Antiepilepticos

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  • 1. Neurofarmacología de las Drogas Antiepilépticas American Epilepsy Society P-Slide 1American Epilepsy Society 2008
  • 2. Definiciones Crisis epiléptica • Es la manifestación clínica de una sincronización anormal y una excitación excesiva de una población de neuronas corticales Epilepsia: • Tendencia a la presentación de crisis epilépticas recurrentes sin una causa aguda de origen sistémico o neurológico Objetivo terapéutico: • Eliminar o disminuir las crisis epilépticas minimizando los efectos adversos de las drogas P-Slide 2American Epilepsy Society 2008
  • 3. Droga Antiepiléptica (DAE) Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidad de las crisis epilépticas en personas con epilepsia Trata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no la causa que origina a la epilepsia No previene el desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido un riesgo para presentar crisis epilépticas (e.g., después de un trauma cráneo- cerebral, embolia, hemorragia, tumor) La meta es optimizar la calidad de vida minimizando la incidencia de las crisis epilépticas y los efectos adversos de las drogas P-Slide 3American Epilepsy Society 2008
  • 4. Historia de la Terapia conDrogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA 1857 – Bromuros 1912 – Fenobarbital (PB) 1937 – Fenitoína (PHT) 1944 - Trimetadiona 1954 - Primidona 1960 - Etosuximida 1974 – Carbamacepina (CBZ) P-Slide 4American Epilepsy Society 2008
  • 5. Historia de la Terapia con Drogas Antiepilépticas (DAEs) en los EUA 1975 – Clonacepam (CZP) 1978 – Valproato (VPA) 1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP) 1995 – Lamotrigina (LTG) 1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB) 1999 – Levetiracetam (LEV) 2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS) 2005 - Pregabalina (PGB) P-Slide 5American Epilepsy Society 2008
  • 6. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Fenitoína  Fenitoína, Carbamacepina • Bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje en estados de disparo celular a Carbamacepina altas frecuencias Fórmulas químicas de las drogas antiepilépticas viejas y nuevas más usadas Adaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989 P-Slide 6 American Epilepsy Society 2008
  • 7. DAEs: Mecanismos Moleculares y CelularesFenobarbital Primidona  Barbitúricos • Prolongan la apertura del canal de cloro mediada por GABA • Bloqueo de canales de sodio dependientes de Clonacepam voltaje  Benzodiacepinas • Aumentan la frecuencia de apertura de los canales de cloro inducida por GABA P-Slide 7American Epilepsy Society 2008
  • 8. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Felbamato  Felbamato • Puede bloquear los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede modular a los receptores NMDA a través del receptor a glicina insensible a estricnina Gabapentina  Gabapentina • Aumenta la concentración neuronal de GABA • Eleva la inhibición mediada por GABA P-Slide 8American Epilepsy Society 2008
  • 9. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Lamotrigina Lamotrigina • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Puede interferir con la liberación patológica de glutamato  Zonisamida • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje y canales de calcio tipo T • Baja inhibición de la anhidrasa carbónica P-Slide 9American Epilepsy Society 2008
  • 10. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Etosuximida Etosuximida • Bloquea canales de calcio “transitorios” (tipo T) de bajo umbral en neuronas talámicas  Valproato • Puede aumentar la transmisión GABAérgica en Ácido Valproico circuitos específicos • Bloquea los canales de sodio dependientes de voltaje • Modula los canales de calcio de tipo T P-Slide 10American Epilepsy Society 2008
  • 11. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Topiramato Topiramato • Bloquea canales de Na+ dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Aumenta la frecuencia a la cual el GABA abre los canales de Cl- (sitio diferente al de las benzodiacepines) • Bloquea la acción del glutamato en los receptores del subtipo AMPA/kainato Tiagabina • Inhibición de la anhidrasa carbónica  Tiagabine • Interfiere con la recaptura del GABA P-Slide 11American Epilepsy Society 2008
  • 12. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Levetiracetam • Unión al sitio SV2a de unión específica saturable y reversible (una proteína vesicular sináptica). • Reduce las corrientes de Ca++ activadas por alto voltaje • Revierte la inhibición de las corrientes GABA y glicina inducida por moduladores alostéricos negativos.  Oxcarbazepina • Bloquea las canales de sodio dependientes de voltaje a altas frecuencias de disparo celular • Ejerce efectos en los canales de K+ P-Slide 12American Epilepsy Society 2008
  • 13. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares  Pregabalina • Aumenta la descarboxilasa del ácido glutámico • Disminuye las corrientes de calcio neuronal por unión de la subunidad alfa 2 delta del canal de calcio dependiente de voltaje  Vigabatrina • Inhibe de manera irreversible a la GABA-transaminasa (enzima que destruye al GABA) • No aprobada por la FDA P-Slide 13American Epilepsy Society 2008
  • 14. Resumen: Mecanismos de Neuromodulación Antagonista del Inhibición de Bloqueo de Bloqueo de Potenciación del DAE receptor a la Anhidrasa canales de Na+ canales de Ca++ GABA Glutamato Carbónica PHT X CBZ X VPA X X XFelbamato X X X X GBP X X LTG X X X TPM X X X X X TGB X OXCBZ X X ZNS X X XPregabalina X White HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316 P-Slide 14 American Epilepsy Society 2008
  • 15. Mecanismos Celulares de laGeneración de Crisis Epilépticas Excitación (mucho) • Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++ • Neurotransmisores: glutamato, aspartato Inhibición (poco) • Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+ • Neurotransmisor: GABA P-Slide 15American Epilepsy Society 2008
  • 16. Epilepsia - GABA El principal neurotransmisor inhibitorio en el CNS Dos tipos de receptores • GABAA – Postsináptico – Sitio de reconocimiento específico – Asociado al canal de CI- • GABAB – Reducción presináptica del influjo de calcio – Mediada por corrientes K+ P-Slide 16American Epilepsy Society 2008
  • 17. Epilepsia - GABA Sitio para GABA Sitio para Barbitúricos Sitio para Benzodiacepinas Sitio para Esteroides Sitio para PicrotoxinaDiagrama del receptor GABAA Tomado de Olsen y Sapp, 1995 P-Slide 17American Epilepsy Society 2008
  • 18. Epilepsia - Glutamato Neurotransmisor excitatorio cerebral más importante Dos grupos de receptores a glutamato • Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida – NMDA, AMPA, kainato – Canales de Ca++ y Na+ • Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta – Quisqualato – Regulación de segundos mensajeros (AMPc e Inositol) – Modulación de la actividad sináptica Modulación de los receptores a glutamato • Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redox P-Slide 18American Epilepsy Society 2008
  • 19. Epilepsia - Glutamato Diagrama de varios subtipos de receptores a glutamato y su localización From Takumi et al, 1998 P-Slide 19American Epilepsy Society 2008
  • 20. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de la activación repetida de los canales de sodio: • Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina Activadores del GABA: • Fenobarbital, benzodiacepinas Moduladores del glutamato: • Topiramato, lamotrigina, felbamato Bloqueadores de los canales de calcio tipo T: • Etosuximida, valproato P-Slide 20 American Epilepsy Society 2008
  • 21. DAEs: Mecanismos Moleculares y Celulares Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L: • Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, Valproato Moduladores de las corrientes tipo H: • Gabapentina, Lamotrigina Bloqueadores de sitios de unión: • Gabapentina, Levetiracetam, Pregabalina Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica: • Topiramato, Zonisamida P-Slide 21 American Epilepsy Society 2008
  • 22. Trivia de EpilepsiaEste medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.¿De que droga se trata? P-Slide 22American Epilepsy Society 2008
  • 23. Trivia de EpilepsiaEste medicamento contra la epilepsia se descubrió por accidente. Se utilizó como solvente en el estudio de una droga que se pensaba que inducía efectos anticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo con placebo como el tratado con el fármaco “activo” mostraron un mejoramiento significativo.¿De que droga se trata? Ácido Valproico P-Slide 23American Epilepsy Society 2008
  • 24. Principios de Farmacocinética Absorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo • En general es completa para todas las DAEs – Excepción = Gabapentina con un sistema de transporte de aminoácidos saturable. • El tiempo en el que se realiza varía ampliamente dependiendo de la droga, formulación y características del paciente • Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago (la Carbamazepina puede ser excepción) • Usualmente toma varias horas (es importante para interpretar los niveles sanguíneos) P-Slide 24 American Epilepsy Society 2008
  • 25. Principios de Farmacocinética Eliminación: remoción de la droga activa de la sangre por su metabolismo y excreción • Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática; dependiente del tiempo • Excreción - principalmente renal • Metabolitos activos e inactivos • Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto- inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducción enzimática o inhibición) • Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedades sistémicas P-Slide 25American Epilepsy Society 2008
  • 26. Enzimas Metabolizadoras de Drogas:UDP- Glucuroniltransferasa (UGT) Vías importantes para el metabolismo/ inactivación de drogas Generalmente menos descritas que la CYP Varias isoenzimas que están involucradas en el metabolismo de DAEs incluyen: • UGT1A9 (VPA) • UGT2B7 (VPA, Lorazepam) • UGT1A4 (LTG) P-Slide 26American Epilepsy Society 2008
  • 27. El Sistema de Isoenzimas Citocromo P-450 Son las enzimas más involucradas en el metabolismo de drogas Su nomenclatura se basa en la homología de la secuencia de aminoácidos Las enzimas tienen una especificidad de substratos amplia y las drogas individuales pueden ser substrato de varias enzimas Las principales enzimas involucradas con el metabolismo de las DAEs involucran a CYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4 P-Slide 27American Epilepsy Society 2008
  • 28. Isoenzimas Metabolizadoras de Drogas y DAEsDAE CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGTCBZ +PHT + +VPA + +PB +ZNS +TGB +OXC + +LTG +TPM + + P-Slide 28 American Epilepsy Society 2008
  • 29. DAEs Inductoras: El SistemaEnzimático del Citocromo P-450 Aumento de la depuración y disminución de las concentraciones en estado estable de otros substratos Resultados de la síntesis de nuevas enzimas o aumento de la afinidad de la enzima a la droga Tiende a ser más lento en el inicio/fin que las interacciones de inhibición P-Slide 29American Epilepsy Society 2008
  • 30. DAEs Inductoras: El SistemaEnzimático del Citocromo P-450 Inductores de amplio espectro: • Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4 • Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 • Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4 Inductores selectivos CYP3A: • Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas • Topiramato - CYP3A4 a dosis altas • Felbamato - CYP3A4 Tabaco/cigarros - CYP1A2 P-Slide 30American Epilepsy Society 2008
  • 31. DAEs Inductoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Disminución de la depuración e incremento de las concentraciones del estado estable de otros substratos Competencia de sitios enzimáticos hepáticos específicos, disminución de la producción de la enzima o de la afinidad de la enzima a la droga Inicio típicamente rápido y dependiente de la concentración (inhibidor) Es posible predecir interacciones potenciales con base en el conocimiento de las enzimas hepáticas específicas y las principales vías de metabolismo de las DAEs P-Slide 31American Epilepsy Society 2008
  • 32. DAEs Inhibidoras: Sistema Enzimático del Citocromo P-450 Valproato: • UDP glucuronosiltransferasa (UGT) • concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam • CYP2C19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Topiramato & oxcarbazepina: CYP2C19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína Felbamato: CYP2C19 • concentraciones plasmáticas de Fenitoína, Fenobarbital Jugo de toronja: CYP3A4 P-Slide 32American Epilepsy Society 2008
  • 33. Indice Terapéutico I.T. = DE 5O% /DT 50% “Rango terapéutico” de concentraciones séricas de DAEs • Datos limitados • Generalización amplia • Diferencias individuales P-Slide 33American Epilepsy Society 2008
  • 34. Estado Estable y Vida Media Estado Estable Nivel Máximo Efectos tóxicosNiveles Séricos de la Droga Rango terapéutico Sin protección Nivel Mínimo Tiempo en Vidas-MediasModificado de Engel, 1989 P-Slide 34American Epilepsy Society 2008
  • 35. Concentraciones Séricas de DAEs Las concentraciones séricas son útiles para la optimización de la terapia con DAEs, evaluando la combinación, o probando las interacciones entre drogas. Se deben usar para monitorear las interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. Las concentraciones séricas deben de documentarse aún cuando un paciente está bien controlado. P-Slide 35American Epilepsy Society 2008
  • 36. Concentraciones séricas de DAEs Las concentraciones séricas son útiles cuando se documenta que la terapia con DAEs es positivo o negativa. Con frecuencia los pacientes definen su “rango terapéutico” para DAEs de manera individual . Para las nuevas DAEs aún no existen “rangos terapéuticos” bien definidos. P-Slide 36American Epilepsy Society 2008
  • 37. Rangos Potenciales para lasConcentraciones Séricas de DAEs DAE Concentración Sérica (µg/ml) Carbamazepina 4 - 12 Etosuximida 40 - 100 Fenobarbital 20 - 40 Fenitoína 5 - 25 (10 - 20mg/L) Ac. Valproico 50 - 100 Primidona 5 - 12 P-Slide 37 American Epilepsy Society 2008
  • 38. Rangos Potenciales para lasConcentraciones Séricas de DAEs DAEs Concentraciones Séricas (µg/ml)Gabapentina 4 -16Lamotrigina 2 - 20Levetiracetam 20 - 60Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD)Pregabalina 5 - 10Tiagabina 5 - 70Topiramato 2 - 25Zonisamida 10 - 40Felbamato 40 - 100 P-Slide 38American Epilepsy Society 2008
  • 39. Posología y Administración de DAEs Inyectables DAE Dosis/Velocidad de Infusión Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IVFosfenitoína Dosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mg (Cerebyx®) PE/kg/day IV or IM Velocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minute >16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). La dosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta unaLevetiracetam dosis máxima de 3000 mg/día (Keppra®) Velocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos (RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutos Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en la clínica. Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosis Fenitoína divididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NO (Dilantin®) COMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs. Usar en línea con filtros de 0.22-5 micron Velocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos y debilitados no debe exceder 20 mg/minAc. Valproico No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididas P-Slide 39 Administrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a American Epilepsy Society 2008 (Depacon®) 1.5-3 mg/kg/min
  • 40. Farmacocinética Comparada de DAEs Tradicionales t½ Causa Droga F% Unión % CI (hrs) interacción? 100% CBZ 80 75-85 6-15 Si H* PB 100 50 75% H 72-124 Si 100% PHT 95 90 12-60 Si H** VPA 100 75-95** 100% H 6-18 Si* autoinducción** no-linear Problemas: Poca solubilidad en el agua Unión protéica importante Metabolismo oxidativo extenso Múltiple interacción droga-droga P-Slide 40 American Epilepsy Society 2008
  • 41. Farmacocinética de DAEs Nuevas Causa T½ Droga Absorción Unión Eliminación Interacciones (hrs) ? GBP ≤ 60% 0% 100% renal 5-9 No LTG 100% 55% 100% hepatic 18-30 No LEV ~100% <10% 66% renal 4-8 No TGB ~100% 96% 100% hepatic 5-13 No TPM ≥80% 15% 30-55% renal 20-30 Yes/No ZNS 80-100% 40-60% 50-70% hepatic 50-80 NoOXC/MHD 100% 40% 100% hepatic 5-11 Yes/No Ventajas potenciales: Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predecible Poca unión protéica….no produce hipoalbuminemia Poca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo P-Slide 41 American Epilepsy Society 2008
  • 42. Interacciones Farmacodinámicas Efectos deseables e indeseables en órganos blanco • Eficacia – control de las convulsiones • Toxicidad – efectos adversos (mareos, ataxia, náusea, etc.) P-Slide 42American Epilepsy Society 2008
  • 43. Factores Farmacocinéticos en Pacientes Ancianos Absorción – pocos cambios Distribución • Disminución en la masa corporal importante para las drogas altamente liposolubles • Decremento de la albúmina induciendo un aumento de la fracción libre Metabolismo – disminución del contenido enzimático hepático y flujo sanguíneo Excreción – decremento de la depuración renal P-Slide 43American Epilepsy Society 2008
  • 44. Factores Farmacocinéticos en Pediatría Neonatos – con frecuencia requieren dosis bajas por kg • Baja unión a proteínas • Baja velocidad metabólica Niños – dosis altas y más frecuentes • Metabolismo más rápido P-Slide 44American Epilepsy Society 2008
  • 45. Farmacocinética en el Embarazo Aumento en el volumen de distribución Baja albúmina sérica Metabolismo rápido Dosis altas, pero probablemente menores que las previstas para el nivel total (medida del nivel libre) Considerar dosis más frecuentes Rápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2 semanas aproximadamente) después del parto P-Slide 45American Epilepsy Society 2008
  • 46. Cambios Metabólicos de las DAEs Enfermedades Febriles • ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas • ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveles libres de DAEs a nivel sérico Enfermedades Hepáticas Severas • Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs • ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivel sérico • Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos en esta situación P-Slide 46American Epilepsy Society 2008
  • 47. Cambios Metabólicos de DAEs Enfermedades Renales • ↓ la eliminación de algunas DAEs • Gabapentina, Pregabalina, Levetiracetam Enfermedades Renales Crónicas • ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con alta unión a proteínas • Puede ser útil administrar dosis menores y más frecuentes para ↓ efectos adversos • Fenitoína, Ac. valproico, Tiagabina P-Slide 47American Epilepsy Society 2008
  • 48. Efectos de Diálisis Concentraciones séricas pre/post diálisis pueden ser benéficas en esta población de pacientes La dosificación en bolo de DAEs en algunas ocasiones puede ser recomendada en esta situación P-Slide 48American Epilepsy Society 2008
  • 49. Enzimas Hepáticas e Interacciones Específicas de DAEs Fenitoína: CYP2C9/CYP2C19 • Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato, fluconazole Carbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2 • Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazem Lamotrigina: UGT 1A4 • Inhibidor: valproato Nota importante relacionada con anticonceptivos orales (OCPs): • La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo: fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosis altas de topiramato y oxcarbazepina • OCPs y embarazo disminuye significativamente los niveles séricos de lamotrigina. P-Slide 49 American Epilepsy Society 2008
  • 50. Interacciones de Drogas con Isoenzimas EspecíficasCategoría CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGT Eritromicina Claritromicina VPA Diltiazem Fluconazol Ticlopidine Fluconazol Metronidazol FelbamatoInhibidor Itraconazol VPA Sertralina OXC/MHD Ketoconazol Paroxetina Omeprazol Cimetidina Trimetoprim/sulfa Propoxifeno Jugo de toronja CBZ CBZ PHT CBZ CBZ PHT PB PHT PHTInductor PB Felbamato PB PB OXC/MHD Rifampin Rifampin Rifampin LTG (?) OXC/MHD P-Slide 50American Epilepsy Society 2008
  • 51. DAEs e Interacción de Drogas Aunque varias DAEs pueden causar interacciones farmacocinéticas, algunos agentes parecen ser poco problemáticos. DAEs que parecen no ser inductores o inhibidores del sistema CYP incluyen a: Gabapentina Lamotrigina Pregabalina Tiagabina Levetiracetam Zonisamida P-Slide 51American Epilepsy Society 2008
  • 52. Interacciones Farmacocinéticas: Posibles Escenarios ClínicosLas interacciones de las drogas puedenocurrir cuando existe: • Adición de un nuevo medicamento en presencia de un inductor/inhibidor. • Adición de un inductor/inhibidor a un tratamiento médico existente. • Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamiento médico crónico. P-Slide 52 American Epilepsy Society 2008
  • 53. Efectos Adversos Agudos y dependientes de la dosis: reversibles Idiosincráticos • Poco comunes - raros • Potencialmente serios o de consecuencias de por vida Crónicos: reversibles y de gravedad variable P-Slide 53 American Epilepsy Society 2008
  • 54. 1. Efectos Adversos Agudos yDependientes de las Dosis de las DAEs  Neurológicos/psiquiátricos: más comunes Sedación, fatiga Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM Más pronunciadas con las DAEs tradicionales Inestabilidad, incoordinación, vértigo Principalmente las DAEs tradicionales Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs Tremor – Acido valproico P-Slide 54 American Epilepsy Society 2008
  • 55. 2. Efectos Adversos Agudos yDependientes de las Dosis de las DAEs Parestesia (Topiramato, Zonisamida) Diplopía, visión borrosa, distorsión visual (Carbamazepina, Lamotrigina) Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato a dosis altas) Cambios conductuales o del temperamento (Levetiracetam) Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital) P-Slide 55 American Epilepsy Society 2008
  • 56. 3. Efectos Adversos Agudos yDependientes de las Dosis de las DAEs  Gastrointestinal (náusea, ardor de pecho)  Cambios bajos a moderados en pruebas de laboratorio Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina Aumento en ALT o AST Leucopenia Trombocitopenia P-Slide 56 American Epilepsy Society 2008
  • 57. 4. Efectos Adversos Agudos yDependientes de las Dosis de las DAEs  Aumento de peso/cambios en el apetito • Ac. Valproico • Gabapentina • Pregabalina  Pérdida de peso • Topiramato • Zonisamida • Felbamato P-Slide 57 American Epilepsy Society 2008
  • 58. Efectos Idiosincráticos Adversos de las DAEs Rash, exfoliación Síndrome Stevens-Johnson • Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/o dosificados inadecuadamente. Signos potenciales del síndrome Stevens-Johnson • Daño hepático • Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para la detección temprana • Educación del paciente • Fiebre y membrana mucosa P-Slide 58American Epilepsy Society 2008
  • 59. Síndrome de Stevens-Johnsonhttp://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glossary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg P-Slide 59 American Epilepsy Society 2008
  • 60. Efectos Adversos Idiosincráticos de DAEs Daño hematológico • Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis • Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo de fiebre, síntomas de anemia • El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda a la detección temprana • Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 de pacientes tratados • Educación del paciente P-Slide 60American Epilepsy Society 2008
  • 61. Efectos Adversos a Largo Plazo de las DAEs Efectos Endocrinos/Metabólicos  Neurológicos Osteomalacia, osteoporosis Carbamazepina Neuropatía Fenobarbital Síndrome Cerebelar - Fenitoína fenitoína Oxcarbazepina Valproato Folato (anemia, teratogénesis)  Alteraciones Sexuales Fenobarbital - 30-60% Fenitoína Carbamazepina Fentoína Valproato Carbamazepina Metabolismo o crecimiento del tejido conectivo Fenobarbital alterado (alteraciones faciales, hirsutismo, hiperplasia gingival o contracturas) Primidona Fenitoína Fenobarbital P-Slide 61 American Epilepsy Society 2008
  • 62. Hiperplasia Gingival Inducida por FenitoínaNew Eng J Med. 2000:342:325. P-Slide 62American Epilepsy Society 2008
  • 63. Después de Retirar FenitoínaNew Eng J Med. 2000:342:325. P-Slide 63 American Epilepsy Society 2008
  • 64. Hueso Trabecular Osteoporosis Avanzadahttp://www.merck.com P-Slide 64 American Epilepsy Society 2008
  • 65. Síndrome de Hipersensibilidad a las DAEs Caracterizada por rash, involucramiento sistémico Intermediarios del óxido de areno – anillos aromáticos Baja de hidrolasa epóxida Reactividad cruzada • Fenitoína • Carbamazepina • Fenobarbital • Oxcarbazepina Reactividad cruzada relativa - Lamotrigina P-Slide 65American Epilepsy Society 2008
  • 66. Hipersensibilidad a DAEs P-Slide 66American Epilepsy Society 2008
  • 67. Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? P-Slide 67American Epilepsy Society 2008
  • 68. Trivia de Epilepsia Este personaje famoso con epilepsia llegó a ser el Papa de 1846 a 1879. ¿De quien se trata? Papa Pio IX P-Slide 68American Epilepsy Society 2008
  • 69. Residente Farmacólogo Estudio de Caso American Epilepsy Society Medical Education Program P-Slide 69American Epilepsy Society 2008
  • 70. Caso #1 - Pediátrico Tomás es un niño de 4 años de edad con historia de crisis epilépticas intratables y retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha sido tratado con varias drogas anticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina, Valproato, Etosuximida, Fenitoína y Fenobarbital) sin cambios benéficos significativos. P-Slide 70American Epilepsy Society 2008
  • 71. Caso #1 – Pediátrico Con’t Las crisis de Tomás son de tipo tónico y ausencias atípicas y se le ha diagnosticado con un tipo de epilepsia de la infancia conocida como síndrome de Lennox-Gastaut. P-Slide 71American Epilepsy Society 2008
  • 72. Caso #1 – Pediátrico Con’t1. Describir brevemente las características asociadas al síndrome Lennox-Gastaut.2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut? P-Slide 72American Epilepsy Society 2008
  • 73. Caso #1 – Pediátrico Con’t3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida 250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos veces al día cada uno. El neurólogo desea adicionar otro anticonvulsivante al tratamiento actual de Tomás y pregunta de tus recomendaciones. (Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunes con base en los beneficios clínicos positivos en terapia de combinación y un perfil de efectos adversos). P-Slide 73American Epilepsy Society 2008
  • 74. Caso #1 – Pediátrico Con’t4. Con base en tus recomendaciones anteriores, ¿que temas en la educación del paciente deseas enfatizar? P-Slide 74American Epilepsy Society 2008