Alteraciones del metabolismo de la glucosa e insulino resistencia en pacientes con infección por VIH. Lic. Henry Andrade

Enero-Marzo 2010 N°
ISSN 1317-987X
Artículos
Alteraciones del metabolismo de la glucosa e insulino resistencia en pacientes con infección por VIH
Introducción
Materiales y Métodos
Resultados
Discusión
Referencias
M. Andrade
mirnaandrade@hotmail.com
Universidad de los Andes. Mérida
Venezuela.
H. Andrade
Universidad de los Andes. Mérida
Venezuela.
Bioquímica
Alteraciones del metabolismo de la glucosa e insulino resistencia en
pacientes con infección por VIH
Fecha de recepción: 28/10/2009
Fecha de aceptación: 18/02/2010
La introducción de nuevas drogas para el tratamiento de la infección por VIH han disminuido la
morbimortalidad de estos pacientes, pero han producido la aparición de alteraciones
metabólicas entre ellas las del metabolismo de hidratos de carbono asociadas a la lipodistrofia
que producen estos fármacos. Objetivo: determinar las alteraciones del metabolismo de la
glucosa y la insulino resistencia en pacientes con infección por VIH y su relación con el uso de
TARSA. Material y Métodos: Se estudiaron 136 pacientes del programa VIH en Mérida
Venezuela que se dividieron en 3 grupos: 1 control, y 2 con tratamiento retroviral a los que se le
realizaron pruebas de glucemia e insulina para determinar alteraciones metabólicas e
insulinoresistencia. Resultados. No se reportaron diferencias en las medias de los 3 grupos de
las variables glucemia en ayunas y glucemia post prandial a las 2 horas, no así con las medias
de insulina ayunas y postprandial donde se observa un promedio mayor en el grupo que recibió
inhibidores de proteasa (grupo3) con respecto al grupo 2 y control. El índice de insulina
resistencia HOMA reporto un promedio mayor en el grupo 3 al compararlo con el grupo control
y el grupo 2. Conclusiones. La glicemia por debajo de los limites normales y las alteraciones de
la glucosa pre y postpandial están relacionadas con el uso de INTR, aunque no se encontró
diferencia significativa, mientras que el hiperinsulinismo y la insulina resistencia se observo
fuertemente asociada al uso de IP y el aumento de la circunferencia abdominal.
Palabras Claves:Diabetes. Farmacos. Hiperglucemia. Resistencia Insulinica VIH
Title
Alterations of glucose metabolism and insulin resistance in patients infected with HIV
Abstract
The introduction of new drugs to treat HIV infection have decreased morbidity and mortality of
these patients, but these drugs have produced metabolic disorders including those of
carbohydrate metabolism associated with lipodystrophy. Objective: To determine the alterations
of glucose metabolism and insulin resistance in patients with HIV infection and its relation to the
use of TARSA. Material and Methods: We studied 136 patients of Merida Venezuela with HIV,
divided into 3 groups: 1 control and 2 with retroviral treatment to be tested to determine blood
glucose, insulin metabolism and insulin abnormalities. Results. We didn’t find any differences
between the 3 group of patients in the variables, fasting blood glucose, glycemic preprandial
postprandial: we find differences with the mean fasting insulin and postpandial, showing a higher
mean in the group receiving protease inhibitors (grupo3) compared to group 2 and the control
group. The HOMA insulin resistance index was higher in group 3 compared to the control group
and group 2. Conclusions. Hypoglycemia and diabetes mellitus is related to the use of NRTIs,
although no significant difference was found, while the hyperinsulinism and insulin resistance
was observed strongly associated with the use of IP and the increase in abdominal girth.
Key Word
Vitae http://vitae.ucv.ve/index_pdf.php?module=articulo_pdf&n=4095&rv=91
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Diabetes. Drugs. Hyperglycaemia. Insulin Resistance HIV
Alteraciones del metabolismo de la glucosa e insulino resistencia en pacientes con
infección por VIH
Introducción
Desde la introducción de la terapia antiretroviral altamente efectiva (TARSA) en el tratamiento
de las personas con VIH, se ha observado un descenso de la morbimortalidad por VIH pero un
aumento de ciertas patologías entre ellas el incremento de diabetes en algunas personas
infectadas y que toman estos fármacos. Ya en 1997, la Agencia de la Alimentación y el
Medicamento de EE UU (FDA) advirtió sobre la posibilidad de desarrollar niveles elevados de
glucemia y diabetes asociados al uso de los inhibidores de la proteasa, (1-4)
durante 1998 se
publicaron los primeros casos de lipodistrofia periférica, una forma del denominado síndrome
de redistribución grasa asociado al tratamiento antirretroviral, acompañado o no de
hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia o intolerancia a la glucosa
(5,6)
. Algunas moléculas se
modifican en los pacientes con infección por VIH como el TNF- alfa y diversos ácidos grasos y
este desequilibrio produce cambios en el transportados de glucosa y por consiguiente insulino
resistencia, El TNF-alfa es capaz de provocar resistencia a la insulina por su potente efecto
inhibidor sobre la influencia de la insulina en el transporte de la glucosa al interior celular
(adipocitos y células musculares)(7)
. Por otro lado, el aumento en la concentración plasmática
de ácidos grasos libres causa un descenso en la captación de glucosa por los tejidos
periféricos, mediado por una disminución de la expresión del transportador de glucosa GLUT-4
en los adipocitos
(8-9)
. Otros medicamentos diferentes a los inhibidores de proteasa que
conforman la TARSA(10,11) podría también asociarse con un aumento del riesgo de desarrollo
de diabetes, en un estudio realizado en Suiza (12) se halló una “marcada asociación” entre
aparición de diabetes tipo 2 y tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de nucleósido –ITIN– (TIR de 2,22), con ITIN más inhibidores de la proteasa –IP– (TIR de
2,48), y con ITIN más IP más no análogos de nucleósido –ITINN– (TIR de 3,25). Existen otros
factores de riesgo en estos pacientes asociados o no al uso de TARSA que aumentan el riesgo
de desarrollar diabetes como es la obesidad centrípeta relacionada con la insulino resistencia,
primer eslabón en las alteraciones del metabolismo de hidratos de carbono, dislipidemias e
infecciones oportunistas como citomegalovirus que producen alteraciones de la función
pancreática entre otros, así como los medicamentos para tratar dichas infecciones se han
asociado a estados de hiperglucemias en estos pacientes (13-17)
. Por lo anteriormente expuesto
se realizó un estudio descriptivo transversal para determinar las alteraciones del metabolismo
de la glucosa y la insulino resistencia en pacientes con infección por VIH y su relación con el
uso de TARSA.
Materiales y Métodos
Se estudiaron 136 pacientes con infección por VIH tratados en el Programa Regional de
VIH/SIDA en Mérida Venezuela. Los cuales se dividieron en 3 grupos de acuerdo al tratamiento
antirretroviral que recibieron. Los pacientes del grupo 1 no recibieron tratamiento Retroviral
Altamente Efectivo, los pacientes del grupo 2 solo recibieron Inhibidores de Transcriptasa
Reversa los cuales se describen a continuación: 14 pacientes recibieron esquema de Duovir +
Stocrim, 14 pacientes recibieron esquema de Videx + lamivudina + Stocrim y los pacientes del
grupo 3 recibieron Inhibidores de Transcriptasa Reversa más Inhibidores de Proteasa, como se
describe a continuación: 30 pacientes recibieron Kaletra + Duovir, 28 pacientes recibieron
Invitase + Norvir + Duovir y 11 pacientes recibieron Crixivan + Duovir. Previa información de las
características y fines del estudio a los pacientes y obteniendo su consentimiento escrito se
registraron las siguientes variables antropométricas: Presencia clínica de lipodistrofia: perdida
de grasa en la cara (bolsa de Bichat), perdida de grasa en brazos o piernas, incremento de la
grasa en el cuello y espalda (joroba de búfalo) e incremento de la grasa en el abdomen o
mamas. Talla (Kg), Peso (mts), IMC (Kg/m2), circunferencia abdominal C.A (medida en el
punto medio entre la cresta iliaca y la última costilla), circunferencia de cadera (medida de la
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circunferencia del trocánter mayor). Índice cintura/cadera ICC (se calculo mediante el cociente
de la diferencia de la circunferencia corporal media a nivel de la cresta iliaca y la circunferencia
a nivel del trocánter mayor. La circunferencia abdominal y el índice cadera/cintura se utilizaron
como una medida indirecta de distribución de grasa corporal. Un ICC superior 1,0 en el hombre
y de 0,85 en la mujer se asocia con una distribución central del tejido adiposo18 y se
correlaciona directamente con el grado de insulino resistencia
(19)
; el índice de masa corporal
es el resultado del cociente entre el peso expresado en kilogramos y el cuadrado de la talla
medida en centímetros (Kg/m2). Según la OMS un IMC menor a 18,5 Kg/m2 equivales a bajo
peso, entre 18,5 y 24,9 Kg/m2 a peso ideal, entre 25 y 29,9 Kg/m2 a sobrepeso, entre 30 y
39,9 Kg/m2 a obesidad y un IMC superior a 40 Kg/m2 equivale a obesidad mórbida
(18)
. Los
sujetos de los grupos de estudios y del grupo control fueron citados para asistir en ayunas al
laboratorio de Endocrinología y Metabolismo del IAHULA. A todos ellos se les tomo una
muestra de sangre venosa en ayunas para la determinación de: Glicemia mediante prueba
enzimática colorimétrica para analizador tipo Roche/Hitachi 904/917
(19)
, Insulina basal
mediante el test de inmunoensayo de electroquimioluminiscencia con un analizador automático
Roche Eleceys.
(20)
Seguidamente se les administro un desayuno estandarizado con una dieta
isocalórica, la composición de dicha dieta fue preparada en el servicio de nutrición y dietética
del hospital con la siguiente composición 55% hidratos de carbono, 15% proteínas y 30%
grasas, de las cuales menos de la tercera parte fueron saturadas. Dos horas después de
permanecer el paciente en posición sentada y en reposo en el laboratorio de hormonas se le
tomo una segunda muestra de sangre venosa para medir niveles de glicemia e insulina. Para
las alteraciones de los hidratos de carbono se utilizaron los criterios diagnósticos
recomendados por el comité de expertos en el diagnostico y clasificación de la Asociación
Americana de Diabetes
(22)
y aceptados por la organización Mundial de la salud con inclusión de
la glicemia anormal en ayunas (IFG) (23-25)
Con los valores de glucemia e insulina basal se
calculo el índice de HOMA – IR según el modelo homeostático, HOMA- IR
(26,27)
mediante la fórmula:
Ve insulina que es igual a insulina basal (mU/ml) x glucemia basal (mmol/l) ÷ 22,5.
De tal forma que un HOMA < 2.5= sensibilidad a la insulina y un HOMA > a 2.5 = a Resistencia
a la insulina.(27)
Se midió insulina plasmática en ayunas como un medidor indirecto de insulino resistencia.28-30,
tomando como valores anormales los siguientes:
Insulina plasmatica en ayunas > a 15
Insulina plasmatica 2 h postprandial > a 50
ANALISIS ESTADISTICO
Se utilizaron análisis descriptivos, de Anova, y discriminativos de homogeneidad para evaluar la
relación entre las variables y los grupos en estudio, y el estadístico T de Dunnet cuando se
realizaron comparaciones múltiples. Para comparar si existe relación entre las alteraciones de
hidratos de carbono en pacientes VIH y los grupos (sin tratamiento, INTR, INTR-IP), niveles de
carga viral y contaje de subpoblacion linfocitaria se estableció una prueba estadística de
independencia con un nivel de significación de 0,05.
Resultados
Variables clínicas, antropométricas, subpoblacion linfocitaria y carga viral de la
población.: Como puede observarse en la tabla 1, no hubo variación significativa en la edad,
genero, IMC, carga viral y población CD4 entre los grupos estudiados. Como indicadores de
grasa visceral, se observó un valor significativamente más alto de la circunferencia abdominal y
porcentaje de lipodistrofia en los individuos seropositivos particularmente en el grupo que
recibió TARSA. El índice cintura cadera, utilizado también como marcador de grasa intra-
abdominal fue similar entre los grupos estudiados.
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No se encontraron diferencias en las medias de los 3 grupos de las variables glicemia en
ayunas y glicemia postprandial a las 2 horas, no así con las medias de insulina en ayunas y
postprandial donde se observa un promedio mayor en el grupo que recibió inhibidores de
proteasa (grupo3) con respecto al grupo 2 y control. El índice de insulina resistencia HOMA
reportó un promedio mayor en el grupo 3 al compararlo con el grupo control y el grupo 2. (ver
tabla 2).
Las variaciones de los promedios de insulina pre y postprandial son más elevadas en el grupo 3
con una variación de la media en insulina en ayunas con respecto a la media de la insulina 2
horas postprandial del 72,16%, mientras que en los otros 2 grupos alcanza solo el 49% (ver
gráfico Nº 1)
Gráfico No 1. Promedio de Insulina Pre y Post pandial por Grupo. Fuente: Archivos de
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historias clínicas programa VIH/SIDA IAHULA.
Alteraciones de Hidratos de Carbono e Insulino Resistencia
El grupo 1 mostró el mayor porcentaje de glicemias normales, mientras que el grupo 2 presentó
el mayor porcentaje de glicemia alterada en ayunas cuando se comparó con el grupo control y
el grupo 3, la insulina resistencia se observó en un mayor porcentaje en los pacientes del grupo
3 (ver tabla 3), dichos resultados se puedan observar mas detalladamente en el análisis de
homogeneidad en donde se aprecia una asociación importante entre alteraciones de la insulina
y el grupo 3. ( ver figura 2)
El análisis de homogenidad tiende a agrupar los grupos con las variables con las cuales se
asocian de manera significativa, en la figura 1. se observa que existe una evidente asociación
entre la categoría del grupo sin tratamiento y la categoría normal del grupo diagnostico los
cuales se agrupan en el cuadrante superior izquierdo, con una asociación entre la categoría
INN+IP y los niveles de insulina alterados (hiperinsulinismo) que se agrupan en el cuadrante
superior derecho, y por ultimo se aprecia una asociación entre el grupo INN y el diagnostico
Diabetes Mellitus, que se agrupan en el cuadrante inferior izquierdo
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Discusión
Con respecto a las medias de la glucemia pre y postprandiales se encontró que los promedios
mas altos corresponden al grupo de los INTR 103,21 ml/dl en ayunas y 121,57 ml/dl
postprandial originando una variación del 17,79% mientras que el grupo IP presenta los
promedios mas bajos de 90,35 mg/dl y 94,41 mg/dl postprandial con una variación de solo 4%
sin embargo no se encontró diferencia significativa entre los grupos control y los que reciben
tratamiento (cuadros 1 y 3). Se observó una variación importante del 72,16% entre los valores
en ayunas de la insulina de los pacientes que utilizaron IP es decir de 26,62 a 45,83
postprandial; encontrándose diferencias estadísticamente significativas p<(0,0010) en la
insulina preprandial y de p<(0,000) en la postprandial entre el grupo control y el grupo de IP y
no entre el grupo INTR y IP. El parámetro HOMA reportó promedios que fluctúan entre 2,29 y
4,40 en los pacientes del grupo control 2,51 y 5,46 en los pacientes que recibieron INTR y 4,96
y 6,95 para los pacientes con la combinación de IP, estos promedios fueron estadísticamente
significativos cuando se comparó el grupo control con los IP no así con el grupo INTR p <
(0,002). A diferencia de lo descrito en la literatura no se encontraron alteraciones significativas
en los valores de glicemia pero si de insulina; como ya se ha descrito existe una clara evidencia
de alteraciones de la homeostasis de la glucosa principalmente en los sujetos con lipodistrofia
que utilizan IP relacionadas con el efecto directo de los antirretrovirales, así como con los
trastornos propios de la redistribución de la grasa corporal
(30-41)
. Se ha podido demostrar que
en los pacientes que utilizan IP la respuesta insulínica está aumentada y retardada en la prueba
de tolerancia a la glucosa, mientras que un rápido aumento de secreción de insulina se observa
ya en la primera fase de la curva en los pacientes sin IP
(41-43)
también se ha reportado una
disfunción de las células B pancreáticas medidas por un aumento de la proinsulina en estos
pacientes
(42)
, los estudios de Van del Valk
(44)
no solo demostraron aumento de la resistencia
a la insulina sino un aumento de la producción endógena de glucosa ( medido durante el clamp
euglicemico hiperinsulinemico) y de la lipólisis, reflejado por una alta concentración de ácidos
grasos libres en los pacientes con IP. Murata
(34)
reportó un bloqueo del 50% de la isoforma
glut 4, encargada del transporte de la glucosa a la célula mediada por la insulina, lo cual
provoca una elevación de la glucemia y un aumento de la insulina y de la resistencia a la misma.
Al clasificar las alteraciones de hidratos de carbono se observo que los pacientes que utilizaron
solo INTR tenían un porcentaje mayor de valores de glicemia en ayunas menores a los limites
normales y postpradial con respecto a los otros grupos de estudio, aunque no fue
estadísticamente significativo estos hallazgos pudieran explicarse por el síndrome de desgaste
y la acidosis láctica que presentan estos pacientes que producen disminución de la
neoglucogenesis. La DM también estuvo asociada al uso de INTR, mientras que los que
utilizaron IP presentaron un alto porcentaje de hiperinsulinismo no asociado a obesidad en vista
de que la mayoría de los pacientes tenían un peso adecuado pero si al aumento de la
circunferencia abdominal, lo cual esta ampliamente explicado en la literatura mundial la
asociación entre resistencia a la insulina y obesidad central.
(45-50)
No se evidenció asociación
entre la carga viral, los niveles de CD4 y la presencia de alteraciones de hidratos de carbono,
sin embargo se observó que los pacientes con niveles de CD4 por debajo de 100 presentaban
valores de glicemia en ayunas por debajo de los limites normales probablemente debido a
inanición crónica o a la intolerancia oral por enfermedades oportunistas como candidiasis
mucoesofágica, síndromes diarreicos entre otras que presentan estos pacientes las cuales
producen síndrome de desgaste y en algunos casos insuficiencia suprarrenal con la aparición
de estados hipoglicemicos (51-55)
CONCLUSIONES.
Los valores de glicemia por debajo de los limites normales y las alteraciones de la glucosa en
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ayunas y postprandial está relacionada con el uso de INTR, aunque no se encontró diferencia
significativa
(56,57)
El hiperinsulinismo y la insulina resistencia se observó fuertemente asociada al uso de IP y el
aumento de la circunferencia abdominal.(34,44,50)
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NOTA: Toda la información que se brinda en este artículo es de carácter investigativo y con fines académicos y de actualización
para estudiantes y profesionales de la salud. En ningún caso es de carácter general ni sustituye el asesoramiento de un médico.
Ante cualquier duda que pueda tener sobre su estado de salud, consulte con su médico o especialista.
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Alteraciones del metabolismo de la glucosa e insulino resistencia en pacientes con infección por VIH. Lic. Henry Andrade

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