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Curso rs e ma

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  • 1. Saúde Baseada em Evidências UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas THAIS TELES DE SOUZA INAJARA ROTTA CASSYANO JANUÁRIO CORRER
  • 2. Problemática  Grande quantidade de informação  Milhões de artigos publicados/ano  Grande variabilidade de qualidade na metodologia dos trabalhos científicos  Resultados contraditórios entre os estudos Como saber qual a melhor conduta terapêutica a ser adotada?
  • 3. COOK; MULROW; HAYNES, 1997; WANNMACHER; FUCHS, 2000 Elo entre a boa ciência e a boa prática clínica Melhor Evidência Científica Valores do Paciente Experiência Clínica Saúde baseada em evidências
  • 4. Níveis hierárquicos da evidência científica
  • 5. Níveishierárquicosdaevidênciacientífica NÍVEL 2 NÍVEL 3 NÍVEL 4 NÍVEL 5 NÍVEL 1 1A – Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Controlados Randomizados (com homogeneidade) 1B - Ensaio Clínico Controlado Randomizado Individual (com IC95% estreito) 1C – Situações em que todos os pacientes morriam antes do Tx tonar-se disponível e agora alguns conseguem sobreviver graças ao tratamento OU alguns pacientes morriam antes do Tx tonar-se disponível e agora nenhum mais morre graças ao tratamento. 2A – Revisão Sistemática de Estudos de Coorte (com homogeneidade) 2B – Estudo de Coorte Individual ou ensaios clínicos randomizados de baixa qualidade (ex. <80% follow-up) 2C – Pesquisa de Desfechos ou Estudos Ecológicos (estudos de efetividade) 3A – Revisão Sistemática de Estudos Caso-Controle (com homogeneidade) 3B – Estudo de Caso-Controle Individual 4 – Séries de Casos (ou estudos de caso-controle ou coorte com baixa qualidade) 5 – Opinião de especialista sem uma avaliação crítica explícita, ou baseada na fisiologia, pesquisa de bancada ou princípios básicos.
  • 6. NÍVEL 2 Grau de Recomendação: A – Estudos consistentes com Nível 1 B – Estudos consistentes com nível 2 ou 3 OU extrapolações de estudos do Nível 1 C – Estudos Nível 4 OU extrapolações de estudos dos Níveis 2 ou 3 D – Evidência Nível 5 ou estudos de qualquer nível que sejam inconclusíveis ou apresentam inconsistência problemática. Níveis hierárquicos da evidência científica
  • 7. Revisão Sistemática (CLARKE, 2001; CILISKA, 2001; LINDE, WILLICH, 2003; HIGGINS, GREEN, 2008)  Estudo secundário  Sintetiza rigorosamente todas as pesquisas relacionadas com uma questão específica  Possibilita a somatória dos resultados  Fornece a melhor evidência para a tomada de decisão
  • 8. Revisões Narrativas são publicações amplas, apropriadas para descrever e discutir determinado assunto, sob ponto de vista teórico ou conceitual. LIMITAÇÕES: Subjetividade Vieses Baixa qualidade Não são atualizadas periodicamente Revisão Narrativa versus Sistemática
  • 9. Revisão Sistemática MULROW, 1994; SERRA PRAT; ESPALLARGUES CARRERAS, 2000; BERWANGER et al., 2007  Eficiente, mais rápido e mais barato que novas pesquisas  Método previamente definido e reprodutível; minimiza ao máximo erros aleatórios e sistemáticos  Análise qualitativa / Análise quantitativa (meta-análise)
  • 10. Etapas – Revisão Sistemática Formulação da pergunta Localização dos estudos Triagem Elegibilidade Análise de qualidade Coleta dos dados Meta- análises Análises de sensibilidade Todas as etapas são realizadas por dois revisores independentes. Após cada etapa é realizada uma reunião de consenso. Caso o consenso não seja obtido, um terceiro revisor participa da decisão.
  • 11. 1. Formulação da pergunta Outcomes - Desfechos Pesquisar se a pergunta já não foi respondida !!! ATALLAH; CASTRO, 1998; GREEN, 2005; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; FUCHS 2010 P I C O Controle Intervenção Problema Revisão Sistemática S Study design
  • 12. 1. Formulação da pergunta - Exemplo Eficácia (cura) e segurança (não ocorrência de eventos adversos) P I C O Antibiótico B Antibiótico A Pacientes com infecção no trato urinário S ECR
  • 13. 1. Formulação da pergunta - Exemplo O antibiótico A é mais efetivo e seguro que o antibiótico B no tratamento de pacientes com infecção do trato urinário?
  • 14. 2. Localização dos estudos  Estratégia de busca (descritores, operados boleanos, adaptação para as diferentes bases de dados)  Buscadores: Scirus, Pubmed, Isi web knowledge, OVID, Google scholar, SciVerse  Bases de dados: Medline, Lilacs, Cochrane, Scopus, Science direct, Web of science, IPA, Embase, Scielo  Busca manual
  • 15. 3. Triagem e Seleção dos estudos  Critérios de inclusão  Critérios de exclusão  Triagem: Análise dos títulos e resumo  Seleção: Análise na íntegra
  • 16. 4. Avaliação da qualidade dos artigos  Quantidade versus Qualidade  “Epidemia” de Revisões Sistemáticas  Avaliação da qualidade de ensaios clínicos: Escala de Jadad e análise de risco de viés da cochrane  Avaliação da qualidade de estudos observacionais analíticos: NOS (Newcastle-Ottawa Scale) Medline: 1981 – 1986 = 21 1991 – 1996 = 1.459 2012 > 115.000
  • 17. 4. Avaliação da qualidade dos artigos - Jadad JADAD et al., 1996 Escala de Qualidade (Jadad, 1996) Dê 1 ponto para cada “sim” Dê 0 ponto para cada “não” Dê 1 ponto para cada “sim” Retire 1 ponto para cada “não” O estudo foi descrito como randomizado? O estudo foi duplo-cego? Foram descritas as perdas e exclusões? A randomização foi descrita e é adequada? O cegamento foi descrito e é adequado? Variação de pontos = 0 a 5 Qualidade pobre < 3
  • 18. 4. Avaliação da qualidade e risco de viés - Cochrane Avaliação de Risco de Viés (HIGGINS, GREEN, 2011) Tipo de viés Descrição Domínios relevantes Seleção Performance Detecção Atrito Publicação Diferenças no baseline dos grupos comparados Geração da sequência de randomização; manutenção do sigilo da alocação Diferenças no cuidado provido a cada grupo comparado Diferenças entre grupos na mensuração dos desfechos Diferenças entre grupos com relação ao abandono do estudo Diferenças entre os dados reportados ou não Cegamento dos participantes e profissionais envolvidos Cegamento do profissional responsável pela mensuração dos desfechos Dados reportados de forma incompleta Seleção dos dados reportados
  • 19. 4. Avaliação da qualidade e risco de viés - Cochrane Risco de viés Interpretação Dentro do estudo Baixo Moderado Alto Viés incapaz de alterar de modo importante o resultado da revisão Baixo risco de viés para todos os domínios-chave Viés capaz de gerar alguma dúvida sobre os resultados Risco de viés não esclarecido para um ou mais domínios-chave Viés capaz de enfraquecer seriamente a confiança nos resultados Alto risco de viés para um ou mais domínios- chave Avaliação de Risco de Viés (HIGGINS, GREEN, 2011) Interpretação Risco de Viés
  • 20. 4. Avaliação da qualidade e risco de viés - NOS  Coorte:  Seleção (Representatividade da coorte exposta, Seleção da coorte não exposta, Apuração da exposição, Demonstração de que o desfecho de interesse não estava presente no início);  Comparabilidade (Comparabilidade de coortes no início do desenho do estudo ou na análise);  Desfechos (Avaliação dos resultados, Tempo de acompanhamento; Adequação de acompanhamento)
  • 21. 4. Avaliação da qualidade e risco de viés - NOS  Caso-controle :  Seleção (Definição de caso; Representatividade dos casos; Seleção dos controles; Definição de controle);  Comparabilidade (Comparabilidade dos casos e controles no início do desenho do estudo ou na análise);  Exposição (Apuração da exposição e taxa de não resposta).
  • 22. 4. Avaliação da qualidade dos artigos  Realizada por dois revisores independentes  Grau de concordância inter-observador  Problema de concordância resolvido por reunião de consenso com a presença de um terceiro revisor
  • 23. 5. Extração dos dados • Coleta das características do estudo • Levantamento dos desfechos relatados nos estudos • Coleta dos desfechos de interesse em tabelas pré - formuladas 6. Análise e apresentação dos resultados Síntese qualitativa Síntese quantitativa
  • 24. 6. Análise e apresentação dos resultados Síntese qualitativa Síntese quantitativa META-ANÁLISE Softwares: Review Manager STATA MEDCALC META-STET R WINBUGS ADDIS DIRETA INDIRETA
  • 25. 6. Análise e apresentação dos resultados  META-ANÁLISE DIRETA • Procedimento estatístico que combina os resultados de cada estudo para obter uma estimativa global do efeito avaliado • Promove aumento da precisão, acurácia e do poder estatístico dos resultados de estudos primários • Para ser realizada necessita de no mínimo 2 estudos que respondam a (1) uma mesma pergunta, (2) utilizem pelo menos um desfecho em comum e (3) tenham desenhos de estudo semelhantes SÁNCHEZ, 2002; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005; BERWANGER et al., 2007
  • 26. LAU; IOANNIDIS; SCHMID, 1997; CASTRO, 2002; JUSTO; SOARES; CALIL, 2005 Desfecho Clínico Dicotômico Contínuo Odds Ratio (OR) Risco Relativo (RR) Diferença de Risco (DR) Diferença Média (MD) Diferença Média Padronizada (DMP) 6. Análise e apresentação dos resultados  META-ANÁLISE DIRETA: Tipos de estimativas de efeito conforme o desfecho clínico
  • 27. Risco Relativo (RR) Risco de adoecer em um grupo (grupo exposto) em relação ao risco de adoecer em outro grupo (pessoas não expostas) * Só para estudos prospectivos, coorte e experimentos clínicos Odds Ratio (OR) A razão das chances (OR) é definida como a chance de que um evento ocorra dividido pela chance de que ele não ocorra. ORA/B = 1. A chance de cura é a mesma para ambos ORA/B < 1. A chance de A curar é menor que a de B ORA/B > 1. A chance de A curar é maior que a de B 6. Análise e apresentação dos resultados
  • 28. Risco Relativo (RR) versus Odds Ratio RISCO é diferente de CHANCE Doença X: 60 mortes para cada 100 pacientes (1 ano) Risco: 60/100 = 60% Chance de morte: para cada 60 pessoas que morrem 40 sobrevivem. Logo, 60/40 = 1,5/paciente vivo Ao adquirir a doença X o risco de morrer é de 60% em um ano e a chance de morrer é de 1,5 para cada paciente que vive. 6. Análise e apresentação dos resultados
  • 29. Pacientes no início do estudo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 3 4 7 8 1 1 1 2 1 5 1 6 1 9 2 0 9 1 0 1 3 1 4 1 7 1 8 Pacientes que saíram do estudo Pacientes que completaram o estudo Pacientes que curaram Pacientes que não curaram Intention-to-treat: De 20 pacientes, 10 curaram. Per protocol: De 16 pacientes, 10 curaram. 6. Análise e apresentação dos resultados
  • 30. Teste Diagnóstico Exposição Tratamento a d b c + + - - Desfecho RR = a/a+b:c/c+d OR = a.d/b.c RRA = RR expostos – RR não expostos NNT = 1/RRA 6. Análise e apresentação dos resultados  Tipos de estimativa
  • 31. Teste Diagnóstico Exposição Tratamento a d b c + + - - Desfecho VPP = a/a+c VPN = d/d+b Acurácia = a+d/a+b+c+d 6. Análise e apresentação dos resultados  Tipos de estimativa
  • 32. Teste Diagnóstico Exposição Tratamento a d b c + + - - Desfecho Sensibilidade = a/a+b (Probabilidade de um teste ser positivo, dado que existe a doença) 6. Análise e apresentação dos resultados  Tipos de estimativa
  • 33. Teste Diagnóstico Exposição Tratamento a d b c + + - - Desfecho Especificidade = d/d+c (Probabilidade de um teste ser negativo, dado que não existe a doença) 6. Análise e apresentação dos resultados  Tipos de estimativa
  • 34. Tipo de dados Medida do efeito Modelo de efeitos fixos Modelo de efeitos randômicos Dicotômicos Odds ratio (OR) Mantel – Haenzel Inverso da variância Peto Mantel – Haenzel Inverso da variância Risco relativo (RR) Mantel – Haenzel Inverso da variância Mantel – Haenzel Inverso da variância Diferença de risco Mantel – Haenzel Inverso da variância Mantel – Haenzel Inverso da variância Contínuos Diferença de médias Inverso da variância Inverso da variância Diferença de médias padronizada Inverso da variância Inverso da variância HIGGINS; GREEN, 2009 6. Análise e apresentação dos resultados  META-ANÁLISE DIRETA: Modelos disponíveis
  • 35. 6. Análise e apresentação dos resultados • Interpretação dos resultados • Heterogeneidade Análise do nível de heterogeneidade entre os resultados: método estatístico do I2 Baixa heterogeneidade : I2 < 25% Moderada heterogeneidade : 25 < I2 < 50% Alta heterogeneidade : I2 > 50% análises de sensibilidade
  • 36. 6. Análise e apresentação dos resultados • Análises de sensibilidade Robustez e consistência dos resultados  Substituição por outros métodos estatísticos  Meta – análise cumulativa  Meta – análise em subgrupos  Retirada hipotética de cada estudo na meta-análise
  • 37. Exemplo de gráfico de floresta - Desfecho: Morte neonatal
  • 38. Exemplo de gráfico de floresta - Desfecho: Cura
  • 39. Exemplo de gráfico de floresta - Desfecho: Cura
  • 40.  META-ANÁLISE DIRETA vs. META-ANÁLISE INDIRETA 6. Análise e apresentação dos resultados B A C
  • 41. 6. Análise e apresentação dos resultados
  • 42. COMPARAÇÕES DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS (MIXED TREATMENT COMPARISON – MTC) Exemplo: Desfechos de eficácia (PASI 75 e PASI 90)
  • 43. COMPARAÇÕES DE MÚLTIPLOS TRATAMENTOS (MIXED TREATMENT COMPARISON – MTC) Exemplo: Desfechos de segurança (Serious ADE e Any ADE)
  • 44. RANQUEAMENTO (MIXED TREATMENT COMPARISON – MTC) Exemplo: Desfecho de eficácia (PASI 75) DRUG Rank 1 Rank 2 Rank 3 Rank 4 Rank 5 Rank 6 Rank 7 Rank 8 Rank 9 Rank 10 Rank 11 Rank 12 Rank 13 Rank 14 Rank 15 Rank 16 IFX 5 0.48 0.39 0.10 0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IFX 3 0.01 0.26 0.29 0.20 0.13 0.07 0.03 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 UST 90 0.01 0.06 0.22 0.28 0.25 0.13 0.04 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 UST 45 0.00 0.01 0.05 0.16 0.27 0.28 0.15 0.05 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 CTZ 0.05 0.06 0.09 0.10 0.10 0.15 0.14 0.11 0.08 0.07 0.03 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 ADA 80-40 0.00 0.00 0.00 0.01 0.03 0.10 0.26 0.30 0.18 0.09 0.02 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 GLM 0.06 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.12 0.12 0.12 0.11 0.06 0.04 0.04 0.00 0.00 0.00 ETA 50 TW 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.03 0.08 0.21 0.36 0.26 0.05 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 ADA 40 0.05 0.04 0.05 0.06 0.07 0.09 0.11 0.11 0.10 0.10 0.07 0.05 0.08 0.01 0.00 0.00 ETA 50 W 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.01 0.03 0.06 0.16 0.24 0.21 0.25 0.02 0.00 0.00 ETA 25 TW 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.03 0.12 0.33 0.32 0.19 0.00 0.00 0.00 EFA 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.06 0.19 0.35 0.38 0.01 0.00 0.00 ETA 25 W 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.04 0.72 0.23 0.00 ALE 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.23 0.77 0.00 BRI 0.33 0.13 0.13 0.10 0.07 0.07 0.06 0.04 0.03 0.02 0.01 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 PLC 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1.00
  • 45. RANQUEAMENTO (MIXED TREATMENT COMPARISON – MTC) Exemplo: Desfecho de segurança (Any ADE) Drug Rank 1 Rank 2 Rank 3 Rank 4 Rank 5 Rank 6 Rank 7 Rank 8 Rank 9 Rank 10 Rank 11 Rank 12 Rank 13 BRI 0.83 0.05 0.03 0.02 0.02 0.01 0.01 0.01 0.00 0.00 0.01 0.01 0.00 IFX 5 0.10 0.45 0.27 0.11 0.04 0.02 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 EFA 0.01 0.12 0.25 0.32 0.17 0.08 0.03 0.01 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 IFX 3 0.01 0.05 0.17 0.19 0.21 0.15 0.10 0.07 0.03 0.01 0.00 0.00 0.00 ADA 80-40 0.00 0.02 0.05 0.09 0.18 0.23 0.16 0.13 0.07 0.03 0.02 0.01 0.00 UST 45 0.00 0.00 0.01 0.04 0.10 0.15 0.23 0.24 0.15 0.07 0.02 0.01 0.00 ETA 50 TW 0.00 0.01 0.02 0.04 0.06 0.09 0.17 0.18 0.18 0.10 0.09 0.06 0.00 GLM 0.02 0.14 0.10 0.10 0.11 0.12 0.10 0.11 0.07 0.05 0.04 0.04 0.00 UST 90 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.03 0.07 0.16 0.25 0.29 0.19 0.01 PLC 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.05 0.15 0.36 0.33 0.11 0.00 ETA 50 W 0.02 0.13 0.08 0.07 0.08 0.08 0.09 0.08 0.10 0.06 0.10 0.09 0.01 CTZ 0.00 0.02 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.06 0.07 0.07 0.09 0.33 0.15 ADA 40 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.01 0.15 0.82
  • 46. Evidências Existe Não existe Ensaio Clínico com protocolo adequado Ensaio Clínico com mesmo protocolo Ensaio Clínico com novo protocolo Ensaio Clínico com novo protocolo Qualidade ruim Limitações estatísticas Qualidade boa Limitações estatísticas Qualidade ruim Limitações estatísticas Usar Não usar Qualidade boa Poder estatístico bom Suficiente Insuficiente CASTRO, 2002 Qualidade boa Limitações estatísticas Possíveis conclusões
  • 47. Análise da qualidade metodológica de Revisões Sistemáticas  AMSTAR  Itens analisados: 1. Realização de um projeto; 2. Duplicata na realização da seleção dos estudos e extração dos dados; 3. Abrangência da pesquisa bibliográfica; 4. Análise do estado de publicação nos critérios de inclusão; 5. Fornecimento de uma lista de estudos incluídos e excluídos; 6. Fornecimento das características dos estudos incluídos; 7. Avaliação e documentação da qualidade científica dos estudos incluídos; 8. Uso da qualidade científica dos estudos incluídos na formulação das conclusões; 9. Adequabilidade dos métodos utilizados para combinar os achados dos estudos; 10. Avaliação da probabilidade de viés da publicação; 11. Inclusão do conflito de interesse.
  • 48.  A pontuação total do AMSTAR é obtida pela soma de um ponto para cada resposta “sim”. Qualquer outra resposta não é pontuada.  A pontuação obtida por esse instrumento varia de 0 (zero) a 11.  A qualidade é considerada baixa quando a pontuação obtida é inferior a 4, moderada quando está entre 5 e 7 e alta quando é superior a 8. Análise da qualidade metodológica de Revisões Sistemáticas
  • 49. Saúde Baseada em Evidências UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ Programa de Pós Graduação em Ciências Farmacêuticas thaisteles1@hotmail.com inarotta@gmail.com cassyano.correr@gmail.com