Atlas de poche de physiopathologie

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Atlas de poche de physiopathologie

  1. 1. DANS LA MEME COLLECTIONAtlas de poche de physiologie, par S. Silbemagi et A. DespopoulosAtlas de poche danatomie, par Ch. Cabrol, W. Kahie, H. Leonhardt etW. PlatzerAtlas de poche danatomie en coupes sériées TDM-IRM, par T.B. Molleret E. ReifAtlas de poche de biochimie, par J. Koolman et K.H. RôhmAtlas de poche dembryologie, par A. DrewsAtlas de poche de génétique, par E. PassargeAtlas de poche dhistologie, par W. KiinhelAtlas de poche de microbiologie, par T. Hart et P. ShearsAtlas de poche en couleurs de pathologie infectieuse, par N.J. Beechinget F.J. NyeAtlas de poche de cardiologie, par A. Timmis et S. BreckerAtlas de poche dhématologie. Diagnostic pratique morphologique etclinique, par H. ThemiAtlas de poche de mycologie, par G. Midgiey, Y. Clayton et R.J. HayAtlas de poche de pharmacologie, par H. Ltillmann, K. Mohr et A. ZieglerAtlas de poche des méthodes danalyse, par G. SchwedtAtlas de poche des maladies sexuellement transmissibles, parA. Wisdom et D.A. HawkinsCHEZ LE MÊME ÉDITEURTraité de médecine interne Cecil, par J.C. Bennett et F. PlumBiologie moléculaire de la cellule, par B. Alberts, D. Bray, J. Lewis,M. Raff, K Roberts et J.D. WatsonImmunologie, par J.-F. BachBiologie moléculaire et médecine, par J.C. Kaplan et M. DelpechPrincipes de biochimie, par A.L. Lehninger, D.L. Nelson et M.M. Cox •Pneumologie, par M. Aubier, M. Foumier et R. ParienteMaladies du foie et des voies biliaires, 4e Ed., par J.-P. Benhamou etS. ErlingerComprendre la physiologie cardiovasculaire, par E.-P. dAlchéEndocrionologie, nutrition et maladies métaboliques, par J.P. Luton,P. Thomopoulos et A. Basdevant Pour recevoir le catalogue Flammarion Médecine-Sciences, II suffit denvoyer vos nom et adresse à Flammarion Médecine-Sciences 4, rue Casimir-Delavigne 75006 PARIS
  2. 2. Médecine-Sciences Flammarion4. roe Casimir-Delavigne, 75006 Paris
  3. 3. Prof. Dr. med. Stefan Silbemagi Remarque importante : comme chaque connais-Institut de Physiologie de lUniversité de sance, la médecine est en développement permanent.Wiirzburg La recherche et la pratique clinique élargissent nosRôntgenring 9 connaissances, surtout en ce qui concerne les traite-97070 Wlirzburg, Allemagne ments et lutilisation des médicaments. Chaque foise-mail : silbemagl@mail.uni-wuerzburg.de que sera mentionnée dans cet ouvrage une concen- tration ou une application, le lecteur peut être assuréProf. Dr. med. Florian Lang que les auteurs, léditeur et limprimeur ont consacréInstitut de Physiologie de lUniversité de Tilbingen beaucoup de soins pour que cette information cor-Département de Physiologie 1 responde rigoureusement à létat de lart auGmelinstraBe 5 moment de lachèvement de ce livre.7-2076 Tilbingen, Allemagnee-mail : florian.lang@uni-tuebingen.de Léditeur ne peut cependant donner aucune garantie en ce qui concerne les indications de dose ou de forme dadministration. Chaque utilisateur estFigures et environnement graphique : donc invité à examiner avec soin les notices desAtelier Gay & Rothenburger, Stuttgart médicaments utilisés pour établir, sous sa propre responsabilité, si les indications de doses ou si les contre-indications signalées sont différentes de cel- les données dans cet ouvrage. Ceci sapplique en particulier aux substances rarement utilisées ou à1" édition française, 2000 celles récemment mises sur le marché. Chaque2 tirage, 2002 dosage ou chaque traitement est effectué aux ris- ques et périls de lutilisateur. Les auteurs et lédi- teur demandent à chaque utilisateur de leur signaler toute inexactitude quil aurait pu remarquer. Les marques déposées ne sont pas signalées par un signe particulier. En labsence dune telle indica-Lédition originale de cet ouvrage a été publiée en tion, il ne faudrait pas conclure que le titre dAtlasallemand sous le titre : de Poche corresponde à une marque libre.Taschenatlas der Pathophysiologie Tous les droits de reproduction de cet ouvrage et© 1998, Georg Thieme Verlag, Riidigerstrafie 14, de chacune de ses parties sont réservés, Toute uti-D-70469 Stuttgart. lisation en dehors des limites définies par la loi sur les droits dauteurs est interdite et passible de sanc-© 2000, Flammarion Médecine-Sciences pour ïa tions sauf accord de léditeur. Ceci vaut en parti-traduction française. culier pour les photocopies, les traductions, la priseISBN : 2-257-15075-9 de microfilms, le stockage et le traitement dans desImprimé en France systèmes électroniques.
  4. 4. Avant-propos À ses débuts la médecine était un mélange singu- La réussite de cet atlas naurait pas été possible lier de superstitions, dempirisme et dobservations sans lengagement important, la compétence et le attentives (Abraham Flexner). La voie vers la professionnalisme extraordinaire de léquipe gra- médecine moderne est issue des efforts des méde- phique, Mme Astried Rothenburger et M. Rùdiger cins pour éliminer les superstitions et pour baser Gay. Nous souhaitons les remercier à nouveau du les pratiques médicales de moins en moins sur fond du cœur pour ce travail en commun si pro- lempirisme et de plus en plus sur les résultats de ductif. Notre reconnaissance va également à la la recherche médicale. La physiopathologie est un maison dédition, en particulier MM. les docteursélément indispensable de ces connaissances de Jiirgen Liithje et Rainer Zepf pour leur aide bien-base. Elle décrit les mécanismes qui conduisent veillante, Mme Marianne Mauch pour sa grandedes causes primaires au tableau de la maladie par compétence et son dynamisme comme rédactricelintermédiaire de certaines altérations fonction- ainsi que Mme Susanne Hauser pour son travailnelles ainsi que les possibles complications. Cette important lors de la fabrication. Mme Annette Zie-compréhension permet, lorsque cela est possible, gler sest surpassée lors de la composition, et Mmede développer un traitement, de soulager les symp- Katharina Vôlker a écrit et ordonné avec grandtômes du patient et déviter les suites dangereuses soin lindex. Nous remercions également Mme lede sa maladie. docteur Heidi Silbemagi qui est restée à nos côtés Notre but avec cet atlas de poche de physiopa- pendant toutes ces années où le livre était en ges-thologie était de fournir aux étudiants des premier tation avec son regard engagé et critique sur noset second cycles des études médicales mais éga- illustrations et notre manuscrit.lement aux médecins et à leurs aides, infirmiers Plusieurs de nos collègues nous ont été duneet personnels hospitaliers, une vue densemble grande aide. Parmi ceux-ci nous remercions en par-associant le texte et limage du noyau des connais- ticulier le professeur Niels Birbaumer pour ses avissances de la physiopathologie moderne et de par- précieux concernant les chapitres sur le systèmeties de la biochimie pathologique. Cest à nos nerveux, les organes des sens et les muscles, maislecteurs de décider si ce but a été atteint, et nous également les docteurs Michael Gekie. Erich Gul-les prions dès maintenant de bien vouloir nous bins, Albrecht Lepple-Wienhues, Carsten Wagnertransmettre leurs observations critiques et leurs et Siegfried Waldegger. Nous remercions enfin lessuggestions. professeurs Eva-Bettina Brôcker, Andréas Wamke Ce livre débute avec les principes de base de la et Klaus Wilms pour lusage amical de leurs pho-vie cellulaire et de ses altérations comme la divi- tographies.sion, la mort cellulaire, la croissance tumorale et Nous espérons maintenant que le lecteur trou-le vieillissement. Viennent ensuite les descriptions vera dans cet atlas ce quil y cherche, que ce quede linfluence de laltération des équilibres ther- nous voulu faire passer dans le texte et les illustra-miques et énergétiques sur les mécanismes patho- tions lui sera compréhensible et quil aura plaisir àlogiques du sang, des poumons, des reins, du travailler avec le livre durant ses études et sa vietractus gastro-intestinal, du cœur et de la circula- professionnelle.tion, et des maladies métaboliques parmi lesquel-les les maladies musculaires, celles touchant lesorganes des sens ainsi que le système nerveux cen- Wiirzburg et Tilbingen, août 1998tral ou périphérique. Partant dun court rappel desprincipes de physiologie nous avons décrit les cau- Stefan Silbemagi et Florian Langses, le déroulement, les symptômes et les compli-cations du processus de la maladie ainsi que, danscertains cas, les possibilités de traitement. Unchoix de références bibliographiques peut aiderceux qui sont intéressés à approfondir et compléterleurs connaissances. Un index détaillé, qui con-tient aussi la liste des abréviations, doit permettrede trouver rapidement les thèmes et les termesrecherchés.
  5. 5. Table des matières Croissance et adaptation cellulaires 2 Altérations de la transduction des signaux 6 Mort cellulaire par nécrose 10 Mort cellulaire par apoptose 12 Formation de cellules tumorales 14 Conséquences d une tumeur 16 Vieillissement et espérance de vie 18 Fièvre 20 Hyperthermie lésions dues a la chaleur 22 Hypothermie lésions dues au froid 24 Obésité troubles alimentaires 26 Vue d ensemble 28 Érythrocytes 30 Érythropolèse anémie 30 Renouvellement des erythrocytes altérations, compensation et diagnostic 32 Anémies megaloblastiques associées a une altération de la synthèse dADN 34 Anémies dues a des altérations de la synthèse dhémoglobine 36 Anémies dues a une carence en fer 38 Anémies hemolytiques 40 Défense immunitaire 42 Inflammation 48 Réactions d hypersensibilité (allergies) 52 Maladies auto immunes 56 Déficiences immunitaires 58 Coagulation (hémostase) et ses troubles 60 Vue d ensemble 66 Ventilation perfusion 68 Troubles de diffusion 70 Troubles de répartition 72 Maladies pulmonaires restrictives 74 Maladies pulmonaires obstructives 76 Emphysème pulmonaire 78 Œdème pulmonaire 80 Troubles de la régulation respiratoire 82
  6. 6. Hypoxie et hyperoxie 84Apparition d une alcalose 86Apparition d une acidose 88Effets d une acidose et d une alcalose 90Vue densemble 92Troubles de 1 excrétion rénale 94Physiopathologie des processus de transport rénaux 96Troubles de la concentration de 1 unne 100Troubles de la fonction glomérulaire 102Altération de la perméabilité sélective du gloménile, syndrome néphrétique 104Néphrite interstitielle 106Insuffisance rénale aiguë 108Insuffisance rénale chronique 110Hypertension rénale 114Nephropathie gravidique 116Syndrome hepatorénal 118Urolithiase 120Troubles de 1 homeostasie de 1 eau et du sel 122Troubles de 1 homeostasie du potassium 124Troubles de 1 homeostasie du magnésium 126Troubles de 1 homeostasie du calcium 128Troubles de 1 homeostasie des phosphates 130Physiopathologie des os 132Fonctions du tractus gastro intestinal 134Œsophage 136Nausées et vomissements 140Gastrites 142Ulcères 144Troubles consécutifs à une opération de lestomac 148Colique 150Mauvaise digestion et malabsorption 152Constipation et (pseudo )obstruction 156Pancréatite aiguë 158Pancreatite chronique 160Mucoviscidose (fibrose kystique) 162Calculs biliaires (cholelithiases) 164Ictère 168Cholestase 168Hypertension porte 170Fibrose et cirrhose du foie 172Insuffisance hépatique 174
  7. 7. Vue densemble 176Phases de lactivité cardiaque (révolution cardiaque) 178Genèse et conduction de lexcitation dans le cœur 180Électrocardiogramme (ECG) 184Troubles du rythme 186Sténose mitrale 194Insuffisance mitrale 196Sténose aortique 198Insuffisance aortique 200Insuffisance des valves tricuspide et pulmonaire 202Shunts circulatoires 202Pression sanguine artérielle et sa mesure 206Hypertension 208Hypertension pulmonaire 214Circulation coronaire 216Maladie coronaire 218Infarctus du myocarde 220Insuffisance cardiaque 224Maladies du péricarde 228Choc circulatoire 230Œdèmes 234Athérosclérose 236Troubles de la circulation artérielle indépendants dune athérosclérose 240Maladies veineuses 240Vue densemble 242Acides aminés 242Sucres 244Lipidoses 244Troubles du métabolisme des lipoprotéines 246Goutte 250Hémochromatoses 252Maladie de Wilson 252Synthèse de lhème, porphyries 254Hormones F. longPathophysiologie générale des hormones 256Altérations des boucles de régulations endocrines 258Hormone antidiurétique 260Prolactine 260Hormone de croissance (somatotropine). 262Hormones du cortex surrenalien : déficiences des enzymes de synthèse 264
  8. 8. Hormones du cortex surrenalien : causes des troubles de sécrétion 266Hypersécrétion des hormones du cortex surrenalien : maladie de Cushing 268Carence en hormones du cortex surrenalien : maladie dAddison 270Causes et conséquences dun excès ou dune carence en androgènes 272 •Sécrétion des hormones sexuelles féminines 274Action des hormones sexuelles féminines 276Intersexualité 278Causes dune hyperthyroïdie, dune hypothyroidie et dun goitre 280Conséquences et symptômes dune hyperthyroïdie 282Conséquences et symptômes dune hypothyroidie 284Origines du diabète sucré 286Effets aigus dune carence en insuline (diabète sucré} 288Complications tardives dune hyperglycémie prolongée (diabète sucré) 290Hyperinsulinisme, hypoglycémie 292Histamine. bradyldnine et sérotonine 294Éicosanoïdes 296Vue densemble 298Pathophysiologie des cellules nerveuses 300Démyéhnisation 302Troubles de la transmission neuromusculaire 304Maladies de lunité motrice et des muscles 306Lésions des voies motrices descendantes 310Maladies des ganglions de la base 312Maladie de Parkinson 312Hyperkinésies 314Lésions du cervelet 316Troubles des voies sensorielles 318Douleur 320Maladies de lœil 322Maladies de la rétine 324Physiopathologie des voies visuelles et du traitement des informations visuelles 326Troubles de laudition 328Équilibre, nystagmus 330Odorat 330Goût 330Troubles du système nerveux végétatif 332Lésions de lhypothalamus 334Électroencéphalogramme (EEG) 336Épilepsie 338Troubles du sommeil 340Conscience 342Aphasies 344Troubles de la mémoire 346Maladie dAlhzeimer 348
  9. 9. Dépressions 350 Schizophrénie 352 Dépendance, toxicomanie 354 Liquide céphalorachidien, barrière hémato-encéphalique 356 Pression intracrânienne, œdème cérébral 358 Altérations de la circulation cérébrale, accident vasculaire cérébral 360Naunyn B. Âizte imd Laien. In : Gesaœmcttc Abhandiungen U (1862-1908), WUraburg, Stttnz, 1909, p. 13Gerok W. Gmndiagen und Gfenzen der wisicnschaftiichen Medizin. In : 3 Kobberling. Die Wisscnschalt2e Ed. Stuttgart, Schattaiier, 1993, p. 41.
  10. 10. La médecine sera une science ou ne sera pas. Bemhard Naunyn, » 1900 La science est une base nécessaire mais non suffisante de la pratique médicale. Wolfgang Gerok, 1993 pour Jakob pour Viktoria et Undine, Karl, Philipp, UsaStefan Silbemagi Florian Lang
  11. 11. Croissance et adaptation cellulaires Cest il y a plus dun siècle que Rudolf Virchow membrane nucléaire) La cytokinèse et létrangle- a, dans sa thèse intitulée Pathologie cellulaire, pré- ment de la membrane plasmique débutent à la fin sente pour la première fois les maladies comme des de lanaphase Commence alors une nouvelle altérations des événements physiologiques, vitaux phase G, de la cellule La cellule est la plus petite unité du Les cellules ayant une courte durée de vie, vivant (Wilheim Roux), cest-à-dire que la cellule encore appelées cellules labiles, poursuivent (et aucune unité plus petite) est capable daccom- continuellement ce cycle cellulaire, de façon à plir les fonctions de base de lorganisme, comme remplacer les cellules altérées et à maintenir le méîaboîifime. les mouvements, la croissance, la constant le nombre total des cellules Parmi les multiplication et la transmission des caractères organes dont les cellules sont labiles. on trouve les héréditaires Les trois derniers phénomènes ne sont épithéliums superficiels comme ceux de la peau, possibles que grâce à la division cellulaire, tandis de la muqueuse buccale, du vagin et du col, les epi- que les cellules qui ne se divisent plus sont encore théliums des glandes salivaires, du tractus gastro- capables de métabolisme ou de mouvements intestinal, du canal cholédoque, de lutérus, celui A lexception des cellules germinales dont la de la partie basse des voies unnaires ainsi que les division réductionnelle {méiose) saccompagne cellules de la moelle osseuse Dans la plupart de dune division par deux du nombre de chromo- ces tissus, les nouvelles cellules proviennent de la somes, la plupart des cellules se divisent après division de cellules souches peu différenciées avoir subi au préalable un doublement du nombre (—> p 28 sqq ) Au cours de ce processus, une cel- de chromosomes division indirecte du noyau lule fille demeure en général indifférenciée (cellule (mitose) associée à la division cellulaire (cytoki- souche) tandis que lautre cellule fille se différen- nèse) Chaque cellule capable de se diviser suit cie en une cellule ayant perdu la capacité de se ainsi un cycle cellulaire (-> A), durant lequel une diviser, par ex , les erythrocytes ou les granulo- mitose (durée environ de 0,5 à 2 h) est toujours cytes (—> A). Une division différentielle de ce type séparée de la précédente par une interphase est également un signe caractéristique de la sper- (durée de 6 à 36 h selon la fréquence des divi- matogenese sions) Le cycle cellulaire est régule, entre autres,. Les cellules de nombreux tissus et organes ne par certaines protéines spécifiques des phases du prolifèrent pas en temps ordinaire (voir ci-dessous) cycle, les cyclines Celles-ci forment un complexe De telles cellules stables, au repos, entrent avec une protéine kinase expnmée pendant toutes après la mitose dans une phase de repos appelée c k2 les phases nommée cdc2 ou p34 Après la fin de phase Gy (-» A) Parmi ces cellules on trouve les la cytokinèse (= fin de la télophase -> A), les cel- cellules parenchymateuses du foie, du rein et du lules qui se divisent en permanence (encore appe- pancréas, ainsi que les cellules du tissu conJonctif lées cellules labiles, voir ci-dessous) entrent dans ou les cellules mésenchymateuses (fibroblastes, la phase G, (gap phase 1), pendant laquelle elles cellules endothéliales, chondrocytes, ostéocytes, peuvent atteindre leur taille maximale, se différen- cellules musculaires lisses) Ce sont surtout des cier et accomplir les fonctions caractéristiques du stimuli particuliers, déclenchés par une sur- type cellulaire auquel elles appartiennent (synthèse charge, une lésion ou la réduction dun organe dARN et donc synthèse protéique élevées) Vient (par ex , néphrectomie unilatérale ou nécrose ensuite la phase S, dune durée de 8 heures envi- tubulaire , ablation ou nécrose dune grande par- ron, pendant laquelle le nombre de chromosomes tie du foie) ou encore une lésion du tissu (blessure est doublé (synthèse dADN élevée) Apres la cutanée) qui poussent ces cellules à entrer de nou- phase suivante, la phase G y longue de 1 a 2 h (syn- veau en phase G, (-> A, B) En temps normal, thèse dARN et de protéine importante , mise en moins de 1 p 100 des cellules hépatiques se divi- réserve dénergie pour la mitose à venir , division sent tandis quil y en a plus de 10 p 100 aprèsdu centnole et formation du fuseau achromatique) une hépatectomie partielle débute la mitose suivante âpres la prophase Le passage de la phase G, a la phase G, et, de (dédifférenciation de la cellule, par ex , perte des façon plus générale, le déclenchement de la pro-nucrovillosités et de lappareil de Golgi , spiralisa- lifération cellulaire nécessite entre autres lation des chromosomes) vient la metaphase (dispa- liaison de facteurs de croissance (growth fac-rition de la membrane nucléaire, les chromosomes tors. GF) et dhormones stimulant la croissance àse disposent dans le plan équatonal), puis lana- des récepteurs spécifiques situes en général sur laphase (division des chromosomes et migration vers membrane cellulaire, mais qui dans le cas des sté-les pôles) et enfin la télophase (formation de la roides sont localisés dans le cytoplasme ou dans le
  12. 12. »>• noyau (-> C). Les récepteurs des facteurs de crois- logiques ou à des situations non physiologiques sance seront alors activés (le plus souvent des acti- peut être réalisée par une augmentation ou une vités tyrosine kinases (—> p. 7, A10), ce qui a pour diminution du nombre de cellules (hyperplasie conséquence la phosphorylation dune succession ou aplasie ; -> D, E). Cette adaptation peut être de protéines. Le signal atteint finalement le noyau, déclenchée par voie hormonale (par ex., dévelop- la synthèse dADN est stimulée et la cellule se pement des caractères sexuels secondaires, crois- divise (—> p. 14). À côté de facteurs de croissance sance de lépithélium des glandes mammaires spécifiques dun tissu donné (comme lHGF dans durant la grossesse), ou représenter une compensa- le foie), il en existe dautres avec des spectres tion, comme cest le cas lors de la cicatrisation daction plus larges, en particulier lEGF (epider- dune blessure ou après une diminution du paren- mal GF), le TGF|3 (transforming GFp), le PDGF chyme hépatique (-> B). Lorsque la taille de la (platelet derived GF), les FGF (fibroblast GF) ansi cellule se modifie, on parlera dhypertrophie ou que certaines cytokines comme linterleukine 1 et datrophie (-> E). Cette adaptation peut aussi être le TNF (tumor necrosis factor). On peut observer déclenchée par un facteur hormonal ou bien par une inhibition de la croissance (—> p. 14), par ex. une augmentation ou une diminution des efforts. dans un épithélium où une lésion a été comblée par Alors que lutérus subira pendant la grossesse à la la division des cellules, lorsque les cellules voisi- fois une hypertrophie et une hyperplasie, la force nes entrent en contact les unes avec les autres (inhi- des muscles squelettiques et du muscle cardiaque bition de contact). La croissance compensatrice du ne peut être augmentée que par une hypertrophie. foie (-> B) cesse également lorsque la taille origi- Cest ainsi que les muscles squelettiques vont subir nale de lorgane est de nouveau atteinte. Les une hypertrophie au cours dun entraînement signaux sont dans ce cas le TGF? et linterféron p. (bodybuilding) ou une atrophie en position de Ce nest pas essentiellement le fait que la struc- repos (jambe plâtrée, perte dinnervation). Une ture initiale du tissu soit rétablie qui bloque la régé- hypertrophie cardiaque se développe dans les nération des cellules labiles ou non labiles. Le sports demandant un débit cardiaque élevé facteur indispensable est lintégrité de la matrice (cyclisme, ski de fond!) ou de façon pathologique. extracellulaire qui constitue un guide contribuant par exemple, chez les patients hypertendus (—> p. 208 à la forme des cellules, à leur croissance, à leur sqq.). Les cellules atrophiées ne sont pas mortes et migration et à leur différenciation (-> C). La peuvent être de nouveau réactivées, à lexception matrice extraceïlulaire se compose de protéines de des cellules permanentes (atrophie cérébrale !). structure, fibreuses (collagène I, II et V ; élastine) Cependant, ce sont les mêmes voies de signalisa- et dun ciment constitué de glycoprotéines dadhé- tion qui conduisent à latrophie comme à lapop- sion noyées dans un gel de protéoglycanes et de tose, la « mort programmée » (-> p. 12), si bien glycosaminoglycanes. Sous forme dune mem- que dans un tissu atrophié un nombre accru de brane basale, elle borde les cellules épithéliales, cellules peuvent aussi disparaître (—^ D). les cellules endothéliales et les cellules musculai- La métaplasie est une transformation réversi- res lisses (-> E). Les integrines sont des protéines ble dun type de cellule adulte à un autre (—> E). Il de la membrane cellulaire qui relient la matrice sagit également dans la plupart des cas dun extracellulaire au cytosquelette et transmettent à événement adaptatif. Cest ainsi que lépithélium lintérieur des cellules des signaux de croissance, intermédiaire de la vessie va être transformé en de migration et de différentiation (-> C). Si la épithélium aplati par les traumatismes dus à un cal- matrice est en grande partie détruite, comme cest cul, la même chose a lieu pour lépithélium de le cas dans des lésions sévères (par ex., dans un loesophage après un reflux œsophagien (-> p. 136ulcère de lestomac [voir p. 144 sqq.} ou dans une sqq.), ou pour lépithélium cilié des voies respira-blessure importante de la peau), le tissu initial sera toires exposé durablement à la fumée du tabac.remplacé par du tissu cicatriciel formé par la pro- Lépithélium de remplacement peut certes mieuxlifération des cellules mésenchymateuses et des supporter ces efforts non physiologiques, mais lescellules du tissu conjonctif, demeurées jusque-là irritations qui entretiennent une métaplasie durableau repos (voir ci-dessus). peuvent aussi déclencher le développement de Lorsque les cellules dites permanentes ont cellules cancéreuses (-» p. 14).disparu, elles ne peuvent pas être remplacées, carelles ne sont pas capables de se diviser. Parmi cescellules on trouve en particulier les cellules ner-veuses de ladulte ; les capacités de régénérationdes cellules cardiaques et des cellules des musclessquelettiques sont également très limitées chezladulte (—> par ex., Infactus du myocarde, p. 220).Ladaptation à une variation des besoins physio-
  13. 13. Altérations de la transduction des !signaux Les hormones nagissent en général pas directe- tionnent par exemple via une augmentation de la ment sur les fonctions cellulaires mais par linter- concentration intracellulaire dAMPc médiaire de signaux secondaires intracellulaires. Dautres hormones peptidiques ou des neuro- Cette transduction des signaux est modifiée dans transmetteurs comme par exemple la somatosta- quelques maladies et peut être influencée par des tme. iadénosme (récepteur A|), la dopamine toxines ou des médicaments détermines (récepteur D,). la sérotonine (récepteur 5 HT]^), Une partie des hormones se lie a des récep- langiotensine II, lacétylcholme (récepteur M-,) teurs membranaires (-> A1-3) Linteraction hor- fonctionnent en activant une protéine G mhibitnce mone-récepteur déclenche le plus souvent car {G) qui bloque lAC, diminuant ainsi la concen- lintermédiaire d une protéine G (liant les nucléo- tration intracellulaire dAMPc (—> A2) Quelques tides guanyliques) la libération dun médiateur hormones peuvent, en se liant a des récepteurs intracellulaire (fécond messager), qui transmet Ïe différents augmenter (adrénaline récepteur P , signal hormonal à linteneur de la cellule La dopamine récepteur D,) ou diminuer (adrénaline . même hormone peut, selon les cellules cibles et les récepteur a,, dopamine récepteur D-,) les concen- récepteurs, déclencher la formation de différents trations dAMPc seconds messagers Des altérations se produisent La chaîne de signalisation de lAMPc peut être entre autres lorsque le nombre des récepteurs est influencée par des médicaments ou des toxines • diminue (par ex , clown-régulation due a léléva- la choleratoxme issue de lagent responsable du tion prolongée de la concentration hormonale), choléra et dautres toxines empêchent linactiva- lorsque V a f f ï n i l e du récepteur pour lhormone est tion de la sous-umte a, avec pour conséquence une abaissée ou lorsque le couplage à la chaîne intra- activation incontrôlée de 1 AC et donc de canaux cellulaire de signaux est interrompu (-> A Défaut chlores AMPc-dépendants II se produit alors une des récepteurs) sécrétion anormale de NaCl déclenchant ainsi Les grandes protéines G, hétérotnménques, se dans la lumière intestinale une diarrhée massive composent de trois sous unités, ce, p et y Lorsque (—> p 150) La toxine pertussique, issue de lagent lhormone se lie au récepteur, une molécule de responsable de la coqueluche bloque la protéine GTP se fixe à la sous-unité a en échange de GDP, G,, et augmente ainsi, entre autres, la concentration et cette sous-umte se dissocie de P La sous-unité dAMPc (levée dinhibition de lAC) Laforsko- a ainsi activée sera ensuite inactivée de nouveau line stimule directement ÏAC, tandis que les par déphosphorylation du GTP en GDP (activité dérives de1, meîhylxanthmes, par exemple la theo- GTPase intrinsèque) et reassociation avec la sous- phyllme, inhibent les phosphodiesterases et donc unité ? la dégradation de lAMPc, ce qui entraîne une aug- Un grand nombre d hormones peptidi- mentation de la concentration dAMPc (-^ A4) ques utilisent ladénosme monophosphate Les dérivés des xanthines sont utilisés sur le plan cyclique (AMPc) comme second messager par thérapeutique, par exemple dans les cas dasthme, le biais dune protéine G slimulatnce (Gg), pour augmenter la concentration dAMPc etVadénylyl cyclase (AC) sera activée conduisant provoquer ainsi une dilatation des muscles bron- à une formation accrue dAMPc (—> A1). chiquesLAMPc active une protéine kinase A (PKA),qui phosphoryle entre autres des enzymes ou des A côté de ïAMPc, le guanosine monophosphate transporteurs et peut ainsi les activer ou les inac- cyclique (G M Pc) sert également de second messa-tiver Via la PKA et la phosphorylation dun élé- ger (—> A5) Le GMPc est formé par une guanviyl ment de réponse a lAMPc (CREB), lAMPc cyclase Le GMPc exerce également son actionpeut également moduler lexpression des gènes. principalement via une activation dune protéineLAMPc sera transformée en AMP non cyclique kinase (kinase G) Le facteur atnal natnurétiquepar des phosphodiesterases mtacellulaires inter- (ANF) et le monoxyde dazote (N0) agissent, entrerompant ainsi le signal La corticotropine (ACTH), autres, via le GMPcla lutropine (LH), la thyrotropine (TSH), la pro- Lmositol 1,4,5 tnphosphate (IP,), linositollactine, la somatotropme, une partie des hbénnes tetrakisphosphate (IP^) et le diacyl glycérol sont(releasing hormones, RH) ou des statmes (reîease dautres transmetteurs intracellulaires une phos-inhibitmg hormones, RIH), le glucagon, la para- pholipase C (PLC), présente dans la membrane, vathormone (= PTH), la calcitomne, lhormone cliver après activation par une protéine G(|, le phos-anti diurétique (ADH, récepteur V^), la séroto- phatidylmositol diphosphate (PIP^) en IP^ et DAGnine (récepteur 5-HT;), la gastnne, la sécrétine, Cette réaction est déclenchée entre autres parla dopamme (récepteur D|), lmstamine (récep- ladrénaline ((X|), lacetylcholine (récepteur M|),teur H^) et une partie des prostaglandines fonc- lhistamme (H|), lADH (récepteur V,), CCK
  14. 14. (= pancréatozymine). langiotensine II, la thyroli" kinases et induisent ainsi une cascade de kinases benne, la substance P et la sérotonine (récepteur La MAP (mitogen activated) kinase est ainsi acti- 5-HT,) LIP, libère, entre autres, du Ca^ d partir vée par une autre kinase (MAP kinase kinase) de stocks intracellulaires La vidange des stocks Grâce d cet effet « boule de neige », on obtient une ouvre des canaux calciques de la membrane cellu- amplification exponentielle des signaux cellulaires laire {—) A6) Par ailleurs le Ca^ peut pénétrer La p38 kinase et la Jun kinase, qui régulent dans la cellule via des canaux stimules par un lexpression des gènes, en particulier via des fac- ligand Le calcium par sa liaison a la calmoduline teurs de transcription, seront également activées ou par lintermédiaire dune kinase calmodulme- par de telles cascades dépendante (CaM kinase) influence un grand nom- Dautres molécules commme les petites proîei- bre de fonctions cellulaires comme les transports à nes G (p-,,Ras) ou les facteurs de transi ription (par travers les epithehums, lexcrétion dhormones et ex , c-Jun, c-Fos, c-Myc. NFicB, AP-1) jouent éga- la prolifération cellulaire Le DAG stimule entre lement un rôle dans la transduction des signaux des autres la protéine kinase C (PKC), qui est égale- facteurs de croissance (—> p 14) ou dans lapoptose ment activée par le Ca^ La PKC régule a son tour (-> P 12) dautres kinases, des facteurs de transcription Les mutations des (proto-onco-)gènes des (voir ci-dessous), le cytosquelette et léchangeur récepteurs pour les facteurs de croissance, des NaVFT Ce dernier conduit a une alcahmsation du tyrosine kinases, de Ras, de Jun, de Myc en onco- cytosol et a une augmentation du volume cellu- gènes peuvent favoriser la prolifération autonome laire De cette manière, de nombreuses fonctions des cellules ainsi que le développement de cellules cellulaires seront a leur tour influencées comme le tumorales (-> p 14) métabolisme, lactivité des canaux K la division Certains médiateurs (par ex , le tumor necrosis cellulaire, etc factor [TNFj et le ligand CD95[Fas-Apol]) acti- La formation dmositol a partir dinositol vent une sphingomyéhnase acide, qui clive des monophosphate sera inhibée par le lithium (Li), céramides à partir des sphingomyélines (-> AU). une molécule a effet antidépresseur (—> A7) La Les céramides déclenchent à leur tour une succes-F sion deffets cellulaires, comme lactivation des protéine kinase C sera activée par les esters de; phorbol (-> A8) petites protéines G (par ex , Ras), ou lactivation| Lacide arachidonique, un acide gras polym- de kinases ou de phosphatases Les actions des céra-| saturé, peut être libéré par une phosphohpase A à mides interviennent entre autres dans la transduction| partir des lipides, y compris le DAG (—> A9) des signaux conduisant à lapoptose (—> p 12) Lacide arachidonique lui-même exerce quelques effets cellulaires (par ex , sur les canaux ioniques), Les hormones stéroïdes (par ex , laldosté- mais peut également être transformé en prosta- rone) nagissent habituellement pas sur des récep- glandmes et thromboxane par une cycîo-oxygé- teurs membranaires, mais traversent facilement la nase Ces molécules exercent leurs actions via une membrane cellulaire à cause de leur caractère lipo- activation de ladénylyl cyclase ou de la guanylyl soluble et se lient à des récepteurs intracellulaires cyclase Lacide arachidonique peut encore être (—> A12) Le complexe hormone-récepteur sasso- transformé par la lipoxygénase en leucotnenes. cie à lADN du noyau et régule ainsi la synthèse Les prostaglandmes et les leucotnenes jouent un des protéines. rôle très important par exemple dans les réactions inflammatoires (-^ p 48 s,qq ) Ces molécules ne jouent pas seulement un rôle de signaux intracel- lulaires mais également celui de médiateurs extra- cellulaires {-> p 296) Les inhibiteurs de lipoxygénases et les inhibiteurs de cyclo- oxygenases, souvent utilises sur le plan thérapeu- tique (comme anti-inflammatoires et antiagrégants plaquettaires) bloquent la formation des Ïeucotnè- nes ou des prostaglandmes Linsuline et un grand nombre de facteurs de croissance activent des tyrosine kinases (—> A10) Celles-ci en phosphorylant dautres kinases, des enzymes et des protéines de transport entraînent des actions cellulaires Les tyrosine kinases peu- vent faire partie intégrante du récepteur ou sasso- cier au récepteur après activation Les kinases agissent souvent par phosphorylation dautres
  15. 15. Mort cellulaire par nécrose La survie de la cellule est liée au maintien du ATPase est débordée Un grand nombre de subs- volume cellulaire et à celui du milieu intérieur (-> A). tances endogènes (comme par ex le glutamate, un Comme la membrane cellulaire est en général aisé- neurotransmetleur) ou de poisons exogènes (par ment perméable à leau et que leau suit le gradient ex , les oxydants) augmentent les influx de Na* osmotique (-» A1 ), la cellule doit pour maintenir et/ou de Ça2* via lactivation des canaux corres- son volume assurer un équilibre osmotique de part pondants (-> B) et dautre de sa membrane Pour compenser la con- Laugmentation des concentrations intracellu- centration intracellulaire élevée en protéines ainsi laires de Na* conduit non seulement à un gonfle- que la prise des substrats organiques qui lui sont ment des cellules mais aussi à une altération des nécessaires (par ex , les acides aminés, —> A7), la échangeurs 3 Na*/Ca et à une augmentation de cellule va diminuer la concentration cytosolique la concentration cytosolique de Ça2* Le Ça2* des ions Cest le rôle de la NaVK* ATPase qui déclenche une séné de réactions cellulaires (-> p 6 pompe du Na* hors de la cellule en échange du K* sqq ), entre autres, il pénètre également dans les (-> A2) Normalement, la membrane cellulaire est mitochondnes et conduit a une inhibition de la peu perméable au Na* (-> A3) mais plus perméable respiration mitochondnale et une carence en au K*, de sorte que le K* diffuse a nouveau vers ATP (-> B) lextérieur (-> A4) Ce flux sortant de K* génère Lors dune carence en oxygène, le métabolisme un potentiel interne négatif (-> A5), qui maintenant énergétique repose sur la glycolyse anaérobie La pousse également le Cl hors de la cellule (-» A6) formation dacide lactique, qui se dissocie en lac- Grâce a ce système de transferts ioniques recla- tate et H*, est à lorigine dune acidose cytosoli- mant de lATP, ta diminution des concentrations que qui interfère avec les activités des enzymes cytosoliques de Na* et Cl (au total environ intracellulaires et aboutit ainsi a une inhibition de 230 mOsm/1) est nettement plus importante que la glycolyse, tarissant de ce fait cette dernière laugmentation de la concentration de K* (voisine source dATP (-» B) de 140m0sm/l) En cas de carence énergétique, la cellule est La réduction de la concentration intracellulaire exposée à un nombre croissant daltérations oxy- de Na* due à la Na*/K* ATPase nest pas seulement datives, car les mécanismes de défense cellulaires indispensable a la diminution du gonflement cellu- contre les oxydants (radicaux oxygénés) dépendent laire, mais le caractère abrupt du gradient électro- de lATP (—> B) Ces phénomènes entraînent une chimique des ions Na* est également utilisé pour dégradation de la membrane cellulaire (peroxyda- une série de mécanismes de transport Léchan- tion lipidique) et la libération de macromolé- geur NaVH* (-> A9) élimine un H* contre un Na*, cules intracellulaires dans lespace extracellulaire YéchangeurSNa^/Ca un Ça2* contre 3 Na* (—> A8). Comme le système immunitaire nest pas, en temps Les systèmes de transport couplés au Na* permet- normal, exposé à ces macromolecules intracellulai- tent aussi le captage (secondairement) actif par la res, il ne présente à leur égard aucune tolérance cellule dacides aminés, de glucose, etc (—> A7). immunitaire II se produit alors une activation du Finalement, la dépolansation générée par louver- système immunitaire et une réaction inflammatoire ture de canaux sodiques (—> A10) sert a la genèse qui entraînent à leur tour de nouvelles altérations et à la propagation des signaux dans le système Le temps séparant linterruption de lapport nerveux ainsi quau déclenchement des contrac- énergétique de la mort nécrotique dépend de tions musculaires lintensité de linflux de Na*. mais aussi de lacti- Comme le Na* saccumule constamment dans vité des cellules excitables ou des capacités de la cellule à cause de lactivité des transporteurs du transport des cellules épithéliales par exemple Na* et de celle des canaux sodiques, la survie des Comme les canaux sodiques, dépendants du poten- cellules réclame un fonctionnement constant de la tiel, des cellules excitables sont activées par une Na/K* ATPase On peut aboutir à des altérations dépolansation de la membrane cellulaire, la dépo-de cette homéostasie intracellulaire de Na*, lorsque lansation peut accélérer la mort de la cellulela capacité de la NaVK* ATPase est affectée parune carence en ATP (ischémie, hypoxie, hypogly-cémie) Le K* intracellulaire va alors diminuer tan-dis que le K* extracellulaire augmente, dépolansantla membrane cellulaire et entraînant une entréede Cl dans la cellule et son gonflement (—> B).Ces altérations peuvent également se produire silapprovisionnement énergétique est normal, maisque le flux entrant de Na* est tel que la NaVK*
  16. 16. Mort cellulaire par apoptose Des centaines de milliards de cellules de notre être dû à la formation locale de puissants média- organisme sont éliminées quotidiennement et teurs pro-apoptotiques, à lexpression (erronée) de remplacées par la division des cellules présentes récepteurs pour ces médiateurs ou au déclenche- (-> p. 2 sqq.}. À linverse de la nécrose (—> p. 10), ment de la cascade de signalisation sans interven- lapoptose est une mort cellulaire programmée tion des récepteurs. Les mécanismes responsables et un mécanisme physiologique régulé de façon de ces phénomènes sont par exemple lischémie, très précise comme lest la division cellulaire certaines toxines, une rétractation osmotique mas- (-> p. 2 sqq., p. 14). Elle sert à {adaptation du sive des cellules, un rayonnement ou une réaction tissu à des efforts variables, à lélimination des inflammatoire (infection ou maladies auto- cellules devenues superflues lors du développement immunes). Cette apoptose a pour conséquence embryonnaire ainsi quà lélimination des cellu- une perte exagérée de cellules aux fonctions les lésées, comme les cellules tumorales, les nécessaires et peut conduire à une insuffisance de cellules touchées par un virus ou les cellules lorgane (-> B). Lapoptose conduit, par exemple, immunocompétentes dirigées contre leurs pro- de cette façon au rejet dune g r e f f e , à un processus pres antigènes. neurodégenératif (maladie de Parkinson, maladie Lapoptose est médiée par une cascade de dAlzheimer, sclérose latérale amyotrophique, signaux (-> A) : des caspases clivant des protéi- paraplégie, sclérose multiple, etc.) ainsi quà une nes, activent les sphingomyélinases, qui libèrent perte des cellules hépatiques due à un processus un céramide à partir dune sphingomyéline. On toxique, ischémique et/ou inflammatoire (insuffi- observe, parmi dautres événements, lactivation sance hépatique), à une disparition des cellules [3 de petites protéines G, Ras et Rac, la formation du pancréas (diabète insuline-dépendant), des cel- dO;, laltération des mitochondries et la libéra- lules hématopoïétiques (anémie aptasique) ou des tion de cytochrome c. Par lintermédiaire dune lymphocytes (immunodépression, par ex., consé- acdvation de lyrosine kinases, le céramide entraîne cutive à une infection par le V1H). une inhibition de canaux potassiques, une activa- Une diminution pathologique de lapoptose tion de canaux chlore et finalement une acidifica- conduit à un excès des cellules atteintes (—* C). tion de la cellule. Par ailleurs, la cascade des MAP Lorigine de cette anomalie peut être, par exemple, kinases et la concentration cytosolique de calcium une altération de la régulation endocrine ou para- jouent un rôle dans lapoptose. crine, un défaut génétique ou une infection virale Lapoptose peut être favorisée (par ex., box) ou (par ex., le virus dEpstein-Barr). Les phénomènes au contraire inhibée par certains gènes (par ex., physiologiques dapoptose peuvent être inhibés bcl2). Lactivation dune endonuctéase conduit par un excès dun facteur de croissance anti- finalement à une coupure (fragmentation) de lADN. apoptotique, par la surexpression de Bcl2 par exem- La cellule perd ses électrolytes et ses osmolytes ple, ou une diminution de lexpression de protéines organiques et dégrade ses protéines. Finalement, fonctionnelles comme p53 ou le ligand de CD95. elle se rétracte et se sépare en petites particules Les cellules atteintes par un virus et ne subissant (corps apoptotiques) qui seront phagocytées par les pas dapoptose peuvent provoquer des infections macrophages. La cellule va ainsi disparaître sans persistantes. Les cellules qui échappent à lapop- que son contenu intracellulaire nait été libéré et tose peuvent se transformer en cellules tumorales. sans avoir déclenché de réaction inflammatoire. Une apoptose insuffisante de cellules immuno- Les inducteurs dapoptose (-> A) sont en par- compétentes dirigées contre des structures propres ticulier le tumor necrosis factor (TNFa), les glu- de lorganisme peut être à lorigine de maladies cocorticoïdes, une acdvation du récepteur CD95 auto-immunes. Par ailleurs, un excès de cellules(Fas/Apoî) ou la privation en facteur de crois- peut provoquer des altérations fonctionnelles sance. Par lintermédiaire de la protéine p53, les comme dans le cas dune formation persistante delésions de lAON favorisent lapoptose Lors dune progestérone par des cellules du corps jaune neischémie par exemple, les cellules touchées expri- subissant pas dapoptose. Finalement, un déficit enment parfois le récepteur CD95 et sexposent ainsi apoptose peut provoquer des altérations du déve-au risque dapoptose. De cette manière, « elles pré- loppement embryonnaire (par ex., syndactylie).cèdent le processus de nécrose » et empêchent aumoins la libération dans le milieu des macromolé-cules intracellulaires, qui auraient déclenché uneinflammation (~> p. 10). Dans le cas dune apoptose pathologique(—> B), on aboutit à une réduction du nombre descellules, non planifiée par lorganisme. Ceci peut
  17. 17. Formation de cellules tumorales La régulation précise de la quantité de cellules - les récepteurs de lhormone thyroïdienne (ErbA) ; nécessaire par les divisions cellulaires ou mitoses - les récepteurs des facteurs de croissance (par est assurée par un apport local de facteurs de crois- ex., ErbB pour lEGF [epidermal growth factor} sance (-> p. 4). Les facteurs de croissance (GF) et Fms pour le monocyle-colony stimulating stimulent des récepteurs situés sur la membrane factor) ; qui possèdent une activité tyrosine kinase propre - les tyrosine kinases (par ex., Abl, Src, Fes) ;. ou stimulent des tyrosine kinases (-> A1 ). Grâce à - les protéines G (Ras) ; des protéines adaptatrices (GRB,), le facteur SOS, - les sérine/thréonine kinases (par ex., Raf, Mos) ; échangeant GDP contre GTP, vient maintenant se - les facteurs de transcription (Fos, Jun, Myc, fixer sur certaines phosphotyrosines et active alors Myb. Rel). la petite protéine G Ras. Ras stimule, via la serine/ Linactivation de Ras sera, par exemple, accélérée thréonine kinase Raf (-> A2), une cascade de kina- par une protéine GAP, activant une GTPase (-> B). ses (cascade des protéines kinase kinase activée Certaines mutations de Ras diminuent sa sensibi- par un mitogène, MAPK cascade) et provoque lité à GAP, et Ras demeure actif. ainsi lactivation de facteurs de transcription con- Les mutations peuvent également entraîner une trôlant à leur tour lexpression de gènes nécessaires altération des protéines inhibant la proliféra- à la division cellulaire. Les facteurs de transcrip- tion. Une perte de Rb ou de p53 favorise ainsi une tion importants pour la division cellulaire sont prolifération incontrôlée (-» A5). Un défaut de p53 entre autres Pos, Jun, Myc, Myb, Rel, E2F et DP1. inhibe également lapoptose (-> p. 13 A). Les hormones thyroïdiennes se lient à des récep- Les cancérogènes chimiques ou les rayonne- teurs cytosoliques (ErbA : —> A3). Le complexe ments peuvent déclencher des mutations (-> A, hormone-récepteur migre dans le noyau cellulaire à gauche), dans la mesure où des altérations de la et stimule également lexpression de gènes et la réparation de lADN favorisent la persistance des division cellulaire. mutations. Les cellules sont particulièrement sen- Il existe à côté des mécanismes stimulant la sibles aux mutations durant la mitose ; ceci signifie croissance des facteurs inhibiteurs qui bloquent que les tissus qui prolifèrent sont plus souvent en temps normal les divisions cellulaires excéden- exposés à des mutations que les tissus différenciés. taires. Ils entrent en jeu, en particulier, lorsque la Cela est valable, en particulier, pour les réactions cellule subit des lésions de lADN et quune divi- inflammatoires et les lésions titulaires, car ces sion pourrait alors conduire à des cellules filles deux processus activent la division cellulaire. Les présentant des défauts génétiques. Parmi ces fac- mutations favorisant les tumeurs peuvent aussi être teurs inhibiteurs, on trouve la protéine Rb (protéine héréditaires. Finalement, des virus peuvent aussi du rétinoblastome), qui sassocie aux facteurs de introduire des oncogènes dans les cellules cibles transcription E2F et DP1 et les inactive (-> A4). (—> A6, B1 ) ou stimuler le développement de cel- De son côté, Rb est maintenue inactive par son lules modifiées via linactivation (Rb, p53) ou association avec la cycline E et la kinase CDK; lactivation (par ex., Bcl2) de protéines cibles spé- (= E-CDiy ou avec le complexe entre la cycline cifiques. D et la kinase CDK^ (= D-CDK,). Cest de cette Une seule mutation nest pas suffisante pour le façon que E-CDK; et D-CDK, stimulent la division développement dune tumeur ; au contraire, plu- cellulaire, leur action, cependant, sera levée par la sieurs mutations doivent avoir lieu (-> C2) avant protéine p21, qui est exprimée sous linfluence du quune cellule ne se transforme en cellule tumo- facteur de transcription p53, qui inhibe également rale. Les promoteurs de tumeur (par ex., les la division cellulaire (—> A4). esters de phorbol, -> p. 6) favorisent la proliféra- Par suite de la mutation de gènes impliqués dans tion des cellules mutées et donc le développement les phénomènes de prolifération peuvent apparaî- des tumeurs sans induire eux-mêmes de mutations tre des oncogènes, dont les produits, les onco- (-> C3). protéines, sont actifs en labsence de stimulations physiologiques et peuvent ainsi provoquer des mitoses en labsence des facteurs de croissance physiologiques. On trouve parmi les oncoprotéines (—> A, cases violettes) : - les facteurs de croissance, formés par les cellules tumorales et qui stimulent de façon autocrine leurs propres divisions cellulaires (par ex.. Sis, un fragment du PDGF, platelel derived growth factor) ;
  18. 18. Conséquences dune tumeur Au cours dune division incontrôlée (-> p. 14) les par mole de glucose ne correspond quà 5 p. 100 cellules passent par des stades de dédifférencia- de celui fourni par la dégradation oxydative. Les tion croissante. Les cellules modifiées seront donc conséquences en sont une hypoglycémie et une aci- souvent reconnues et éliminées par le système dose (—> B). Lhypoglycémie stimule la sécrétion immunitaire. Les cellules tumorales peuvent se de glucagon, dadrénaline et de glucocorticoides soustraire à laction de ces défenses par exemple qui stimulent la dégradation des graisses et des en exprimant à leur surface les ligands du récepteur protéines, entraînant finalement un amaigrissement CD95 (-» A1) et en déclenchant ainsi lapoptose important du patient : cachexie tumorale (-> B). des lymphocytes (-> p. 12). Un affaiblissement du Les cellules tumorales peuvent en partie activer la système immunitaire (par ex., infection par le VIH, coagulation et/ou la fibrinolyse, aboutissant ainsi à -> p. 58) favorise la survie des cellules tumorales. des altérations de lhémostase ou à des hémorra- Si les cellules tumorales prolifèrent, il se déve- gies. Les saignements, les besoins en fer élevés des loppe alors une tumeur, dont lextension locale cellules tumorales ainsi que la cachexie provoquent peut déjà avoir des conséquences sévères. Une souvent une anémie (—> p. 38). tumeur cérébrale, par exemple, repousse les neu- rones voisins et peut ainsi déclencher une épilepsie Les cellules tumorales provoquent souvent des (-> A2 et p. 338). Comme la calotte crânienne troubles en stimulant fortement des fonctions nautorise aucune augmentation notable du volume caractéristiques du tissu ou en suscitant des fonc- du cerveau, une tumeur au cerveau entraîne fina- tions nouvelles. lement une augmentation de la pression intracrâ- Cest ainsi que les plasmocytes tumoraux for- nienne qui peut être mortelle (—» p. 358). Un ment souvent des quantités importantes danti- carcinome bronchique peut bloquer lapport dair corps, en général anormaux, qui peuvent entre aux alvéoles touchés et provoquer ainsi un collap- autres léser les reins (-» p. 102). Au cours de leur sus des alvéoles (atélectasie, -> p. 72). dédifférenciation, les cellules tumorales peuvent Les tumeurs très indifférenciées peuvent essai- exprimer des protéines « étrangères » contre les- mer dans dautres tissus (Formation de métasta- quelles vont être formés des anticorps. Les anti- ses, -> A3). corps formés par ou contre les cellules tumorales Les cellules tumorales doivent alors se détacher peuvent par exemple bloquer des canaux ioniques des autres cellules, pénétrer dans les vaisseaux san- ou des récepteurs, déclenchant par exemple une guins puis les quitter pour dautres organes et fon- myasthénie (—> p. 304). der de nouvelles colonies. Quitter le tissu initial Des petites tumeurs localisées dans un tissu nécessite la capacité de migrer et la dégradation endocrinien, ou des tumeurs indifférenciées déve- des enveloppes du tissu. Ce dernier point sera loppées dans un tissu non endocrinien (par ex., les obtenu grâce à la sécrétion denzymes protéolyti- carcinomes bronchiques à petites cellules) peuvent ques ou la réduction de lexpression ou de lacti- déjà conduire à des altérations hormonales vité dinhibiteurs de protéases. Les cellules massives (-» B). Lélévation de la sécrétion hor- tumorales passées dans le vaisseau vont rester monale peut déclencher des altérations diverses accrochées dans le lit capillaire voisin. Pour pou- (—> chap. 9), comme par exemple une augmenta- voir quitter la circulation sanguine, elles doivent tion de la pression artérielle, une hyperhydratation sassocier à des molécules dadhésion spécifiques de lendothélium et se frayer un passage à travers hypotonique, un catabolisme accru, une acroméga- la paroi vasculaire. lie, une hypoglycémie, une ostéoporose, une hyper- Une croissance de la taille de la tumeur ou de calcémie et des calculs, une polyglobulie, une ses métastases nécessitent une formation corres- hyperthyroïdie, une virilisation, une galactorrhée, pondante de capillaires sanguins pour permettre des diarrhées et des ulcères. Inversement, les hor- lapprovisionnement en 0; et en substrats. mones pourront être utilisées en tant que marqueur Langiogenèse est stimulée par la libération de tumoral pour diagnostiquer certaines tumeurs, par médiateurs et peut être inhibée par des inhibiteurs exemple la calcitonine (carcinome de la médullade langiogenèse (angiostatine, endostatine). Dans thyroïdienne), les gonadotrophines chorioniquesle cas de tumeurs de grande taille, lirrigation sup- (entre autres cancer des testicules) ou lACTHplémentaire nécessaire surcharge le système cir- (cancer du poumon).culatoire (î débit cardiaque - DC -, —> B). Lors de lélimination des cellules tumorales, on Le besoin énergétique des cellules tumora- observe une hyperkaliémie due à la libération dules est souvent couvert par la glycolyse anaérobie, potassium cellulaire, et une hyperuricémie pro-en particulier lorsque lapport en oxygène est voquée par la dégradation des acides nucléiquesinsuffisant. Dans ce cas, le rendement énergétique (-» B et p. 250).
  19. 19. Vieillissement et espérance de vie Le vieillissement est un processus normal et mévi^ lon transfecte le gène MORF4 normal dans des table qui se termine par la mort. Alors que lespé- cellules cancéreuses (immortelles), elles vont arrê- rance de vie moyenne dun nouveau-né était il ter leur prolifération. Lexpression de MORF4 est y a 50 000 ans estimée à seulement environ 10 ans importante dans des cellules « âgées », et inhibée et autour de 25 ans dans la Rome antique (-> A1 ), dans des cellules en division. elle atteint aujourdhui entre 38 ans (en Sierra De nombreuses maladies héréditaires et des Leone) et 80 ans (au Japon). Grâce à la diminution facteurs de risques (souvent polygénétiques) de la mortalité infantile et au contrôle de principales ont une influence secondaire sur lespérance de maladies infectieuses (chez lenfant), lespérance de vie, par exemple dans le cas de certaines tumeurs, vie dans les pays industrialisés a augmenté de façon Des études effectuées chez des jumeaux ont cepen- considérable au cours des cent dernières années (par dant montré quau moins les deux tiers de la varia- ex., aux États-Unis, de 47 ans jusquà 72 chez les bilité de lespérance de vie ne sont pas génétiquement hommes et 79 chez les femmes). Cest pourquoi ce déterminés. sont les maladies des vieillards qui sont aujourdhui Au cours du vieillissement, on observe une parmi les principales causes de mortalité : envi- réduction des fonctions de lorganisme (-> C), ron 50 p. 100 pour les accidents cardiovasculaires comme par exemple de la capacité respiratoire, du (hommes > femmes), et 25 p. 100 pour les tumeurs. débit cardiaque, de la captation maximale doxy- Ce sont également les maladies qui nous empê- gène, du taux de filtration glomérulaire, etc. La chent datteindre notre espérance de vie maxi- masse musculaire et la masse osseuse décroissent male. qui aujourdhui comme autrefois est tandis que la masse graisseuse augmente, ce qui est denviron 100 ans (-> A1). Cest ainsi que parmi essentiellement dû à un changement endocrinien les gens âgés de 98 ans, 10 p. 100 vont encore vivre (—> D). Pour la plupart des gens très âgés (par après 3 ans et encore 0,005 p 100 après 10 ans ailleurs en bonne santé), cest cette fragilité qui (—> A2). Le « record du monde » atteint par Jeanne devient le facteur limitant. Cette « faiblesse du Calment avec ses 122 ans est une exception extrê- vieillard » est caractérisée par une diminution de mement rare. la force musculaire, par un ralentissement des Les origines du vieillissement sont peu réflexes, par une mobilité réduite, par des altéra- claires. Même les cellules isolées en culture tions de léquilibre et un manque de résistance. Les « vieillissent » cest-à-dire cessent de se diviser conséquences de ces altérations sont des chutes, après un nombre donné de cycles (dans le cas de des fractures, une réduction des activités quoti- fibroblastes issus de poumon embryonnaire, après diennes et une perte dindépendance. Lorigine de environ 60 cycles, —> B), Quelques cellules seule- cette faiblesse musculaire nest pas seulement liée ment sont « immortelles » (prolifération illimitée, aux altérations physiologiques du vieillissement par ex,, les cellules germinales, les cellules tumo- (—» D), ou aux processus de détérioration (par ex., rales et les cellules souches hématopoïétiques). lésions des articulations), mais aussi à un manque Espérance de vie et vieillissement sont déterminés de mouvements, ce qui donne naissance à un cercle génétiquement. Cest ainsi que la mutation du vicieux. gène age-1 peut doubler lespérance de vie chez Lorigine des troubles de mémoire purement un nématode tandis que celle dun gène humain liés à lâge (par ex., problème dorientation dans codant pour une hélicase de lADN peut conduire un environnement inhabituel) semble être une à un vieillissement prématuré (progeria adulîo- altération des processus de potentialisation à long rum, syndrome de Wemer). Dans le cas de la muta- terme dans le cortex et lhippocampe (diminution tion age-1, on observe en particulier une résistance de la densité des récepteurs glutamatergiques, de accrue contre les radicaux libres. Plusieurs élé- type NMDA, dans le gyrus denté). Le fait quil y ments sont en faveur de lintervention de lésions ait au cours du vieillissement normal une perteoxydatives lors du vieillissement, en particulier importante des neurones, analogue à celle observéele fait que les lipides membranaires, lADN et les dans la maladie dAlzheimer ou dans les déficitsprotéines lésés par les radicaux oxygénés saccu- circulatoires dus à lathérosclérose, est aujourdhuimulent en fonction de lâge et que simultanément discuté.lactivité des enzymes anti-oxydants décroît. Enrevanche, lors dune déficience de lhélicase, desmutations somatiques lésant lADN saccumulent,et la longueur des télomères diminue, ce qui réduitla capacité de division des cellules. On a récem-ment découvert un gène (MORF4), dont lextinc-tion par mutation rend des cellules immortelles. Si
  20. 20. Fièvre Le but de la thermorégulation est de maintenir la Commales cytokines citées ci-dessus apparais- valeur réelle de la température corporelle autour sent dans les 30 minutes suivant linduction de la dune «valeur de référence» denviron 37 "C fièvre par une injection intraveineuse de lipopoly- (avec des variations journalières). Contrairement à saccharides et que cette sécrétion peut en plus être lhyperthermie (—> p. 22), lors dun accès de fièvre bloquée par une vagotomie sous-diaphragmatique, la valeur de référence est augmentée ; dans ce cas, il semble que les pyrogènes exogènes puissent acti- les mécanismes de thermorégulation participent ver laire preoptique et lOVLT via des afférences également à la lutte contre cette température élevée nerveuses provenant de la cavité abdominale. Cest (-> AS, courbe verte). Ce phénomène est parti- ainsi que les signaux (cytokines ? PGE, ?) libérés culièrement visible lors dune poussée de fièvre : à par les cellules de Kupffer du foie vont activer les cause du décalage entre la valeur réelle et la valeur faisceaux afférents du vague situés à proximité, qui de référence, brusquement augmentée, la déper- vont conduire le signal pyrogène via le noyau soli- dition de chaleur va être abaissée grâce à une dimi- taire jusquaux groupes de cellules noradréner- nution de la circulation cutanée provoquant ainsi giques Al et A2. Ceux-ci vont de leur côté envoyer un refroidissement de la peau (sensation de froid). une projection jusquaux neurones générateurs de Par ailleurs, la production de chaleur sera augmen- la fièvre de laire preoptique et de lOVLT, via une tée par des frissons {fièvre accompagnée de fris- fibre ventrale noradrénergique (—> A3). La nora- sons). Ceci va se prolonger jusquà ce que la valeur drénaline libérée va alors déclencher la formation réelle (—> A5, courbe rouge) se soit ajustée à lélé- de PGE, et donc une fièvre. Il se produit simulta- vation de la valeur de référence (plateau). Lorsque nément une sécrétion dADH (action sur des récep- la fièvre tombe, la valeur de référence diminue de teurs V,), dCt-MSH (melanocytes slimutating hor- nouveau, si bien que la valeur réelle est trop élevée mon) et de CRH (corticolibérine), qui vont lutter et que lon aboutit à une augmentation de la cir- contre la fièvre (antipyrétiques endogènes, culation cutanée avec une sensation de chaleur et -> A4), via une boucle de rétrocontrôle négatif. des suées (-> A5). La fièvre va provoquer une élévation de ^fré- La fièvre se produit entre autres lors dinfec- quence cardiaque (8-12 min/°C) et un accroisse- tions dans le cadre dune réaction de phase aiguë ment des échanges énergétiques. Elle saccompagne (—> p. 49 sqq.), où des substances provoquant une également de maux de tête, de frissons, de palpi- fièvre (pyrogènes) sont à lorigine dun « déplace- tations (voir p. 49 sqq.), dépisodes plus nombreux ment de la valeur de référence ». Les pyrogènes de sommeil à ondes lentes (qui ont une action répa- exogènes sont des fragments dagents pathogènes, ratrice sur le cerveau) ainsi que le cas échéant de parmi lesquels les lipopolysaccharides complexes pertes de connaissance et dhallucinations (délire de la paroi des bactéries à Gram négatif (« endo- fébrile) ou de convulsions (voir ci-dessous). toxine ») sont particulièrement actifs. Les agents Lutilité de la fièvre est essentiellement de lutter pathogènes ou les pyrogènes sont opsonisés par le contre les infections. Lélévation de la température complément (-> p. 42 sqq.) et phagocytés par des bloque la prolifération de nombreux agents patho- macrophages, par exemple les cellules de Kupffer gènes et en tue un certain nombre. On observe hépatiques, grâce à des récepteurs du complément également une diminution des concentrations plas- (-> Al ). Celles-ci déversent alors de nombreuses matiques de métaux, tels le fer, le zinc et le cuivre, cytokines, entre autres les pyrogènes endogènes, essentiels à la prolifération des bactéries. Finale- interleukines la, Ip, 6, 8 et 11, linterféron a; et ment, lapparition de cellules lésées par des virusy, le TNFa (cachexine), le TNFp (lymphotoxine), va déclencher des mécanismes de défense qui fina- et le MIP (macrophage inflammatory protein). On lement vont inhiber la prolifération virale. Pour cesadmet que ces cytokines (M,= ~15-30kDa) par- raisons, les antipyrétiques ne doivent être utilisésviennent via la circulation sanguine jusquaux en général que lorsque la fièvre provoque desorganes périventriculaires qui ne possèdent pas de convulsions fébriles (souvent chez les nourrissonsbarrière hémato-encéphalique pour déclencher sur et les enfants) ou grimpe si haut (> 39 °C), que lonplace ou dans Y aire préoptique et les organes vas- craint ces convulsions.cularisés de la lame terminale (OVLT) une réactionfébrile par lintermédiaire de la prostaglandinePGE; (—> A2). Les médicaments abaissant la fièvre(antipyrétiques) agissent à ce niveau : cest ainsi quelacide acétylsalicylique inhibe les enzymes quicatalysent la formation de PGE, à partir de lacidearachidonique (cyclo-oxygénases 1 et 2).
  21. 21. Hyperthermie, lésions dues à la chaleurLors d un effort physique intense (augmentation frais et/ou a les plonger dans de 1 eau froide II fautde la formation de chaleur) et/ou dans un environ cependant faire attention que la surface du corpsnement très chaud (diminution de là perte nette de ne devienne pas trop froide car la vasoconstrictionchaleur) les mécanismes thermoregulateurs de provoquée par ce refroidissement cutané pourrait1 organisme sont dépasses en particulier si 1 apport freiner la baisse de la température centrale Les peren eau est insuffisant et 1 atmosphère très humide sonnes ayant surmonte un coup de chaleur peuventla température du corps ne peut plus être mainte cependant garder des altérations permanentes desnue a la valeur de référence de 37 C qui demeure centres thermoregulateurs qui restreignent par lainchangée contrairement a ce qui se passe lors suite leur tolérance aux températures extrêmesd une fièvre et on aboutit a une hypertherrme L hyperthermie maligne (-> B) est une consé(-> A en haut) En position debout la vasodila quence potentiellement mortelle d affectionstation due a la chaleur maintient une partie de la génétiques hétérogènes touchant les systèmes sarmasse sanguine emprisonnée > dans les jambes coplasmiques de transport du calcium et en parti-et la sudation diminue le volume extracellulaire culier un canal libérant le Ça connu sous le nomCes phénomènes entraînent une diminution du de récepteur de la ranodine Certains anesthedébit cardiaque et de la pression artérielle la vaso siques inhales (halothane enflurane isoflurane) oudilatation cutanée diminue en particulier les resis certains relaxants musculaires depolansants (typetances périphériques Pour une température succinylcholme) déclenchent soudainement dans centrale inférieure a 39 C la diminution de la les muscles squelettiques une libération excessivepression artérielle peut déjà entraîner une sensation de Ça2 a partir du reticulum sanoplasmique pro- de faiblesse des etourdissements des nausées et des voquant ainsi des contractions généralisées et non évanouissements (collapsus de chaleur -> A1) coordonnées des muscles accompagnées d une On peut faire remonter la pression artérielle en consommation d 0 élevée et d une énorme pro allongeant la personne et en compensant la perte duction de chaleur Les conséquences de ce phé de liquide nomene sont une acidose une hyperkaliemie une Cela devient beaucoup plus dangereux lorsque tachycardie une arythmie et une hyperthermie la température du corps atteint 40 5 C car le cer d installation rapide Si elle est détectée a temps, veau ne supporte pas ces températures Pour éviter une hyperthermie maligne peut être traitée avec un coup de chaleur le cerveau peut être maintenu succès en cessant 1 administration de 1 anesthé- de façon préférentielle a une température inférieure sique ou du myorelaxant grâce a 1 administration à celle du reste du corps 1 augmentation de la dun bloqueur de la libération du calcium (daritro température centrale (mais également la deshydra lène) et par un refroidissement de 1 organisme tation) déclenche une sudation plus abondante au Les crampes de chaleur surviennent lors d un niveau de la tête et en particulier du visage (-> A2) travail physique intense dans un environnement Le sang ainsi refroidi atteint le système veineux chaud (par ex un haut fourneau) lorsque 1 eau endocramen et le sinus caverneux ou il diminue la mais également le chlorure de sodium perdus avec température sanguine des artères voisines C est la sueur ne sont pas remplaces seulement de cette manière que 1 on peut expliquer L insolation qui resuite d une exposition qu un coureur de marathon dont la température directe de la tête et de la nuque aux rayons du soleil corporelle peut être mesurée pendant une courte ne doit pas être confondue avec 1 hyperthermie période jusqu a 41 9 C ne soit pas atteint par un Elle s accompagne de nausées d etourdissements coup de chaleur de maux de tête violents ainsi que d une hyperemie Lors d une augmentation de longue durée de la cérébrale et d une méningite séreuse et peut éven- température centrale pour atteindre 40 5 a 43 C tuellement être mortelle Le rayonnement ou le on observe une défaillance des centres thermore contact avec une source de chaleur peuvent gulateurs dans le cerveau médian (-> p 20) la provoquer des brûlure!, cutanées du premier sudation s arrête La personne atteinte est apathique second ou troisième degré (rougeurs formations de confuse et perd conscience (coup de chaleur) II cloques ou nécroses) L exposition prolongée et se produit un œdème cérébral avec des lésions du fréquente au soleil augmente par ailleurs les nsques système nerveux central qui vont provoquer la de melanomes mort en 1 absence d une aide extérieure rapide Les enfants sont plus fragiles que les adultes car le rap port surface/masse est plus important dans leur cas mais leur production de sueur est cependant plus faible Le traitement des sujets atteints d un coup de chaleur consiste a les placer dans un endroit
  22. 22. Hypothermie, lésions dues au froidSil arrive que la température du corps sabaisse, (dans ce cas il ne sagit pas dun signe de mortune (contre-)regulation se met en place et produit cérébrale !), finalement apparaissent des fibril-de la chaleur (frissons et mouvements musculaires) lations, une asystolie et une apnée. Cependant, plus(-> A). Les limites étroites de ces mécanismes ne la baisse de température a été importante avant lasont habituellement pas franchies car le refroidis- chute de la perfusion cérébrale et plus longue estsement qui samorce déclenche une modification la période pendant laquelle le cerveau peut tolérerdu comportement (mise à labri du vent, habits sup- larrêt circulatoire (30C : 10-15 m m ; 18 "C :plémentaires, sortie de la piscine). Si cette reaction 60-90 min !). Certains patients ayant subi unepersiste, soit parce que le changement de situation hypothermie extrême (< 20 "C !) doivent leur vie ànest physiquement pas possible, que le danger ce fait, et il est également utilisé au cours duneencouru nest pas reconnu ou quil existe des per- hypothermie thérapeutique (chirurgie à cœur ouvert,turbations neurologiques ou hormonales, on abou- conservation dorganes en vue dune greffe).tit à une hypothermie, avec un refroidissement de Il faut malgré tout tenter un réchauffement la température centrale en dessous de 35 C (-» A). même en cas dhypothermie inférieure à 20 C. Le séjour dans une eau à 5-10 C peut déjà en 10 Cependant, ce réchauffement est parfois accompa- minutes entraîner une hypothermie (en fonction du gné de complications potentiellement mortelles, en capiton de graisse) ; le port de vêtements mouillés particulier sil est réalisé de façon externe et trop dans un vent violent et une température de lair rapidement, cest-à-dire à raison de plus de quel- voisine de 0 "C peut entraîner en moins dune ques degrés/h (-> B). Lors dune phase 1 (> 32 "C), heure une hypothermie irréversible. Les plus expo- la chaleur sera apportée de façon passive et par sés sont avant tout les personnes âgées (amplitude voie externe (chambre chaude, couvertures). Lors de thermorégulation réduite) et les jeunes enfants dune phase II, il faut apporter de la chaleur de (voire les prématurés), qui présentent un rapport façon active (sous surveillance constante des para- surface/masse corporelle assez important, une pro- mètres circulatoires) : couverture chauffante, infu- duction basale de chaleur faible et possèdent une sions chaudes, le cas échéant hémodialyse. Dans le couche de graisse sous-cutanée très mince. Tandis cas dune hypothermie de phase III avec un arrêt quun jeune adulte déshabillé peut maintenir sa circulatoire, le réchauffement actif au moyen dune température centrale constante grâce à sa produc- circulation extracorporelle est le plus efficace tion de chaleur basale jusquà une température (machine cœur-poumons). extérieure de 27 °C, un nouveau-né va déclencher Parmi les conséquences à long terme dune une hypothermie dès que la température extérieure hypothermie prolongée, on trouve une insuffisance descend en dessous de 34 "C. cardiaque et des insuffisances hépatiques ou réna- Les suites immédiates et les symptômes les, des altérations de lérythropoièse, un infarctus dune hypothermie peuvent être divisés en 3 stades du myocarde, une pancréatite et des désordres (-> A, I-III) : neurologiques. • stade dexcitation (hypothermie modérée, Gelures. La circulation sanguine dans les extré- 35-32 °C) : frissons musculaires importants ; le mités ou la peau peut déjà être fortement réduite métabolisme basai augmente donc de façon impor- pour une hypothermie légère et/ou une faible tem- tante, toutes les sources de glucose sont utilisées pérature ambiante, de façon à pouvoir être libérée (hyperglycémie) et lutilisation dO, saccroît de temps à autre pour un court instant (réaction (multiplication jusquà 6 fois). La tachycardie et la de Lewis, pour une température cutanée < 10 "C, vasoconstriction font augmenter la pression arté- environ toutes les 20 min). Il peut cependant se rielle, et la vasoconstriction provoque des douleurs produire des gelures, de degré 1 (dabord une déco- aux extrémités. Dans un premier temps, le patient loration et une perte de sensibilité, suivie après un est bien éveillé mais plus tard il sombre dans lapa- réchauffement de gonflements et de douleurs) ; de thie, sa capacité danalyse samenuise ; degré 2 (formation de cloques après 12-24 h avec • stade dépuisement (hypothermie massive par la suite une défoliation de la peau), ou de degré 32-28 "C) : les sources de glucose sépuisent 3 (après des jours ou des semaines : nécroses tis- (hypoglycémie). On voit apparaître une bradycar- sulaires profondes et mauvaise cicatrisation). die, des arythmies et une dépression respiratoire chez des patients qui ont des hallucinations et se comportent de façon paradoxale. Les sujets sont bientôt sans connaissance et néprouvent plus aucune douleur ; • stade de la paralysie (hypothermie sévère, < 28 "C) : coma ; la réaction pupillaire disparaît
  23. 23. Obésité, troubles alimentairesPlusieurs boucles de régulation du poids corpo- • la leptine ne déclencherait pas dans lhypo-rel ont été proposées où lhypothalamus constitue thalamus la sécrétion da-MSH (mélanocordne).dans chaque cas le centre régulateur avec le noyau Cette hormone agit sur des récepteurs MCR-4 etventromédian comme centre de la satiété et lhypo- possède un effet inverse de celui du NPY.thalamus latéral comme « centre de lappétit ». Le Très récemment on a découvert chez trois sœurscircuit de régulation connu depuis le plus long- présentant une obésité sévère une mutation homo-temps est le mécanisme de îipostase : la masse adi- zygote du récepteur de la leptine. Comme ellespeuse de lorganisme est fixée par le biais dune présentent un retard pubertaire et une diminutionsubstance contenue dans ies adipocytes (vraisem- de la sécrétion de STH et de TRH, il semble queblablement la leptme) et un rétrocontrôle maintient la leptine joue également un rôle dans la régulationconstante la masse adipeuse au cours des variations dautres boucles endocriniennes.de lappétit ou de celles des activités corporelles Les troubles alimentaires touchent dans plus(-» A). Cest ainsi, par exemple, que la graisse reti- de 90 p. 100 des cas des jeunes femmes, chez les-rée au cours dune opération va être rapidement quelles la boulimie est plus fréquente que lano-remplacée. rexie. Les troubles alimentaires sont caractérisés Lobésité (surpoids, adiposité, obésité) constitue par une distorsion de la perception de son propreun facteur de risque dhypertension, de diabète de corps (sensation dêtre trop gros en dépit duntype II, dhyperlipidémie, dathérosclérose ainsi poids normal ou faible) et une modification patho-que de calculs rénaux ou biliaires. Dans plus de logique des comportements alimentaires (relation40 p. 100 des cas, un surpoids est associé à une entre la confiance en soi et le poids de son corps).probabilité doublée de mort prématurée. Lobésité Il existe parmi les causes une prédisposition géné-est en partie dorigine (poly-)génétique et en partie tique (50 p. 100 de concordance chez les quelquesliée à des facteurs de lenvironnement. Les causes jumeaux étudiés), sans que lon connaisse la naturede lobésité sont mal connues. Dans deux souches de laltération primaire, mais également des fac-de souris présentant une forte obésité et un diabète teurs psychologiques comme une relation familialede type II, on a cependant découvert un gène défec- perturbée (surprotection, étouffement des conflits,tueux : si le gène ob[ésité], qui nest exprimé rigidité) et les problèmes sexuels de la puberté,que dans la graisse blanche, est muté, il manque ainsi que des influences socioculturelles (idéal dedans le plasma une protéine de 16 kDa, la tep- beauté, attentes sociales).tine, codée par ce gène. Linjection de leptine à Dans le cas dune recherche de la maigreurdes souris présentant la mutation homozygote ob (—> B), les troubles alimentaires se caractérisentnormalise les symptômes dus à la déficience par lobservation dun régime très sévère qui peutgénétique, son administration à une souris nor- aller Jusquà un rejet complet de la nourriture ainsimale provoque son amaigrissement. Si au con- quun abus des laxatifs, avec pour conséquencetraire cest le gène db qui est muté, on observedans lhypothalamus (en particulier dans le une forte perte de poids pouvant aller jusquà la cachexie, ce qui nécessite une alimentation parnoyau arqué) une altération du récepteur de laleptine. Bien quil circule dans le plasma des perfusion. On aboutit à des troubles graves des sys-concentrations élevées de leptine, lhypothala- tèmes végétatif et endocrinien, par exemple à unemus ny réagit pas. Chez de nombreux sujets élévation de la sécrétion de cortisol et une dimi-obèses, il existe effectivement une mutation du nution de celle des gonadotrophines (aménorrhée ;gène de la leptine, et chez la plupart des autres chez lhomme, perte de la libido et impuissance),la concentration plasmatique de leptine est éle- à une hypothermie, une bradycardie et une pertevée. Chez ces sujets, il se pourrait que la chaîne des cheveux entre autres. Chez des personnesde rétrocontrôle en aval de la leptine soit inter- touchées depuis de longues années, on déplore unrompue quelque part (-> A, X rouges). On a éga- taux de mortalité qui peut atteindre 20 p. 100.lement proposé les anomalies suivantes : Dans les cas de boulimie, on observe des accès• la leptine ne pourrait plus traverser la barrière de fringale suivis de vomissements volontaireshémato-encéphalique (anomalie de transcytose ?) ; chez des gens ayant à première vue un poids• laction inhibitrice de la leptine sur la sécrétion normal.du neuropeptide Y (NPY) dans lhypothalamusserait altérée. Ce peptide stimule la prise de nour-riture et diminue lutilisation dénergie ;
  24. 24. Vue densembleLe volume total du sang est corrélé à la masse du corps nue leur action thérapeutique, de signal ou toxique(sans tenir compte de la graisse) (voir le tableau) et mais bloque en même temps leur excrétion rapide.atteint en moyenne 3,61 chez les femmes et 4,51 chez Finalement, de nombreuses protéines plasmatiquesles hommes. On compte parmi ses fonctions le trans- sont impliquées dans la coagulation sanguine et laport de nombreuses substances (0,, COp aliments, fibrinolyse. Si le sang coagule, le fibrinogène dproduits du métabolisme, vitamines, électrolytes, etc.), plasma est utiïisé et il se forme du sérum.le transport de chaleur (chauffage et refroidissement), Formation des cellules sanguines (-> A). Lela transmission de signaux (hormones), le pouvoir tissu hématopoïétique, chez ladulte la moelle osseusetampon ainsi que la défense de lorganisme contre les et chez le fœtus le/oie et la rate, renferme des cellulessubstances étrangères et les micro-organismes. Ce sont souches pluripotentes qui se différencient en précur-les cellules sanguines qui participent à ces fonctions seurs, myéloides, érythroïdes et lymphoïdes sous(—> A et tableau), parmi lesquelles les érythrocytes laction de facteurs de croissance hématopoietiquescontribuent au transport de lO^ à une partie du trans- (voir ci-dessous). Ces cellules souches sont égale-port du CO^, et des capacités tampons. Parmi les leu- ment capables de se reproduire, si bien quelles serontcocytes, les granulocyles neutrophiles sont nécessaires présentes pendant toute la vie ( -» p. îsqq.). Les lym-aux mécanismes de défense immunitaire non spécifi- phocytes provenant des précurseurs lymphoïdes doi-que tandis que les monocytes et les lymphocytes parti- vent encore subir une « formation » (en partie dans lecipent aux réactions spécifiques. Les thrombocytes ont thymus, en partie dans la moelle osseuse) et pourrontune part essentielle dans la coagulation sanguine. Le plus tard être formés, proliférer et mûrir non seule-rapport entre le volume des cellules sanguines et le ment dans la moelle mais également dans la rate etvolume sanguin total est nommé hématocrile (—> p. 31 les ganglions lymphoïdes Ifymphopoièse ). Tous lesA). Il est constitué à 99 p. 100 dérythrocytes. autres précurseurs restent dans la moelle jusquau Les électrolytes, les aliments, les produits du dernier stade de maturation ( myélopoièse ) pour fina-métabolisme, les vitamines, les gaz ainsi que les pro- lement aboutir dans le sang (—> A). Deux hormonestéines sont en solution dans la phase liquide du sang, rénales participent à ce processus, en particulierle plasma (-> tableau). Parmi les fonctions des pro- Yérylhropoiétine pour la maturation et la prolifératiortéines plasmatiques on compte la défense immuni- des érythrocytes ( ->Aetp. 32) et lathrombopolétinetaire humorale, le maintien de la pression colloïde pour les mégakaryocytes ou les thrombocytes ( ->A)osmotique (oncotique), qui contribue à maintenir D existe également dautres facteurs qui stimulent deconstant le volume sanguin, ainsi que le transport de façon paracnne la formation des cellules sanguinesnombreuses substances insolubles dans leau ou la dans la moelle. Compte tenu de leur action sur desprotection de nombreuses molécules contre une cellules en cultures, une partie de ces facteurs sontdégradation plasmatique ou une élimination urinaire également appelés CSF( colony-stimulalingfaclors ),(par ex., le groupement hème). La fixation aux pro- Le SCF (stem cell factor =sleel factor =ligandc-kittéines plasmatiques des petites molécules diminue et le FL (= ligand flt3) sont aussi des facteurs de crois-dun côté leur activité osmotique mais leur permet sance des cellules souches. Ils stimulent la libérationdun autre côté dagir comme un haptène et dacqué- de facteurs agissant en synergie comme les CSF etrir une fonction antigénique (—> p. Sïsqq.). Lasso- les interleukines (DL-3, 6, 11 et 12) et seront, entreciation des hormones, des médicaments et des autres, inhibés par le TGF-13 (Iransforming growttsubstances toxiques aux protéines plasmatiques dimi- factor f!) et le TNF-a (tumor necrosis factor a).

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