instituto de Salud Carlos IIIEstá formado por centros de referencia dedicadosa la investigación científica y a la prestación deservicios.•Centro Nacional de Epidemiología•Instituto de Investigación de Enfermedades Raras•Centro Nacional de Medicina Tropical•Escuela Nacional de Sanidad•Escuela de Medicina en el Trabajo•Centro Nacional de Sanidad Ambiental•Centro Nacional de Microbiología
    • Instituto de Salud Carlos IIIOtros centros:•Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)•Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC)•Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN)•Fundación para la Cooperación y Salud Internacional Carlos III (CSAI)•Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias•Biblioteca Nacional de Ciencias de la Salud.
    • Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER)
    • IIER. Sus orígenesCISAT
    • IIER. Sus orígenes Centro de Investigación sobre el Síndrome del Aceite Tóxico y Enfermedades RarasPrimer Centro de la Administración Españoladedicado específicamente a las EnfermedadesRaras
    • REpIERREpIER era una red de grupos de investigadoresclínicos, epidemiólogos, farmacólogos,genetistas y expertos en biología molecular, quecon el soporte y la experiencia de las diferentesConsejerías de Salud participantes, pretendíaabordar la investigación epidemiológica y clínicade las Enfermedades Raras.
    • Logros de REpIER•Primer atlas de distribución geográfica de las enfermedades raras en España•Registros de enfermedades raras existentes•Desarrollo de planes autonómicos y acciones Sociosanitarias•Marco de necesidades a desarrollar para las enfermedades raras
    • Atlas de Enfermedades Raras
    • IIER. UnidadesTres unidades:•Enfermedades Raras•Trastornos del Espectro del Autismo•Epidemiología de las enfermedadesrelacionadas con el ambiente•Síndrome del Aceite Tóxico•Centro de Investigación en AnomalíasCongénitas (CIAC)
    • IIER. Relaciones institucionalesColabora con:Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales eIgualdad (MSSSI) (Estrategia deEnfermedades Raras)Centro de Referencia Estatal de Personascon Enfermedades Raras y sus Familias(CREER).
    • IIERForma parte de:•Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER)•Red de Biobancos Nacional (RetBIOH)•International Consorcium on Autism Research Epidemiology (iCARE)•Red Iberoamericana multidisciplinar para el estudio de los trastornos del Movimiento (RIBERMOV)•International Conference on Oprhan Drugs andRare Diseases (ICORD).
    • Investigación. CIBEREREs un consorcio público creado por el Institutode Salud Carlos III para potenciar lainvestigación sobre las enfermedades raras enEspaña.Está formado por 60 grupos de investigación detoda España
    • Investigación. CIBERER
    • Investigación. CIBERERProgramas de Investigación:Medicina Genética.Medicina Metabólica Hereditaria.Medicina Mitocondrial.Medicina pediátrica y del desarrollo.Patología Neurosensorial.Medicina Endocrina.Cáncer Hereditario y Síndromes relacionados.
    • Investigación. CIBERER
    • Registro de Enfermedades Raras
    • Registro de Enfermedades Raras del ISCIII
    • Declaración AEPD
    • Objetivos del Registro• 1.- Crear un sistema de información propio que permita la devolución de datos a los pacientes sobre recursos sanitarios, recursos de investigación e información general sobre las enfermedades raras en nuestro medio.• 2.- Mejorar el conocimiento sobre los determinantes y la distribución de las enfermedades raras• 3.- Promover la investigación sobre estas enfermedades
    • Objetivos del Registro• 4.- Evaluar el coste-efectividad de los medicamentos huérfanos así como la vigilancia de posibles efectos secundarios• 5.- Facilitar un mayor conocimiento para la toma de decisiones sobre medidas sociales, sanitarias y de política científica.
    • Beneficios para el paciente al ingresar en el Registro• Contribuir al conjunto de la información y de las investigaciones de su enfermedad.• Participar en estudios desde el propio ordenador de casa y ver resultados colectivos de los mismos.• Disponer de información de su enfermedad, nuevos hallazgos, tratamientos, etc. que irán incorporándose a la página Web según se vaya perfeccionando el sistema. Hay un compromiso de devolución de la información de todos los estudios en los que sean utilizados sus datos.
    • Red Española de Registros, para la Investigación de Enfermedades Raras SpainRDR (Spanish Rare Diseases Registries Research Network) International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)Expte: IR11/RDR-XXAños: Dec, 2011-Dec, 2014 (2012-2014)
    • International Rare Diseases Research Consortium (IRDiRC)• Europa y USA• DG Research-NIH – Tercer meeting (Montreal, 8-9 Octubre 2011)• Cooperación (2020) – Datos comunes de intercambio – Autoridad – Todas las enfermedades pueden tener herramientas diagnósticas – 200 nuevas ER tendrán tratamiento
    • Investigadores Autoridades Regionales de Pacientes Científicos y Clínicos Salud (Comunidades Autónomas) Registros de pacientes Registro de base poblacional INVESTIGACIÓN PLANIFICACIÓN Y POLÍTICAS DEHistoria natural de SALUDla enfermedad PrevalenciaSeguimiento SPANISH NATIONAL REGISTRY Incidencia OF RARE DISEASES MortalidadEnsayos clínicos(reclutamiento) IIER - ISCIII Historia natural deMuestras biológicas la enfermedad
    • MSSSI y Comunidades Autónomas• Comunidad Gallega • Madrid• Principado de Asturias • Comunidad Valenciana• Cantabria • Murcia• País Vasco • Castilla-La Mancha• Navarra • Junta de Extremadura• Cataluña • Andalucía• Aragón • Islas Baleares• La Rioja • Islas Canarias• Castilla-León MSSSI (Algunas unidades) INGESA- MSSSI
    • Organizaciones/Registros de Pacientes• Organizaciones de pacientes – Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER) – Fundación Teletón FEDER para la Investigación en Enfermedades Raras• Centro Nacional de ER – CREER (Burgos)• Industria – Asociación Española de Bioempresas (ASEBIO) – Farmaindustria
    • Sociedades MédicasSociedad Española de Endocrinología Pediátrica (SEEP)Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC)Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)Grupo de Investigación en Retraso Mental de Origen Genético (RED GIRMOGEN)Asociación Española de Cribado Neonatal (AECNE).Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (SEMFYC)
    • REGISTROS DE PACIENTES EN ELREGISTRO NACIONAL DE ENFERMEDADES RARAS REGISTRO Deficit de alfa-1-antitripsina Histiocitosis X Proteinosis Alveolar Linfangioleiomiomatosis Angioedema Hereditario Anemias Raras y Congénitas Enfermedades Intersticiales Pediátricas Anomalías de la diferenciación Sexual Registro de Ataxias y Paraparesia espástica familiar Epidermolisis Bullosa Hipertensión pulmonar McArdle Malformaciones anorrectales y enfermedad de Hirschsprung. Sarcoidosis Xeroderma pigmentoso
    • Biobanco del Registro
    • Primera Red operativa de biobancos en Europa queproporciona ADN humano, células y muestras de tejidoscomo un servicio a la comunidad científica para eldesarrollo de la investigación en Enfermedades Raras. Esuna Red únicamente dedicada a la investigación deEnfermedades Raras en Europa.
    • Investigación en Enfermedades Raras
    • E L C IC L O D E L C O N O C IM IE N T O C IE N T IF IC O T E O R IA SG E N E R A L IZ A C IO N E S H IP O T E S IS O B S E R V A C IO N E S
    • METODOLOGÍA En el mundo científico seinvestiga utilizando el llamado “método experimental”
    • Características• Asignación por parte del investigador de los sujetos de estudio• El investigador modifica las condiciones de exposición de cada uno de estos grupos y controla los efectos en un tiempo determinado en cada uno de estos grupos
    • Método Experimental• El investigador controla todo (exposición y efecto)• El efecto observado en uno de los grupos solo puede ser debido a la diferente exposición• La asignación ha sido totalmente aleatoria• No existen diferencias entre los grupos al inicio del estudio• La diferencia observada se deriva de la exposición
    • ¿ Por qué necesitamos crear Diseños específicos?• En las personas es imposible controlar todas las variables ambientales – No sería ético• Exposiciones previas a la enfermedad en años• No siempre es posible comprobar esa exposición
    • Tipos de Diseños
    • Tipos de Diseños
    • Estudios Ecológicos• No nos permiten establecer asociaciones entre exposición y efecto a nivel individual• Los datos por lo tanto representan niveles de exposición promedio y no valores individuales• Dificultad para controlar los resultados por variables de confusión• Sirven para generar hipótesis
    • Número Estudio epidemiológico de California (1999) Estudio epidemiológico del Reino Unido (1999) Año de nacimientoNUMERO DE PERSONAS CON AUTISMO IDENTIFICADAS EN UK y USA Y AÑO DE NACIMIENTO
    • Estudios de Caso o de Series de Casos• Documentación científica de una observación clínica simple: • Genera hipótesis científicas • Proporciona nuevos datos para la práctica clínica
    • Estudios Transversales• En este tipo de estudios se evalúa la presencia o ausencia de exposición y de enfermedad en un punto fijo en el tiempo, teniendo como base aquellos individuos de una población bien definida.
    • Características• Informan sobre la prevalencia de enfermedad y exposición• No permiten definir si la exposición ha sido con anterioridad a la enfermedad• Son muy útiles en gestión sanitaria y planificación de recursos• Generan hipótesis
    • Tipos de Diseños• Analíticos – Observacionales  Estudios de casos y controles  Estudios de cohortes Retrospectivos Prospectivos Caso-control anidado
    • Tipos de Diseños• Analíticos – Chequear una hipótesis etiológica • Estimar efectos crónicos sobre la salud – Generar nuevas hipótesis etiológicas • Sugerir mecanismos de causalidad – Generar hipótesis sobre medidas preventivas • Sugerir medidas preventivas
    • Estudio Caso-ControlExposición Enfermedad Investigador ?----------------------------- -------------------------------- ☺ ?----------------------------------------------------------------- ☺ T I E M P OBases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio■ = Presente = Ausente? = A determinar = Investigador al comienzo del estudio
    • Ventajas1.- Es relativamente rápido y barato comparado con otros diseños analíticos2.- Es particularmente adecuado para la evaluación de enfermedades con largos periodos de latencia. Dado que el tiempo entre la enfermedad y la exposición es crítico en estos casos, este diseño es muy apropiado cuando se asume que ha pasado mucho tiempo entre el factor de riesgo y la enfermedad. Ej: Cáncer y dieta3.- Es óptimo para la evaluación de enfermedades raras. Al partir de los casos, ya que es lo primero que busca el investigador, permite coleccionar casos de enfermedades raras, que sería difícil evaluar de otra manera4.- Puede examinar múltiples factores etiológicos para una única enfermedad. Una vez que tenemos un grupo de casos de una enfermedad se puede evaluar múltiples factores de riesgo potenciales para la misma enfermedad: Ej: cáncer y dieta, exposiciones químicas, etc.
    • Limitaciones1.- No es eficiente para la evaluación de exposiciones raras, a menos que el porcentaje de riesgo atribuible sea alto. Si el factor de riesgo tiene poca contribución en la génesis de la enfermedad es difícil en pocos casos encontrar o demostrar dicho factor.2- No puede determinar directamente las tasas de incidencia de enfermedad en individuos expuestos y no expuestos, a menos que sea un estudio basado en la población. Al seleccionar los casos y luego buscarle los controles no se tiene una completa referencia de la población origen de ambos grupos, al menos que se escoja la población y después todos los casos de la misma.3.- En algunas ocasiones, la relación temporal entre exposición y enfermedad puede ser difícil de establecer. Como comentábamos en el caso de los diseños transversales uno de los mayores riesgos en este diseño es que a veces es difícil estar seguros de que el periodo entre la exposición y la enfermedad es el suficiente biológicamente hablando. Ej: A veces se pretenden evaluar factores de riesgo para el cáncer con el estudio de exposiciones producidas dos o tres años antes de aparecer la enfermedad.4.- Es particularmente propenso a sesgos comparado con otros diseños analíticos, sobre todo a sesgos de selección y recuerdo. Estos dos problemas tienen que ver con la influencia que tiene en los casos la propia enfermedad, de tal manera que les facilita el recuerdo para hechos anómalos que los controles no recuerdan. Ej. Malformaciones congénitas y consumo de medicamentos de forma ocasional.Por otro lado, es frecuente seleccionar los casos de manera que se producen problemas en la representatividad de los mismos, de tal modo que los resultados que se obtienen no se ajustan a la realidad.
    • Estudio de Cohortes RetrospectivaExposición Enfermedad Investigador ------------------------------?-------------------------------☺  -----------------------------?------------------------------- ☺ T I E M P OBases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio■ = Presente = Ausente? = A determinar = Investigador al comienzo del estudio
    • Estudio de Cohortes ProspectivaExposición Investigador Enfermedad ---------------------------☺ -----------------------------?  -------------------------- ☺------------------------------? T I E M P OBases en las que los grupos son seleccionados al comienzo del estudio■ = Presente = Ausente? = A determinar = Investigador al comienzo del estudio
    • Características1. La secuencia temporal entre exposición y enfermedad puede ser claramente establecida.2. Particularmente adecuados para el estudio de exposiciones raras. Al contrario que el anterior diseño, éste permite juntar casos de exposiciones raras.3. Permiten el análisis de múltiples efectos subsiguientes a la exposición. De la misma exposición podemos esperar múltiples efectos y evaluarlos como tal.4. Son costosos en cuanto a tiempo y dinero, especialmente los prospectivos.5. Para estudios largos, minimiza sesgos en la verificación del grado de exposición6. Permite el calculo de la medida de incidencia directa de la enfermedad en ambos grupos, expuestos y no expuestos.
    • Limitaciones1.- Carece de eficacia para la evaluación de enfermedades no comunes, salvo en el caso de que exista un alto porcentaje de riesgo atribuible.2.- En estudios largos, puede resultar extremadamente costoso y necesitar de mucho tiempo para llevarse a cabo3.- Asimismo, en los retrospectivos, sería necesario disponer de los informes adecuados para llevarlo a efecto4.- La validez de los resultados puede verse seriamente afectada por pérdidas producidas en el proceso de seguimiento
    • Caso-Control Anidados en una Cohorte• Definir la cohorte• Se seleccionan los casos según van apareciendo o se seleccionan al final de un periodo de seguimiento• Se seleccionan los controles por cada caso (por lo general 4 ó 5 controles por caso, libres de enfermedad• Los controles se aparean al tiempo del diagnóstico del caso• Otras variables de apareamiento: Edad; Sexo; fecha de entrada en la cohorte; tiempo en la cohorte o combinaciones de estas variables• Un sujeto puede ser control de otro y caso en el mismo estudio• Un control puede ser control de varios casos a la vez
    • Caso-Control Anidados en una Cohorte• Ventajas – Los controles son de la misma población – Más baratos que los estudios de cohortes – Es muy detallada – Análisis de laboratorios complejos – Menos tiempo para recoger la información – Los datos sobre exposición se recogen al principio y eso facilita la relación temporal entre exposición y efecto (disminuye el riesgo del sesgo del recuerdo) – Especialmente útil cuando se recogen muestras biológicas al comienzo de un estudio de cohortes• Desventajas – Software necesario que analice datos apareados multivariantes
    • ¿Cuando se hace un estudio caso control anidado?• Cuando se tiene una estudio de cohortes• Cuando se tiene una pregunta de investigación secundaria• Es más eficiente analizar una parte de los datos (en lugar de toda la cohorte) sin perder poder estadístico.
    • Tipos de Diseños• Analíticos – Experimentales o de intervención • Ensayos Clínicos • Ensayos Clínico N igual a 1 • Ensayos Cruzados – Quasi-Experimentales • Estudios de Intervención (ej: Programa de Cribado) – Meta-Análisis
    • Tipos de DiseñosExperimentales – Laboratorio • Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos biológicos • Sugerir la eficacia de una intervención que modifique factores de riesgo en la población – Ensayo clínico • Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos a largo plazo • Testar la eficacia de las intervenciones • Sugerir la factibilidad de la intervención en la comunidad – Intervención Comunitaria • Identificar personas a riesgo • Testar la efectividad de las intervenciones • Sugerir políticas de salud pública
    • Tipos de Ensayos Clínicos• EC randomizado doble ciego• EC (Run-in Design) – Aumentar la adherencia al TTO utilizando sólo los sujetos que se se ajustan a la toma de un placebo durante unas semanas• Diseño factorial – Sirve para aumentar la eficiencia al usar dos TTO para cosas diferentes en los mismos sujetos• Randomización en Grupos• Randomización con datos apareados• Ensayos no ciegos (parcialmente ciegos)• Diseños en series de tiempos (EC Cruzados)• N de 1
    • Tipos de Ensayos Clínicos
    • Formas de Evitar Sesgos• Randomización – Evita los sesgos de los grupos pre- randomizados• Ciega la intervención – Evita el sesgo de intervenciones no intencionadas• Ciego el resultado – Elimina el sesgo de reclutamiento
    • Ensayos Clínicos de bajo número: Propiedades y riesgosPropiedades• Debe evaluar una pregunta científica importante• Métodos rigurosos• Consideraciones éticas, minimización de riesgosRiesgos debido al bajo número de casos• La validez de los resultados podría ser cuestionable• Pueden fallar en la demostración de los efectos (error tipo 2)• Está más sujeto a la variabilidad interindividuos (baja precisión)
    • ECBN: Ventajas• Es más probable que compartan muchas cosas (exposiciones y características)• Estrecha relación (casi familiar) con los investigadores (mayor participación, adherencia al tratamiento y deseo de colaborar, facilidad del seguimiento)• Existen posibilidades de establecer una buena comunicación (es más un problema de cara a cegar el estudio)• Cuando no es posible desarrollar un ensayo debido a la falta de poder es justificable abandonar los métodos estadísticos tradicionales y utilizar métodos alternativos
    • Asuntos a tener en cuenta• Representatividad “Screening log” – Se documentan todos los casos elegibles (participantes, no participantes y los que rehusan) y se evalúan las diferencias entre estos grupos• Grupo de control interno: – Placebo; tratamiento de referencia; Tratamiento actual; no intervención; comparación de dosis.• Validez interna: – Randomización – Ciego – Apareado por variables basales• Pre-especificación de los objetivos: – Objetivos principales y secundarios fijados previamente – Factibles – Reproducibles – Sensibles al cambio
    • Asuntos a tener en cuenta-II• Pre-especificación de los análisis: – Hipótesis nula y alternativa prefijada – De forma cuantitativa – Una cola o dos colas – Superior o inferior – Distribución estadística de las variables• Control de los riesgos de falsos positivos y falta de poder estadístico – Es preferible relajarse metodológicamente hablando en la parte prospectiva que en datos restrospectivos
    • Asuntos a tener en cuenta-III• Variables continuas en lugar de discretas• Aproximaciones estadísticas No paramétricas que no requieren la asunción de normalidad• Debido a la falta de aplicabilidad de la teoría asintótica, es recomendable aplicar métodos exactos en lugar de asintóticos
    • Tipos de diseños• Adaptive Randomisation “play-the-winner designs” – La probabilidad de colocar a un sujeto cambia en función de la respuesta a la intervención, dando más ventaja a la mejor respuesta a los nuevos pacientes que entren en el estudio.• Group Sequential (Adaptive) Designs – No se fija el tamaño muestral a priori, se van obteniendo pacientes y analizando cada cierto tiempo.
    • Tipos de diseños- II• Repeated Measurement Designs – Se incluyen múltiples observaciones • Secuenciales en el tiempo • Dentro de un mismo sujeto – Permite comparar entre sujetos y también dentro de un mismo sujeto entre dos tiempos diferentes (cada paciente es su control) – Se aumenta el número de variables a comparar• n-of-1 design
    • Estrategias alternativas en el diseño y análisis de ECBN• Risk-Based Allocation Designs. – Pacientes de alto riesgo son incluidos en la más alta dosis frente a los de bajo riesgo que se randomizan en baja y alta dosis• Statistical Prediction Designs. – Implica una predicción de las medidas y observaciones • Si sobrepasan esas medidas, se da por exitoso • Aplicable a medidas de endpoints grandes y poco número de casos• Ranking and Selection Designs – Se aplica a varios tratamientos explorados al mismo tiempo y se opta por un conjunto de ellos en lugar de uno solo• Bayesian Statistics
    • Tipos de DiseñosQuasi-Experimentales – Clínica-Laboratorio • Testar una hipótesis etiológica y estimar efectos a largo plazo • Testar la eficacia de las intervenciones • Sugerir la factibilidad de la intervención en la comunidad – Programa-Política de salud • Evaluar que objetivos de salud han sido conseguidos • Determinar problemas de forma anticipada • Comparar coste y beneficio de las intervenciones • Sugerir cambios en las políticas y/o programas
    • Revisiones Sistemáticas de la Literatura
    • Tipos de Revisiones• Revisiones Narrativas• Revisiones Sistemáticas de la Literatura – Meta-Análisis
    • CaracterísticasRevisiones Narrativas Revisones Sistemáticas• No hay pregunta o es • Pregunta específica general • Estrategia de• No se definen búsqueda diseñada a estrategias de priori búsqueda • Criterios de selección• No describen los específicos criterios de selección de los artículos
    • Características IIRevisiones Narrativas Revisones Sistemáticas• Apreciación crítica de • Apreciación crítica de artículos arbitraria artículos pre-definida• No exploran la • Exploran la heterogeneidad de los heterogeneidad de los artículos artículos y su grado de• No existe una comparabilidad evaluación • Puede incluir una cuantitativa evaluación• Discusión de tipo cuantitativa general • Discusión crítica
    • Revisiones Sistemáticas de la LiteraturaAplicaciones• Dan respuestas a preguntas Limitaciones concretas • La inclusión de• Mejor precisión del tamaño estudios con sesgos del efecto puede conducir a• Frecuencia del evento en decisiones incorrectas diferentes poblaciones • Posibilidad de• Se conocen sus límites introducir errores• Actualiza el conocimiento sistemáticos (sesgo de profesional publicación)• Fuentes de nuevas preguntas • Sólo son una fuente de• Evalúan consistencia de los estudios información• Definen aquello sobre lo que susceptible de: – Alcanzar conclusiones no es necesario seguir inadecuadas investigando – Introducir sesgos
    • MetanálisisEl uso de técnicas estadísticas en una revisión sistemática para integrar los resultados de los estudios incluidos.También se utiliza para referirse a las revisiones sistemáticas que utilizan metanálisis.
    • Heterogeneidad y Sesgos• Clinica y metodológica : – Diferencias clínicas en los estudios con respecto a los pacientes, las intervenciones y los outcomes de salud• Estadística• Sesgo de Publicación
    • Epidemiología MolecularEpidemiología Genética
    • Estudios de Asociación• Estudios de base poblacional – Grupos de individuos donde hay afectados y personas sanas – Tests estadísticos estándares que comparan la frecuencia del alelo marcador entre grupos• Estudios en familias – Familias con pedigrees no grandes en donde hay afectados y no afectados – Enfocados al análisis de la transmisión de alelos marcadores entre padres e hijos – Test estadísticos que comparan la frecuencia del alelo marcador entre descendientes
    • Estudios Epidemiológicos no Tradicionales• Estudio sólo de casos• Estudios caso-padres• Estudios de pares-familiares afectados• Estudios caso-control de agregación familiar• Estudio de ligamientos en un Estudio epidemiológico – Caso-control – Cohortes
    • Características• La EG y EM usan los mismos métodos que la epidemiología clásica, pero adaptados a: – Tipos de herencia – Tipo de transmisión de la enfermedad – Tipo de población estudiada• Añade métodos para estudios de agregación familiar• Precisa de controles estrictos para estudios de grandes volúmenes de datos
    • ConclusionesLa investigación en Enfermedades Rarasutiliza la misma metodología que el restode la investigaciónEn ocasiones debe modificar las técnicasde análisis en general debido al número decasos
    • Encuentro Médico Internacional Guatemala – Colombia MUCHAS GRACIAS